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TERAPIA CAR-T

11 diciembre 2021 / Enrique Rubio / Sin comentarios

Descripcion de la técnica de la terapia con células Programadas CAR-T

El problema de esta técnica revolucionaria, son las complicaciones en las que la inserción de células vivas del paciente pero modificadas para combatir a los tumores fundamentalmente y por ahora de origen sanguíneo.

Junto al síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad, la terapia CAR-T se asocia con otras posibles toxicidades, como las citopenias posterapia, reportadas en un 60-80% de pacientes tratados y cuya fisiopatogenia está poco descrita; sí se sabe que presentan un patrón bifásico: una primera fase inicial (probablemente causada por la linfodepleción) y otra tardía (de etiología incierta).

En el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, ha expuesto los datos de un estudio realizado en su centro que buscaba describir la frecuencia y dinámica de las citopenias post terapia CAR-T comercial, con el objetivo secundario de analizar la presencia de factores clínico-analíticos que predispongan al desarrollo de estas toxicides.

El trabajo se centró en el estudio restrospectivo de pacientes consecutivos sometidos a terapia CAR-T comercial en este centro madrileño entre junio de 2019 y marzo de 2021. Martín Rojas expone que “las citopenias persistentes no asociadas a recidiva o progresión fueron una complicación frecuente post CAR-T, presentes en un 65% de los pacientes en el día +28; más allá de este día, hasta un 47% de pacientes presentó citopenias severas, con una mayor incidencia en el día +180”.

La dosis de quimioterapia de linfodepleción y la infiltración medular al diagnóstico fueron “factores predictores independientes para el desarrollo de citopenias profundas en el día +28”. No obstante, la especialista aclara que harán falta más pacientes y un seguimiento más prolongado para confirmar esta posible relación.

Los estudios de vida real en diferentes centros sobre el tratamiento con linfocitos CAR-T están avalando los datos aportados por los estudios pivotales. La experiencia del Hospital Universitario de Salamanca con el tratamiento de los dos CAR-T industriales disponibles para pacientes con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario confirman el perfil de seguridad manejable y una elevada tasa de respuestas.

La observación de los resultados obtenidos en los enfermos que han recibido las CAR-T en el centro salmantino desde mayo de 2019 hasta agosto de 2021 arroja otras conclusiones presentadas por la hematóloga Ana África Martín López. En total, tras valorar a 115 pacientes con diferentes tipos de linfoma, se realizó la aféresis de linfocitos a 71 (62%) y de ellos, 52 pacientes recibieron la infusión de células CAR-T.

Entre los pacientes con LBDCG, Martín López expone que “los íntesamente pretratados tuvieron peores resultados (al menos tres líneas de tratamiento), lo que indica la importancia de derivar a los pacientes de forma presencial en cuanto cumplan indicación de tratamiento”. Por el contrario,”observamos mayores tasas de respuesta completa y de respuesta global en pacientes no refractarios, y en aquellos que se encontraban en respuesta previa al inicio de la linfodepleción.

La baja carga tumoral medida por el volumen tumoral metabólico se asoció a “mejores tasas de respuesta completa y mayor supervivencia libre de progresión. Se necesitan series más largas y un mayor seguimiento para desarollar modelos pronósticos basados en el volumen tumoral metabólico que puedan ser utilizados en la práctica clínica”. De cara a futuro, la especialista propone establecer estrategias para reducir la carga tumoral antes de la terapia CAR.

La terapia con células ARI-0001 constituye la primera CAR-T académica íntegramente realizada en Europa -en el Hospital Clínic de Barcelona– que recibió en febrero la aprobación de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (Aemps) para su uso excepcional hospitalario. Uno de los investigadores que han participado en este desarrollo, el hematólogo del Clínic Valentín Ortiz Maldonado, repasa en tres comunicaciones orales la experiencia con esta terapia -linfocitos T autólogos transducidos con un vector vírico para actuar frente a CD19- que se administra a pacientes fuera de la indicación de los CAR-T antiCD19 comerciales; en concreto, en pacientes con leucemia aguda linfoblástica B en recaída o refractaria con enfermedad extramedular aislada.

Para analizar este perfil de enfermedad no se ha reclutado un número tan grande de pacientes como el que se incluyen en los ensayos clínicos pivotales realizados con otras CAR-T. Los datos comunicados de este estudio proceden de 15 pacientes con una mediana de edad de 29 años, incluidos tres niños, con una mediana de cinco líneas de tratamiento previo. “Los resultados de seguridad y eficacia se encuentran en línea con otros productos (de Estados Unidos, Europa y China) académicos o industriales actualmente disponibles”, comenta Ortiz Maldonado. “Estos pacientes no deberían estar excluidos de las CAR-T comerciales, pues en nuestra experiencia los resultados son buenos”.

Factores de asociación a la supervivencia

Sesiones científicas orales en el congreso de la SEHH y SETH.

En otro estudio analizaron qué factores podían asociarse a la supervivencia libre de progresión en los pacientes tratados. Para ello, de nuevo revisaron los resultados de los pacientes con leucemia aguda linfoblástica B en recaída o refractaria (LLA-B R/R) tratados en dos centros desde julio de 2017 hasta diciembre de 2020, incluyendo a pacientes del ensayo CART19-BE-01 -el que permitió la aprobación de la Aemps- e incluidos en el programa de uso compasivo consecutivo.

El tratamiento “pudo alcanzar respuesta completa a largo plazo en todos los subgrupos de pacientes con LLA-B R/R. Sin embargo, los remitidos con menos del 5% de blastos de médula ósea y aquellos con pérdida de aplasia de células B después de la terapia celular tuvieron una supervivencia libre de progresión más corta”, expone. La relevancia clínica del momento exacto y del grado de recuperación de los linfocitos B (además de su recuperación en sí) requiere de mayor estudio, por lo que “los tratamientos de consolidación en estos pacientes deben considerarse cuidadosamente”.

En una tercera comunicación sobre leucemia linfocítica crónica y transformación a Richter, las células ARI-0001 en seis pacientes registraron un adecuado perfil de seguridad y eficacia en monoterapia.

Probióticos: un posible adyuvante en la terapia CAR-T

Modular la microbiota intestinal hacia un fenotipo inmunitario más proinflamatorio o antinflamatorio podría influir a su vez en la terapia con células CAR-T.

Vellosidades del intestino delgado. Sonia Moreno

El posible papel etiológico de los microorganismos se estudia desde hace años en el linfoma no Hodgkin. Una de las explicaciones que se postulan consiste en la estimulación antigénica crónica, por la que la persistencia permanente de un microorganismo en nuestro cuerpo estimularía de manera continua al linfocito B, provocando su proliferación. De hecho, este mecanismo se ha observado con virus como el de la hepatitis B, bacterias como Helicobacter pylori y parásitos como Plasmodium.

De aquí parte una líneas de trabajo en el Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre y la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos del H120-CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) donde se estudia la relación de diversas enfermedades con la microbiota intestinal, la mayor superficie de contacto de microorganismos con nuestro cuerpo.

La flora intestinal juega un papel clave en la eficacia de la respuesta y la toxicidad de los tratamientos antitumorales, especialmente en el caso de la inmunoterapia. Se ha estudiado especialmente el caso de los anticuerpos anti-PDL1 en melanoma, donde se ha constatado un diferente microbioma en pacientes no respondedores y respondedores al tratamiento.

Más concretamente, en el ámbito de la patología hematológica, se sabe que la microbiota intestinal está involucrada en la regulación de la hematopoyesis y en el correcto desarrollo del sistema inmune. En el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) se ha observado que una situación de disbiosis (pérdida de diversidad de la microbiota) está más relacionada con la aparición de la enfermedad de injerto contra receptor o con la recaída.

Linfoma no Hodgkin tratado con CAR-T

Con estas premisas, el grupo del H120-CNIO ha estudiado si la microbiota intestinal podría modular y condicionar la respuesta al tratamiento CAR-T anti-CD19 en pacientes con linfoma no Hodgkin. El primer autor de esta comunicación, Roberto García Vicente, expone el diseño de un estudio piloto, con 16 pacientes tratados con CAR-T “de nuestro hospital, a los que clasificamos según su respuesta primaria como respondedores o refractarios. Antes de la infusión de la terapia se recogió una muestra de heces, de la que extrajimos el ADN microbiano”.

Los pacientes refractarios al tratamiento presentaban una microbiota intestinal con menor cantidad, riqueza, equidad y diversidad “intraindividual” que los respondedores. Su microbiota tenía una menor abundancia del filo Proteobacteria que la de los respondedores. También presentaban una microbiota con mayor abundancia de Enterococcaee y Vagococcaceae que los respondedores; “de estas bacterias se ha descrito que poseen la capacidad de suprimir o inhibir el sistema inmunitario, reducir la secreción de citocinas proinflamatorias o de inducir la secreción de otras con carácter proinflamatorio como la IL-10”, matiza García-Vicente.

En cambio, la mayor abundancia de Enterobacteriaceae presente en los respondedores se puede interpretar como una disbiosis que favorece el aumento de la secreción de las citocinas proinflamatorias y la diferenciación de los linfocitos TH1 y TH17.

Modelo de influencia

Los hallazgos de este trabajo ha llevado a estos investigadores a proponer un modelo, en fase de validación, “por el cual la microbiota intestinal modularía el sistema inmune hacia un fenotipo más proinflamatorio o antinflamatorio, lo que podría influir a su vez en la actuación de las células CAR-T”. Otro dato interesante que se desprende del trabajo es que los pacientes respondedores están enriquecidos en la familia de Butyricicoccus que producen butirato, a su vez parte de uno los principales ácidos de cadena corta. Un estudio reciente en Nature Communications, destacado por García Vicente, ha demostrado que “el pretratamiento in vitro de linfocitos citotóxicos con metabolitos bacterianos (ácidos grasos de cadena corta) incrementa la actividad celular antitumoral en el contexto de la inmunoterapia celular adoptiva”.

En definitiva, las conclusiones del estudio preliminar comunicado en el congreso de la SEHH es que los pacientes con linfoma no Hodgkin tratados con CAR-T antiCD19 que generan respuesta o refractariedad presentan un microbioma significativamente distinto.

