Un nuevo trabajo apunta que añadir una sola bacteria puede ser decisivo para el éxito terapéutico de este tumor

Ilustración del cáncer de colon. (iStock)

A. Gómez

07/12/2021 – 09:57 Actualizado: 07/12/2021 – 09:58

La microbiota se ha manifestado como la gran revelación de los últimos años, con extraordinarias potencialidades para el abordaje de multitud de enfermedades y como un aliado estratégico de nuestro bienestar físico y mental. Existen varias publicaciones sobre esto que parece un poco sueño pero sí parece demostrado que cambiando la microbiota de un individuo con un trasplante fecal se podía mejorar la evolución de los tumores del colon y en consecuencia este trabajo que parece muy ilusorio lo que hace escoger una bacteria desde trasplante de heces e insultarla en el intestino yo los animales de experimentación y al parecer es útil y limita el crecimiento de estos tumores tonto

Lo malo de esto es que tenemos tantas ganas de ser útil que nos convertimos en ilusos.

Pero esto no hace daño a nadie y permite desarrollar la inquietud humana.

Algo saldrá de aquí, pero esperemos qué otros trabajos ratifiquén que el injerto de bacterias, puedan regular la microbiota y ello llevaría consigo la desaparición o mejor el control de muchas enfermedades degenerativas que tienen su origen en la ruptura de la microbiota

El último hallazgo es particularmente relevante porque relaciona microbiota con cáncer de colon, el tercero más común tanto en España como en el resto de países. De entre los tumores, es el segundo que más muertes acarrea, pero no es menos cierto que la detección temprana cambia totalmente el pronóstico y esta es la razón de las campañas de cribado a la población general.

Un grupo de investigadores de la Universidad de Pittsburgh ha comprobado que introduciendo una derminada bacteria muy común en el microbioma intestinal, el sistema inmunológico se fortalece para vencer a las células cancerosas. El trabajo, que se ha publicado en la revista ‘Inmunity’, es pionero y proporciona una fuerte evidencia a favor de aprovechar la microbiota intestinal para tratar los tumores de cáncer de colon avanzado que no responden ni a la quimioterapia convencional ni a la inmunoterapia

.

La doctora Abigail Overacre-Delgoffe, (Universidad de Pittsburgh)

Cambio de composición bacteriana

Un punto de partida del estudio es que no todos los pacientes responden de la misma forma al tratamiento y ese importante rasgo diferenciador puede estar en la microbiota, por ello los científicos se plantearon la posibilidad de modificarla. «La alteración del microbioma intestinal no tiene que depender de la casualidad para obtener una ventaja terapéutica», defiende el doctor Timothy Hand, profesor de inmunología de la Universidad de Pittsburgh y coautor del artículo. Pero “en lugar de utilizar trasplantes fecales y esperar obtener la composición microbiana adecuada -como se viene haciendo-, ahora estamos mucho mejor posicionados para desarrollar medicamentos eficaces diseñados a partir de moléculas producidas por bacterias beneficiosas».

ESTUDIO DE LA UNIVERSIDAD DE PITTSBURG

La doctora Abigail Overacre-Delgoffe, autora principal. (Universidad de Pittsburgh)

A lo que se refiere Hand es que más que ser necesario un trasplante fecal completo, puede ser suficiente el efecto que origina una sola bacteria.

Para probar si la inmunidad antitumoral podría mejorarse modulando la composición de las poblaciones bacterianas en el colon, los investigadores colonizaron el intestino de un modelo experimental de ratón con cáncer de colon con Helicobacter hepaticus, una bacteria que se encuentra en la mucosa intestinal y que induce una fuerte respuesta inmune.

Células inmunitarias

La adición de H. hepaticus redujo significativamente el número y tamaño de los tumores y aumentó la esperanza de vida de los animales. Los científicos observaron una mayor infiltración de células inmunitarias (T, B y NK) en el tumor y la formación de estructuras que crean un entorno favorable para la maduración de las células inmunes. Todo ello apunta a una mayor probabilidad de éxito del tratamiento.

