El blog del Dr. Enrique Rubio

Categoría: INFECCIONES E INFLAMACION (Página 1 de 9)

CITOQUINAS, QUIMIOQUINAS Y FACTORES DE CRECIMIENTO

CITOQUINAS, QUIMIOQUINAS Y FACTORES DE CRECIMIENTO

Para un neurocirujano entrar en este campo de la biología es una heroicidad. Es tan compleja que ya el retener su nombre cuesta un gran esfuerzo.

Pero es imprescindible saber con qué estamos tratando. Sin embargo, creo que en el futuro muy próximo se abreviará esta multiplicidad de moléculas imprescindible para la vida y qué no siempre hacen lo mismo pero siempre son vitales.

Y además su comportamiento puede ser contrapuesto dependiendo de la situación.

Estas moléculas desempeñan funciones tanto beneficiosas como perjudiciales según su contexto.

Las citocinas y los factores de crecimiento son moléculas de señalización que participan en la mayoría de los procesos biológicos, incluido el desarrollo embrionario, la proliferación y supervivencia celular, la diferenciación y la patogénesis de enfermedades. (1). La capacidad de estas moléculas para desempeñar funciones tanto beneficiosas como perjudiciales según su contexto es una característica importante de las citocinas y los factores de crecimiento.

La IFN-gamma ayuda a proteger el cuerpo contra los microorganismos intracelulares, pero también juega un papel en las enfermedades autoinmunes.

Las primeras investigaciones sobre citoquinas comenzaron en la década de 1940 con estudios de «factores solubles» que eran producidos por una célula y actuaban sobre ellos (1). A Stanley Cohen y Rita Levi-Montalcini se les atribuye el descubrimiento del primer factor de crecimiento, el factor de crecimiento nervioso (NGF), en 1952. Avance rápido hasta 1986, cuando R&D Systems purificó y vendió por primera vez el TGF-beta natural, seguido del lanzamiento de nuestras primeras citoquinas recombinantes y factores de crecimiento en 1988.

Rita Levi-Montalcini

Hace ya algún tiempo que lei su libro y me entusiasmo su tesón y amor a lo nuevo.

NI Musolini ni su grupo la detuvo, pero tuvo que marcharse a los Estados Unidos , para realizarse

Descripción

Rita Levi-Montalcini fue una neuróloga italiana. Descubrió el primer factor de crecimiento conocido en el sistema nervioso, investigación por la que obtuvo el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1986, compartido con Stanley Cohen.​

Citocinas GMP y factores de crecimiento Coronavirus y sistema inmunológico: qué es la tormenta de citocinas que sufren algunos pacientes graves de covid-19 - BBC News Mundo

Coronavirus y sistema inmunológico: qué es la tormenta de citocinas que sufren algunos pacientes graves de covid-19 –

interleucinas

Las interleucinas son citoquinas secretadas que tienen funciones inmunomoduladoras complejas que incluyen la proliferación celular, maduración, migración, adhesión, diferenciación y activación (2).

Se subdividen en varias familias según la homología de secuencia, la relación evolutiva, la cadena receptora común o la función principal.

Las familias conocidas incluyen la familia

IL-1, las familias de cadenas beta y gamma comunes, IL-6, la familia IL-10, la familia IL-12, la familia IL-17, las interleucinas con actividad de quimiocinas y otras interleucinas. 3).

Vías de señalización de interleucina

Superfamilia TGF-beta:  activina ,  BMP ,  GDF ,  GDNF ,  TGF-beta

Los miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) son importantes para el desarrollo de organismos multicelulares. La superfamilia TGF-beta emite señales a través de complejos heteroméricos de receptores de serina/treonina quinasa tipo 1 y tipo 2. Las proteínas de esta familia están implicadas en procesos celulares como la autorrenovación de células madre embrionarias, la gastrulación, la diferenciación, la morfogénesis de órganos y la homeostasis de tejidos adultos (4). Además, TGF-beta tiene funciones tanto protumorales como antitumorales.

Vías de señalización de TGF-Beta

quimioquinas

Las citocinas quimiotácticas (quimiocinas) desempeñan funciones importantes en la migración celular, el desarrollo del sistema inmunitario y la homeostasis. También participan en las respuestas inmunitarias e inflamatorias protectoras y destructivas (5). Las quimiocinas se organizan en cuatro subfamilias: CC, CXC, CX3C y XC, que indican la variación en la configuración de las cisteínas más cercanas al extremo N terminal. Las quimioquinas interactúan con los glicosaminoglicanos (GAGS), lo cual es importante para la inmovilización en las superficies celulares y la matriz extracelular. Las quimioquinas son activas como monómeros, homodímeros y heterodímeros. Otras modificaciones postraduccionales que afectan a las quimiocinas incluyen la citrulinación, la nitración/nitrosilación y la escisión por una amplia variedad de enzimas.

Vías de señalización de quimioquinas Imagen que simboliza cómo el sistema inmunitario reacciona ante la infección por el coronavirus / Pixabay.com

Sistema inmunitario reaccionando ante la infección por el coronavirus / Pixabay.co

FGF

Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) se identificaron originalmente en el contexto de la promoción de la proliferación de fibroblastos. Hay 22 miembros de la familia FGF en humanos, de los cuales solo 18 son ligandos para receptores de FGF (FGFR) (6). Al igual que otros factores de crecimiento, los FGF inician numerosas vías de señalización, incluida la señalización RAS/MAPK, PI3-Kinase/AKT y PLCγ. Muchos miembros de la familia FGF se han relacionado con varias aplicaciones terapéuticas, incluidas las de enfermedades cardiovasculares, cáncer, crecimiento del cabello, osteoartritis, diabetes y enfermedad de Parkinson, entre otras. La función de varios otros FGF permanece sin identificar.

Vías de señalización de FGF

FEAG

Los investigadores se dieron cuenta por primera vez del factor de crecimiento epidérmico (EGF) durante la investigación fundamental del factor de crecimiento nervioso (NGF) recientemente descubierto. Pronto se demostró que EGF era un ligando para el receptor de EGF unido a la membrana (EGFR), el receptor de tirosina quinasa descrito por primera vez (7). EGF y otros ligandos de EGFR (factor de crecimiento transformante alfa, anfirregulina, epirregulina, betacelulina, factor de crecimiento similar a EGF que se une a heparaína y epígeno) inducen la internalización y el tráfico de EGFR a los endosomas tempranos. EGFR está regulado al alza en una variedad de cánceres, incluidos el cáncer de células no pequeñas, el cáncer colorrectal metastásico, el glioblastoma, el cáncer de páncreas y el cáncer de mama, entre otros.

Wnts

La familia Wnt de factores de crecimiento secretados son proteínas hidrófobas que median en la comunicación célula-célula dependiente del contacto o de corta distancia (8). Las vías de señalización de Wnt se dividen en vías canónicas, no canónicas y de polaridad celular. Usando una amplia variedad de sistemas modelo, los investigadores han demostrado que la señalización de Wnt es importante para muchos procesos celulares, incluida la proliferación, la especificación del destino celular, la diferenciación y la migración. Aunque los Wnt se asocian comúnmente con procesos de desarrollo, el primer gen Wnt de mamíferos (wnt) se identificó como un oncogén. El papel de la señalización de Wnt en el cáncer se ve reforzado por los datos in silico que demuestran alteraciones frecuentes (mutaciones, amplificaciones, deleciones) de los ligandos de Wnt y los componentes intracelulares en una variedad de cánceres (8).

Señalización de Wnt dependiente de beta-catenina

IGF

Aunque los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) son estructuralmente similares a la insulina, tienden a ser más importantes para mediar actividades a largo plazo como el destino celular, mientras que la insulina es más importante para la actividad metabólica (9). A diferencia de la insulina, que solo es secretada por las células β pancreáticas, el IGF se produce en una variedad de tejidos y no se ha identificado el tipo de célula específico que lo secreta. La producción de IGF aumenta con la edad hasta la edad adulta y disminuye después de los 30 años.

VEGF

Los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) juegan un papel importante en la formación, el mantenimiento y la remodelación de los vasos sanguíneos. Los subtipos AF de VEGF son ligandos de alta afinidad por los receptores de tirosina quinasas, receptores de VEGF (VEGFR) 1, 2 y 3. Los VEGF también se unen a los co-receptores, neuropilina-1 y neuropilina-2 (NRP1, NRP2) y heparán. proteoglicanos de sulfato (HSPG) (10). La señalización de VEGF está regulada por múltiples variables que incluyen la expresión del receptor, la afinidad del ligando, la expresión del correceptor, las proteínas auxiliares de unión que no son del VEGF y las tirosina fosfatasas (10).

Vías de señalización VEGF-VEGFR2

CSF ( GM-CSF , M-CSF , G-CSF )

Hay cuatro factores estimulantes de colonias (CSF) conocidos que también se conocen como factores de crecimiento hematopoyético. Estos incluyen LCR de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), LCR de formación de colonias de macrófagos (M-CSF), LCR de granulocitos (G-CSF) y LCR múltiple, también conocido como interleucina-3 (IL-3). Los LCR son glicoproteínas que tienen varias funciones, entre ellas estimular la proliferación, suprimir la apoptosis, inducir la maduración y promover la diferenciación (11).

angiopoyetinas

Las angiopoyetinas (Ang-1, Ang-2, Ang-3 y Ang-4) son una familia de factores de crecimiento específicos de células endoteliales que se unen al receptor de tirosina cinasa, Tie-2, y participan en la regulación de la angiogénesis. La vía del receptor del factor de crecimiento Tie-2 se ha convertido en un objetivo complementario para las terapias contra el cáncer antiangiogénico basadas en el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (12). Aunque Tie-1 se considera actualmente un receptor huérfano, se activa a través de la interacción con Tie-2. El aumento de la expresión de Ang-2 se ha correlacionado con una variedad de cánceres humanos, incluidos el melanoma, el carcinoma de células renales, el glioblastoma, el cáncer de mama y el cáncer colorrectal (12). Ang-2 también se ha implicado en otras dolencias como enfermedad renal, diabetes, cirrosis hepática, asma y enfermedades del corazón. La expresión Ang-1 también se ha invocado en algunas de estas dolencias,

PDGF

Se ha demostrado que el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) promueve la proliferación, supervivencia y migración de células de origen mesenquimatoso (13). Varias isoformas de PDGF juegan un papel en la tumorigénesis y enfermedades neurológicas. Como diana terapéutica, se han utilizado varios enfoques para inhibir la señalización de PDGF. Estos incluyen el uso de anticuerpos o aptámeros para bloquear la unión del ligando/receptor y la activación del receptor de PDGF, así como el uso de moléculas pequeñas para bloquear la señalización de la quinasa.

Superfamilia TNF

Aunque el factor de necrosis tumoral (TNF) se describió inicialmente como un factor sérico para inducir la necrosis tumoral, actualmente es un objetivo terapéutico en una variedad de condiciones inmunitarias e inflamatorias (14). Además de tener funciones patogénicas en la inflamación, la autoinmunidad, la degeneración tisular y la tumorigénesis, el TNF también tiene funciones homeostáticas como la regeneración, la remielinización y la remodelación.

Interacciones del receptor del ligando de la superfamilia de TNF

R-Spondin

Los miembros de la familia del factor de crecimiento de la espondina específica de la placa del techo (R-Spondin) se identificaron inicialmente en el cerebro humano fetal y en la placa del techo del tubo neural del ratón (15). Se sabe que las proteínas R-Spondin regulan positivamente la señalización canónica y no canónica del sitio de integración relacionado con Wingless (Wnt), que es importante para el desarrollo del organismo, el comportamiento celular y el cáncer (16). Las proteínas R-Spondin secretadas (RSPO1-4) también funcionan como factores de crecimiento de células madre adultas y R-Spondin 1 y R-Spondin 3 ahora se usan ampliamente como factores de crecimiento para el cultivo de organoides.

IFN

El término interferón (IFN) se acuñó en 1957 para describir una “partícula macromolecular no hemaglutinante” que se demostró que era responsable de la interferencia viral (17). Actualmente, los 22 IFN conocidos se dividen en 3 clases, IFN tipo I, II y III. Además de los efectos antivirales compartidos por todas las clases de IFN, la clase II, que consta únicamente de IFN-gamma, también es un objetivo terapéutico contra el cáncer (18).

Vías de señalización de IFN tipo I

Vías de señalización de IFN tipo II

Vías de señalización de IFN tipo III

BDNF

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es un miembro de la familia de factores de crecimiento de las neurotrofinas que también incluye el factor de crecimiento nervioso, la neurotrofina-3 y la neurotrofina-4/5. Existen varias isoformas de BDNF, que incluyen pre-pro-BDNF, pro-BDNF y BDNF maduro (19). La secuencia señal de pre-pro-BDNF se escinde en el aparato de Golgi, produciendo pro-BDNF. Las respuestas de señalización a pro-BDNF se han correlacionado con el destino, el desarrollo y la diferenciación neuronal. Las respuestas de señalización aguas abajo del BDNF maduro se han asociado con la plasticidad, el crecimiento neuronal y la ramificación dendrítica.

SCF

El factor de células madre (SCF) o ligando c-kit (KL) es un factor de crecimiento ampliamente expresado que se une al receptor de tirosina quinasa tipo III, c-kit o Kit para estimular varias vías de señalización, incluidas MAPK y PI3K/AKT (20 ). El SCF existe tanto en forma soluble como transmembrana, cuya regulación se determina a nivel de mRNA y proteína. Similar al ligando Flt-3, SCF estimula la proliferación de células madre o progenitoras. La sobreactivación de c-Kit se ha asociado con la leucemia y el desarrollo de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) que producen SCF soluble (21)

Ligando Flt-3

El ligando de tirosina quinasa 3 diana similar a Fms (o FLT3L) es una citoquina hematopoyética que funciona como un factor de crecimiento de células dendríticas y, a menudo, está mutado o sobreexpresado en la leucemia (22). Es estructuralmente similar a SCF y CSF-1 y emite señales a través de la tirosina quinasa 3 diana similar a Fms (Flt3), que es un receptor de tirosina quinasa de clase 3. Los factores de señalización aguas abajo incluyen SHC, Grb2, Gab2, SHIP y las vías Ras/MAPK, PI3K y STAT.

VIDA

El factor inducible de leucemia (LIF) es una citocina de la familia IL-6 que se clonó a fines de la década de 1980 (23). La proteína LIF recombinante se utiliza con frecuencia como factor de crecimiento en medios de cultivo de células madre para mantener la pluripotencialidad de las células madre embrionarias. También se ha demostrado que LIF induce la diferenciación de macrófagos en células de leucemia mieloide M1 de ratón sin estimular la proliferación de células progenitoras. Como tal, hubo un gran interés en LIF como un objetivo terapéutico potencial para la leucemia. Desafortunadamente, estudios posteriores demostraron que LIF es en realidad bastante pleiotrópico (24).

Aunque el relato es tediosos, es real . No obstante creo que necesitamos una escala , mas fácil de entender y retener.