“Como futuras ideas de trabajo, queremos profundizar en si la interacción entre la microbiota intestinal y el sistema inmune podría modular la eficacia de la célula CAR-T. También proponemos que el uso de ácidos grasos de cadena corta, como butirato, o de probióticos productores de estos, podría utilizarse como adyuvante en la terapia con linfocitos CAR-T anti-CD19”.

No cabe duda de la eficacia de esta terapia, pero asusta que son células activas que pueden proliferar de forma desordenada y conducir a resultados indeseados.

Por lo pronto es una manifestación del ingenio de los investigadores, en enseñar a los linfocitos a ser agresivos con las células desordenadas

Autores del trabajo

Reyes Martín Rojas, médico residente del Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Hospital Universitario de Salamanca con el tratamiento de los dos CAR-T industriales disponibles para pacientes con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG)

REMENDAR LA MICROBIOTA EN EL CANCER DE COLON

7 diciembre 2021 / Enrique Rubio / Sin comentarios

Un nuevo trabajo apunta que añadir una sola bacteria puede ser decisivo para el éxito terapéutico de este tumor

Ilustración del cáncer de colon. (iStock)

A. Gómez

07/12/2021 – 09:57 Actualizado: 07/12/2021 – 09:58

La microbiota se ha manifestado como la gran revelación de los últimos años, con extraordinarias potencialidades para el abordaje de multitud de enfermedades y como un aliado estratégico de nuestro bienestar físico y mental. Existen varias publicaciones sobre esto que parece un poco sueño pero sí parece demostrado que cambiando la microbiota de un individuo con un trasplante fecal se podía mejorar la evolución de los tumores del colon y en consecuencia este trabajo que parece muy ilusorio lo que hace escoger una bacteria desde trasplante de heces e insultarla en el intestino yo los animales de experimentación y al parecer es útil y limita el crecimiento de estos tumores tonto

Lo malo de esto es que tenemos tantas ganas de ser útil que nos convertimos en ilusos.

Pero esto no hace daño a nadie y permite desarrollar la inquietud humana.

Algo saldrá de aquí, pero esperemos qué otros trabajos ratifiquén que el injerto de bacterias, puedan regular la microbiota y ello llevaría consigo la desaparición o mejor el control de muchas enfermedades degenerativas que tienen su origen en la ruptura de la microbiota

El último hallazgo es particularmente relevante porque relaciona microbiota con cáncer de colon, el tercero más común tanto en España como en el resto de países. De entre los tumores, es el segundo que más muertes acarrea, pero no es menos cierto que la detección temprana cambia totalmente el pronóstico y esta es la razón de las campañas de cribado a la población general.

Un grupo de investigadores de la Universidad de Pittsburgh ha comprobado que introduciendo una derminada bacteria muy común en el microbioma intestinal, el sistema inmunológico se fortalece para vencer a las células cancerosas. El trabajo, que se ha publicado en la revista ‘Inmunity’, es pionero y proporciona una fuerte evidencia a favor de aprovechar la microbiota intestinal para tratar los tumores de cáncer de colon avanzado que no responden ni a la quimioterapia convencional ni a la inmunoterapia

La doctora Abigail Overacre-Delgoffe, (Universidad de Pittsburgh)

Cambio de composición bacteriana

Un punto de partida del estudio es que no todos los pacientes responden de la misma forma al tratamiento y ese importante rasgo diferenciador puede estar en la microbiota, por ello los científicos se plantearon la posibilidad de modificarla. «La alteración del microbioma intestinal no tiene que depender de la casualidad para obtener una ventaja terapéutica», defiende el doctor Timothy Hand, profesor de inmunología de la Universidad de Pittsburgh y coautor del artículo. Pero “en lugar de utilizar trasplantes fecales y esperar obtener la composición microbiana adecuada -como se viene haciendo-, ahora estamos mucho mejor posicionados para desarrollar medicamentos eficaces diseñados a partir de moléculas producidas por bacterias beneficiosas».

ESTUDIO DE LA UNIVERSIDAD DE PITTSBURG

La doctora Abigail Overacre-Delgoffe, autora principal. (Universidad de Pittsburgh)

A lo que se refiere Hand es que más que ser necesario un trasplante fecal completo, puede ser suficiente el efecto que origina una sola bacteria.

Para probar si la inmunidad antitumoral podría mejorarse modulando la composición de las poblaciones bacterianas en el colon, los investigadores colonizaron el intestino de un modelo experimental de ratón con cáncer de colon con Helicobacter hepaticus, una bacteria que se encuentra en la mucosa intestinal y que induce una fuerte respuesta inmune.

Células inmunitarias

La adición de H. hepaticus redujo significativamente el número y tamaño de los tumores y aumentó la esperanza de vida de los animales. Los científicos observaron una mayor infiltración de células inmunitarias (T, B y NK) en el tumor y la formación de estructuras que crean un entorno favorable para la maduración de las células inmunes. Todo ello apunta a una mayor probabilidad de éxito del tratamiento.

La microbiota que hace que esta dieta controle el síndrome de intestino irritable

Los investigadores ven en sus resultados una prueba irrefutable del potencial terapéutico de la microbiota. La doctora Abigail Overacre-Delgoffe, autora principal del trabajo, subraya: «Ignorar la influencia de las bacterias intestinales en el éxito de las terapias contra el cáncer es un descuido masivo. Necesitamos pensar en todas las cosas por las que pasan los pacientes día a día que pueden hacer que los tratamientos tengan éxito o fracasen. Ya no podemos ignorar a las bacterias, ellas influyen en todo».

A. Gómez

LA INMUNO-ONCOLOGÍA CAMBIA RÁPIDAMENTE

1 diciembre 2021 / Enrique Rubio / Sin comentarios

La inmuno-oncología, también conocida como inmunoterapia contra el cáncer, es un tratamiento que aprovecha el poder de nuestro sistema inmunológico para combatir el cáncer. La eficacia selectiva de las inmunoterapias continúa impulsando soluciones innovadoras que pueden facilitar un interrogatorio molecular más profundo de la biología del cáncer.

Los investigadores están adoptando cada vez más tecnologías de alto rendimiento que capturan detalles morfológicos, para dilucidar las interacciones adhesivas entre células y matriz y su gobernanza de la arquitectura y función de los tejidos. Al integrar información contextual espacial , pueden mejorar la granularidad de la expresión génica y los hallazgos del análisis de proteínas y generar una descripción más completa del paisaje tumoral altamente complejo y heterogéneo.

A la luz de esto, NanoString desarrolló GeoMx® Digital Spatial Profiler (DSP) para permitir una caracterización multiplexada y resuelta espacialmente de objetivos de ARN y proteínas dentro de secciones de tejido de interés clínico.

La capacidad de la biología espacial para redefinir la precisión en inmuno-oncología se destacó durante un evento GeoCast patrocinado por NanoString que se llevó a cabo el 9 de abril de 2019. Se invitó a oradores invitados a discutir el perfil espacial en inmunoterapia del cáncer y presentar datos utilizando la plataforma GeoMx DSP .

Omer Bayraktar, Ph.D. , del Wellcome Sanger Institute , enfatizó la importancia de preservar el posicionamiento espacial y la heterogeneidad celular dentro de la arquitectura del tejido al cuantificar el transcriptoma. La organización de las células residentes dentro de un tejido influye mucho en su función. Para comprender a fondo la patología de los tejidos y los mecanismos alterados en las enfermedades, por lo tanto, debemos observar la actividad tanto dentro de una célula como entre las células vecinas.

También destacó el valor de analizar simultáneamente múltiples tipos de analitos (ARN y proteínas) y una multitud de objetivos (high-plex). Si bien la función del tejido se refleja típicamente en la firma del ARN subyacente, está dictada directamente por las proteínas. Y la capacidad de multiplexación garantiza un alto nivel de sensibilidad para la creación de perfiles de una sola celda o casi de una sola celda.

Jon Zugazagoitia, MD, Ph.D. , de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale , se refirió al potencial traslacional del perfil espacial de alto plex desde una perspectiva de descubrimiento de biomarcadores clínicos. El perfil espacial se puede utilizar para capturar la heterogeneidad temporal y espacial de la expresión génica entre subgrupos de cáncer.

Al incorporar información espacial, podemos descubrir nuevos biomarcadores que predicen la sensibilidad a la inmunoterapia. Esto se puede utilizar para la estratificación de pacientes en la selección del tratamiento y el diseño de fármacos dirigidos más eficaces. La utilidad clínica del análisis espacial, sin embargo, depende de su aplicabilidad a la práctica clínica, así como de los componentes individuales del generador de perfiles y la capacidad para cuantificar marcadores de distintos compartimentos tumorales.

E. Aubrey Thompson, Ph.D. , de la Clínica Mayo , utilizó un análisis definido espacialmente para estudiar las interacciones inmunitarias del tumor y evaluar su predictibilidad de la respuesta al tratamiento del cáncer. La inclusión de relaciones espaciales célula-célula nos ayuda a extraer características inmunitarias específicas que influyen en gran medida en el resultado del paciente. También se refirió a la necesidad de centrar dicho análisis en una pequeña región de interés para mejorar la sensibilidad de detección.

Sergio Rutella, MD, Ph.D. , del Centro de Investigación del Cáncer John van Geest , exploró la respuesta variable a los tratamientos de inmunoterapia aprovechando la información sobre la topografía del tumor. Hizo un perfil espacial de las biopsias de médula ósea para interrogar la calidad y distribución de las poblaciones de células inmunitarias que se infiltran en el tumor.

Este enfoque lo ayudó a diseccionar aún más el complejo panorama del microambiente tumoral y evaluar la relación entre su contextura inmune y la respuesta al tratamiento. Señaló que la flexibilidad en la personalización de paneles es esencial en su trabajo dada la naturaleza en constante evolución del campo.