La microbiota que hace que esta dieta controle el síndrome de intestino irritable

Los investigadores ven en sus resultados una prueba irrefutable del potencial terapéutico de la microbiota. La doctora Abigail Overacre-Delgoffe, autora principal del trabajo, subraya: «Ignorar la influencia de las bacterias intestinales en el éxito de las terapias contra el cáncer es un descuido masivo. Necesitamos pensar en todas las cosas por las que pasan los pacientes día a día que pueden hacer que los tratamientos tengan éxito o fracasen. Ya no podemos ignorar a las bacterias, ellas influyen en todo».

A. Gómez

La inmuno-oncología, también conocida como inmunoterapia contra el cáncer, es un tratamiento que aprovecha el poder de nuestro sistema inmunológico para combatir el cáncer. La eficacia selectiva de las inmunoterapias continúa impulsando soluciones innovadoras que pueden facilitar un interrogatorio molecular más profundo de la biología del cáncer.

Los investigadores están adoptando cada vez más tecnologías de alto rendimiento que capturan detalles morfológicos, para dilucidar las interacciones adhesivas entre células y matriz y su gobernanza de la arquitectura y función de los tejidos. Al integrar información contextual espacial , pueden mejorar la granularidad de la expresión génica y los hallazgos del análisis de proteínas y generar una descripción más completa del paisaje tumoral altamente complejo y heterogéneo.

A la luz de esto, NanoString desarrolló GeoMx® Digital Spatial Profiler (DSP) para permitir una caracterización multiplexada y resuelta espacialmente de objetivos de ARN y proteínas dentro de secciones de tejido de interés clínico.

La capacidad de la biología espacial para redefinir la precisión en inmuno-oncología se destacó durante un evento GeoCast patrocinado por NanoString que se llevó a cabo el 9 de abril de 2019. Se invitó a oradores invitados a discutir el perfil espacial en inmunoterapia del cáncer y presentar datos utilizando la plataforma GeoMx DSP .

Omer Bayraktar, Ph.D. , del Wellcome Sanger Institute , enfatizó la importancia de preservar el posicionamiento espacial y la heterogeneidad celular dentro de la arquitectura del tejido al cuantificar el transcriptoma. La organización de las células residentes dentro de un tejido influye mucho en su función. Para comprender a fondo la patología de los tejidos y los mecanismos alterados en las enfermedades, por lo tanto, debemos observar la actividad tanto dentro de una célula como entre las células vecinas.

También destacó el valor de analizar simultáneamente múltiples tipos de analitos (ARN y proteínas) y una multitud de objetivos (high-plex). Si bien la función del tejido se refleja típicamente en la firma del ARN subyacente, está dictada directamente por las proteínas. Y la capacidad de multiplexación garantiza un alto nivel de sensibilidad para la creación de perfiles de una sola celda o casi de una sola celda.

Jon Zugazagoitia, MD, Ph.D. , de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale , se refirió al potencial traslacional del perfil espacial de alto plex desde una perspectiva de descubrimiento de biomarcadores clínicos. El perfil espacial se puede utilizar para capturar la heterogeneidad temporal y espacial de la expresión génica entre subgrupos de cáncer.

Al incorporar información espacial, podemos descubrir nuevos biomarcadores que predicen la sensibilidad a la inmunoterapia. Esto se puede utilizar para la estratificación de pacientes en la selección del tratamiento y el diseño de fármacos dirigidos más eficaces. La utilidad clínica del análisis espacial, sin embargo, depende de su aplicabilidad a la práctica clínica, así como de los componentes individuales del generador de perfiles y la capacidad para cuantificar marcadores de distintos compartimentos tumorales.

E. Aubrey Thompson, Ph.D. , de la Clínica Mayo , utilizó un análisis definido espacialmente para estudiar las interacciones inmunitarias del tumor y evaluar su predictibilidad de la respuesta al tratamiento del cáncer. La inclusión de relaciones espaciales célula-célula nos ayuda a extraer características inmunitarias específicas que influyen en gran medida en el resultado del paciente. También se refirió a la necesidad de centrar dicho análisis en una pequeña región de interés para mejorar la sensibilidad de detección.

Sergio Rutella, MD, Ph.D. , del Centro de Investigación del Cáncer John van Geest , exploró la respuesta variable a los tratamientos de inmunoterapia aprovechando la información sobre la topografía del tumor. Hizo un perfil espacial de las biopsias de médula ósea para interrogar la calidad y distribución de las poblaciones de células inmunitarias que se infiltran en el tumor.