Los ciertos que estas moléculas son vitales, para la salud y la enfermedad y lo malo que pueden estar en ambos lugares o en cada uno de ellos.

Referencias

Dinarello, CA (2007) Eur. J. Immunol. 37: S34

Brocker, C. et al . (2010) Genómica Humana. 5: 30

Akdis, M. et al . (2016) J Allergy Clin Immunol. 138: 984

Weiss, A. y L. Attisano (2013) WIREs Dev Biol. 2: 47

Hughes, CE y RJBNibs (2018) The FEBS Journal. 285: 2944

Yun, Y.-R. et al . (2010) Revista de Ingeniería de Tejidos. 1:

Wee, P. y Z. Wang. (2017) Cánceres. 9: 52

Wiese, KE et al . (2018) Desarrollo. 145

Hakuno, F. y S. Takahashi (2018) Revista de Endocrinología Molecular. 61: T69

Simons, M. et al. (2016) Biología Celular Molecular 17: 611

Metcalf, D. (2010) Nature Reviews Cancer. 10: 425

Saharinen, P. et al . (2017) Nature Reviews Drug Discovery 16: 635

Papadopoulos, N. y J Lennartsson. (2018) Aspectos moleculares de la medicina 62: 75

Kalliolias, GD y LB Ivashkiv (2016) Nat. Rev. Reumatol. 12:49 _

Jin, YR y JKYoon. (2012) Int. J. Bioquímica. Célula. 44: 2278

Nusse, R. y H. Varmus. (2012) La revista EMBO 31: 1

Isaacs, A. y J Lindenmann (1957) Actas de la Royal Society B 147: 258

Castro, F. et al. (2018) Fronteras en Inmunología 9: 1

Kowianski, P. et al. (2018) Célula. mol. Neurobiol. 38: 579

Ho, CC et al. (2017) Célula. 168: 1041

Lennartsson, J y L. Ronnstrand (2011) Physiol. Ap. 92: 1619

Tsapogas, P. et al . (2017) Revista Internacional de Ciencias Moleculares. 18: 1115

Engranaje, DP et al. (1987) La revista EMBO. 6: 3995

Mathieu, M-.E. et al . (2012) Revisiones de células madre. 8: 1

 

 

UN VIRUS EXPERIMENTAL «INFECTA» A LAS CÉLULAS CÁNCEROSAS

UN VIRUS EXPERIMENTAL «INFECTA» A LAS CÉLULAS CÁNCEROSAS

virus Vaxinia que mata el cáncer

Es sorprendente, la rapidez y creatividad de los investigadores.

Cada dio nos sorprenden y gratifican con hallazgos en todos los campos de la biología y sobre todo en el Cáncer que tanto daño nos hace. Un virus experimental podría convertirse en una de las herramientas más prometedoras contra el cáncer.

CF33-hNIS o Vaxinia es un virus oncolítico genéticamente modificado, diseñado especialmente para infectar y matar selectivamente las células cancerosas sin afectar a las sanas, fue inyectado por primera vez en un voluntario humano: el virus experimental podría revelar evidencia de un nuevo medio para combatir con éxito los tumores cancerosos.

Un estudio realizado por el centro de investigación City of Hope en Los Ángeles, Estados Unidos, y la compañía de biotecnología Imugene, con sede en Australia, ha derivado en la creación de un nuevo virus experimental que tendría la capacidad de “infectar” a las células cancerosas y eliminarlas.

El virus que infecta a las células cancerosas es el CF33-hNIS o Vaxinia, es un virus oncolítico. Se denomina de esa forma a cualquier virus que tiene la capacidad de infectar y eliminar preferentemente a las células cancerosas, dejando intactas a las células sanas del organismo. A medida que la destrucción de las células cancerosas avanza, el virus oncolítico promueve la eliminación total del tumor.

Las terapias con virus oncolíticos son posibles una vez que los virus que se encuentran en la naturaleza se modifican genéticamente para infectar, replicarse y matar las células cancerosas, mientras se preservan las células sanas. En este caso, CF33-hNIS se ha creado a partir de la modificación genética del virus de la viruela, según un artículo publicado en Science Alert. Existe relación entre virus y cáncer?

Virus y Cancer

Las primeras investigaciones muestran que los virus oncolíticos pueden estimular el sistema inmunitario de una persona y aumentar el nivel de PD-L1 en los tumores, una proteína que permite que la inmunoterapia sea más eficaz contra el cáncer. El nuevo virus experimental funciona ingresando a las células y duplicándose. Eventualmente, la célula infectada estalla, liberando miles de nuevas partículas del virus que actúan como antígenos, estimulando el sistema inmunológico para que ataque las células cancerosas cercanas.

Estimulación del sistema inmunológico

Estudios previos en modelos animales han demostrado que el virus puede aprovechar el sistema inmunitario de esta manera para “cazar” y destruir las células cancerosas.

Esto fue publicado en 2020 en la revista Cancer Research, el nuevo virus oncolítico experimental reduce los tumores en el cáncer de colon, pulmón, mama, ovario y páncreas, en modelos preclínicos de laboratorio y animales.

Curiosamente, las mismas características que eventualmente hacen que las células cancerosas sean resistentes a la quimioterapia o la radioterapia, en tumores sólidos metastásicos o avanzados, en realidad mejoran el éxito de los virus oncolíticos, como sucede en caso del CF33-hNIS. Los investigadores creen que estas características podrían aprovecharse para el tratamiento de una amplia variedad de cánceres mortales.

Los científicos concluyeron que, si se comprueba que la alternativa es segura y bien tolerada por el organismo humano, podríamos estar ante una nueva y poderosa herramienta para combatir los tumores, un verdadero «cambio de juego” en la lucha contra el cáncer debido a su potencia y a su capacidad para reclutar y activar el sistema inmunológico.

Tumor

Getty Images

Comienza por primera vez un ensayo clínico en fase 1 en humanos para administrar un virus genéticamente modificado para matar el cáncer.

El candidato a fármaco se llama CF33-hNIS (también conocido como Vaxinia), y es un virus oncolítico, diseñado para infectar y matar selectivamente las células cancerosas sin afectar a las sanas.

La ciencia sigue persiguiendo nuevos flancos para atacar el cáncer: desde la inmunoterapia a medicamentos selectivos para las células cancerosas. Una vía esperanzadora es la que abren los virus experimentales para matar el cáncer: acaban de ser administrados en humanos por primera vez y podrían ayudar a destruir los tumores sólidos.

La compañía de inmunooncología en etapa clínica Imugene Limited (ASX:IMU) y la organización de investigación y tratamiento del cáncer City of Hope han anunciado el comienzo de la Fase 1 de su ensayo clínico para usar un virus genéticamente modificado para atacar tumores sólidos avanzados.

¿En qué consiste la terapia con virus oncolíticos? Los virus presentes en la naturaleza se alteran para infectar, replicarse y matar las células cancerosas, preservando las células sanas. Estos virus producen fragmentos que señalan las células cancerosas al sistema inmunitario.

Dado que el principal problema en los pacientes de inmunoterapia es la recaída o el desarrollo de resistencia a este tratamiento, estos virus oncolíticos son una gran baza para estimular el sistema inmunitario de una persona y aumentar el nivel de PD-L1 en los tumores, haciendo la inmunoterapia más efectiva.

El virus experimental candidato a fármaco se trata del CF33-hNIS (también conocido como Vaxinia) y ha demostrado ser capaz de reducir los tumores de cáncer de colon, pulmón, mama, ovario y páncreas en modelos preclínicos de laboratorio y animales.

En el caso de CF33-hNIS, el virus de la viruela modificado funciona ingresando a las células duplicándose. La célula infectada estalla, liberando miles de nuevas partículas de virus que actúan como antígenos, estimulando el sistema inmunológico y logrando que ataque las células cancerosas sanas.

Los tipos de cáncer más comunes en España: síntomas y cómo prevenirlos

La primera fase del ensayo estará centrada en la seguridad y la tolerabilidad del medicamento, registrando la frecuencia y la gravedad de los efectos adversos. Se espera reclutar en esta etapa a 100 participantes en total, todos ellos pacientes adultos con tumores sólidos metastásicos o avanzados que haya probado previamente al menos dos líneas anteriores de tratamiento estándar.

Una vez inscritos en el ensayo, estos individuos recibirán dosis bajas del tratamiento experimental mediante inyección directa o por vía intravenosa. Si los resultados son exitosos, también se investigará la combinación del fármaco con pembrolizumab, un tratamiento de anticuerpos que ya se usa en la inmunoterapia contra el cáncer.

La versión del virus que ahora se está probando clínicamente produce sim portador de yoduro de sodio humano (hNIS), una proteína que permite a los investigadores obtener imágenes y monitorear la replicación viral, además de incorporar una forma adicional de dañar las células cancerosas al agregar yodo radiactivo.

Se espera que el ensayo clínico dure unos 2 años y se lleve a cabo en 10 sitios de prueba en Estados Unidos y Australia.

Si el medicamento es seguro, este flanco podría ser una poderosa vía para tratar los tumores malignos. Por ahora es la segunda terapia de virus oncolíticos para el cáncer aprobada por la FDA, tras el fáraco Talimogene la herparepvec (T -VEC), una versión modificada del virus del herpes simple para tratar melanomas.

«Curiosamente, las mismas características que eventualmente hacen que las células cancerosas sean resistentes a la quimioterapia o la radioterapia en realidad mejoran el éxito de los virus oncolíticos, como el CF33-hNIS», destaca Yuman Fong de Oncología Quirúrgica en City of Hope y desarrollador clave del virus genéticamente modificado.

Referencia

Abstract CT243: A first-in-human phase 1 ascending, multiple dose, safety and tolerance study of Vaxinia (CF33-hNIS), a novel chimeric oncolytic poxvirus, administered intratumorally or intravenously in adult patients with mixed advanced solid tumors (MAST). Seymour Fein; Lisa Guttman; Mark T. Marino; Yuman Fong. Cancer Research (2020). DOI:https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2020-CT243

Andrea Núñez-Torrón Stock capaz de matar al cáncer 24 may. 2022 11:43h.

 

LA VIRUELA DEL MONO

LA VIRUELA DEL MONO Expertos señalan la importancia de cortar las cadenas de transmisión de la viruela del mono. Foto: SOCIEDAD ANDALUZA DE MEDICINA PREVENTIVA, SALUD PÚBLICA Y GESTIÓN SANITARIA. Expertos señalan la importancia de cortar las cadenas de transmisión de la viruela del mono. Foto:

Carmen Torrente/Cristina Ruiz. Madrid

La viruela símica o viruela del mono (monkeypox) es una «zoonosis viral (enfermedad provocada por virus transmitido de los animales a las personas)», al igual que el virus SARS-CoV-2. La Organización Mundial de la Salud (OMS) la considera «rara, que produce síntomas parecidos a los que se observaban en los pacientes de viruela en el pasado, aunque menos graves».  Eso sí, tras la erradicación de la viruela en 1980 y su posterior cese de la vacunación, señala que se ha convertido en el Orthopoxvirus es un género vírico de poxvirus que incluye muchas especies, como Cowpox virus, Monkeypox virus, Rabbitpox virus, entre otros; estos ejemplos han sido aislados de mamíferos no humanos aunque también puede afectar a personas que estén en contacto con estos animales. ᐈ ¿Qué es la viruela del simio y dónde se confirmaron casos? Esta semana, con la detección el 14 de mayo de dos casos en Reino Unido y 30 casos confirmados ya en España, el mayor número fuera de África, han sonado todas las alarmas y la Organización Mundial de la Salud (OMS) prevé una reunión extraordinaria para la próxima semana. ¿Hay motivos serios de preocupación?

Daniel López Acuña, epidemiólogo y ex director de Acción Sanitaria de la OMS, considera que «no hay motivo para que exista una alarma social a raíz de la viruela del mono, pero sí es necesaria una alarma epidemiológica como una enfermedad contagiosa que tenemos que cortar. No es una alarma equiparable a la de la pandemia de la covid. No debemos pensar que la viruela del mono se va a comportar igual, porque es muy distinto. Estamos hablando de una decena de casos y la transmisión no es por aerosoles. Hay que frenarlo ya para que no se expanda, pero no podemos compararlo en cuanto a vías de transmisión y punto de vista de la epidemiología. Es decir, no hay que alarmar de que hay una nueva pandemia. Lo que hay son brotes epidémicos de una enfermedad rara, endémica, que se está saliendo un poco de su cauce, porque se ha presentado en lugares donde habitualmente no lo hace: en Europa. Y, además, no ha sido en un único lugar, sino que hay prácticamente una decena de países con casos».

¿Se ha aprendido algo epidemiológicamente a raíz de la covid-19? «Ha generado una sensibilización mayor a la necesidad que siempre ha existido, pero no siempre se ha cumplido, de declarar alertas sanitarias cuando hay brotes epidémicos y de establecer protocolos de actuación para que haya toda la claridad del mundo sobre cómo diagnosticar casos, cómo aislarlos, cómo controlar los brotes. En esto la pandemia nos favorece, porque ha creado sensibilización».

«La vacuna de la viruela tiene una eficacia de un 80% respecto a la viruela del mono, pero no se trata ahora de inmunizar a toda la población» (López Acuña)

Eso sí, López Acuña considera que hay que «saber actuar bien» y recalca que «esto no es un tema de vacunar, no es una enfermedad que se transmita por aerosoles, sino que tiene una transmisión por contacto estrecho por fluidos corporales, con una dinámica de contagio muy distinta».

Daniel López Acuña, epidemiólogo y ex director de Acción Sanitaria de la OMS. Daniel López Acuña, epidemiólogo y ex director de Acción Sanitaria de la OMS.

Dicho esto, sí cree que la vacuna de la viruela ayuda a estar protegido: «La vacuna de la viruela tiene una eficacia de un 80% respecto a la viruela del mono. Se inoculó hasta 1980. Los que estamos vacunados con ella de forma rutinaria, para viajar y como parte de nuestro calendario vacunal, tenemos un cierto grado de protección, no absoluto. La gente más joven está desprotegida en ese sentido, pero no se trata ahora de inmunizar a toda la población. Eso sería un salto que no vendría al caso. Se trata de hacer como hicieron en Estados Unidos hace diez y veinte años, cuando controlaron brotes aislados de viruela del mono. Se usa una vacuna contra la viruela para proteger al círculo inmediato de relaciones de contactos estrechos, pero no para todo el mundo». De hecho, el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) menciona brotes recientes en ese país, pero el mayor fue el de 2003, cuando hubo 47 personas confirmadas de seis estados.

¿De qué vacuna estaríamos hablando? «Se puede usar la vacuna tradicional, pero tiene más efectos secundarios. Hay una nueva vacuna reformulada, más purificada, producida en Dinamarca, que está aprobada por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), y se podría utilizar con menos riesgos de efectos secundarios».

Sobre esto, el Ministerio de Sanidad informa de que, aparte de la vacuna tradicional de la viruela, existe una de tercera generación, aprobada en 2019 por parte de la EMA, con disponibilidad limitada. Más tarde, en 2022, se ha aprobado, también por la EMA, un tratamiento antiviral específico que no está comercializado en España y del que hay también una disponibilidad muy limitada.