Joseph M. Beechem, Ph.D. , del equipo de Investigación y Desarrollo de NanoString , explicó las consideraciones basadas en la investigación que se utilizaron para diseñar el DSP de GeoMx. El generador de perfiles examina tanto el ARN como las proteínas debido a su complementariedad en el descubrimiento de biomarcadores. También utiliza un microscopio adaptativo para adaptarse a diferentes geometrías de tejido.

Cuando se lee un artículo también escrito como este donde se preocupa de las mutaciones que tiene el ADN para convertirse en ARN y en proteína la pregunta es, y esto no se puede decir de forma más sencilla.

Esa forma sencilla empieza por conocer cuál es la alteración que tiene el ADN en el individuo que genera un cáncer posteriormente y como sobre esa alteración agentes externos terminan produciendo un tumor.

Todo esto tiene una lógica aplastante hay que conocer el origen de las cosas para manejarlas.

Primero la alteración de la multiplicación genética, sobre esta alteración previa, producto de la multiplicación casi infinita del ADN y de los errores que se intercalan, un agente externo de los millones que existen produce una metilación de un cromosoma y lo demás es simplemente esperar.

El ARN que se produzca en este núcleo celular va a producir una proteína, que inicia el castigo y conduce al tumor.

Esto está a muchos kilómetros de las ideas primitivas de la genesis de los tumores y de otras muchas patologías.

Primero conocer la mutacion genética existente, y si se puede controlarla.

Después cuando seamos mas sabios, bloquear el agente externo y si no se puede bloquear, modificar el ARN que induce a las proteínas lesivas dentro del citoplasma.

Esto no solo no es nuevo sino conocido a nivel del gran publico aficionado al tema.

La dra. Kariko ha dado un paso en este campo, produciendo un ARN mensajero, que induce una proteína que actúa como antígeno desencadenante de la respuesta inmunitaria. Una Vacuna. La inmunoterapia para el cáncer es un resultado directo de los avances en la tecnología para la generación de anticuerpos recombinantes , la ingeniería de la terapia celular y genética y la creciente apreciación del papel del sistema inmunológico en la prevención y el control del cáncer. Se ha implementado con éxito en la clínica para cánceres hematológicos, como la leucemia linfocítica crónica (CLL), el linfoma no Hodgkin (NHL)y leucemia linfocítica aguda (ALL) . Si bien los tumores sólidos han demostrado ser más difíciles de atacar, la inmunoterapia está ganando terreno para el tratamiento en algunos casos. Una vez considerada un tratamiento de último recurso, la inmunoterapia suele ser la primera línea de tratamiento para el melanoma avanzado y metastásico .

Bibliografia

AMAL KATRIB EL 26 DE AGOSTO DE 2019

NanoString desarrolló GeoMx® Digital Spatial Profiler (DSP)

Omer Bayraktar, Ph.D. , del Wellcome Sanger Institute ,

Jon Zugazagoitia, MD, Ph.D. , de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale

E. Aubrey Thompson, Ph.D. , de la Clínica Mayo ,

Sergio Rutella, MD, Ph.D. , del Centro de Investigación del Cáncer John van Geest ,

Joseph M. Beechem, Ph.D. , del equipo de Investigación

NanoString desarrolló GeoMx® Digital Spatial Profiler (DSP)

DR. MARIANO BARBACID:

23 noviembre 2021 / Enrique Rubio / Sin comentarios

«Después de secuenciar más de 100.000 tumores ya conocemos todos los genes implicados en cáncer»

Mi amigo el Dr Antonio Ballesta es sin duda un líder organizando congresos o similares. Tiene un alto cargo en “analizA” y he teido la suerte de asistir a alguno.

Antonio, es sencillo, andaluz y catalán y madrileño y de todas partes, buen amigo y un investigador y gestor “DE CHUPA DE DOMINE”.

El articulo sobre Mariano Barbacid, es absolutamente explicativo de los éxitos sobre el Cancer, esa maldita enfermedad que tanto hace sufrir y a la que se le está cogiendo el “tranquillo”, y convirtiéndola por lo menos en una “enfermedad crónica” y esperamos que aumente su conocimienrto y eficacia en su tratamiento

Y la razón es imprecindible siempre “buscar los orígenes”, y el próximo paso será evitar la polucion que seguramente es el principal de sus desencadenantes.

Tiene poco sentido que yo copie la publicación de Mariano Barbacid, pero me gusta hacerlo y creo que el merece que se divulguen sus conocimientos.

..Pablo Malo Segura.
En las dos décadas que llevamos de siglo XXI se ha producido una auténtica revolución en las terapias que hoy día se aplican al cáncer. Hay tres grandes avances: medicina de precisión, inmunoterapia e inmunoterapia celular (CAR-T cells). Los inicios de la medicina de precisión se remontan a 1998, cuando se aprobó Herceptina, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor HER2. «Desde entonces se ha avanzado muchísimo, sobre todo, gracias a la ultrasecuenciación. Hoy en día podemos decir que después de secuenciar más de 100.000 tumores ya conocemos todos los genes implicados en cáncer, tanto oncogenes como genes supresores». Así lo ha señalado el Dr. Mariano Barbacid, profesor AXA-CNIO de oncología molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), durante las IV Jornadas Científicas de Biomedicina, organizadas por Analiza.

Para el bioquímico este es un gran avance, pero a su vez es un reto importante. «Por el momento casi todos los fármacos de los que disponemos son inhibidores de quinasa, inhibidores enzimáticos, y hay un gran porcentaje de genes mutados en cáncer que todavía la ciencia no sabe cómo inhibirlos». Según ha explicado, la medicina de precisión consiste en el desarrollo de fármacos selectivos contra aquellas proteínas producidas por los genes mutados en cada tipo tumoral, independientemente del órgano de origen o las características del tumor.

«Uno de los grandes retos de la medicina personalizada es que conocer el gen no es suficiente para desarrollar un fármaco», ha precisado. Además, ha identificado otros dos grandes retos. «El primero, que la gran mayoría de los genes de cáncer no sabemos cómo inhibirlos sino son enzimas. El segundo, son las resistencias que aparecen antes de un año». Por otro lado, el Dr. Barbacid resaltó la importancia de agilizar los ensayos clínicos y recordó que «el cáncer lo producen nuestras propias proteínas».

Medicina de precisión y estratificación molecular de los tumores
El Dr. Barbacid ha destacado que para que la medicina de precisión sea aplicable y efectiva, además de la clasificación anatomopatológica de los tumores es necesario un diagnóstico molecular que permita identificar los genes mutados y realizar una estratificación de los tumores de acuerdo a este diagnóstico. «Hoy en día es absolutamente esencial que los hospitales implementen análisis moleculares que identifiquen la presencia de genes mutados, siempre y cuando para estos genes ya existan fármacos efectivos». En este sentido, ha indicado que el que te detecten un oncogen de la familia NTRK puede salvarte la vida. «El fármaco que te van a dar va a ser muchísimo más eficaz que si te dan una quimioterapia o algún otro fármaco».

El cáncer de pulmón es donde la medicina personalizada ha tenido un impacto mayor». En concreto, donde más se ha avanzado es el adenocarcinoma. En más de la mitad de ellos se conoce el gen iniciador y para la mayoría ya existen inhibidores. «Un inhibidor solo se convierte en fármaco cuando lo aprueba la FDA», ha recordado. KRAS es uno de los oncogenes más frecuentes dentro de los adenocarcinosmas y es uno de los más malignos. El primer inhibidor de KRAS, sotorasib, se ha aprobado en 2021, pero solo es efectivo en la mutación KRASG12C (frecuente en fumadores).

Los tumores agnósticos son aquellos cuyo tratamiento sigue determinado por la presencia de un gen mutado en lugar de por sus características anatomopatológicas o clínicas. «En las últimas dos décadas con la llegada de la ultrasecuenciación masiva se han identificado nuevos oncogenes NTRK, muy frecuentes en tumores raros ya sean pediátricos o de adultos», ha manifestado.

Implementación de la medicina de precisión en la medicina molecular

El Dr. Santiago Ramón y Cajal, jefe del servicio de anatomía patológica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y catedrático de anatomía patológica de la Universidad Autónoma de Barcelona, ha destacado que tras la implementación de la medicina de precisión ha habido un «espectacular cambio en el pronóstico y mortalidad de los pacientes con cáncer».

El Dr. Ramón y Cajal ha asegurado que la medicina de precisión debe basarse en tres pilares: un diagnóstico anatomopatológico correcto, un estadiaje del tumor y la búsqueda de biomarcadores asociados al mismo con el fin de realizar una terapia dirigida. «En metástasis estamos avanzando lentamente y hacen falta cambios de paradigma». Según ha señalado, los motivos de que el pronóstico de la metástasis sea tan malo son la heterogeneidad intertumoral e intratumoral.

En cuanto al diagnóstico anatomopatológico es indispensable un control de calidad para disminuir el grado de discordancias, que es elevado (20%). Algunas de las razones son la falta de conocimiento y especialización de los patólogos y el déficit de estudios moleculares. «Para mejorar el día a día en diagnóstico molecular es muy importante intentar concentrar el análisis patológico clásico en centros de referencia». En definitiva, el Dr. Ramón y Cajal ha abogado por trabajar en redes y nodos moleculares. «En primer lugar, habría que digitalizar las imágenes patológicas e incrementar la telepatología y los pátologos de referencia. En segundo, implementar una tecnología NGS que permita diagnosticar múltiples alteraciones moleculares, dianas terapéuticas y factores de resistencia».

Existen 17 tipos tumorales diferentes que pueden presentar una mutación en el gen NTRK. Actualmente, hay una serie de fármacos aprobados que pueden ser utilizados para atacarlos. Asimismo, el Dr. Díaz Rubio ha recalcado la importancia de disponer de «biomarcadores que sean de tipo predictivo» para conocer si el tumor puede responder a una diana terapéutica. En este sentido, ha subrayado la importancia de utilizar la tecnología para que todos los pacientes tengan las mismas oportunidades de acceso. «En oncología se financia el fármaco, pero no se financia el biomarcador», ha lamentado. De hecho, para tener biomarcadores tienen que conseguir convenios con la industria farmacéutica al no haber una financiación específica.