Este enfoque lo ayudó a diseccionar aún más el complejo panorama del microambiente tumoral y evaluar la relación entre su contextura inmune y la respuesta al tratamiento. Señaló que la flexibilidad en la personalización de paneles es esencial en su trabajo dada la naturaleza en constante evolución del campo.

Joseph M. Beechem, Ph.D. , del equipo de Investigación y Desarrollo de NanoString , explicó las consideraciones basadas en la investigación que se utilizaron para diseñar el DSP de GeoMx. El generador de perfiles examina tanto el ARN como las proteínas debido a su complementariedad en el descubrimiento de biomarcadores. También utiliza un microscopio adaptativo para adaptarse a diferentes geometrías de tejido.

Cuando se lee un artículo también escrito como este donde se preocupa de las mutaciones que tiene el ADN para convertirse en ARN y en proteína la pregunta es,  y esto no se puede decir de forma más sencilla.

Esa forma sencilla empieza por conocer cuál es la alteración que tiene el ADN en el individuo que genera un cáncer posteriormente y como sobre esa alteración agentes externos terminan produciendo un tumor.

Todo esto tiene una lógica aplastante hay que conocer el origen de las cosas para manejarlas.

Primero la alteración de la multiplicación genética, sobre esta alteración previa, producto de la multiplicación casi infinita del ADN y de los errores que se intercalan, un agente externo de los millones que existen produce una metilación de un cromosoma y lo demás es simplemente esperar.

El ARN que se produzca en este núcleo celular va a producir una proteína, que inicia el castigo y conduce al tumor.

Esto está a muchos kilómetros de las ideas primitivas de la genesis de los tumores y de otras muchas patologías.

Primero conocer la mutacion genética existente, y si se puede controlarla.

Después cuando seamos mas sabios, bloquear el agente externo  y si no se puede bloquear, modificar el ARN que induce a las proteínas lesivas dentro del citoplasma.

Esto no solo no es nuevo sino conocido a nivel del gran publico aficionado al tema.

La dra. Kariko ha dado un paso en este campo, produciendo un ARN mensajero, que induce una proteína que actúa como antígeno desencadenante de la respuesta inmunitaria. Una Vacuna. La inmunoterapia para el cáncer es un resultado directo de los avances en la tecnología para la generación de anticuerpos recombinantes , la ingeniería de la terapia celular y genética y la creciente apreciación del papel del sistema inmunológico en la prevención y el control del cáncer. Se ha implementado con éxito en la clínica para cánceres hematológicos, como la leucemia linfocítica crónica (CLL), el linfoma no Hodgkin (NHL)y leucemia linfocítica aguda (ALL) . Si bien los tumores sólidos han demostrado ser más difíciles de atacar, la inmunoterapia está ganando terreno para el tratamiento en algunos casos. Una vez considerada un tratamiento de último recurso, la inmunoterapia suele ser la primera línea de tratamiento para el melanoma avanzado y metastásico .

Bibliografia

AMAL KATRIB EL 26 DE AGOSTO DE 2019

 NanoString desarrolló GeoMx® Digital Spatial Profiler (DSP) 

Omer Bayraktar, Ph.D. , del Wellcome Sanger Institute ,

Jon Zugazagoitia, MD, Ph.D. , de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale 

E. Aubrey Thompson, Ph.D. , de la Clínica Mayo ,

Sergio Rutella, MD, Ph.D. , del Centro de Investigación del Cáncer John van Geest ,

Joseph M. Beechem, Ph.D. , del equipo de Investigación

NanoString desarrolló GeoMx® Digital Spatial Profiler (DSP)

QUE SON LOS (CAR-T):

Linfocitos T modificados con receptores quiméricos antígeno-específicos (CAR-T):

Lifocitos, sensibilizados contra determinadas partículas imprescindible, para algunas células ,y al destruirlas,  , la célula pierde esa función ,imprescindible para seguir viviendo Cómo funciona la terapia de células CAR-T

El sistema inmunitario reconoce sustancias extrañas en el cuerpo mediante la búsqueda de proteínas llamadas antígenos en la superficie de esas células. Las células inmunitarias llamadas células T tienen sus propias proteínas llamadas receptores que se unen a antígenos extraños y ayudan a provocar que otras partes del sistema inmunitario destruyan a la sustancia extraña.