«La reunión de la OMS es una acción habitual cuando hay un brote epidémico de una enfermedad que es mayor de lo habitual» (López Acuña)

En cuanto a la reunión extraordinaria prevista por la OMS, López Acuña matiza que probablemente sea la próxima semana: «Eso es una acción habitual cuando hay un brote epidémico de una enfermedad que es mayor de lo habitual, que no había estado presente y se produce en varios países. También se hizo cuando hubo brotes de Ébola, de cólera…Es para contrastar información, comparar puntos de vista, analizar posibles normas en términos de protocolos de actuación y vacunación. Es decir, es algo estándar dentro del marco reglamentario internacional. No debe ser interpretado como algo que se haga por una situación de emergencia desproporcionada. Nos preocupa ver casos en toda Europa, simultáneamente, que no están, salvo uno en Reino Unido, ligados a una visita o interacción con personas de zonas endémicas. Lo que tenemos que entender es cómo se han producido las cadenas de transmisión».

Al hilo de esto, el ex directivo de la OMS recuerda que en Estados Unidos los brotes fueron por mascotas contaminadas, provenientes de África, «que entraron en contacto con humanos». ¿Por ejemplo? «Un tipo de ardilla africana, simios… estos se lo pasaron a los perritos de la pradera, y personas que estuvieron en contacto con las crías de los perritos se contagiaron. Pero esto se cortó rápidamente, se interrumpió la transmisión y se aisló a las personas».

«No hay que estigmatizar. Al ser transmitido por fluidos corporales, puede haber una transmisión también de hombre a mujer y de mujer a mujer» (López Acuña)

Por ello, subraya la importancia de que se rastreen a fondo los casos y contactos estrechos: «Deben ser aislados y poner un dique para interrumpir la transmisión, que está un poco extendida, y todo parece indicar, en el caso de España, que ha habido sitios de concentración, como una sauna en Madrid, adonde acuden hombres que tienen sexo con hombres y ha habido interacción. En cualquier caso, no hay que simplificar ni estigmatizar. Al ser transmitido por fluidos corporales, puede haber una transmisión también de hombre a mujer y de mujer a mujer. Todo depende del contacto estrecho».

Respecto a los casos vistos en África, a excepción de la República Democrática del Congo, López Acuña señala que la transmisión fue por contacto estrecho y fluidos corporales, pero no había una singularización de que esto ocurriera en hombres al tener sexo con hombres. «Esto ha sido un epifenómeno de lo que no es lo definitorio. Lo importante es poder trazar claramente las cadenas de transmisión».

Madrid reclama a Sanidad la compra de vacunas para controlar el brote de la viruela del mono

Viruela del mono: los no vacunados, menos inmunes y más expuestos a los reservorios

La Comunidad de Madrid investiga 23 posibles casos de viruela del mono en la región

Javier Arranz, miembro del Grupo de Trabajo en Enfermedades Infecciosas de la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (Semfyc), niega que se esté apreciando una alarma en las consultas ante la viruela del mono, aclara que la preocupación de los profesionales es «intermedia», considera que la actuación ante estos brotes está siendo relativamente rápida y sitúa, por tanto, la enfermedad en su escenario correcto. De hecho, al igual que López Acuña, aclara que no es una pandemia, sino que se trata de brotes epidémicos relacionados entre sí, con un vínculo, «con un número importante de personas afectadas y casi siempre relacionadas».

«El brote surgió en Inglaterra, y su comunicación con España es importante, igual que pasó con la covid» (Javier Arranz, Semfyc)

¿Por qué España lidera el número de casos a escala internacional? «El brote surgió en Inglaterra y, al ocurrir en un país que tiene más comunicación con otros países, empieza a generar contactos. La comunicación de España con el Reino Unido es importante, igual que pasó con la covid. Y en España ha habido una agrupación concreta de personas, como podía haber ocurrido en otros países». Eso sí, subraya que lo importante es que «se ha detectado rápidamente ese vínculo y, por tanto, se ha ampliado el estudio de contactos y las posibilidades de diagnóstico».

Arranz comenta que surgen brotes de viruela del mono periódicamente y señala a Nigeria como el país donde probablemente se detecten más: «Desde 2017 hasta ahora se han detectado allí unos 600 casos». Y comenta que los brotes detectados en Reino Unido siempre han estado vinculados a personas procedentes de África, mientras que los casos detectados en Estados Unidos estuvieron más relacionados con mascotas importadas, como señala López Acuña.

«El problema principal es que hubiera habido un salto cualitativo en el virus que lo hiciera mucho más contagioso a personas con bajos niveles de contacto» (Javier Arranz, Semfyc)

Y matiza: «La viruela del mono no es una viruela humana, porque su hospedador habitual no es el hombre, sino otros animales» y reitera que cada año aparecen casos: «El problema principal es que hubiera habido un salto cualitativo en el virus que lo hiciera mucho más contagioso a personas con bajos niveles de contacto. Son estudios que deberán hacerse, pero primero atajarlo desde el punto de vista epidemiológico y evitar que haya especies que en África tienen el virus y que no pase a otros lugares. Esto es difícil, pero no imposible».

De hecho, cree que la crisis del Ébola y la pandemia ha enseñado a actuar rápido: «El aviso de Inglaterra fue el 14 de mayo. Estamos a día 21 y en España se ha clausurado ya el lugar que parece ser el origen del brote epidemiológico y se han detectado muchos casos. Igual en un momento anterior hubiéramos tardado más. Además, ayer el Ministerio de Sanidad publicó un protocolo, y días antes las comunidades autónomas habían iniciado un procedimiento muy en la línea de los de detección y aislamiento del Ébola». A su vez, subraya la importancia de las alertas internacionales: «Hace unos años, el European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) no existía. Los mecanismos de alerta internacionales están funcionando muy bien y son rápidos. La pandemia de la covid ha engrasado algunos de estos aspectos».

Aparte del Ministerio de Sanidad, la Sociedad Andaluza de Medicina Preventiva, Salud Pública y Gestión Sanitaria (Sampspgs) publicó ayer un protocolo de actuación sobre la viruela del mono que, en el caso de Andalucía ya cuenta con cinco casos sospechosos, que se suman al declarado días atrás.

“En Andalucía tenemos mucho turismo y, en el caso de Málaga está Torremolinos, donde ese turismo mayoritariamente es gay” (Dariusz Narankiewicz, de Sampspgs)

Dariusz Narankiewicz, portavoz de la sociedad andaluza, ha explicado a este medio, que aunque el documento se basa en las recomendaciones dadas a conocer por el Ministerio de Sanidad, se ha querido detallar algo más en el caso de Andalucía, ya que “necesitábamos actuar con mayor rapidez”, dice. “En Andalucía tenemos mucho turismo y, en el caso de Málaga está Torremolinos, donde ese turismo mayoritariamente es gay”. Precisamente, según señala, el primero de los casos notificados en la comunidad corresponde a la provincia malagueña, “pero probablemente la Consejería de Sanidad esté estudiando más casos de otros lugares”.

Entre las medidas propuestas por la Sampspgs, se advierte de que ante cualquier sospecha “se debe informar al Servicio de Medicina Preventiva/Epidemiología del distrito sanitario”. Además, “se debe instaurar la búsqueda de los contactos estrechos e indicarles la vigilancia síntomas, restringir las relaciones sociales y, en caso que se produzcan, usar mascarilla quirúrgica”. La Sampspgs también aconseja el autoaislamiento, en caso de desarrollo de síntomas y comunicación a los servicios de salud, y evitar el contacto con las mascotas.

Por qué en los homosexuales

El hecho de que España esté ahora a la cabeza en número de casos posibles, que correspondan a hombres que tiene sexo con hombres (HSH), y concretamente si se trata de homosexuales “se debe a que son un colectivo que tiene mayor vigilancia. Por ejemplo, en España, que tenemos aprobada la profilaxis de exposición al VIH, estas personas tienen consultas más frecuentes y ante la aparición de lesiones cutáneas son los primeros que se ponen en contacto con el médico. En España tienen una mayor accesibilidad”.

Algunos expertos apuntan que ahora estamos ante una explosión de casos que continuará durante algún tiempo, pero que luego descenderá. En este sentido Narankiewicz cree que “todo dependerá de la detección de los casos, de que se pongan las medidas preventivas adecuadas y de la concienciación de la población, que deberá mantenerse alerta”.

Sobre la premonición de que cada vez más habrá enfermedades que se transmitan a los humanos, según algunos epidemiólogos, el portavoz de la Sampspgs sostiene que “es lógico pensarlo, ya que el ser humano es el principal responsable de que ocurra esto, porque somos nosotros los que estamos provocando las alteraciones en el ecosistema. Sabemos que hay muchos virus y bacterias que están quietecitos en sus reservorios, pero si nosotros invadimos sus entornos naturales y los destruimos, nos exponemos nosotros mismos a los riesgos que están en la naturaleza.

Referencias

SOCIEDAD ANDALUZA DE MEDICINA PREVENTIVA, SALUD PÚBLICA Y GESTIÓN SANITARIA.

Daniel López Acuña, epidemiólogo y ex director de Acción Sanitaria de la OMS.

 

VACUNACIÓN CONTRA EL HERPES ZÓSTER EN MAYORES DE 65

 

Las vacunas contra el Herpes no solo pretenden evitar la infección, sino que se evitan las demencias de los enfermos afectados por el virus del HerpesHerpes zóster - Wikipedia, la enciclopedia libre

VIRUS DEL HERPES

 

Quedamos gratamente sorprendidos de la eficacia de nuestra sanidad

Navarra, Castilla y León, Asturias y Cataluña vacunarán contra el herpes zóster a los mayores de 65, tal como anunció Madrid hace unas semanas.

Las autonomías deberían incorporar la vacunación a mayores de 65 este año, según lo acordado con el Ministerio.

El pasado mes, Madrid se convirtió en la primera autonomía en aprobar la vacunación frente al herpes zóster para los mayores de 65 años. En concreto, el calendario vacunal de 2022 hizo público Madrid establece que, además de los colectivos de riesgo, “se vacunará de forma sistemática a las personas de 65 años de edad (en 2022, cohorte nacida en 1957) y se captará y vacunará a las personas de 80 años de edad (en 2022, cohorte nacida en 1942). Se notificará la fecha de inicio de vacunación a estos grupos de edad a lo largo del año en curso. En función de la disponibilidad de dosis, progresivamente se ampliará la vacunación a otras cohortes de edad”.

Ahora, según ha podido saber Diario Médico, se incorporarán a esta vacunación para mayores Navarra, Castilla y León, Asturias y Cataluña. Esta última ya ha aprobado la inmunización a partir de los 65 años aunque sin anunciar fecha de puesta en marcha, mientras que Asturias espera la decisión del Comité Asesor de Vacunas de la región.

Mientras, Madrid ha aprobado también la venta en farmacias, activa desde esta semana, de la vacuna con receta a las personas que hayan pasado la varicela y no estén incluidas en los grupos contemplados en el calendario de vacunación.

Hace ya un año que Ministerio y autonomías acordaron en la Ponencia de Vacunas y en la Comisión de Salud Pública (aunque no llegaron a tratarlo en el pleno del Consejo Interterritorial de Salud) quién debía vacunarse contra el herpes zóster, ante la inminente llegada a España de la vacuna Shingrix, de GSK, una vacuna producida por técnicas de recombinación de ADN de subunidades adyuvada, y que se ha demostrado más eficaz que la disponible hasta el momento, de MSD, y utilizada solo en programas piloto en España, una vacuna viva atenuada.

Las recomendaciones aprobadas en la Ponencia de Vacunas y en la Comisión de Salud Pública en marzo de 2021 establecían la vacunación en los colectivos de pacientes inmunodeprimidos, pero también afirmaban que se debía “incorporar la vacunación sistemática frente al herpes zóster con la vacuna con la vacuna HZ/su (la vacuna de GSK) en la población general en la cohorte de 65 años en el año 2022, tras confirmación de disponibilidad de dosis. En función de la disponibilidad de dosis se captará y vacunará al menos una cohorte por año comenzando por la cohorte que cumple 80 años y descendiendo en edad hasta alcanzar a la primera cohorte que se vacunó a los 65 años”, en línea con la decisión que han adoptado las citadas comunidades autónomas.

Además, nueve autonomías han desplegado ya por primera vez la vacunación contra el herpes zóster en sus territorios para colectivos inmunodeprimidos de especial riesgo. Se trata en concreto de Galicia, Castilla y León, País Vasco, Madrid, Valencia, Castilla-La Mancha, Baleares, Cataluña y Murcia, que en las últimas semanas han empezado ya a administrar la vacuna a trasplantados o en lista de espera para trasplante, personas con VIH, pacientes oncológicos en tratamiento con quimioterapia para tumores sólidos, personas en tratamiento con fármacos anti-JAK, y pacientes con hemopatías malignas. Está previsto que en los próximos meses se hayan incorporado a esta vacunación para colectivos de riesgo el resto de autonomías.

Pavankumar Kamat | Informes Clínicos | 14 de octubre de 2021 reseña, vínculo entre el herpes zóster, la vacuna zostavax y el riesgo de demencia e informa de que los participantes que fueron diagnosticados con herpes zóster ≥3 años antes del diagnóstico de demencia presentaron un aumento leve pero no significativo en el riesgo de demencia.

El riesgo de demencia fue menor en los participantes que fueron vacunados con Zostavax.

Rara vez se ha considerado el papel potencial del virus varicela-zóster y otros virus del herpes en la demencia.

En el estudio de casos y controles anidado que incluyó 2.378 casos incidentes de demencia y 225.845 participantes de control de la base de datos del Biobanco del Reino Unido.

Los desenlaces de la enfermedad y las exposiciones se determinaron a partir de las estadísticas de episodios hospitalarios y los registros de salud vinculados con la atención primaria.

Se evaluó la asociación del herpes zóster y la vacuna Zostavax con el riesgo de demencia.

Resultados fundamentales

Tras el ajuste de los factores de confusión, hubo un aumento pequeño pero no significativo en el riesgo de demencia en los participantes diagnosticados con herpes zóster ≥3 años antes del diagnóstico de demencia (odds ratio ajustado [ORa], 1,088; IC del 95 %, 0,978-1,211) .

Los participantes vacunados con Zostavax presentaban un menor riesgo de demencia (ORa, 0,808; IC del 95 %, 0,657-0,993).

Los diagnósticos de demencia se basaron en registros en lugar del contacto directo con el paciente.