La inmunoterapia es un hito que abre una nueva etapa en el tratamiento contra el cáncer. «Tenemos un sistema inmunológico suficientemente potente como para destruir los tumores. No necesitaríamos fármacos si ese sistema inmunológico estuviera activado y reconociera claramente a las células tumorales», ha enfatizado el catedrático. Según ha precisado, la inmunoterapia tiene un beneficio consistente en muchos tumores, pero no responden a ella todos los pacientes. «Tenemos que trabajar con biomarcadores que nos digan cuales son los pacientes que se van a beneficiar».

Finalmente, ha enumerado algunos de los grandes retos que existen en inmunoterapia: estudiar la expresión de PDL-1, la carga mutacional, si hay inestabilidad de microsatélite, si hay alteración en los genes repadores del DNA, firmas genómicas, la infiltración por células TILs, utilizar dos marcadores en lugar de uno, la resistencia, y la posibilidad de hacer marcadores en biopsia líquida. «La medicina multidisciplinaria es el avance más importante que hemos hecho en oncología», ha destacado.

Esto alienta al medico y sobre todo al enfermo y anima a seguir en la línea de que a la pratica de la medicina se una imprescindiblemente la investigación y además buscar el origen.

¿Por qué tantas enfermedades degenerativas incluyendo al cancer.

Porque han crecido tanto estas enfermedades desde la revolución industrial.

Tanta miasma, que nos bombardean tienen que ver con los hechos, pero como combatirlas.

Limitar la polucion es factible, pero dudo de la eficacia necesaria. Hace falta enseñar al organismo utilizar su gran capacidad * Nuestro sistema inmunológico es suficientemente potente como para destruir los tumores*

Que Dios reparta suerte, dicen los toreros cuando salen a la plaza

INMUNO-ONCOLOGIA

20 noviembre 2021 / Enrique Rubio / Sin comentarios

Ilustración de cómo se puede formar un anticuerpo biespecífico a partir de dos anticuerpos monoclonales. La región variable de dos anticuerpos, uno azul y otro verde, se puede unir para formar un anticuerpo biespecífico de fragmento variable monocatenario.

Ilustración de un anticuerpo monoclonal biespecífico similar a Ig.

LOS LINFATICOS DEL CEREBRO

4 noviembre 2021 / Enrique Rubio / Sin comentarios

Los vasos linfáticos están distribuidos por todo nuestro cuerpo, pero hasta el momento había poca evidencia que sugiriese que el cerebro también los contiene.

Rompiendo dogmas. El descubrimiento del sistema linfático del cerebro. - Ciencias MédicasEnseñanza Médica Personalizada

Hasta ahora se pensaba que no existía conexión entre el cerebro y el sistema linfático

Una innovadora investigación de los Institutos Nacionales de Salud muestra que el cerebro tiene vasos linfáticos, lo que le permite procesar «residuos» que se filtran de los vasos sanguíneos. Este hallazgo arroja luz sobre la relación entre el cerebro y el sistema inmunológico.

Estudios recientes confirman que el cerebro también cuenta con tubos de drenaje para procesar los residuos.

El sistema linfático del cuerpo depende de los vasos linfáticos para absorber, procesar y devolver las proteínas y el líquido tisular, es decir, el líquido que rodea las células del tejido del cuerpo al torrente sanguíneo. El líquido transportado por los vasos linfáticos se llama «linfa».

Hay tres funciones principales del sistema linfático: ayudar a mantener constante el volumen y la presión sanguínea, luchar contra agentes externos como parte del sistema inmunológico y absorber las vitaminas liposolubles y grasas.

Un estudio sobre ratones en 2015 mostró que los vasos linfáticos estaban presentes en el sistema nervioso central de los roedores, lo que sugería que esto mismo podría ser cierto para los seres humanos y otros primates.

Un equipo de investigadores de los Institutos Nacionales de Salud, dirigido por el científico Daniel S. Reich, ha confirmado que los cerebros humanos también tienen vasos linfáticos; en concreto, en la duramadre.
«Vimos cómo los cerebros de las personas drenaban fluidos a estos vasos”.
Los investigadores utilizaron métodos no invasivos para determinar la presencia de vasos linfáticos en el cerebro humano, la resonancia magnética

Cinco voluntarios sanos y tres monos tití cuyos cerebros fueron escaneados usando resonancia magnética, después de inyecciones con diferentes tipos de agentes de contraste, que permite a los científicos visualizar mejor los vasos sanguíneos en el cerebro.

Primero inyectaron gadobutrol, cuyas moléculas son lo suficientemente pequeñas como para salir de los vasos sanguíneos hacia el compartimento intersticial del cerebro. La exploración por resonancia magnética reveló líneas delgadas más resaltadas, esto es, los vasos linfáticos que habían recogido el agente de contraste que se había escapado de los vasos sanguíneos.

Según los científicos, hay vasos linfáticos en la duramadre que recogen elementos fluidos del compartimiento intersticial del cerebro y al igual que otros órganos en el cuerpo, el fluido cerebral puede drenar a través del sistema linfático

Los autores del estudio, que publica la revista Life, esperan investigar ahora qué implicaciones tienen estas conclusiones desde una perspectiva clínica. Por ejemplo, les gustaría ver cómo funciona el sistema linfático en las personas diagnosticadas con enfermedades neuroinflamatorias como la esclerosis múltiple.

La existencia de nódulos semejantes a los ganglios linfáticos en el cerebro de pacientes con cáncer cerebral pueden ayudar a combatirlos

Investigadores de la Universidad de Uppsala, en Suecia, sugiere nuevas oportunidades para regular la respuesta antitumoral del sistema inmunitario

Confirman que el cerebro también cuenta con tubos de drenaje para procesar los residuos.

De igual forma una investigación de los Institutos Nacionales de Salud muestra que el cerebro tiene vasos linfáticos, lo que le permite procesar «residuos» que se filtran de los vasos sanguíneos.

Este hallazgo arroja luz sobre la relación entre el cerebro y el sistema inmunológico.
El sistema linfático del cuerpo depende de los vasos linfáticos para absorber, procesar y devolver las proteínas y el líquido tisular, es decir, el líquido que rodea las células del tejido del cuerpo al torrente sanguíneo transportado por los vasos linfáticos se llama «linfa».

Hay tres funciones principales del sistema linfático: ayudar a mantener constante el volumen y la presión sanguínea, luchar contra agentes externos como parte del sistema inmunológico y absorber las vitaminas liposolubles y grasas.

Un estudio sobre ratones en 2015 mostró que los vasos linfáticos estaban presentes en el sistema nervioso central de los roedores, lo que sugería que esto mismo podría ser cierto para los seres humanos y otros primates.
Ahora, un equipo de investigadores de los Institutos Nacionales de Salud, dirigido por el científico Daniel S. Reich, ha confirmado que los cerebros humanos también tienen vasos linfáticos; en concreto, en la duramadre, o la membrana externa más gruesa que rodea al cerebro. «Literalmente vimos cómo los cerebros de las personas drenaban fluidos a estos vasos.
Gracias a la resonancia magnética
Los investigadores utilizaron métodos no invasivos para determinar la presencia de vasos linfáticos en el cerebro humano.

Trabajaron con cinco voluntarios sanos y tres monos tití cuyos cerebros fueron escaneados usando resonancia magnética, después de inyecciones con diferentes tipos de agentes de contraste, que permite a los científicos visualizar mejor los vasos sanguíneos en el cerebro.
Primero inyectaron gadobutrol, cuyas moléculas son lo suficientemente pequeñas como para salir de los vasos sanguíneos hacia el compartimento intersticial del cerebro. La exploración por resonancia magnética reveló líneas delgadas más resaltadas, esto es, los vasos linfáticos que habían recogido el agente de contraste que se había escapado de los vasos sanguíneos.

Según los científicos, hay vasos linfáticos en la duramadre que recogen elementos fluidos del compartimiento intersticial del cerebro.
Podemos ver finalmente que, al igual que otros órganos en el cuerpo, el fluido cerebral puede drenar a través del sistema linfático».

Los autores del estudio, que publica la revista eLife, esperan investigar ahora qué implicaciones tienen estas conclusiones desde una perspectiva clínica. Por ejemplo, les gustaría ver cómo funciona el sistema linfático en las personas diagnosticadas con enfermedades neuroinflamatorias como la esclerosis múltiple.

«Estos resultados podrían cambiar fundamentalmente nuestra forma de pensar acerca de cómo el cerebro y el sistema inmunológico se relacionan»,

Recientemente otro trabajo de la Universidad de Uppsala, en Suecia, ha descubierto en pacientes con cáncer cerebral unas estructuras similares a los ganglios linfáticos, donde las células inmunitarias pueden activarse para atacar el tumor.

De igual forma han demostrado que la inmunoterapia potencia la formación de estas estructuras en un modelo de ratón.

Este descubrimiento, publicado en la revista Nature Communicacion, sugiere nuevas oportunidades para regular la respuesta antitumoral del sistema inmunitario.

El glioma es un tumor cerebral mortal con un mal pronóstico. Una de las razones por las que los tumores cerebrales son muy difíciles de tratar es que nuestro sistema inmunitario, diseñado para detectar y destruir células extrañas, incluidas las cancerosas, no puede llegar fácilmente al lugar del tumor debido a las barreras que rodean el cerebro.

Los investigadores han descubierto estructuras similares a los ganglios linfáticos en el cerebro donde los linfocitos T podrían activarse

Para luchar contra un tumor en desarrollo, las células inmunitarias asesinas, como los linfocitos T, deben activarse y prepararse en nuestros ganglios linfáticos, antes de desplazarse al lugar del tumor para eliminar eficazmente las células cancerosas. Debido a las barreras que rodean el cerebro, es un proceso difícil para los linfocitos T llegar al tumor.

En el estudio los investigadores describen su descubrimiento de estructuras similares a los ganglios linfáticos en el cerebro donde los linfocitos T podrían activarse. en pacientes con glioma»,

«Estas estructuras se conocen como estructuras linfoides terciarias (TLS) y no se encuentran en individuos sanos -prosigue-. Tienen todos los componentes necesarios para favorecer la activación de los linfocitos in situ, lo que significa que podrían tener un efecto positivo en la respuesta inmunitaria antitumoral».