Receptores quiméricos de  antígenos (CAR)

Las células T utilizadas en las terapias de células CAR-T se alteran en el laboratorio para detectar células cancerosas específicas mediante la adición de un receptor artificial (llamado receptor quimérico de antígenos o CAR). Esto les ayuda a identificar mejor a unos antígenos específicos de las células cancerosas. Dado que los diferentes tipos de cáncer tienen distintos antígenos, cada CAR está hecho para el antígeno específico de un cáncer. Por ejemplo, ciertos tipos de leucemia o linfoma tendrán un antígeno en el exterior de las células cancerosas llamado CD19. Las terapias de células CAR-T para tratar esos cánceres están diseñadas para conectarse al antígeno CD-19 y no funcionarán contra un cáncer que no tenga el antígeno CD19. Las propias células T del paciente se utilizan para producir las células CAR-T.

En la mayoría de los casos, los linfocitos T CAR son células autólogas obtenidas del propio paciente, activadas ex vivo, modificadas con un vector viral que codifica las secuencias CAR y expandidas aún más antes de ser infundidas en el paciente, un proceso que puede durar de 10 a 15 días (excluyendo exámenes de calidad). El proceso para la terapia de células CAR-T puede tomar unas semanas.

Recolección de las células T

En primer lugar, los glóbulos blancos (que incluyen las células T) se extraen de la sangre del paciente mediante un procedimiento llamado leucoféresis. Durante este procedimiento, los pacientes generalmente se acuestan en una cama o se sientan en un sillón reclinable. Se necesitan dos líneas intravenosas porque la sangre se extrae a través de una línea, y luego se regresa al torrente sanguíneo por otra línea, después de extraer los glóbulos blancos. A veces se utiliza un tipo especial de línea intravenosa llamada catéter venoso central, que tiene ambas líneas intravenosas incorporadas. El paciente tendrá que permanecer inmóvil durante 2 a 3 horas durante el procedimiento. A veces, los niveles de calcio pueden disminuir durante la leucoféresis, lo que puede causar entumecimiento y hormigueo o espasmos musculares. Esto se puede tratar fácilmente con calcio que se puede administrar por vía oral o a través de una vía intravenosa.

Producción de células CAR-T

Después de extraer los glóbulos blancos, las células T se separan, se envían al laboratorio y se alteran genéticamente agregando el receptor quimérico de antígenos (CAR). Esto las convierte en células CAR-T. Puede que tome varias semanas terminar de producir el gran número de células CAR-T necesarias para esta terapia.

Infusión de células CAR-T

Una vez que se han producido suficientes células CAR-T, se devolverán al paciente para lanzar un ataque preciso contra las células cancerosas.  Unos días antes de una infusión de células CAR-T, el paciente podría recibir quimioterapia para ayudar a reducir el número de otras células inmunitarias.  Esto da a las células CAR-T una mejor oportunidad de activarse para combatir el cáncer.  Esta quimioterapia generalmente no es muy potente porque las células CAR-T funcionan mejor cuando hay algunas células cancerosas que puedan atacar.  Una vez que las células CAR-T comienzan a unirse a las células cancerosas, empiezan a aumentar en número y pueden destruir aún más células cancerosas

 El desarrollo de los llamados CAR de “segunda generación” (principalmente CD28 o 4-1BB) representó un paso crucial hacia la mejora de su eficacia clínica, especialmente en las neoplasias malignas de células B.

Una dosis única de linfocitos T CAR redirigida a la molécula CD19 [expresada en todos los linfomas no Hodgkin de células B (B-NHL) y leucemia linfoblástica aguda (B-ALL)] (CART19) dio como resultado respuestas clínicas espectaculares en pacientes con B-ALL refractaria (80% de respuestas completas, RC) y linfoma difuso de células B grandes, el subtipo B-NHL más prevalente (40% RC)2,3.

Estos datos, considerados como un “avance” clínico extraordinario, llevaron a la aprobación por parte de la EMA de dos tratamientos CART-19 distintos, tisagenlecleucel (Kymriah) y axicabtagene ciloleucel (Yescarta), para el tratamiento de pacientes con linfoma difuso de celulas B grandes (DLBCL) recurrente/refractario (ambos), y pacientes con LAL-B hasta 25 años de edad L (Kymriah).