Referencias

Lophatananon A et al. | BMJ Open | 8 oct 2021

Maria Baena

Lophatananon A, Mekli K, Cant R, Burns A, Dobson C, Itzhaki R, Muir K. Shingles, Zostavax vaccination and risk of developing dementia: a nested case-control study-results from the UK Biobank cohort. BMJ Open. 2021;11(10):e045871. doi: 10.1136/bmjopen-2020-045871. PMID: 34625411

Noticias Médicas de Medscape de Yang Q et al. | Stroke |1 may 2021

El riesgo de ictus disminuye tras la vacuna viva contra el herpes zóster

 Qian J et al. Los pacientes con cáncer tienen mayor riesgo de herpes zóster

Noticias Médicas de Medscape de Warren-Gash C et al. El herpes zóster no se vincula con mayor riesgo de diagnóstico de demencia

 

DESARROLLAN ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES EFICACES EN LAS VARIABLES MÁS VIRULENTAS DE LA COVID-19

DESARROLLAN ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES EFICACES EN LAS VARIABLES MÁS VIRULENTAS DE LA COVID-19

Para los médicos que hemos sufrido junto a los enfermos, la carencia de medicación efectiva, contra la mayoría de las enfermedades, virales y degenerativas, parece un regalo del cielo, la cantidad de medios, que a diario, los investigadores están desarrollando y haciendo un impresionante bien.

Empieza todo a ser mas fácil

Eso, si después de muchos muertos y mucho dolor

El manejo de lo muy pequeño, como si fueran muy grande, es para mi una afortunada sorpresa.

Se imaginan, como pueden aislar particulas tan pequeñas, casi no existen de pequeñas que son y manipularlas con tanta eficacia.

Y además, cultivarlas, asociarlas con capas protectoras para que duren y todo un largo numero de bondadosos hallazgos.

Que Dios los bendiga, por su insistencia y bondad

El trabajo

Basados en el sistema inmunitario de los dromedarios, serían útiles en inmunodeprimidos y pueden apoyar a la detección.

Micrografía electrónica de barrido de células humanas (azul) infectadas con SARS-CoV-2 (rojo). Foto: CSIC. Magnifica micrografía electrónica de barrido de células humanas (azul) infectadas con SARS-CoV-2 (rojo). Foto: CSIC.

Raquel Serrano. Madrid Mar, 26/04/2022 – 09:45

La pandemia de covid-19, causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), es una gran amenaza para la salud pública mundial que ya ha causado más de 6 millones de muertes debido a la ausencia de tratamientos específicos.

Durante el pasado año, se autorizaron en diferentes países varias vacunas contra la covid-19 basadas en diferentes tecnologías, así como algunos anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 generados a partir de individuos convalecientes de covid-19 y ratones humanizados.

No obstante, la aparición de variantes del SARS-CoV-2 que escapan de la neutralización inmunitaria supone un desafío para las vacunas y los anticuerpos desarrollados para detener la pandemia por covid-19. «Por tanto, es importante establecer terapias dirigidas a variantes múltiples o específicas del SARS-CoV-2. La glicoproteína del pico de la envoltura (proteína S) del SARS-CoV-2 es el objetivo clave de los anticuerpos neutralizantes», señalan en Frontiers in Immunology, investigadores del  Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) que han obtenido, en modelo animal, anticuerpos neutralizantes eficaces frente a las variantes más virulentas del SARS-CoV-2 y que pueden utilizarse como terapia en pacientes de covid-19.

Aplicación clínica

Los anticuerpos se han obtenido mediante cultivos celulares en el laboratorio y, según los autores, «la producción ya puede escalarse para su aplicación clínica». Además, estos anticuerpos tienen un gran potencial para la detección del virus, por lo que pueden ser de «gran utilidad para diferentes formatos de test antigénicos del SARS-CoV-2».

Dirigidos por Luis Ángel Fernández y José María Casasnovas, el equipo ha seleccionado los nanoanticuerpos que mejor se unían a la región de la proteína viral S (spike) del SARS-CoV-2 y que bloqueaban la entrada del virus en la célula.

El trabajo recoge el potencial terapéutico de cuatro de estos anticuerpos y que su administración, en una única dosis, protegió de la muerte causada por la covid-19 a entre el 85-100% de los animales infectados, que se recuperaron completamente en dos semanas. «Mediante ingeniería de proteínas se han humanizado las regiones VHH de estos anticuerpos, lo que permitirá su aplicación directa en ensayos clínicos», indican.

Estos anticuerpos podrían administrarse a pacientes infectados con SARS-CoV-2 que tuvieran riesgo de evolución a enfermedad severa, por ejemplo, pacientes inmunodeprimidos, que no hayan generado inmunidad tras vacunación, o no vacunados, y paliar así las consecuencias más graves de la covid-19, incluida la muerte.

Inmunización de dromedarios

El equipo ha desarrollado estos anticuerpos partiendo de segmentos generados por inmunización de dromedarios en colaboración con Juan Alberto Corbera, de la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. Posteriormente fueron clonados en bacterias E. coli en los laboratorios del CNB.

Según Luis Ángel Fernández, director del grupo de Ingeniería Cacteriana del CNB, los camélidos (dromedarios, llamas y alpacas, entre otros) producen un tipo de anticuerpos capaces de reconocer al antígeno con una sola cadena de proteína, en lugar de dos como en el resto de especies animales. «Así, la zona de reconocimiento del antígeno en estos anticuerpos es de menor tamaño, y pueden alcanzar regiones en la superficie de virus y bacterias inaccesibles de otro modo».

En el laboratorio se ha aislado la zona de unión de estos anticuerpos, fragmentos de pequeño tamaño conocidos como nanoanticuerpos con gran capacidad de bloquear a virus y bacterias. «Al tener secuencias muy similares a las de los anticuerpos humanos, pueden utilizarse directamente en terapia sin generar rechazo», señala Fernández. Además, tienen algunas propiedades muy útiles, como su mayor estabilidad y resistencia a condiciones extremas.

Los ensayos ‘in vitro’ en células infectadas con SARS-CoV-2 identificaron aquellos con una mayor actividad neutralizante del virus en la plataforma de antivirales del instituto del CSIC, dirigida por Urtzi Garaigorta y Pablo Gastaminza. Los ensayos ‘in vivo’ los han realizado Miguel Ángel Martín Acebes y Juan Carlos Saizse del Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA-CSIC).

El CSIC ha patentado esta tecnología y busca empresas interesadas en llevar estos anticuerpos al mercado.

Y seguro que las encontraran, porque la puesta en marcha de las investigaciones con tanta rapidez es una de las características de nuestros tiempos.

No puedo, sino decir.

Que Dios Los bendiga a todos y a nosotros también.

 

LA MICROBIOTA INTESTINAL EN LA SALUD Y ENFERMEDAD

LA MICROBIOTA INTESTINAL EN LA SALUD Y ENFERMEDAD

No hay dudas de la relación que existe entre microbioma intestinal y salud, pero también la relación con la enfermedad

Aunque esta relación es compleja. Existen datos evidentes de la relación y por consiguiente el estudio de como equilibrar esta convivencia, sin que llegue a la patología es deseable.

Varias poblaciones grandes y diversas de bacterias, virus y hongos ocupan cada superficie del cuerpo humano.1

Se estima que existen casi 30 trillones de células bacterianas viviendo dentro de cada humano.2¡

Eso equivale a una bacteria por célula humana!2

Estos microbios se conocen colectivamente como el microbioma.31

El contacto con los microbios ocurre por primera vez durante el nacimiento. Algunos factores ambientales, como la dieta y los antibióticos afectan el microbioma de un humano.31

Las diferencias en el ambiente, la dieta y el comportamiento de cada individuo, marcan las distinciones entre los microbiomas de cada persona.1

Se presume que el microbioma de cada persona es único.4

Partiendo de esta hipótesis, se han desarrollado varias investigaciones que buscan una manera de utilizar el microbioma como una herramienta de identificación, semejante a las huellas digitales.

 

 

De derecha a izquierda: Una micrografía electrónica de transmisión de un virus de bacteria (bacteriófago), una micrografía electrónica de barrido de la bacteria E. coli, una bacteria genérica (blanca) creciendo en una placa de agar, y unos hongos comestibles silvestres.

Los millones de organismos que componen el microbioma humano desempeñan un rol importante en la salud y en la enfermedad humana.

Cada tipo de microbio ocupa un lugar específico dentro del cuerpo brindando apoyo a las funciones de los órganos respectivos; por ejemplo, las bacterias que viven en los intestinos ayudan a la digestión.31 Aunque los microbios tienen un rol importante en el mantenimiento de una buena salud, también se los ve involucrados en el desarrollo y en el progreso de algunos cánceres. Por otro lado, existe una gran cantidad de evidencia que indica que el microbioma puede alterar las reacciones a los tratamientos de cáncer.

Los microbios interactúan con la salud, la enfermedad y la respuesta a los tratamientos. Asimismo, algunos tratamientos de cáncer utilizan la inflamación que a veces pueden realzar la eficacia de los tratamientos.

Sin embargo, cuando se presentan las alteraciones en el microbioma, las consecuencias pueden ser bastante negativas para la salud. Por ejemplo, las interferencias en las bacterias en los intestinos se asocian con las siguientes enfermedades:

Enfermedad del intestino inflamatorio

Síndrome del intestino irritable

Obesidad

Diabetes tipo 23

Además de la digestión, los microbios también participan en algunos procesos inmunológicos, en el metabolismo y en la reproducción.3

El microbioma y el cáncer

Existe una relación entre el microbioma humano y el desarrollo de cáncer. Inicialmente, los estudios epidemiólogos (estudios de poblaciones) indicaron que ciertos microbios tenían un rol en cáncer.

Cáncer estomacal

La relación entre la Helicobacter pylori (H. pylori), una bacteria con forma de espiral, y el desarrollo del cáncer brinda bastante información acerca de los microbios y el cáncer. Las infecciones por la H. pylori son comunes; los Centros para el control y la prevención de enfermedades (CDC) estima que dos tercios de la población de la población mundial soporta esta bacteria. Estas infecciones se contraen mediante la comida contaminada o el contacto de boca a boca.5

Una vez adentro de su anfitrión, la H. pylori penetra la capa mucosa que forra el estómago,5 una región protegida que dificulta la remoción de la bacteria por parte del sistema inmune.5Las infecciones por H. pylori no causan enfermedades en la mayoría de individuos; sin embargo, es un riesgo para aquellos individuos que sufren de úlceras o del cáncer estomacal.5 Algunos estudios poblacionales han demostrado que los individuos infectados con H. pylori tienen un riesgo de desarrollar un cáncer estomacal 8 veces mayor en comparación aquellos sin la bacteria.5El mecanismo exacto por el cual la H. pylori eleva el riesgo de desarrollar un cáncer aun no se define por completo.5 Sin embargo, existen evidencias que indican que la inflamación crónica causada por una infección por H. pylori promueve el desarrollo de cáncer.5 El CDC recomienda realizarse pruebas para detectar la presencia de la H. pylori aparte del tratamiento respectivo en el caso de una infección posterior a la cura de un cáncer gástricos para evitar la recurrencia de la enfermedad. Se recomienda lo mismo para aquellos individuos que han tenido de úlceras.5

Cáncer de seno

En el 2016, un grupo de investigadores halló a varias poblaciones de microbios en un tejido de seno.6 Los efectos de la presencia del microbioma en el tejido mamario aún no se conocen a detalle.7 No obstante, en numerosos estudios, la presencia de distintas poblaciones bacterianas se detectó en tejidos mamarios afectados por enfermedades benignas y malignas (cancerosas).67

Aun no se define si los microbiomas en el seno contribuyen al desarrollo de tumores, o si son un resultado de la enfermedad. En los laboratorios, se han desarrollado algunas hipótesis que indican una posible asociación entre ciertos tipos de bacterias con el crecimiento de tumores.67 A un grupo de ratones de laboratorio que padecían de una predisposición a desarrollar el cáncer se los infectó con Helicobacter hepaticus (H. hepaticus).6Los resultados indicaron que los ratones infectados tenían desarrollaron más tumores en las glándulas mamarias y sufrieron de más inflamación en comparación con los ratones no infectados.6Estos resultados sugieren que la H. hepaticus contribuye a la progresión de cáncer al provocar la inflamación de dichos tejidos.

Cáncer de piel

El microbioma de la piel es diverso y cambia según su ubicación en el cuerpo.7 Varios experimentos realizados con ratones de laboratorio han hallado que el microbioma puede desempeñar papeles protectores o perjudiciales en relación al desarrollo del cáncer.78 El grupo de ratones que recibieron antibióticos (para matar su microbioma) se vieron expuestos a un riesgo aumentado de desarrollar un melanoma y a una supervivencia reducida.78Estos resultados revelan que el microbioma puede proteger en contra del desarrollo de este tipo de cáncer. Por otro lado, también hay evidencia que demuestra que las «colas» (flagelos) de algunas bacterias promueven la inflamación crónica, lo cual ocasiona daños en los tejidos y como resultado, el cáncer de piel.8Los resultados de otra investigación, en la cual los roedores modelo pasaron por modificaciones genéticas que bloqueaban las reacciones a los los flagelos bacterianos,8indican que estos ratones estaban protegidos en contra de un cáncer artificial, implicando que la respuesta inflamatoria a la bacteria puede llevar al desarrollo de cáncer.8

 

Una micrografía electrónica de transmisión de una bacteria con flagelo.

 

Cáncer colorrectal

El microbioma bucal de un individuo saludablescomúnmente contiene la bacteria Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum).9 Sin embargo, varios estudios han detectado la presencia de la F. nucleatum en adenomas colorrectales y en crecimientos tumorígenos del cáncer colorrectal en sus etapas avanzadas.9Recientemente, se descubrió que la F. nucleatum puede ser la causa  de las reacciones inflamatorias que activan a aquellos genes que promueven el cáncer.9 La activación de estos genes causa un incremento en la proliferación de las células del cáncer colorrectal.9

 

Cáncer cervical, anal y oral

Aproximadamente, el 15% de todos los cánceres humanos se pueden atribuir a un virus.10El virus del papiloma humano (VPH/HPV) es responsable por casi todos los casos de cánceres anales y cervicales.10Estos virus también pueden ser la causa de algunos cánceres de boca y cuello.10Interesantemente, en muchos individuos saludables,  los virus del papiloma humano son un componente común de los microbiomas de la piel y la mucosa.11Este tipo de virus también están asociado con el cáncer de hígado y con el cáncer de piel. Haga clic en este enlace para aprender más acerca de los virus y su relación con el cáncer.