El alfaCD40 se está probando actualmente para tratar los tumores cerebrales en una serie de ensayos clínicos

Los investigadores también demostraron que la formación de TLS en el cerebro puede ser inducida por un tipo de inmunoterapia en ratones portadores de gliomas. En efecto, cuando trataron a los ratones con anticuerpos inmuno estimuladores denominados alfaCD40, la formación de TLS se vio potenciada y se produjo siempre en la proximidad de los tumores.

«Hace falta aprender como las inmunoterapias pueden modular la formación de estructuras linfoides terciarias en el cerebro y ofrecer oportunidades para encontrar nuevas formas de regular la respuesta inmunitaria antitumoral en el glioma»,.

El alfaCD40 se está probando actualmente para tratar los tumores cerebrales en una serie de ensayos clínicos. En el estudio que ahora se publica, los investigadores descubrieron que, si bien el alfaCD40 potenciaba la formación de TLS, también inhibía de forma contraproducente la capacidad de los linfocitos T de matar tumores. Por lo tanto, el estudio ha aportado importantes conocimientos sobre los efectos multifacéticos de la terapia con alfaCD40.

Referencia:

Martina Absinta et al. Human and nonhuman primate meninges harbor lymphatic vessels that can be visualized noninvasively by MRI, eLife (2017). DOI: 10.7554/eLife.29738

Sarah Romero 05/10/2017

Anna Dimberg, que ha dirigido el estudio Nature Communicacion

Alessandra Vaccaro, Departamento de Inmunología, Genética y Patología.

LA PROTEINA TAU EN LOS GLIOMAS

2 noviembre 2021 / Enrique Rubio / Sin comentarios

EN LOS GLIOMAS DONDE ESTA AUMENTADA LA CANTIDAD DE PROTEÍNA TAU, DISMINUYE LA NEOANGIOGENESIS

Que relación puede tener un glioma con la enfermedad de Alzheimer, y como la proteína TAU, reparadora de los tubulos conductores de los cilondroejes es además macrofago

En diferentes estadíos del desarrollo neuronal se observan distintas concentraciones de isoformas de la proteína Tau y se ha demostrado que alteraciones en sus proporciones relativas están relacionadas con algunas enfermedades neurodenegerativas como el Alzheimer, Parkisonismo o la Demencia fronto-temporal.

“Utilizando el modelo de glioblastoma y entendiendo el papel de Tau en esta enfermedad y cómo es capaz de regular los vasos sanguíneos podríamos comprender también cuál es el papel de esta proteína en la disfunción neurovascular de enfermedades como el alzhéimer”,

Las neuronas tienen en general una forma muy polarizada con un cuerpo (o soma), dendritas y una larga prolongación llamada axón. En el soma se sintetizan las proteínas, que después son trasladadas al axón para poder ser usadas en la transmisión del impulso nervioso. Para llegar, se desplazan sobre un andamiaje constituído por unas estructuras tubulares que forman una especie de vía, denominadas microtúbulos, por la que se mueve el transporte neuronal. La función de la proteína Tau está relacionada justamente con su unión a los microtúbulos, debido a que el pegado contribuye a la estabilidad y permite el movimiento de cargas sobre ellos, ya sea desde el soma hacia el axón o viceversa.

“Las neuronas producen varias formas de Tau, especialmente dos llamadas 3R y 4R. Durante el desarrollo hay niveles muy altos de 3R y muy bajos de 4R, pero que alcanzan una proporción de 50 y 50 por ciento en el cerebro adulto”, explica Tomás Falzone, investigador adjunto del CONICET en el Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN, CONICET) y coordinador del trabajo.

Sin embargo, hay un desbalance en esas proporciones en ciertas enfermedades neurodegenerativas. “Por ejemplo, las demencias frontotemporales llevan a que haya más 4R y en Alzheimer se observa una mayor proporción de 3R o de 4R”, agrega.

Pero, ¿por qué se produce este desbalance en las isoformas? “Tau es una proteína con niveles de expresión muy regulados, y se sabe que las causas más frecuentes de los desbalances de las formas 3R y 4R son mutaciones genéticas que influyen sobre estos mecanismos de regulación y hacen que haya más de una que de otra”, cuenta Elena Avale, investigadora adjunta del Consejo en el Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular “Dr. Héctor N. Torres” (INGEBI) y también coordinadora del trabajo.

“Durante la investigación encontramos mecanismos afectados por el desbalance entre las formas de Tau, que pueden explicar por qué frente a ciertas mutaciones genéticas se desencadena el proceso neurodegenerativo. Este conocimiento, producto de la investigación básica, podría contribuir a desarrollar una terapéutica a futuro”, agrega.

El gen que codifica para Tau está en el cromosoma 17 y se descubrió que puede dar origen a diferentes formas de la proteína, entre ellas la 3R y 4R. La R significa los puntos de unión a los microtúbulos: 3R tiene 3, y por lo tanto se une y separa de los microtúbulos más fácilmente, mientras que 4R tiene 4 y la adhesión es más estable. Las formas 3R y 4R se producen por un proceso llamado splicing alternativo, por lo cual una parte del ARN mensajero que codifica para uno de los dominios de unión a microtúbulos, se elimina de manera diferencial según el momento del desarrollo o el estado neuronal.

Los investigadores encontraron que 3R favorece el transporte desde el cuerpo hacia el axón, mientras que 4R lo hace desde la sinapsis hacia el cuerpo.

“Durante el desarrollo prevalece 3R, y es lógico si se analiza que una neurona que está creciendo y busca insertarse en el medio tiene que llevar más cosas que las que trae para poder formar las conexiones neuronales. Sin embargo, en el cerebro adulto, con esas conexiones ya formadas y funcionando es necesario generar más estabilidad de los microtúbulos y empezar a traer moléculas desde el axón al soma. Esto se relaciona con la función de 4R que encontramos, que favorece el transporte desde las sinapsis hacia el cuerpo”, explica Avale.

Durante los estudios trabajaron con neuronas humanas diferenciadas a partir de células madre, a las cuales pudieron modularles los niveles de 3R y 4R mediante herramientas de ingeniería genética, y encontraron que cuando en la célula madura se modificaba esa relación 50-50 entre 3R y 4R aparecen defectos en el transporte de vesículas sobre los microtúbulos. Estos defectos podrían estar directamente relacionados con el inicio de procesos neurodegenerativas en algunos tipos de demencias o parkinsonismo.

“Algunas mutaciones en el ADN de la célula llevan a que se modifiquen las proporciones de las formas de Tau, con lo cual si con este sistema se puede regular la síntesis de la proteína para que se mantenga la proporción 50-50 se puede pensar en una plétora de patologías que se podrían corregir”, dice Falzone -quien además colabora como investigador en el Instituto de Bióloga y Medicina Experimental (IBYME, CONICET) y es docente en la Cátedra de Histología de la Facultad de Medicina (UBA)- y agrega: “Este trabajo aporta claves para entender las funciones de 3R y 4R durante el desarrollo, su balance y su rol en las patologías y, a futuro, poder usar esa información para desarrollar tratamientos”.

Pero Tambien la TAU es un macrófago y en alguna ocasión se comporta de manera plural

Se la considera un macrófago y como tal tiene la misión de englobar partículas y destruirlas. Estas particulas algunos autores amantes de la teoría infecciosa de la enfermedad de Alzheimer, creen que son gérmenes y como en otras enfermedades neurodegenerativas, al depositarse sobre estos gérmenes, también lo hacen sobre estructuras cerebrales y bloquean sus funciones.

De forma que el germen o los gérmenes y la proteína TAU depositadas sobre ellos, lesionarían funciones cerebrales fundamentales e inducirían a la demencia, de la misma forma que la B amiloidotica se precipita extracelularmente y mutila también áreas del cerebro

Un equipo de investigadores han descubierto que TAU, una proteína involucrada en la enfermedad neurodegenerativa, tiene un efecto protector capaz de frenar el desarrollo del cáncer cerebral, o glioma.

La capacidad de los tumores para general vasos sanguíneos es fundamental y también lo es en los GLIOMAS para crecer y hacerlos mas agresivos.

En este trabajo los investigadores han demostrado que la proteína TAU está presente en los gliomas menos agresivos. Cuando la cantidad de esta proteína disminuye, los tumores tienden a desarrollar más vasos sanguíneos y volverse más agresivos.

Jesús Ávila, investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO-CSIC) y coautor del estudio afirma que “Esta proteína se expresa en las células de glía, mientras que en el ALZHÉIMER solo la vemos expresada en las neuronas,”,. “En los gliomas la proteína tau tiene un factor protector, a más proteína, menos proliferación tumoral”,.

El equipo ha usado muestras de cáncer cerebral de 180 pacientes de los hospitales 12 de Octubre, Gregorio Marañón y Ramón y Cajal, en Madrid, y la Fe, en Valencia. También ha corroborado el hallazgo con muestras de otros 700 pacientes de una cohorte recopilada por la Universidad de California. En un experimento con células de pacientes con glioma y con ratones que sufren esos tumores, los investigadores han descubierto que un fármaco derivado del taxol ya estudiado para otros usos oncológicos es capaz de imitar el papel protector de la tau, frenar el avance de los gliomas y hacer los tumores más vulnerables a la quimioterapia.

Pero que tienen que ver la supuesta condición de macrófago y su deposito intracelular, con la inhibición en los gliomas de la neoangiogenesis.

El trabajo ha sido dirigido por Ricardo Gargini, y Pilar Sánchez-Gómez, investigadores del Instituto de Salud Carlos III de Madrid.ISCIII

“Los tumores cerebrales agresivos son muy desalentadores”, este estudio abre una nueva vía por la que buscar un nuevo tratamiento, aunque aún harán falta años de investigación.