 Si bien estas dos terapias se redirigen a CD19, el tratamiento Kymriah posee una coestimulación mediante 4-1BB, mientras que el tratamiento de Yescarta posee una coestimulación mediante la molécula CD28. Aún no se sabe si esta diferencia en el tipo de coestimulación supone un impacto en la eficacia clínica, aunque es posible que se produzcan diferencias en toxicidad.

Este tratamiento complicaciones potencialmente mortales: el síndrome de liberación de citocinas (CRS por sus siglas en inglés) y el síndrome de neurotoxicidad de las células efectoras inmunitarias (ICANS por sus siglas en inglés)4. El CRS es una complicación muy frecuente (alrededor del 80% de los pacientes) relacionada con la expansión in vivo de las células T y la producción de citocinas (sobre todo de IL-6, entre otras) que requiere un tratamiento de soporte hemodinámico y el uso de anticuerpos que bloqueen la IL-6 (es decir, tocilizumab) y/o esteroides.

Aunque la mayoría de los casos se resolvieron, una proporción significativa de los pacientes (hasta el 30%) puede necesitar tratamiento en una unidad de cuidados intensivos.

 Una segunda complicación, el síndrome de neurotoxicidad, presenta diferentes grados de encefalopatía, aunque se han producido casos raros de edema cerebral mortal.

Estas complicaciones dieron lugar al desarrollo de unidades altamente multidisciplinarias para el tratamiento de pacientes con CART, constituídas por hematólogos, neurólogos, médicos de medicina intensiva y farmacéuticos lo que implica que esta terapia esté actualmente limitada a hospitales altamente especializados.

El CART-19 es el más utilizado para tumores malignos hematológicos (>200 ensayos clínicos), se están desarrollando cada vez más CAR que se dirigen a otras moléculas. El antígeno de maduración de células B (BCMA) se expresa en la mayoría de las células de mieloma múltiple, y los diferentes CAR que se dirigen a BCMA ya están sometidos a ensayos clínicos. Como ha ocurrido con los resultados de CART-19, los pacientes con mieloma altamente refractario (>3 líneas de tratamiento previo) tuvieron Autor para correspondencia Javier Briones Meijide Servicio de Hematología. Hospital Santa Creu i Sant Pau Mas Casanovas, 90, 08041 Barcelona, España. Correo electrónico: JBriones@santpau.cat 001_11312_Linfocitos T de receptor de antígeno quimérico_ESP.indd 173 3/11/19 19:10 174 Farmacia Hospitalaria 2019l Vol. 43 l Nº 6 l 173 – 174 l Javier Briones-Meijide una tasa de respuesta del 80% con casi la mitad siendo RC5. Tal tasa de respuesta rara vez se observó con otras terapias en grupos de pacientes con características similares.

Además de CART19, se han desarrollado otros CARs para el linfoma de Hodgkin y las neoplasias mieloides malignas. Se ha probado un CAR dirigido a CD30 (expresado en todas las células tumorales de Hodgkin) en dos ensayos clínicos pequeños con un 30% de RC6, y se espera que a finales de este año se inicie un ensayo clínico con un nuevo CART-30 desarrollado por nuestro grupo en Hematología de Sant Pau después de la aprobación por la AEMPS. A diferencia del éxito de CART-19 para el linfoma de células B y B-ALL, los CAR para la leucemia mieloide aguda (LMA) han sido más difíciles de desarrollar, debido a la ausencia de antígenos tumorales verdaderos no expresados en células madre hemopoyéticas normales.

Los CARs para LMA es un área de investigación intensiva para pacientes con LMA refractaria, una situación que representa una verdadera necesidad médica no cubierta. A pesar del éxito clínico obtenido con CART-19 y CART BCMA, actualmente casi el 50% de los pacientes no se benefician de esta terapia, ya sea porque no responden inicialmente o porque recaen. De modo que es evidente el gran margen de mejora que existe, y, al igual que para otras terapias, se espera con interés el conocimiento de los factores predictores de respuesta y de los mecanismos de resistencia a terapia CART. En esta línea, los datos clínicos preliminares muestran que la persistencia in vivo de las células CART puede estar relacionada con una mejor respuesta clínica y la proporción de subtipos particulares de células T (por ejemplo, células T de memoria) en el producto infundido puede estar asociada a la respuesta clínica.