El microbioma y el tratamiento del cáncer

La inclusión del microbioma humano dentro de la investigación acerca de los tratamientos de cáncer es relativamente reciente. Los estudios más nuevos han destacado la importancia y la relevancia del uso de los microbios en la recuperación de la enfermedad.127Interesantemente, el microbioma también puede estimular la actividad inmunológica en contra del cáncer.13Por ejemplo, se halló que la ciclofosfamida (un medicamento para tratar la leucemia y algunos linfomas) altera el ambiente microbiano de los intestinos. Como resultado, se promovió la producción de células inmunes, aumentando la eficacia de ciclofosfamida.14Para reiterar, los microbios también pueden estimular las reacciones inflamatorias que causan el cáncer. No obstante, estas reacciones inflamatorias también pueden traer beneficios y realzar la eficacia de los tratamientos contra el cáncer. Algunas terapias, como la quimioterapia de platino y la inmunoterapia CpG-oligonucleótido funcionan mediante las reacciones inflamatorias.12Un estudio reveló que un grupo de ratones de laboratorio que recibió antibióticos (matan al microbioma intestinal) no respondió con tanta eficacia a la quimioterapia de platino ni a la inmunoterapia CpG-oligonucleótido en comparación con otro grupo de ratones que mantuvo intacto su microbioma.12Estos resultados sugieren que el microbioma intestinal complementa a los efectos de las terapias que dependen de la inflamación.12

Por otro lado, la resistencia a los tratamientos de cáncer se ha visto vinculado a la presencia de ciertos tipos de bacterias intestinales. Un grupo de expertos que investigaban la farmacorresistencia en pacientes de cáncer colorrectal detectaron una cantidad elevada en el intestino de la Fusobacterium nucleatum. Se reveló que este organismo simultáneamente prevenía la muerte celular (apoptosis) de las células cancerígenas y estimulaba la autofagia, un mecanismo de supervivencia que emplean las células de cáncer. 15

Esta claro es que los microbios desempeñan un rol muy importante en el desarrollo del cáncer y en la reacción corporal al tratamiento. Adicionalmente, los investigadores esperan poder identificar los aspectos beneficiosos del microbioma para poder aprovecharse del mismo como método de luchar contra el cáncer y para deshacerse de aquellos componentes microbianos que promueven el desarrollo de la enfermedad.7

Microbioma y ejercicio fisico

Existe una mayor presencia de bacterias antiinflamatorias y menor de proinflaflamatorias entre quienes realizan actividad física, abriendo la puerta a la prevención de enfermedades.

Benjamín Fernández, Cristina Tomás y Manuel Fernández Sanjurjo, autores del estudio realizado en la Universidad de Oviedo. Foto: COVADONGA DÍAZ. Benjamín Fernández, Cristina Tomás y Manuel Fernández Sanjurjo, autores del estudio realizado en la Universidad de Oviedo.

Un estudio llevado a cabo por investigadores la Universidad de Oviedo ha permitido comprobar cómo la microbiota intestinal cambia en función de si se practica ejercicio físico o no y lo hace también dependiendo de la actividad física que se practique. Esta investigación abre una puerta para entender mejor como fomentar la presencia de bacterias intestinales beneficiosas.

Son las principales conclusiones de este trabajo, liderado por profesionales de las áreas de Microbiología, Anatomía y Fisiología de la Universidad de Oviedo, pertenecientes al grupo 3BIOACTIVE, y cuyos resultados han sido publicados en Frontiers in Physiology

Esta investigación ayuda a entender cómo la actividad física puede actuar sobre las bacterias del intestino, lo que podría aplicarse, en el futuro, en la prevención de enfermedades que pueden alterar estos microorganismos, esenciales para el mantenimiento de la salud, así como en la prescripción de ejercicio físico de forma individualizada teniendo en cuenta la microbiota.

Ha sido realizada con un modelo animal, en concreto ratones de laboratorio sanos sometidos a entrenamiento de fuerza o resistencia durante cuatro semanas. Los autores del estudio eligieron estos animales porque se parecen genéticamente mucho entre sí y viven en condiciones muy controladas, lo que permite aislar el efecto real de cada tipo de ejercicio, algo mucho más complejo en humanos.

Sin embargo, sus datos han servido para comprobar como la microbiota cambia en función de si se practica ejercicio físico o no, de tal modo que se observó una menor presencia de bacterias proinflamatorias, del género ‘Ruminococcus’, en los grupos que practicaron ejercicio frente a los ratones sedentarios.

También se observó una mayor abundancia de bacterias antiinflamatorias, del género ‘Parabacteroides’, en aquellos ratones sometidos a ejercicio físico, tanto en los que practicaron fuerza como en los que ejercitaron resistencia.

Este hallazgo confirma el efecto positivo del ejercicio físico en cuanto al incremento de la presencia de bacterias relacionadas con la respuesta inflamatoria, según explica uno de los supervisores del trabajo, Felipe Lombó, profesor de Microbiología del Departamento de Biología Funcional de la Universidad de Oviedo.

Asimismo, también han podido determinar que hay bacterias que específicamente aumentan su presencia en el intestino con el entrenamiento de la fuerza y otras que lo hacen con la práctica de la resistencia.

Por ejemplo, la especie ‘Clostridium cocleatum’ presenta una abundancia mayor en los ratones que entrenaron fuerza, una especie que se ha utilizado para la prevención de infección por ‘Clostridium difficile’ en modelos murinos de enfermedad.

En el caso del entrenamiento de resistencia, observaron mayor presencia del género ‘Desulfovibrio’, asociado a la protección de las células endoteliales en ratones envejecidos.

Aunque este estudio se ha realizado en ratones, el análisis de estos efectos de los diferentes tipos de entrenamiento puede abrir la puerta a entender mejor cómo podemos fomentar la presencia de bacterias intestinales beneficiosas, no solo en la salud, sino también en la enfermedad, destaca Benjamín Fernández, profesor de Anatomía del Departamento de Morfología y Biología Celular, experto en Medicina del Deporte de la citado universidad y también supervisor del estudio.

Cristina Tomás, profesora de Fisiología del Departamento de Biología Funcional, recuerda que la práctica de ejercicio físico regular se asocia históricamente a un menor riesgo de mortalidad y a una menor incidencia de patologías crónicas muy prevalentes en los humanos en países desarrollados.

Las alteraciones de la microbiota intestinal, en este contexto, cada vez cobran mayor importancia en el desarrollo de estas patologías tan prevalentes. «Sabíamos que el ejercicio y la microbiota intestinal tienen puntos en común de incidencia en patología y salud. Sin embargo, los mecanismos exactos a través de los cuales se define el efecto protector de las bacterias que pueblan nuestro intestino era más desconocido y nuestro estudio ayuda a entenderlo un poco más», destaca la investigadora.

Esta experta subraya que, en humanos, se ha descrito que el ejercicio regular, principalmente el ejercicio de resistencia o aeróbico, modifica la diversidad y abundancia de las bacterias del intestino. Estos cambios, independientes de la dieta, suelen revertir una vez que cesa la práctica regular de la actividad física.

«El problema reside en que los datos que obtenemos con humanos pueden verse influidos por factores ambientales como la dieta, el alcohol, el consumo de drogas e incluso por características antropométricas, que también pueden modificar la microbiota intestinal. Sin embargo, los modelos animales, con sus limitaciones, nos ofrecen una mejor comprensión de los cambios en la microbiota inducidos por el ejercicio, porque podemos controlar mejor el resto de variables», añade.

Para realizar el estudio, los investigadores de la Universidad de Oviedo utilizaron 26 ratones sanos, divididos en tres grupos: ratones sedentarios, ratones sometidos a entrenamiento de resistencia en una cinta rodante y ratones sujetos a entrenamiento de fuerza en una escalera vertical.

Después de un periodo de adaptación, se entrenó a los ratones durante cuatro semanas, cinco días a la semana. Los investigadores extrajeron el ADN bacteriano a partir de muestras del ciego de estos ratones, una región del intestino en la que residen las bacterias de estos animales. El análisis de este ADN permitió clasificar las diferentes bacterias presentes en las muestras y conocer el porcentaje de cada uno de los taxones bacterianos.

«Conocer cómo la actividad física puede actuar sobre nuestras bacterias intestinales puede facilitar la prevención de muchas enfermedades en las que se ha observado alteraciones en la microbiota intestinal, desde el síndrome del intestino irritable hasta la enfermedad de Alzheimer, incluso ayudar en la búsqueda de tratamientos para cuando la enfermedad ya esté presente”, destaca Tomás.

La extrapolación de los datos de ratones a humanos debe considerarse con precaución, más aún porque las diferencias en la composición de la microbiota intestinal entre humanos y ratones puede llevar a resultados sesgados.

En biología, todo esta relacionado con toda y de ello depende la enfermedad o la salud.

Estudiar las proporciones es vital , pero su imbricación lo hace difícil.

Bibliografia.

Benjamín Fernández, Cristina Tomás y Manuel Fernández Sanjurjo, autores del estudio realizado en la Universidad de Oviedo. Foto: Covadonga Díaz.

1.a. b. c. d. e. Ursell LK, Metcalf JL, Parfrey LW, Knight R. Defining the Human Microbiome. Nutrition reviews. 2012 Aug; 70(Suppl 1): S38-S44. [PUBMED]

2.a. b. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016 Aug 19;14(8):e1002533. [PUBMED]

3.a. b. c. d. e. Cho I, Blaser MJ. The Human Microbiome: at the interface of health and disease. Nature reviews. Genetics. 2012 Mar 13; 13(4): 260-270. [PUBMED]

4.Franzosa EA, Huang K, Meadow JF, Gevers D, Lemon KP, Bohannan BJ, Huttenhower C. Identifying personal microbiomes using metagenomic codes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jun 2;112(22):E2930-8. [PUBMED]

5.a. b. c. d. e. f. g. h. Helicobacter pylori and Cancer. National Cancer Institute. [https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/infectious-agents/h-pylori-fact-sheet]

6.a. b. c. d. e. Hieken TJ, Chen J, Hoskin TL, Walther-Antonio M, Johnson S, Ramaker S, Xiao J, Radisky DC, Knutson KL, Kalari KR, Yao JZ, Baddour LM, Chia N, Degnim AC. The Microbiome of Aseptically Collected Human Breast Tissue in Benign and Malignant Disease.Scientific Reports. 2016 Aug 3; 6: 30751. [PUBMED]

7.a. b. c. d. e. f. g. h. Pevsner-Fischer M, Tuganbaev T, Meijer M, Zhang SH, Zeng ZR, Chen MH, Elinav E. Role of the microbiome in non-gastrointestinal cancers. World Journal of Clinical Oncology. 2016 Apr 10; 7(2): 200-213. [PUBMED]

8.a. b. c. d. e. Pfirschke C, Garris C, Pittet MJ. Common TLR5 mutations control cancer progression. Cancer Cell. 2015 Jan 12;27(1):1-3. [PUBMED]

9.a. b. c. d. Rubinstein MR, Wang X, Liu W, Hao Y, Cai G, Han YW. Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/β-catenin signaling via its FadA adhesin. Cell host & microbe. 2013 Aug 14; 14(2): 195-206. [PUBMED]

10.a. b. c. McLaughlin-Drubin ME, Munger K. Viruses Associated with Human Cancer. Biochimica et biophysica acta. 2007 Dec 23; 1782(3): 127-150 [PUBMED]

11.Antonsson A, Forslund O, Ekberg H, Sterner G, Hansson BG. The Ubiquity and Impressive Genomic Diversity of Human Skin Papillomaviruses Suggest a Commensalic Nature of These Viruses.Journal of Virology. 2000 Dec; 74(24): 11636-11641[PUBMED]

12.a. b. c. d. Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA, Molina DA, Salcedo R, Back T, Cramer S, Dai RM, Kiu H, Cardone M, Naik S, Patri AK, Wang E, Marincola FM, Frank KM, Belkaid Y, Trinchieri G, Goldszmid RS. Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment. Science. 2013 Nov 22;342(6161):967-70. [PUBMED]

13.Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillère R, Hannani D, Enot DP, Pfirschke C, Engblom C, Pittet MJ, Schlitzer A, Ginhoux F, Apetoh L, Chachaty E, Woerther PL, Eberl G, Bérard M, Ecobichon C, Clermont D, Bizet C, Gaboriau-Routhiau V, Cerf-Bensussan N, et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science. 2013 Nov 22;342(6161):971-6. [PUBMED]

14.Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillère R, Hannani D, Enot DP, Pfirschke C, Engblom C, Pittet MJ, Schlitzer A, Ginhoux F, Apetoh L, Chachaty E, Woerther PL, Eberl G, Bérard M, Ecobichon C, Clermont D, Bizet C, Gaboriau-Routhiau V, Cerf-Bensussan N, et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science. 2013 Nov 22;342(6161):971-6. [PUBMED]

15.Yu T1, Guo F, Yu Y, Sun T, Ma D, Han J, Qian Y, Kryczek I, Sun D, Nagarsheth N, Chen Y, Chen H, Hong J, Zou W, Fang JY. Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy. Cell. 2017 Jul 27;170(3):548-563.e16. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.008.[PUBMED]

LA MICROBIOTA INTESTINAL EN LA SALUD Y ENFERMEDAD

No hay dudas de la relación que existe entre microbioma intestinal y salud, pero también la relación con la enfermedad

Aunque esta relación es compleja. Existen datos evidentes de la relación y por consiguiente el estudio de como equilibrar esta convivencia, sin que llegue a la patología es deseable.

Varias poblaciones grandes y diversas de bacterias, virus y hongos ocupan cada superficie del cuerpo humano.1

Se estima que existen casi 30 trillones de células bacterianas viviendo dentro de cada humano.2¡

Eso equivale a una bacteria por célula humana!2

Estos microbios se conocen colectivamente como el microbioma.31

El contacto con los microbios ocurre por primera vez durante el nacimiento. Algunos factores ambientales, como la dieta y los antibióticos afectan el microbioma de un humano.31

Las diferencias en el ambiente, la dieta y el comportamiento de cada individuo, marcan las distinciones entre los microbiomas de cada persona.1

Se presume que el microbioma de cada persona es único.4

Partiendo de esta hipótesis, se han desarrollado varias investigaciones que buscan una manera de utilizar el microbioma como una herramienta de identificación, semejante a las huellas digitales.

 

 

De derecha a izquierda: Una micrografía electrónica de transmisión de un virus de bacteria (bacteriófago), una micrografía electrónica de barrido de la bacteria E. coli, una bacteria genérica (blanca) creciendo en una placa de agar, y unos hongos comestibles silvestres.

Los millones de organismos que componen el microbioma humano desempeñan un rol importante en la salud y en la enfermedad humana.

Cada tipo de microbio ocupa un lugar específico dentro del cuerpo brindando apoyo a las funciones de los órganos respectivos; por ejemplo, las bacterias que viven en los intestinos ayudan a la digestión.31 Aunque los microbios tienen un rol importante en el mantenimiento de una buena salud, también se los ve involucrados en el desarrollo y en el progreso de algunos cánceres. Por otro lado, existe una gran cantidad de evidencia que indica que el microbioma puede alterar las reacciones a los tratamientos de cáncer.

Los microbios interactúan con la salud, la enfermedad y la respuesta a los tratamientos. Asimismo, algunos tratamientos de cáncer utilizan la inflamación que a veces pueden realzar la eficacia de los tratamientos.

Sin embargo, cuando se presentan las alteraciones en el microbioma, las consecuencias pueden ser bastante negativas para la salud. Por ejemplo, las interferencias en las bacterias en los intestinos se asocian con las siguientes enfermedades:

Enfermedad del intestino inflamatorio

Síndrome del intestino irritable

Obesidad

Diabetes tipo 23

Además de la digestión, los microbios también participan en algunos procesos inmunológicos, en el metabolismo y en la reproducción.3

El microbioma y el cáncer

Existe una relación entre el microbioma humano y el desarrollo de cáncer. Inicialmente, los estudios epidemiólogos (estudios de poblaciones) indicaron que ciertos microbios tenían un rol en cáncer.