A largo plazo El taxol es un compuesto poco tóxico y podría tener un impacto sumado a los tratamientos convencionales”, pero antes habría que demostrar que el fármaco funciona en varios ensayos clínicos con pacientes,

Más a corto plazo, el estudio aporta un conocimiento básico importante. Los investigadores han dilucidado que la proteína Tau ejerce su efecto beneficioso porque refuerza los microtúbulos, que son parte del esqueleto de las células. Una de las primeras cosas que hace el cáncer para proliferar es debilitar ese esqueleto, lo que a su vez facilita que una célula pueda empezar a generar hijas por un proceso de mitosis: La expresión de Tau impide que esa maquinaria de proliferación se ponga en marcha.

“Creemos que tau es una llave entre ALZHÉIMER Y CÁNCER”, resume Gargini, biólogo molecular de origen argentino. Uno de los objetivos ahora es entender si esa llave funciona también a la inversa y puede ofrecer alguna esperanza en esta enfermedad neurodegenerativa que sufren unos 50 millones de enfermos en todo el mundo y de la que se espera que su incidencia se triplique para 2050, pues está asociada al envejecimiento de la población.

Aunque el alzhéimer se descubrió hace más de un siglo, se ignoran sus causas y hoy por hoy no existe ningún tratamiento efectivo. Grandes compañías farmacéuticas han invertido sumas millonarias en intentar desarrollar nuevos fármacos. Todas han fracasado, sobre todo porque su principal táctica, acabar con las proteínas amiloides que se acumulan sin freno en el cerebro de los pacientes, no ha resultado efectiva.

Tras este fracaso ha llegado el momento de la proteína Tau, que tiene una variante normal que no causa ningún problema. Pero en el cerebro de pacientes con alzhéimer la tau está mal plegada, con lo que no puede ser eliminada y pasa a acumularse en ovillos hasta que acaba matando a las neuronas. «Uno de los indicadores precoces del alzhéimer es que los vasos sanguíneos que protegen al cerebro se vuelven permeables. Ahora vemos que tau tiene una función que limita el desarrollo de vasos sanguíneos aberrantes en cáncer. Esto abre nuevas preguntas sobre su papel en el alzhéimer. Nuestra opinión es que la proteína tau funciona tal vez como un guardián del cerebro en su forma normal»,.

Bibliografia

Ricardo Gargini, y Pilar Sánchez-Gómez, investigadores del Instituto de Salud Carlos III de Madrid.ISCIII

The Journal of Neuroscience , liderado por investigadores de Argentina, en colaboración con científicos de la República Checa y del Reino Unido, muestra que sutiles alteraciones en los niveles relativos de Tau afectan de manera significativa el transporte de proteínas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer.

Nuño Domínguez

Nuño Domínguez es cofundador de Materia, la sección de Ciencia de EL PAÍS. Es licenciado en Periodismo por la Universidad Complutense de Madrid y Máster en Periodismo Científico por la Universidad de Boston (EE UU). Antes de EL PAÍS trabajó en medios como Público, El Mundo, La Voz de Galicia o la Agencia Efe.

GUARDIANES DEL GENOMA

14 mayo 2021 / Enrique Rubio / Sin comentarios

GUARDIANES DEL GENOMA P53 y SWI/SNF

Es casi natural pensar que en la multiplicación del genoma, se formen malformaciones genéticas y también es lógico que el organismo tenga guardianes , que vigilen y reparen las mutaciones que van apareciendo.

El fallo de un complejo sistema que facilita la replicación y transcripción del material genético genera híbridos tóxicos de ADN y ARN

El cáncer consiste en el desarrollo de células anormales que se dividen, crecen y se diseminan sin control. La división celular es un mecanismo biológico natural, pero cualquier fallo en el proceso de replicación y transcripción del material genético puede hacer que la célula, en vez de morir de forma natural, comience a dividirse sin límite formando las masas, denominadas tumores o neoplasias, que terminan por destruir y sustituir tejidos normales.

Una investigación de la Universidad de Sevilla (US) en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), publicada en Nature Genetics, ha identificado el mecanismo de una de las mutaciones (cambios en la secuencia natural del ADN) más frecuentes en los tumores, un hallazgo fundamental para entender los procesos cancerígenos.

En el ADN, las bases deben situarse exactamente igual en los nucleótidos que dan lugar a una nueva celula.

Durante la multiplicación, existe un complejo regulador de la replicación, que impiden el fallo del sistema que facilita la replicación y transcripción del material genético, donde frecuentemente y por intercurrencias, se generan híbridos tóxicos de ADN y ARN.

Existen unos guardianes de esta función, algunos de los cuales, se les conoce hace tiempo, son los supresores tumorales, como el P53, y se encargan de producir proteínas que vigilan y controlan los procesos de transcripción y replicación. Un cambio (mutación) en estos genes puede hacer que no cumplan su función y comience la división celular sin control.

El p53 es una proteína supresora de tumores.¹ En la especie humana, el gen p53 o TP53, también llamado el «guardián del genoma», se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripción nuclear de 43.7 KDa. Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente: corre como una proteína de 53 KDa en un SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis, o, en castellano, electroforesis en gel de poliacrilamida con sodio dodecil sulfato ) . Esta diferencia se debe a la gran cantidad de residuos de prolina que contiene p53, lo que la hace migrar más lentamente en un SDS-PAGE, haciendo que parezca más pesada de lo que realmente es.

Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. Un p53 defectuoso podría permitir que las células anormales proliferen dando por resultado cáncer (alrededor de un 50 % de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53).²

p53 pertenece a una familia de factores de transcripción, a la cual pertenecen también p63 y p73. Estas tres proteínas colaboran en una compleja red de interacciones que aún no se conoce en su totalidad. Sin embargo, p53 es ubicuo (se expresa en todos los tejidos), mientras que p63 y p73 presentan especificidad tisular. Además, parece que todos ellos presentan isoformas, algunas de las cuales funcionan como activadoras, mientras que otras funcionan como negativas dominantes.

Las alteraciones en el P53, conocido como el “guardián del genoma”, son las más habituales detectadas en los tumores. Pero existen otros protectores del geoma, mas recientemente conocidos. .

Este nuevo mecanismo, cuyo papel no estaba claro hasta la investigación recién publicada, comienza en un complejo de proteínas, conocido como cromatina SWI/SNF (SwItch/Sucrose Non Fermentable), que tiene como función remodelar y acomodar la cubierta del ADN (histonas) para permitir la expresión de los genes o la replicación del genoma. En ese proceso de actuar sobre el envoltorio del ADN juega un papel fundamental el Brahma-related gene-1 (BRG1), un componente de la cromatina y modulador crítico para regular la transcripción, reparación y recombinación genética en los procesos celulares.

La familia SWI/SNF (de sus siglas en inglés «SWItch/Sucrose Non Fermentable»)¹² es un complejo remodelador del nucleosoma de levaduras compuesto de diversas proteínas, producto de los genes swi y snf, así como de otros polipéptidos.³ Además, este complejo posee actividad ATPasa estimulada por ADN, pudiendo desestabilizar las interacciones histonas–ADN de un modo dependiente de ATP, aunque la naturaleza exacta de este cambio estructural aún no se conoce.

Hasta ahora se han descrito una familia SWI/SNF

Levadura	Humano	Función
SWI1	ARID1A, ARID1B	contiene motivos de unión LXXLL de receptor nuclear
SWI2/SNF2	SMARCA4	remodelación de la cromatina dependiente de ATP
SWI3	SMARCC1, SMARCC2	secuencia similar, función desconocida
SWP73	SMARCD1, SMARCD2, SMARCD3	secuencia similar, función desconocida
SWP61	ACTL6A, ACTL6B	proteína semejante a actina

El complejo SWI/SNF (en levaduras) es capaz de alterar la posición de los nucleosomas a lo largo del ADN.⁵

Se han observado dos mecanismos para la remodelación de los nucleosomas mediada por SWI/SNF.⁶

El primer modelo propone que una difusión unidireccional de un defecto en el enrollamiento del ADN alrededor del nucleosoma resulta en una extensión del ADN sobre la superficie del octámero que permite la entrada del ADN al sitio de unión con el nucleosoma.
El segundo modelo es denominado mecanismo de «protuberancia» o de «recaptura de bucle» e implica la disociación del ADN en el límite del nucleosoma, con una reasociación del ADN dentro del nucleosoma, formando así una protuberancia de ADN sobre la superficie del octámero. El bucle de ADN se propagaría entonces a lo largo de toda la superficie del octámero de histonas como si fuera una ola. De este modo, el ADN se posicionaría de nuevo sin cambios en el número total de contactos ADN-histona.⁷ Un reciente estudio ha proporcionado nuevas evidencias en contra del mecanismo de difusión del giro, apoyando así al mecanismo de «recaptura de bucle», el cual ha sido esquematizado en la figura que se muestra abajo.⁸

Sin estos elementos, los procesos de replicación y transcripción chocan y se genera la inestabilidad que caracteriza a los tumores. “El remodelador SWI/SNF es el vigilante que regula el tráfico, cualquier alteración en el complejo SWI/SNF, vigilante de ese tráfico, genera la inestabilidad genética, que da lugar a la mayoría de tumores.

“El complejo SWI/SNF es necesario para que las células puedan resolver los conflictos que se dan en los cromosomas cuando las maquinarias de transcripción y replicación colisionan en un mismo sitio obstaculizándose mutuamente”,.

El resultado del fallo causado por las mutaciones en el complejo SWI/SNF es la generación y acumulación de moléculas híbridas de ADN y ARN que resultan tóxicas y que los investigadores creen que están presentes de forma frecuente en los tumores. Según el estudio, “el impacto de las alteraciones de SWI/SNF podría explicar la prevalencia de sus mutaciones en las neoplasias malignas humanas y por qué los factores de este complejo están mutados más ampliamente que cualquier otro supresor tumoral u oncogén”.

“Una mutación inicial se produce accidentalmente y, si esta afecta el ADN, en este caso SWI/SNF, o la división celular, la célula pierde el control sobre la integridad del genoma y comienza la cascada de alteraciones genéticas que pueden desembocar en cáncer. Identificar esta mutación en sus primeras fases permitiría establecer un biomarcador en estados muy iniciales del cáncer y, en un futuro, ser usadas en prevención y terapias personalizadas”.