Por esta razón, se está realizando una investigación intensiva sobre los métodos utilizados para la expansión de células T ex vivo que intentan preservar aquellos subtipos de células T de memoria menos diferenciados que pueden mejorar el efecto antitumoral7 . Otras áreas de investigación activa incluyen el desarrollo de los CAR que secretan citocinas que mejoran aún más el efecto citotóxico de las células T y otras células inmunes (IL-12, IL-18), los llamados CAR de cuarta generación o “armados”. Ya se han iniciado ensayos clínicos con estos diseños novedosos para pacientes con neoplasias linfoides malignas y se espera que la tasa de respuesta mejore.

Un concepto novedoso que se está probando recientemente es el uso del CART en sí mismo como plataforma para secretar agentes antitumorales directamente al microambiente tumoral. En este sentido, los CAR pueden diseñarse para incorporar medicamentos en el formato de ADN que, después de la traducción de proteínas, pueden liberarse tras la estimulación con las células tumorales dentro del microambiente, aumentando así su eficacia y minimizando las toxicidades, una idea que dio lugar al concepto de los CAR como “minifarmacias”. Un buen ejemplo de este concepto es el diseño de los CAR con secuencias de ADN que codifican anticuerpos dirigidos a antígenos tumorales o moléculas de control inmunosupresor (p. ejemplo, anti-PD-1) que ya se ha probado en modelos preclínicos8. El éxito de CART-19 para algunas neoplasias hematológicas ha alentado la aplicación de los CART en tumores sólidos. A pesar de haberse desarrollado ensayos clínicos con los CART dirigidos a varios antígenos diferentes en distintos tumores, como el disialogangliósido (GD2), receptor de interleucina 13 α2, mucina-1 y receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2, entre otros, la eficacia fue moderada9 . Se deben superar varios desafíos, como el tráfico eficiente de células CART a tumores y la inhibición de la inmunosupresión inducida por las céluals cancerígenas para que esta terapia actúe correctamente en tumores sólidos. La terapia CART no solo ha traído una nueva forma de terapia al campo de la oncohematología, sino que también implica una forma diferente de organización. La logística requerida para proporcionar esta terapia es compleja e involucra no solo a equipos de atención clínica multidisciplinarios sino también a las unidades de aféresis y servicios de farmacia hospitalaria. Los bancos de sangre y las unidades de aféresis participan en fases críticas del proceso de producción, como la obtención de células T para la producción de los CART, la criopreservación y el envío al fabricante, así como la recepción del producto CART criopreservado hasta la infusión al paciente.

Todos estos procedimientos deben implementarse con los más altos estándares de calidad, ya que en última instancia pueden afectar el rendimiento del producto. La farmacia hospitalaria tiene un papel muy importante en la coordinación de todo el proceso. El farmacéutico desempeña un papel fundamental al proporcionar acceso a todos los medicamentos necesarios para el tratamiento de las complicaciones de los CART, algunos de ellos de nueva indicación (como tocilizumab), además de crear protocolos para la entrega urgente de estos medicamentos en cualquier momento. Por otro lado, dado que las células CART son medicamentos, el farmacéutico debe garantizar la trazabilidad y la validación de las células hasta el momento de la administración, lo que puede representar una nueva tarea dentro de sus responsabilidades. A este respecto, la amplia experiencia adquirida por los departamentos de hematología y banco de sangre con células para trasplante hematopoyético debería servir como una buena plataforma para introducir la farmacia del hospital en este “nuevo mundo” de la terapia celular.

Como añadido personal, esta técnica que parece de fabula, tiene la dificultad, que el antígeno que hay que añadir al lifocito, tienen que ser especifico para la vida del tumor. Lo cual confiere una dificultad en la búsqueda. Y el riesgo que este antígeno, sea comatiple con la biología de células normales.

Las pruebas que se hacen para bloquear el reparador de ADN de las células tumorales sometidas a quimioterapia o radiaciones en algunos tumires solidos, están tienendo cierta fortuna.

Parece una terapia ingeniosa, pero ariesgada

Bibliografía

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