Cáncer estomacal

La relación entre la Helicobacter pylori (H. pylori), una bacteria con forma de espiral, y el desarrollo del cáncer brinda bastante información acerca de los microbios y el cáncer. Las infecciones por la H. pylori son comunes; los Centros para el control y la prevención de enfermedades (CDC) estima que dos tercios de la población de la población mundial soporta esta bacteria. Estas infecciones se contraen mediante la comida contaminada o el contacto de boca a boca.5

Una vez adentro de su anfitrión, la H. pylori penetra la capa mucosa que forra el estómago,5 una región protegida que dificulta la remoción de la bacteria por parte del sistema inmune.5Las infecciones por H. pylori no causan enfermedades en la mayoría de individuos; sin embargo, es un riesgo para aquellos individuos que sufren de úlceras o del cáncer estomacal.5 Algunos estudios poblacionales han demostrado que los individuos infectados con H. pylori tienen un riesgo de desarrollar un cáncer estomacal 8 veces mayor en comparación aquellos sin la bacteria.5El mecanismo exacto por el cual la H. pylori eleva el riesgo de desarrollar un cáncer aun no se define por completo.5 Sin embargo, existen evidencias que indican que la inflamación crónica causada por una infección por H. pylori promueve el desarrollo de cáncer.5 El CDC recomienda realizarse pruebas para detectar la presencia de la H. pylori aparte del tratamiento respectivo en el caso de una infección posterior a la cura de un cáncer gástricos para evitar la recurrencia de la enfermedad. Se recomienda lo mismo para aquellos individuos que han tenido de úlceras.5

Cáncer de seno

En el 2016, un grupo de investigadores halló a varias poblaciones de microbios en un tejido de seno.6 Los efectos de la presencia del microbioma en el tejido mamario aún no se conocen a detalle.7 No obstante, en numerosos estudios, la presencia de distintas poblaciones bacterianas se detectó en tejidos mamarios afectados por enfermedades benignas y malignas (cancerosas).67

Aun no se define si los microbiomas en el seno contribuyen al desarrollo de tumores, o si son un resultado de la enfermedad. En los laboratorios, se han desarrollado algunas hipótesis que indican una posible asociación entre ciertos tipos de bacterias con el crecimiento de tumores.67 A un grupo de ratones de laboratorio que padecían de una predisposición a desarrollar el cáncer se los infectó con Helicobacter hepaticus (H. hepaticus).6Los resultados indicaron que los ratones infectados tenían desarrollaron más tumores en las glándulas mamarias y sufrieron de más inflamación en comparación con los ratones no infectados.6Estos resultados sugieren que la H. hepaticus contribuye a la progresión de cáncer al provocar la inflamación de dichos tejidos.

Cáncer de piel

El microbioma de la piel es diverso y cambia según su ubicación en el cuerpo.7 Varios experimentos realizados con ratones de laboratorio han hallado que el microbioma puede desempeñar papeles protectores o perjudiciales en relación al desarrollo del cáncer.78 El grupo de ratones que recibieron antibióticos (para matar su microbioma) se vieron expuestos a un riesgo aumentado de desarrollar un melanoma y a una supervivencia reducida.78Estos resultados revelan que el microbioma puede proteger en contra del desarrollo de este tipo de cáncer. Por otro lado, también hay evidencia que demuestra que las «colas» (flagelos) de algunas bacterias promueven la inflamación crónica, lo cual ocasiona daños en los tejidos y como resultado, el cáncer de piel.8Los resultados de otra investigación, en la cual los roedores modelo pasaron por modificaciones genéticas que bloqueaban las reacciones a los los flagelos bacterianos,8indican que estos ratones estaban protegidos en contra de un cáncer artificial, implicando que la respuesta inflamatoria a la bacteria puede llevar al desarrollo de cáncer.8

 

Una micrografía electrónica de transmisión de una bacteria con flagelo.

 

Cáncer colorrectal

El microbioma bucal de un individuo saludablescomúnmente contiene la bacteria Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum).9 Sin embargo, varios estudios han detectado la presencia de la F. nucleatum en adenomas colorrectales y en crecimientos tumorígenos del cáncer colorrectal en sus etapas avanzadas.9Recientemente, se descubrió que la F. nucleatum puede ser la causa  de las reacciones inflamatorias que activan a aquellos genes que promueven el cáncer.9 La activación de estos genes causa un incremento en la proliferación de las células del cáncer colorrectal.9

 

Cáncer cervical, anal y oral

Aproximadamente, el 15% de todos los cánceres humanos se pueden atribuir a un virus.10El virus del papiloma humano (VPH/HPV) es responsable por casi todos los casos de cánceres anales y cervicales.10Estos virus también pueden ser la causa de algunos cánceres de boca y cuello.10Interesantemente, en muchos individuos saludables,  los virus del papiloma humano son un componente común de los microbiomas de la piel y la mucosa.11Este tipo de virus también están asociado con el cáncer de hígado y con el cáncer de piel. Haga clic en este enlace para aprender más acerca de los virus y su relación con el cáncer.

El microbioma y el tratamiento del cáncer

La inclusión del microbioma humano dentro de la investigación acerca de los tratamientos de cáncer es relativamente reciente. Los estudios más nuevos han destacado la importancia y la relevancia del uso de los microbios en la recuperación de la enfermedad.127Interesantemente, el microbioma también puede estimular la actividad inmunológica en contra del cáncer.13Por ejemplo, se halló que la ciclofosfamida (un medicamento para tratar la leucemia y algunos linfomas) altera el ambiente microbiano de los intestinos. Como resultado, se promovió la producción de células inmunes, aumentando la eficacia de ciclofosfamida.14Para reiterar, los microbios también pueden estimular las reacciones inflamatorias que causan el cáncer. No obstante, estas reacciones inflamatorias también pueden traer beneficios y realzar la eficacia de los tratamientos contra el cáncer. Algunas terapias, como la quimioterapia de platino y la inmunoterapia CpG-oligonucleótido funcionan mediante las reacciones inflamatorias.12Un estudio reveló que un grupo de ratones de laboratorio que recibió antibióticos (matan al microbioma intestinal) no respondió con tanta eficacia a la quimioterapia de platino ni a la inmunoterapia CpG-oligonucleótido en comparación con otro grupo de ratones que mantuvo intacto su microbioma.12Estos resultados sugieren que el microbioma intestinal complementa a los efectos de las terapias que dependen de la inflamación.12

Por otro lado, la resistencia a los tratamientos de cáncer se ha visto vinculado a la presencia de ciertos tipos de bacterias intestinales. Un grupo de expertos que investigaban la farmacorresistencia en pacientes de cáncer colorrectal detectaron una cantidad elevada en el intestino de la Fusobacterium nucleatum. Se reveló que este organismo simultáneamente prevenía la muerte celular (apoptosis) de las células cancerígenas y estimulaba la autofagia, un mecanismo de supervivencia que emplean las células de cáncer. 15

Esta claro es que los microbios desempeñan un rol muy importante en el desarrollo del cáncer y en la reacción corporal al tratamiento. Adicionalmente, los investigadores esperan poder identificar los aspectos beneficiosos del microbioma para poder aprovecharse del mismo como método de luchar contra el cáncer y para deshacerse de aquellos componentes microbianos que promueven el desarrollo de la enfermedad.7

Microbioma y ejercicio fisico

Existe una mayor presencia de bacterias antiinflamatorias y menor de proinflaflamatorias entre quienes realizan actividad física, abriendo la puerta a la prevención de enfermedades.

Benjamín Fernández, Cristina Tomás y Manuel Fernández Sanjurjo, autores del estudio realizado en la Universidad de Oviedo. Foto: COVADONGA DÍAZ. Benjamín Fernández, Cristina Tomás y Manuel Fernández Sanjurjo, autores del estudio realizado en la Universidad de Oviedo.

Un estudio llevado a cabo por investigadores la Universidad de Oviedo ha permitido comprobar cómo la microbiota intestinal cambia en función de si se practica ejercicio físico o no y lo hace también dependiendo de la actividad física que se practique. Esta investigación abre una puerta para entender mejor como fomentar la presencia de bacterias intestinales beneficiosas.

Son las principales conclusiones de este trabajo, liderado por profesionales de las áreas de Microbiología, Anatomía y Fisiología de la Universidad de Oviedo, pertenecientes al grupo 3BIOACTIVE, y cuyos resultados han sido publicados en Frontiers in Physiology

Esta investigación ayuda a entender cómo la actividad física puede actuar sobre las bacterias del intestino, lo que podría aplicarse, en el futuro, en la prevención de enfermedades que pueden alterar estos microorganismos, esenciales para el mantenimiento de la salud, así como en la prescripción de ejercicio físico de forma individualizada teniendo en cuenta la microbiota.

Ha sido realizada con un modelo animal, en concreto ratones de laboratorio sanos sometidos a entrenamiento de fuerza o resistencia durante cuatro semanas. Los autores del estudio eligieron estos animales porque se parecen genéticamente mucho entre sí y viven en condiciones muy controladas, lo que permite aislar el efecto real de cada tipo de ejercicio, algo mucho más complejo en humanos.

Sin embargo, sus datos han servido para comprobar como la microbiota cambia en función de si se practica ejercicio físico o no, de tal modo que se observó una menor presencia de bacterias proinflamatorias, del género ‘Ruminococcus’, en los grupos que practicaron ejercicio frente a los ratones sedentarios.

También se observó una mayor abundancia de bacterias antiinflamatorias, del género ‘Parabacteroides’, en aquellos ratones sometidos a ejercicio físico, tanto en los que practicaron fuerza como en los que ejercitaron resistencia.

Este hallazgo confirma el efecto positivo del ejercicio físico en cuanto al incremento de la presencia de bacterias relacionadas con la respuesta inflamatoria, según explica uno de los supervisores del trabajo, Felipe Lombó, profesor de Microbiología del Departamento de Biología Funcional de la Universidad de Oviedo.

Asimismo, también han podido determinar que hay bacterias que específicamente aumentan su presencia en el intestino con el entrenamiento de la fuerza y otras que lo hacen con la práctica de la resistencia.

Por ejemplo, la especie ‘Clostridium cocleatum’ presenta una abundancia mayor en los ratones que entrenaron fuerza, una especie que se ha utilizado para la prevención de infección por ‘Clostridium difficile’ en modelos murinos de enfermedad.

En el caso del entrenamiento de resistencia, observaron mayor presencia del género ‘Desulfovibrio’, asociado a la protección de las células endoteliales en ratones envejecidos.

Aunque este estudio se ha realizado en ratones, el análisis de estos efectos de los diferentes tipos de entrenamiento puede abrir la puerta a entender mejor cómo podemos fomentar la presencia de bacterias intestinales beneficiosas, no solo en la salud, sino también en la enfermedad, destaca Benjamín Fernández, profesor de Anatomía del Departamento de Morfología y Biología Celular, experto en Medicina del Deporte de la citado universidad y también supervisor del estudio.

Cristina Tomás, profesora de Fisiología del Departamento de Biología Funcional, recuerda que la práctica de ejercicio físico regular se asocia históricamente a un menor riesgo de mortalidad y a una menor incidencia de patologías crónicas muy prevalentes en los humanos en países desarrollados.

Las alteraciones de la microbiota intestinal, en este contexto, cada vez cobran mayor importancia en el desarrollo de estas patologías tan prevalentes. «Sabíamos que el ejercicio y la microbiota intestinal tienen puntos en común de incidencia en patología y salud. Sin embargo, los mecanismos exactos a través de los cuales se define el efecto protector de las bacterias que pueblan nuestro intestino era más desconocido y nuestro estudio ayuda a entenderlo un poco más», destaca la investigadora.

Esta experta subraya que, en humanos, se ha descrito que el ejercicio regular, principalmente el ejercicio de resistencia o aeróbico, modifica la diversidad y abundancia de las bacterias del intestino. Estos cambios, independientes de la dieta, suelen revertir una vez que cesa la práctica regular de la actividad física.

«El problema reside en que los datos que obtenemos con humanos pueden verse influidos por factores ambientales como la dieta, el alcohol, el consumo de drogas e incluso por características antropométricas, que también pueden modificar la microbiota intestinal. Sin embargo, los modelos animales, con sus limitaciones, nos ofrecen una mejor comprensión de los cambios en la microbiota inducidos por el ejercicio, porque podemos controlar mejor el resto de variables», añade.

Para realizar el estudio, los investigadores de la Universidad de Oviedo utilizaron 26 ratones sanos, divididos en tres grupos: ratones sedentarios, ratones sometidos a entrenamiento de resistencia en una cinta rodante y ratones sujetos a entrenamiento de fuerza en una escalera vertical.

Después de un periodo de adaptación, se entrenó a los ratones durante cuatro semanas, cinco días a la semana. Los investigadores extrajeron el ADN bacteriano a partir de muestras del ciego de estos ratones, una región del intestino en la que residen las bacterias de estos animales. El análisis de este ADN permitió clasificar las diferentes bacterias presentes en las muestras y conocer el porcentaje de cada uno de los taxones bacterianos.

«Conocer cómo la actividad física puede actuar sobre nuestras bacterias intestinales puede facilitar la prevención de muchas enfermedades en las que se ha observado alteraciones en la microbiota intestinal, desde el síndrome del intestino irritable hasta la enfermedad de Alzheimer, incluso ayudar en la búsqueda de tratamientos para cuando la enfermedad ya esté presente”, destaca Tomás.

La extrapolación de los datos de ratones a humanos debe considerarse con precaución, más aún porque las diferencias en la composición de la microbiota intestinal entre humanos y ratones puede llevar a resultados sesgados.

En biología, todo esta relacionado con toda y de ello depende la enfermedad o la salud.

Estudiar las proporciones es vital , pero su imbricación lo hace difícil.

Bibliografia.

Benjamín Fernández, Cristina Tomás y Manuel Fernández Sanjurjo, autores del estudio realizado en la Universidad de Oviedo. Foto: Covadonga Díaz.