Andrés Aguilera, en el laboratorio.U S

Hao Zhu, investigador del Children’s Medical Center Research Institute del hospital UT Southwestern (Texas), y autor de otro estudio sobre la cromatina publicado en Nature cancer,coincide en que los complejos de cromatina SWI/SNF desempeñan un papel crucial en el desarrollo de tejidos normales y, cuando se alteran, pueden conducir al desarrollo del cáncer: “Estos complejos son comúnmente alterados por mutaciones en los genes que los codifican, pero se conoce poco cómo esto conduce al tumor. Si bien está muy claro que los componentes SWI/SNF son defectuosos en casi todos los tipos de cáncer, todavía hay confusión sobre cómo las mutaciones en los componentes conducen a enfermedades”.

El ciclo de transcripción genética, “este proceso está muy coordinado con el fin de asegurar que los genes correctos se expresen en los momentos y niveles adecuados para que la célula funcione correctamente”.

Los reguladores de la multiplicación celular son imprescindible, para la organización correcta del ADN, pero seguro que este mecanismo de tumorizacion del genoma no es el único, pero si imprescindible

Referencias

↑ Neigeborn L, Carlson M (1984). «Genes affecting the regulation of SUC2 gene expression by glucose repression in Saccharomyces cerevisiae». Genetics 108 (4): 845-58. PMID 6392017.

↑ Stern M, Jensen R, Herskowitz I (1984). «Five SWI genes are required for expression of the HO gene in yeast». J. Mol. Biol. 178 (4): 853-68. PMID 6436497. doi:10.1016/0022-2836(84)90315-2.

↑ Pazin MJ, Kadonaga JT (1997). «SWI2/SNF2 and related proteins: ATP-driven motors that disrupt protein-DNA interactions?». Cell 88 (6): 737-40. PMID 9118215. doi:10.1016/S0092-8674(00)81918-2.

↑ Collingwood TN, Urnov FD, Wolffe AP (1999). «Nuclear receptors: coactivators, corepressors and chromatin remodeling in the control of transcription». J. Mol. Endocrinol.23 (3): 255-75. PMID 10601972. doi:10.1677/jme.0.0230255.

↑ Whitehouse I, Flaus A, Cairns BR, White MF, Workman JL, Owen-Hughes T (agosto de 1999). «Nucleosome mobilization catalysed by the yeast SWI/SNF complex». Nature 400(6746): 784-7. PMID 10466730. doi:10.1038/23506.

↑ van Holde K, Yager T (2003). «Models for chromatin remodeling: a critical comparison». Biochem. Cell Biol. 81 (3): 169-72. PMID 12897850. doi:10.1139/o03-038.

↑ Flaus A, Owen-Hughes T (2003). «Mechanisms for nucleosome mobilization». Biopolymers 68 (4): 563-78. PMID 12666181. doi:10.1002/bip.10323.

↑ Zofall M, Persinger J, Kassabov SR, Bartholomew B (2006). «Chromatin remodeling by ISW2 and SWI/SNF requires DNA translocation inside the nucleosome». Nat. Struct. Mol. Biol. 13 (4): 339-46. PMID 16518397. doi:10.1038/nsmb1071

Andrés Aguilera, catedrático de genética de la Universidad de Sevilla.U S 14 MAY 2021 – 11:07 CEST

SniffPhone detecta cáncer por la respiración

1 mayo 2021 / Enrique Rubio / Sin comentarios

SniffPhone detecta cáncer por la respiración

Hace ya unos años que se está intentando hacer biopsias tumorales de manera incruenta, primero fueron las biopsias líquidas y ahora está haciendose el análisis de los olores.

Toodo lo que sea abreviar y perfeccionar, sera bienvenido.

Lo que hace falta adaptar es nuestra capacidad de asimilar y utilizar l nuevas tecnologias.

Ya no es valida la frase de : Cualquier tiempo pasado fue mejor. Simplemente fueron y ademas necesarios para llegar a nuestro tiempo.

ESTE ES EL PROTOTIPO DE SNIFFPHONE.

SniffPhone, actualmente en su fase prototipo, permite el diagnóstico precoz de cáncer gástrico a partir de la respiración exhalada de una persona. El nuevo método puede revolucionar la detección del cáncer en todo el mundo. VTT ha participado en el desarrollo de prototipos y conceptos de SniffPhone con otros nueve socios del proyecto.

SniffPhone es un pequeño dispositivo de sensores desarrollado para la detección del cáncer que se puede conectar a un teléfono inteligente. En la práctica, el usuario sostiene el dispositivo delante de su boca y exhala en el sensor para dar muestras de aliento. El dispositivo mide los compuestos orgánicos volátiles (COV) contenidos utilizando sensores químicos basados en nanotecnología altamente sensibles. Las mediciones se envían a través de Bluetooth utilizando un teléfono inteligente a una plataforma en la nube dedicada, donde son analizadas por el personal médico adecuado.

El nuevo método de detección del cáncer tiene muchas ventajas sobre los métodos tradicionales: el dispositivo es cómodo e indoloro de usar. Además, proporciona una alternativa simple, rápida y rentable para la detección de cánceres gástricos. En el proyecto, los prototipos de SniffPhone han sido desarrollados y validados mediante, por ejemplo, estudios clínicos. El siguiente paso en el proyecto es encontrar financieros para este tipo de nuevo método de detección del cáncer. Está previsto que la comercialización del dispositivo se lleve a cabo a través de una empresa derivada.

El papel de VTT en el proyecto fue la implementación de la plataforma para transferir datos desde el teléfono inteligente a un espacio de almacenamiento basado en la nube. VTT también ha estado construyendo herramientas y métodos de análisis para reconocer pacientes de alto riesgo. Además, VTT desarrolló una aplicación móvil que guía al usuario en la entrega de una muestra de aliento y proporciona al usuario un análisis preliminar de la muestra. Además, se ha desarrollado una herramienta de análisis médico para mostrar los resultados de análisis de muestras de aliento. VTT también se encargó de la implementación de la investigación e innovación responsables en el proyecto mediante métodos tales como involucrar a los usuarios finales y partes interesadas en el trabajo de desarrollo a través de entrevistas y talleres e integrar prácticas de diseño responsables en las operaciones del proyecto.

El proyecto SniffPhone forma parte del Programa de Financiación Horizonte 2020 de la UE. El consorcio del proyecto está formado por nueve socios: el coordinador Technion – Israel Institute of Technology (Israel), NanoVation (Israel), Cellix Ltd (Irlanda), microfluidic ChipShop (Alemania), University of Latvia (Letonia), University of Innsbruck (Austria), Siemens (Alemania), JLM Innovation GmbH (Alemania) y VTT.

El 21 de noviembre de 2018, el proyecto SniffPhone fue galardonado con el Premio a la Innovación 2018 por la Comisión Europea al Proyecto Más Innovador. VTT implicada en el desarrollo de un dispositivo de detección del cáncer

CENTRO DE INVESTIGACIÓN TÉCNICA VTT DE FINLANDIA

Linfocitos T modificados con receptores quiméricos(CAR-T):

14 febrero 2021 / Enrique Rubio / Sin comentarios

QUE SON LOS (CAR-T):

Linfocitos T modificados con receptores quiméricos antígeno-específicos (CAR-T):

Lifocitos, sensibilizados contra determinadas partículas imprescindible, para algunas células ,y al destruirlas, , la célula pierde esa función ,imprescindible para seguir viviendo Cómo funciona la terapia de células CAR-T

El sistema inmunitario reconoce sustancias extrañas en el cuerpo mediante la búsqueda de proteínas llamadas antígenos en la superficie de esas células. Las células inmunitarias llamadas células T tienen sus propias proteínas llamadas receptores que se unen a antígenos extraños y ayudan a provocar que otras partes del sistema inmunitario destruyan a la sustancia extraña.

Receptores quiméricos de antígenos (CAR)

Las células T utilizadas en las terapias de células CAR-T se alteran en el laboratorio para detectar células cancerosas específicas mediante la adición de un receptor artificial (llamado receptor quimérico de antígenos o CAR). Esto les ayuda a identificar mejor a unos antígenos específicos de las células cancerosas. Dado que los diferentes tipos de cáncer tienen distintos antígenos, cada CAR está hecho para el antígeno específico de un cáncer. Por ejemplo, ciertos tipos de leucemia o linfoma tendrán un antígeno en el exterior de las células cancerosas llamado CD19. Las terapias de células CAR-T para tratar esos cánceres están diseñadas para conectarse al antígeno CD-19 y no funcionarán contra un cáncer que no tenga el antígeno CD19. Las propias células T del paciente se utilizan para producir las células CAR-T.

En la mayoría de los casos, los linfocitos T CAR son células autólogas obtenidas del propio paciente, activadas ex vivo, modificadas con un vector viral que codifica las secuencias CAR y expandidas aún más antes de ser infundidas en el paciente, un proceso que puede durar de 10 a 15 días (excluyendo exámenes de calidad). El proceso para la terapia de células CAR-T puede tomar unas semanas.

Recolección de las células T

En primer lugar, los glóbulos blancos (que incluyen las células T) se extraen de la sangre del paciente mediante un procedimiento llamado leucoféresis. Durante este procedimiento, los pacientes generalmente se acuestan en una cama o se sientan en un sillón reclinable. Se necesitan dos líneas intravenosas porque la sangre se extrae a través de una línea, y luego se regresa al torrente sanguíneo por otra línea, después de extraer los glóbulos blancos. A veces se utiliza un tipo especial de línea intravenosa llamada catéter venoso central, que tiene ambas líneas intravenosas incorporadas. El paciente tendrá que permanecer inmóvil durante 2 a 3 horas durante el procedimiento. A veces, los niveles de calcio pueden disminuir durante la leucoféresis, lo que puede causar entumecimiento y hormigueo o espasmos musculares. Esto se puede tratar fácilmente con calcio que se puede administrar por vía oral o a través de una vía intravenosa.

Producción de células CAR-T

Después de extraer los glóbulos blancos, las células T se separan, se envían al laboratorio y se alteran genéticamente agregando el receptor quimérico de antígenos (CAR). Esto las convierte en células CAR-T. Puede que tome varias semanas terminar de producir el gran número de células CAR-T necesarias para esta terapia.

Infusión de células CAR-T

Una vez que se han producido suficientes células CAR-T, se devolverán al paciente para lanzar un ataque preciso contra las células cancerosas. Unos días antes de una infusión de células CAR-T, el paciente podría recibir quimioterapia para ayudar a reducir el número de otras células inmunitarias. Esto da a las células CAR-T una mejor oportunidad de activarse para combatir el cáncer. Esta quimioterapia generalmente no es muy potente porque las células CAR-T funcionan mejor cuando hay algunas células cancerosas que puedan atacar. Una vez que las células CAR-T comienzan a unirse a las células cancerosas, empiezan a aumentar en número y pueden destruir aún más células cancerosas

El desarrollo de los llamados CAR de “segunda generación” (principalmente CD28 o 4-1BB) representó un paso crucial hacia la mejora de su eficacia clínica, especialmente en las neoplasias malignas de células B.

Una dosis única de linfocitos T CAR redirigida a la molécula CD19 [expresada en todos los linfomas no Hodgkin de células B (B-NHL) y leucemia linfoblástica aguda (B-ALL)] (CART19) dio como resultado respuestas clínicas espectaculares en pacientes con B-ALL refractaria (80% de respuestas completas, RC) y linfoma difuso de células B grandes, el subtipo B-NHL más prevalente (40% RC)2,3.

Estos datos, considerados como un “avance” clínico extraordinario, llevaron a la aprobación por parte de la EMA de dos tratamientos CART-19 distintos, tisagenlecleucel (Kymriah) y axicabtagene ciloleucel (Yescarta), para el tratamiento de pacientes con linfoma difuso de celulas B grandes (DLBCL) recurrente/refractario (ambos), y pacientes con LAL-B hasta 25 años de edad L (Kymriah).

Si bien estas dos terapias se redirigen a CD19, el tratamiento Kymriah posee una coestimulación mediante 4-1BB, mientras que el tratamiento de Yescarta posee una coestimulación mediante la molécula CD28. Aún no se sabe si esta diferencia en el tipo de coestimulación supone un impacto en la eficacia clínica, aunque es posible que se produzcan diferencias en toxicidad.

Este tratamiento complicaciones potencialmente mortales: el síndrome de liberación de citocinas (CRS por sus siglas en inglés) y el síndrome de neurotoxicidad de las células efectoras inmunitarias (ICANS por sus siglas en inglés)4. El CRS es una complicación muy frecuente (alrededor del 80% de los pacientes) relacionada con la expansión in vivo de las células T y la producción de citocinas (sobre todo de IL-6, entre otras) que requiere un tratamiento de soporte hemodinámico y el uso de anticuerpos que bloqueen la IL-6 (es decir, tocilizumab) y/o esteroides.

Aunque la mayoría de los casos se resolvieron, una proporción significativa de los pacientes (hasta el 30%) puede necesitar tratamiento en una unidad de cuidados intensivos.

Una segunda complicación, el síndrome de neurotoxicidad, presenta diferentes grados de encefalopatía, aunque se han producido casos raros de edema cerebral mortal.

Estas complicaciones dieron lugar al desarrollo de unidades altamente multidisciplinarias para el tratamiento de pacientes con CART, constituídas por hematólogos, neurólogos, médicos de medicina intensiva y farmacéuticos lo que implica que esta terapia esté actualmente limitada a hospitales altamente especializados.

El CART-19 es el más utilizado para tumores malignos hematológicos (>200 ensayos clínicos), se están desarrollando cada vez más CAR que se dirigen a otras moléculas. El antígeno de maduración de células B (BCMA) se expresa en la mayoría de las células de mieloma múltiple, y los diferentes CAR que se dirigen a BCMA ya están sometidos a ensayos clínicos. Como ha ocurrido con los resultados de CART-19, los pacientes con mieloma altamente refractario (>3 líneas de tratamiento previo) tuvieron Autor para correspondencia Javier Briones Meijide Servicio de Hematología. Hospital Santa Creu i Sant Pau Mas Casanovas, 90, 08041 Barcelona, España. Correo electrónico: JBriones@santpau.cat 001_11312_Linfocitos T de receptor de antígeno quimérico_ESP.indd 173 3/11/19 19:10 174 Farmacia Hospitalaria 2019l Vol. 43 l Nº 6 l 173 – 174 l Javier Briones-Meijide una tasa de respuesta del 80% con casi la mitad siendo RC5. Tal tasa de respuesta rara vez se observó con otras terapias en grupos de pacientes con características similares.

Además de CART19, se han desarrollado otros CARs para el linfoma de Hodgkin y las neoplasias mieloides malignas. Se ha probado un CAR dirigido a CD30 (expresado en todas las células tumorales de Hodgkin) en dos ensayos clínicos pequeños con un 30% de RC6, y se espera que a finales de este año se inicie un ensayo clínico con un nuevo CART-30 desarrollado por nuestro grupo en Hematología de Sant Pau después de la aprobación por la AEMPS. A diferencia del éxito de CART-19 para el linfoma de células B y B-ALL, los CAR para la leucemia mieloide aguda (LMA) han sido más difíciles de desarrollar, debido a la ausencia de antígenos tumorales verdaderos no expresados en células madre hemopoyéticas normales.

Los CARs para LMA es un área de investigación intensiva para pacientes con LMA refractaria, una situación que representa una verdadera necesidad médica no cubierta. A pesar del éxito clínico obtenido con CART-19 y CART BCMA, actualmente casi el 50% de los pacientes no se benefician de esta terapia, ya sea porque no responden inicialmente o porque recaen. De modo que es evidente el gran margen de mejora que existe, y, al igual que para otras terapias, se espera con interés el conocimiento de los factores predictores de respuesta y de los mecanismos de resistencia a terapia CART. En esta línea, los datos clínicos preliminares muestran que la persistencia in vivo de las células CART puede estar relacionada con una mejor respuesta clínica y la proporción de subtipos particulares de células T (por ejemplo, células T de memoria) en el producto infundido puede estar asociada a la respuesta clínica.

Por esta razón, se está realizando una investigación intensiva sobre los métodos utilizados para la expansión de células T ex vivo que intentan preservar aquellos subtipos de células T de memoria menos diferenciados que pueden mejorar el efecto antitumoral7 . Otras áreas de investigación activa incluyen el desarrollo de los CAR que secretan citocinas que mejoran aún más el efecto citotóxico de las células T y otras células inmunes (IL-12, IL-18), los llamados CAR de cuarta generación o “armados”. Ya se han iniciado ensayos clínicos con estos diseños novedosos para pacientes con neoplasias linfoides malignas y se espera que la tasa de respuesta mejore.

Un concepto novedoso que se está probando recientemente es el uso del CART en sí mismo como plataforma para secretar agentes antitumorales directamente al microambiente tumoral. En este sentido, los CAR pueden diseñarse para incorporar medicamentos en el formato de ADN que, después de la traducción de proteínas, pueden liberarse tras la estimulación con las células tumorales dentro del microambiente, aumentando así su eficacia y minimizando las toxicidades, una idea que dio lugar al concepto de los CAR como “minifarmacias”. Un buen ejemplo de este concepto es el diseño de los CAR con secuencias de ADN que codifican anticuerpos dirigidos a antígenos tumorales o moléculas de control inmunosupresor (p. ejemplo, anti-PD-1) que ya se ha probado en modelos preclínicos8. El éxito de CART-19 para algunas neoplasias hematológicas ha alentado la aplicación de los CART en tumores sólidos. A pesar de haberse desarrollado ensayos clínicos con los CART dirigidos a varios antígenos diferentes en distintos tumores, como el disialogangliósido (GD2), receptor de interleucina 13 α2, mucina-1 y receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2, entre otros, la eficacia fue moderada9 . Se deben superar varios desafíos, como el tráfico eficiente de células CART a tumores y la inhibición de la inmunosupresión inducida por las céluals cancerígenas para que esta terapia actúe correctamente en tumores sólidos. La terapia CART no solo ha traído una nueva forma de terapia al campo de la oncohematología, sino que también implica una forma diferente de organización. La logística requerida para proporcionar esta terapia es compleja e involucra no solo a equipos de atención clínica multidisciplinarios sino también a las unidades de aféresis y servicios de farmacia hospitalaria. Los bancos de sangre y las unidades de aféresis participan en fases críticas del proceso de producción, como la obtención de células T para la producción de los CART, la criopreservación y el envío al fabricante, así como la recepción del producto CART criopreservado hasta la infusión al paciente.

Todos estos procedimientos deben implementarse con los más altos estándares de calidad, ya que en última instancia pueden afectar el rendimiento del producto. La farmacia hospitalaria tiene un papel muy importante en la coordinación de todo el proceso. El farmacéutico desempeña un papel fundamental al proporcionar acceso a todos los medicamentos necesarios para el tratamiento de las complicaciones de los CART, algunos de ellos de nueva indicación (como tocilizumab), además de crear protocolos para la entrega urgente de estos medicamentos en cualquier momento. Por otro lado, dado que las células CART son medicamentos, el farmacéutico debe garantizar la trazabilidad y la validación de las células hasta el momento de la administración, lo que puede representar una nueva tarea dentro de sus responsabilidades. A este respecto, la amplia experiencia adquirida por los departamentos de hematología y banco de sangre con células para trasplante hematopoyético debería servir como una buena plataforma para introducir la farmacia del hospital en este “nuevo mundo” de la terapia celular.

Como añadido personal, esta técnica que parece de fabula, tiene la dificultad, que el antígeno que hay que añadir al lifocito, tienen que ser especifico para la vida del tumor. Lo cual confiere una dificultad en la búsqueda. Y el riesgo que este antígeno, sea comatiple con la biología de células normales.

Las pruebas que se hacen para bloquear el reparador de ADN de las células tumorales sometidas a quimioterapia o radiaciones en algunos tumires solidos, están tienendo cierta fortuna.

Parece una terapia ingeniosa, pero ariesgada

Bibliografía

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