1.a. b. c. d. e. Ursell LK, Metcalf JL, Parfrey LW, Knight R. Defining the Human Microbiome. Nutrition reviews. 2012 Aug; 70(Suppl 1): S38-S44. [PUBMED]

2.a. b. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016 Aug 19;14(8):e1002533. [PUBMED]

3.a. b. c. d. e. Cho I, Blaser MJ. The Human Microbiome: at the interface of health and disease. Nature reviews. Genetics. 2012 Mar 13; 13(4): 260-270. [PUBMED]

4.Franzosa EA, Huang K, Meadow JF, Gevers D, Lemon KP, Bohannan BJ, Huttenhower C. Identifying personal microbiomes using metagenomic codes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jun 2;112(22):E2930-8. [PUBMED]

5.a. b. c. d. e. f. g. h. Helicobacter pylori and Cancer. National Cancer Institute. [https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/infectious-agents/h-pylori-fact-sheet]

6.a. b. c. d. e. Hieken TJ, Chen J, Hoskin TL, Walther-Antonio M, Johnson S, Ramaker S, Xiao J, Radisky DC, Knutson KL, Kalari KR, Yao JZ, Baddour LM, Chia N, Degnim AC. The Microbiome of Aseptically Collected Human Breast Tissue in Benign and Malignant Disease.Scientific Reports. 2016 Aug 3; 6: 30751. [PUBMED]

7.a. b. c. d. e. f. g. h. Pevsner-Fischer M, Tuganbaev T, Meijer M, Zhang SH, Zeng ZR, Chen MH, Elinav E. Role of the microbiome in non-gastrointestinal cancers. World Journal of Clinical Oncology. 2016 Apr 10; 7(2): 200-213. [PUBMED]

8.a. b. c. d. e. Pfirschke C, Garris C, Pittet MJ. Common TLR5 mutations control cancer progression. Cancer Cell. 2015 Jan 12;27(1):1-3. [PUBMED]

9.a. b. c. d. Rubinstein MR, Wang X, Liu W, Hao Y, Cai G, Han YW. Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/β-catenin signaling via its FadA adhesin. Cell host & microbe. 2013 Aug 14; 14(2): 195-206. [PUBMED]

10.a. b. c. McLaughlin-Drubin ME, Munger K. Viruses Associated with Human Cancer. Biochimica et biophysica acta. 2007 Dec 23; 1782(3): 127-150 [PUBMED]

11.Antonsson A, Forslund O, Ekberg H, Sterner G, Hansson BG. The Ubiquity and Impressive Genomic Diversity of Human Skin Papillomaviruses Suggest a Commensalic Nature of These Viruses.Journal of Virology. 2000 Dec; 74(24): 11636-11641[PUBMED]

12.a. b. c. d. Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA, Molina DA, Salcedo R, Back T, Cramer S, Dai RM, Kiu H, Cardone M, Naik S, Patri AK, Wang E, Marincola FM, Frank KM, Belkaid Y, Trinchieri G, Goldszmid RS. Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment. Science. 2013 Nov 22;342(6161):967-70. [PUBMED]

13.Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillère R, Hannani D, Enot DP, Pfirschke C, Engblom C, Pittet MJ, Schlitzer A, Ginhoux F, Apetoh L, Chachaty E, Woerther PL, Eberl G, Bérard M, Ecobichon C, Clermont D, Bizet C, Gaboriau-Routhiau V, Cerf-Bensussan N, et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science. 2013 Nov 22;342(6161):971-6. [PUBMED]

14.Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillère R, Hannani D, Enot DP, Pfirschke C, Engblom C, Pittet MJ, Schlitzer A, Ginhoux F, Apetoh L, Chachaty E, Woerther PL, Eberl G, Bérard M, Ecobichon C, Clermont D, Bizet C, Gaboriau-Routhiau V, Cerf-Bensussan N, et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science. 2013 Nov 22;342(6161):971-6. [PUBMED]

15.Yu T1, Guo F, Yu Y, Sun T, Ma D, Han J, Qian Y, Kryczek I, Sun D, Nagarsheth N, Chen Y, Chen H, Hong J, Zou W, Fang JY. Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy. Cell. 2017 Jul 27;170(3):548-563.e16. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.008.[PUBMED]

 

MICROGLIA

Microglía

Células microglia, la primera y principal línea de defensa del sistema nervioso central.

Las microglíasmicrogliales o células de Hortega son células neurogliales del tejido nervioso con capacidad fagocitaria y de soporte, que forman el sistema inmunitario del sistema nervioso central (SNC)1​ y que constituyen aproximadamente el 10% de las células del cerebro.2​ Se originan durante el desarrollo a partir de precursores mesenquimales que, independientemente de la circulación sanguínea, penetran en el parénquima cerebral. Durante la vida adulta se ha propuesto que se pueden renovar por división in situ, a partir de precursores de la médula ósea, o desde monocitos que alcanzan el sistema nervioso a través de la sangre. Sin embargo, la producción de microglía a partir de precursores de la médula ósea o monocitos circulantes sólo se ha observado tras irradiar el sistema nervioso central.[cita requerida] Representan el sistema fagocítico mononuclear en el sistema nervioso central.

 

Dos células de microglia con Lamelipodios de aspecto «ameboide».

Se encuentran diseminadas en la totalidad del SNC, son células de pequeño tamaño, tinción oscura y asemejan débilmente oligodendrocitos. Tienen un citoplasma escaso, un núcleo oval o triangular y prolongaciones irregulares cortas. Estas células funcionan como fagocitos eliminando sustancias de desecho y estructuras dañadas del SNC. La microglia también defiende el sistema nervioso de virus, microorganismos y tumoraciones. Cuando por cualquier razón se activan, actúan como células presentadoras de antígenos y segregan citocinas. A diferencia del resto de células neurogliales, estas células no se originan del tubo neural, sino que tienen origen mesodérmico.

Las células de microglía cumplen funciones importantes no sólo relacionadas con la eliminación de residuos o la respuesta inmune. Por ejemplo, se sabe que juegan un papel importante durante el desarrollo en la inducción de muerte celular controlada en ciertas regiones. Además, también parecen tener un papel en la angiogénesis (generación de vasos sanguíneos). También existen estudios que demuestran que las células de microglía están implicadas en la eliminación de las terminales sinápticas.
El papel más ampliamente conocido de la microglía es el de vigilar el sistema nervioso central. Las células de microglía «no activas» están continuamente analizando su entorno con sus terminaciones, que son altamente dinámicas. Cuando se produce un daño en el sistema nervioso central las células de microglía reaccionan y se acercan a la lesión. También, «activadas» modifican su morfología (normalmente ramificada) y adquieren un aspecto ameboide, debido a la proyección de Lamelipodios.
Además, las células de microglía expresan moléculas proinflamatorias que tienen por objetivo eliminar células dañadas o infectadas y a agentes patógenos que pudieran ser perjudiciales. Sin embargo, estas moléculas también pueden dañar a neuronas sanas. Por otro lado, las células de microglía son capaces de producir moléculas antiinflamatorias que consiguen frenar el proceso inflamatorio y aumentar la supervivencia de las células viables.

Contienen lisosomas y cuerpos residuales. Generalmente se la clasifica como célula de la neuroglia. Presentan el antígeno común leucocítico y el antígeno de histocompatibilidad clase II, propio de las células presentadoras de antígenos. Además presentan receptores para moléculas señal propias del encéfalo, como el glutamato y el GABA

Historia[editar]

Victor Babeș describió la activación de la microglía en un caso de la rabia en 1897, pero no sabían lo que eran. Vieron los racimos de la microglía. Franz Nissl y F.Robertson fueron los primeros en descubrir las células de microglía, y Pío del Río Hortega, un discípulo de Santiago Ramón y Cajal, fue el primero en llamar a estas células «microglía», alrededor de 1920. Debido a esto también reciben el nombre de células de Hortega.

Las nuevas técnicas descubrieron alrededor de los años 1980 que las células de microglía están relacionadas con las de macroglía.

Microgliogénesis[editar]

Durante la hematopoyesis primitiva en ratones, esto es, en la etapa embrionaria y fetal, a partir del día 6.5 post-coito (pc), surgen, en el saco vitelino, células madre hematopoyéticas (CMH) que originarán células progenitoras de distintos linajes. Entre los días 7.5 – 8.0 pc, surgen células progenitoras eritromieloides (KIT+, Ter119+ y RUNX1+). A lo largo del día 9.0 pc estas células expresan CD45, pero no marcadores mieloides (estadio A1), más tarde expresan marcadores mieloides como los receptores de quimiocinas CX3C1 (CX3CR1) y del factor estimulante de colonia 1 (CSF1R), así como la glicoproteína F4/80 (estadio A2). Además, expresan metaloproteinasas (MMP-8 y MMP-9) lo que sugiere que, a partir de ese momento, empiezan a migrar hacia el mesénquima neuronal. Mientras tanto, estas continúan madurando y, aproximadamente, en el día 14.0 pc las células adquieren una morfología ramificada. Por otro lado, durante la hematopoyesis definitiva; es decir, una vez que la aorta gonadal-mesonefro (AGM) y el hígado fetal se han vuelto los principales órganos hematopoyéticos (durante los días 10.5 y 12.5 pc, respectivamente), se forman fagocitos-mononucleares que migran hacia el cerebro, sin embargo, estos son macrófagos distintos a la microglía y residen perivascularmente, en el plexo coroideo y en meninges.

Postnatalmente, los monocitos formados en la médula ósea de huesos largos, a partir de precursores leucocitarios, migran vascularmente y colonizan los tejidos [1, 2].

Véase también[editar]

Referencias[ Esteves, Madalena; Almeida, Armando; Leite-Almeida, Hugo (1 de enero de 2020). Salgado, Antonio J., ed. Handbook of Innovations in Central Nervous System Regenerative Medicine (en inglés). Elsevier. pp. 1-28. ISBN 978-0-12-818084-6doi:10.1016/b978-0-12-818084-6.00001-5. Consultado el 21 de octubre de 2020.

Sousa, Carole; Biber, Knut; Michelucci, Alessandro (2017). «Cellular and Molecular Characterization of Microglia: A Unique Immune Cell Population»Frontiers in Immunology (en inglés) 8ISSN 1664-3224PMC 5332364PMID 28303137doi:10.3389/fimmu.2017.00198. Consultado el 21 de octubre de 2020.

Prinz, M. and Priller, J. (2014) Microglia and brain macrophages in the molecular age: from origin to neuropsychiatric disease. Nature. 15(5).

Saijo, K. and Glass, C. K. (2011) Microglial cell origin and phenotypes in health and disease. doi:10.1038/nri3086.

Texto y Atlas de Histología (tercera edición), Leslie P. Gartner, James L. Hia

 

SISTEMA INMUNITARIO DEL CEREBRO

 

Durante mucho tiempo, se penso que el sistema nervioso carecía de protección inmunitaria, pero estudios posteriores han comprometido a la inflamación de manera preferente.

Los leucocitos nos defienden frente a la infección y el cáncer, también pueden segregar sustancias capaces de destruir células irremplazables del sistema nervioso, las neuronas. El organismo evita ese ataque restringiendo el paso de las células inmunitarias desde los vasos sanguíneos hacia el sistema nervioso central. Para introducirse en el tejido nervioso, los leucocitos han de esperar el desgarro o la alteración patológica de los vasos. Sin embargo, los investigadores han demostrado recientemente que unas células fascinantes, agrupadas bajo el nombre colectivo de microglía, forman allí una extensa red defensiva. Las células de la microglía dedican la mayor parte de su tiempo a servir a las neuronas. Pero datos cada vez más convincentes nos dicen que a veces pierden tal naturaleza benéfica. Se sospecha con fundamento que estas células pueden contribuir al desarrollo o a la exacerbación de algunas afecciones: infarto cerebral, Alzheimer, esclerosis múltiple y otras enfermedades neurodegenerativas. l sistema nervioso central (SNC) es considerado un órgano inmune privilegiado, dada la existencia de su barrera hematoencefálica (BHE) que interviene en el paso de células inflamatorias y mediadores químicos entre los capilares sanguíneos al parénquima cerebral. En la actualidad se cuestiona el grado de aislamiento del SNC mediante la BHE. Se conoce la activación del sistema inmune y se ha descrito la presencia de un número muy reducido de linfocitos (1-3 mm3) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes sanos.

Existen en el SNC células inflamatorias propias en la microglía y los macrófagos, los cuales están involucrados en la recepción y propagación de información inflamatoria. En los últimos años se ha descrito que el sistema inmune y el proceso inflamatorio participan de forma activa en la pérdida neuronal en enfermedades del SNC agudas (por ejemplo infarto cerebral) y crónicas (esclerosis múltiple y enfermedad de Alzheimer)1.

La respuesta inflamatoria en el SNC está dada por la activación de las células de la microglía y astrocitos, expresión de mediadores inflamatorios, con una invasión controlada de células inflamatorias periféricas.

Esto ocurre por la expresión de mediadores inflamatorios, como las citoquinas y prostaglandinas que regulan las moléculas de adhesión y aumentan la permeabilidad de la BHE, promoviendo el paso de células inflamatorias periféricas, con la consecuente liberación de moléculas potencialmente tóxicas para las neuronas cerebrales1.

En el daño cerebral isquémico agudo aumenta la permeabilidad de la BHE y las células inflamatorias entran en contacto con los antígenos del SNC en el cerebro y en la periferia2.

El SNC tiene células inflamatorias propias (microglía y macrófagos) que tienen una función importante en la recepción y difusión de las señales inflamatorias.

La microglía es una población celular receptiva con un claro papel de «vigilancia inmune» del sistema nervioso y constituye el 5-15% de la población celular cerebral total. En el cerebro adulto la microglía se encuentra en reposo y posee una morfología ramificada capaz de monitorizar el ambiente cerebral, compartiendo muchas propiedades con los macrófagos3.

Cuando la microglía se activa pasa de tener función de vigilancia inmune a funciones de fagocitosis, producción de citoquinas inflamatorias y presentación de antígenos en presencia de un estímulo inmune.

Procesos asociados al envejecimiento, o a una enfermedad neurológica, pueden provocar cambios en el microambiente, donde la microglía sea más reactiva a un estímulo inmune4.

En respuesta al daño cerebral agudo, la microglía se activa rápidamente y secreta una amplia gama de mediadores inflamatorios. También es función de la glía la liberación de factores tróficos y antiinflamatorios.

Minutos después de la isquemia cerebral aguda se activa la microglía, produciendo la liberación de mediadores inflamatorios que exacerban el daño celular5. Estas moléculas secretadas por la microglía después de la isquemia sufren variaciones temporales y espaciales.

Lampl et al han observado que pacientes con infarto cerebral agudo muestran una evolución más favorable mediante el tratamiento con fármacos inhibidores de la activación de la microglía, como la minociclina6.

La minociclina es un antimicrobiano derivado de las tetraciclinas con acciones antiinflamatorias/neuroprotectoras, contribuyendo probablemente de esta manera a la citoprotección del SNC7. Otro grupo español ha descrito que la minociclina tendría capacidad neuroprotectora frente a estímulos citotóxicos8, y sería capaz de prevenir la entrada de calcio dentro de las mitocondrias, evitando de esta manera la activación de los procesos apoptóticos9.

Los astrocitos también expresan mediadores inflamatorios. Después de la isquemia cerebral aguda se produce la activación astrocitaria, incrementándose la expresión de la proteína acídica fibrilar glial (GFAP) y la llamada gliosis reactiva, donde se dan cambios funcionales y estructuralres. Los astrocitos participan en la inflamación, expresando moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad y moléculas estimuladoras para desarrollar una respuesta Th2. Los astrocitos pueden secretar moléculas inflamatorias, como citoquinas y quimioquinas y expresar proteínas como la óxido nítrico sintasa inducible (inducible nitric oxide synthase [iNOS]). La actividad de esta enzima intensifica el daño cerebral tras la isquemia. Estos datos sugieren que los astrocitos activados y los mediadores que segregan tienen un rol fundamental en el daño celular neuronal.

La inflamación se caracteriza por la acumulación de células y mediadores inflamatorios en el cerebro isquémico. Los fagocitos periféricos, los linfocitos T, las células natural killer (NK) y los leucocitos polimorfonucleares secretan citoquinas y pueden contribuir a la inflamación en el cerebro tras la isquemia cerebral. Junto con la microglía, los leucocitos procedentes de la sangre periférica son las células inflamatorias más activas, que se acumulan en el tejido cerebral tras la isquemia cerebral, conduciendo al daño por inflamación.

Los leucocitos se adhieren a la pared de los vasos sanguíneos 4 a 6 horas después de la isquemia cerebral aguda. En el tejido cerebral después de la isquemia se producen varios pasos de interacción entre leucocitos y células endoteliales: activación endotelial, rodamiento, adhesión y migración transendotelial, que conduce a la acumulación celular en el tejido cerebral isquémico y a la liberación de mediadores proinflamatorios. La unión de la molécula de adhesión en los leucocitos, con sus respectivos ligandos en las células endoteliales, puede activar vías de señalización en ambas células. Esto produce una amplificación de la respuesta inflamatoria.

En general, las primeras células en entrar al tejido isquémico son los neutrófilos, el reclutamiento ocurre entre 6 a 12 horas después del inicio de los síntomas, progresando hasta las 24 horas y reduciéndose a continuación. Los monocitos se acumulan en el área del daño entre 12 -24 horas después del inicio del daño isquémico agudo, transformándose en macrófagos capaces de fagocitar los desechos. En periodos más tardíos otras células inflamatorias/inmunes, como linfocitos, llegan al parénquima cerebral. Quizás la entrada de leucocitos varíe en función del tipo celular y del momento en el que accedan al parénquima. Además, la presencia de leucocitos en los capilares distales a la zona de oclusión podría contribuir a la disminución del flujo sanguíneo5–10. Los leucocitos también liberan mediadores como radicales de oxígeno, proteasas citoquinas que participan del daño neuronal.

Mediadores inflamatorios

Citoquinas se denominan a más de 100 péptidos diferentes desde el punto de vista genético y estructural, que actúan mediante la unión a receptores específicos de la superficie celular. Las citoquinas son sintetizadas por diferentes tipos celulares, y reciben diferentes nombres: linfocinas si son secretadas por linfocitos y monocinas si son producidas por macrófagos. Muchas citoquinas comparten funciones por ser pleotrópicas, ya que actúan sobre diferentes tipos de células. Poseen vida media corta y actúan de forma paracrina y endocrina. La mayoría de las reacciones inflamatorias son mediadas por citoquinas que pueden aumentar el daño producido por un infarto isquémico. En el cerebro existen muchos tipos celulares capaces de secretar citoquinas (microglía, astrocitos, células endoteliales y neuronas). Las citoquinas circulantes están involucradas en la inflamación cerebral. Monocitos, linfocitos T, células NK y polimorfonucleares pueden contribuir a la inflamación del SNC:

Las principales citoquinas que actúan en el proceso de inflamación son: interleuquina 1 (IL-1), interleuquina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (FNT α) y factor de crecimiento transformante beta (TGF β), que son proinflamatorias, y dentro de las antiinflamatorias la interleuquina 10 (IL-10)5.

Interleuquina-1

La IL-1 es una citoquina producida principalmente por macrófagos activados, monocitos y células dendríticas. Se produce como respuesta a procesos infecciosos o en cualquier tipo de lesiones o estrés. La IL-1 se libera en respuesta a FNT α. Se conocen tres isoformas: IL-1 α, IL-1 β e IL -1 RA inhibidora de las dos anteriores.

Normalmente la IL-1 es sintetizada en el SNC por la microglía, astrocitos neuronas y células endoteliales en niveles bajos. Después de un proceso isquémico aumenta la expresión de ARNm de IL-1 β11, conduciendo a un aumento de la proteínas horas después.

En modelos animales se observó que pocos minutos después de una obstrucción cerebral transitoria aumentaron los niveles de ARNm y de la IL-1β durante la reperfusión temprana y también en las 6 a 24 horas posteriores, sugiriendo una expresión bifásica de la IL-1 β12.

Se ha correlacionado el aumento de los niveles de IL-1 seguidos a la isquemia con el aumento del volumen del infarto. Los niveles elevados de IL1 se han asociado a mal pronóstico en pacientes con infarto cerebral. Una explicación posible es que la IL-1 es un fuerte pirógeno que facilita el aumento de la temperatura corporal13.

Otro estudio de Yamasaki et al ha mostrado que la inyección intraventricular de IL-1β recombinante después de la oclusión de la arteria cerebral media (ACM) incrementa la formación de edema cerebral, el tamaño de la zona infartada y la infiltración de neutrófilos en ratas14.

La administración de IL-1 en un cerebro sano no causa ningún daño, y cuando se utiliza en cultivos celulares tampoco induce su muerte. Otros estudios proclaman cierto efecto neuroprotector, dado que cuando se adiciona IL-1 a cultivos celulares de neuronas corticales de ratones produce una atenuación en la neurotoxicidad por NMDA15. Los efectos neuroprotectores de IL-1 podrían estar parcialmente mediados por la inducción del factor de crecimiento nervioso (FCN)15

Interleuquina 6

La IL-6 es una glucoproteína secretada por macrófagos, células T, células endoteliales y fibroblastos. Su liberación está inducida por IL-1 y aumenta en respuesta al TNF-α. Como función activa la formación de inmunoglobulinas por parte de los linfocitos B.

La IL-6 puede contribuir al daño provocado por la inflamación en el cerebro, y está implicada en la regulación de la apoptosis neuronal16. Diversos estudios sugieren que la IL-6 está sobrerregulada después de la isquemia cerebral17, postulándose que posee efectos perjudiciales en la misma. En consecuencia los niveles elevados de IL-6 podrían ser un buen indicador de deterioro neurológico temprano18, y niveles elevados de IL-6 se asocian a un mayor volumen infartado19 y a un mal pronóstico20 Así se ha demostrado una asociación entre los niveles plasmáticos de IL-6 y el deterioro neurológico precoz, que es independiente del tamaño inicial, la topografía o el mecanismo del infarto18. En otro estudio español se encontró que los pacientes cuyos niveles de IL-6 son mayores a 5 pg/ml tienen una probabilidad 25 veces mayor de desarrollar un nuevo evento vascular, y una probabilidad 19 veces mayor de fallecer por un problema de origen vascular.

Factor de necrosis tumoral alfa

El TNF-α es una sustancia química del grupo de las citoquinas proinflamatorias que es liberada por células del sistema inmune. En el SNC esta citoquina constituye el principal mediador de inflamación, que induce una cascada de eventos celulares que culminan con la muerte neuronal. El TNF-α posee una variedad de funciones implicadas en la defensa inmunitaria, homeostasis celular y protección frente a varios tóxicos neurológicos21,22.

Barone et al han demostrado que después de una oclusión en la ACM la inducción de FNT-α se asocia con el aumento del déficit neurológico y el incremento del tamaño del infarto cerebral23,24.La concentración del TNF-α en el líquido cefalorraquídeo aumenta en pacientes con infarto cerebral agudo18. Las concentraciones séricas de TNF-α también aumentan en pacientes con infarto cerebral agudo18. Las concetraciones elevadas de TNF-α plasmáticas en pacientes con infartos lacunares se asociaron con deterioro neurológico y peor pronóstico.

Factor de crecimiento transformante beta

El TGF-β participa en la regulación de procesos como la proliferación y la diferenciación celular, y desempeña un papel importante en la inmunidad, el cáncer, las enfermedades cardiacas y la diabetes5.

En modelos animales de ratón se han detectado aumentos en los niveles de ARNm del TGF-β en tejidos isquémicos después de 1-6 horas desde el inicio del daño25, y que permanecen elevados hasta 15 días después de la isquemia26. Esta expresión puede coincidir con la infiltración de monocitos y macrófagos y con la proliferación microglial en tejidos dañados27.

El TGF-β puede actuar como un mediador neuroprotector en el infarto cerebral. La sobreexpresión del TGF-β brindaría una protección cerebral en modelos experimentales de infarto cerebral, induciendo una reducción de la respuesta inflamatoria28. Se ha demostrado también su efecto neuroprotector cuando se administra antes de la isquemia29. Existen reportes de que el TGF-β reduce el volumen del infarto cuando se administra en ratas una hora después de la oclusión de la ACM, mientras que su efecto neuroprotector se encuentra ausente cuando se inyecta en el centro de la lesión30. Así se ha propuesto que el TGF-β podría ejercer efecto neuroprotector mediante un bloqueo de la apoptosis, o por su participación en la recuperación del infarto isquémico, debido a que el efecto se observa en el área de penumbra y está presente en la fase de recuperación de algunas enfermedades del SNC30. El TGF-β controla la proliferación y la diferenciación celular de la mayoría de las células; además modula la angiogénesis facilitando procesos de neurorreparación, incluyendo procesos de neurogénesis y sinaptogénesis, los que están involucrados en la reorganización de la vascularización cerebral posterior a la isquemia.

Interleuquina 10

La IL-10 es una citoquina antiinflamatoria secretada por linfocitos y monocitos. Actúa mediante la inhibición de los efectos de IL-1 y TGF-β mediante la supresión de la expresión y de la activación de sus receptores. La IL-10 es sintetizada por el SNC y se encuentra sobreexpresada en infartos cerebrales experimentales31. Se han detectado concentraciones altas de IL-10 en el LCR de pacientes con infarto agudo32. Pacientes con bajos niveles de IL-10 presentan un mayor riesgo de infarto, lo que sugiere un efecto protector de la citoquina33. Por todo esto se ha propuesto la IL-10 como un potencial blanco terapéutico antiinflamatorio para el infarto cerebral. La administración exógena de IL-10 podría constituir un posible tratamiento para reducir el daño producido por el infarto cerebral. Se ha realizado con éxito en animales, mostrando efectos beneficiosos34.

Quimiocinas

Las quimiocinas son un tipo de citoquinas que regulan el tráfico leucocitario, modulan la quimiotaxis y la activación celular, por lo que desempeñan un rol importante en los procesos de inflamación del SNC, en la comunicación celular y en el reclutamiento de células inflamatorias5.

La expresión de quimiocinas es nociva después de un daño cerebral, dado que aumentan la infiltración leucocitaria35. Así, los niveles de varias quimiocinas, como la proteína quimiotáctica de monocitos (MCP-1), la fractalcina, la IL-8 y la proteína inflamatoria de macrófagos 1α, aumentan en diversos modelos experientales de isquemia, y su inhibición o deficiencia se ha asociado a un menor daño36.

La MCP-1 es un agente quimiotáctico de monocitos y su expresión induce un incremento en la infiltración de monocitos en el tejido cerebral dañado. Se ha observado un aumento de los niveles de MCP-1 en pacientes con infarto cerebral isquémico agudo37. También se ha observado que estas quimiocinas afectan la permeabilidad de la BHE, así la adición de MCP-1 aumenta 17 veces la permeabilidad de la BHE, lo cual sugiere su implicación en la apertura de la BHE en la isquemia cerebral38. Por otro lado, algunas quimiocinas actúan también como moléculas señalizadoras que regulan la actividad de la microglía.

La fractalcina es expresada principalmente por las neuronas y puede inhibir las secreciones de toxinas proinflamatorias en la microglía activada39. La fractalcina contribuye al control del tráfico leucocitario desde el torrente sanguíneo al tejido dañado. Después de la isquemia la inmunorreactividad aumenta rápidamente en las neuronas, sin daño de la penumbra isquémica, y su síntesis también es inducida en las células endoteliales del área infartada.

Ciclooxigenasa

La ciclooxigenasa (COX), o prostaglandina-endoperóxido sintasa, es una enzima que cataliza la síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Se conocen dos isoformas de COX: COX1 y COX2. La COX1 se expresa en la microglía y los leucocitos durante el daño cerebral40. La COX2 se expresa en neuronas excitatorias y se encuentra regluada por variados estímulos, mediadores inflamatorios y mitógenos 41.

Los ratones deficientes de COX1 pueden ser más vulnerables a la isquemia cerebral focal42. La COX2 está involucrada en la producción de radicales libres y prostanoides tóxicos y es inducida durante la inflamación y la isquemia cerebral. Se sobreexpresa 12-24 horas después de la isquemia en neuronas y células vasculares que rodean la zona infartada. Se ha hipotetizado que los metabolitos COX 2 son dañinos. Además algunos tratamientos con inhibidores de la COX2 han demostrado mejoras en el pronóstico neurológico después de la isquemia cerebral5.

Óxido nítrico

El óxido nítrico (ON) es una importante molécula de señal involucrada en procesos fisiológicos como la comunicación neuronal, la defensa del huésped y la regulación de la presión arterial.

El ON puede causar daño en el ADN en la isquemia cerebral a través de la formación de peroxi-nitrito. Después de la isquemia el efecto vasodilatador del ON es beneficioso, porque induce vasodilatación y limita la reducción del flujo sanguíneo, es antiagregante plaquetario e inhibe la adhesión leucocitaria5.

Es sabido que después de un ACVi el paciente tiene mayor riesgo de desarrollar complicaciones. Las infecciones asociadas al ACV pueden complicar, retrasar el proceso de recuperación y aumentan el riesgo de morbimortalidad. Los mecanismos que subyacen al pobre pronóstico de estos pacientes incluyen un aumento a la susceptibilidad a las infecciones como consecuencia de la inmunosupresión, la activación de una respuesta inmune a los antígenos del SNC como consecuencia de un daño agudo y una infección, actuando como adyudante. Teeling et al proponen una explicación simple para explicar el mal pronóstico de los pacientes con ACVi, que es que la microglía en el sitio del ACV y distal a la lesión es sensibilizada por la regeneración neuronal y axonal. Esta microglía sensibilizada, similar a la de los pacientes con enfermedad de Alzehimer y esclerosis múltiple, essensibles a los efectos de la inflamación sistémica, que puede variar de un fenotipo benigno a un fenotipo agresivo proinflamatorio.

Este proceso llevará a la secreción de citoquinas y mediadores inflamatorios que exacerban el daño neuronal e impiden una buena recuperación42.

Hemorragia intracerebral

La hemorragia intracerebral (HIC) constituye la segunda causa de ACV y la más letal. Posterior al daño mecánico sufrido en el sitio del hematoma, se desarrollan procesos de daño cerebral secundario que provocan daño celular directo y cascadas inflamatorias. Estas gatillan la infiltración de granulocitos y monocitos, la activación de la microglía y la disrrupción de la BHE, la cual conlleva edema cerebral. La cascada del complemente podría desempeñar un rol central en la patogénesis del daño secundario en una HIC. El daño cerebral que sigue al clivaje del componente 3 del complemento ocurre simultaneamente, pero con mecanismos relacionados a la inflamación mediada por anafilotoxina y mediante la toxicidad directa dada por la lisis eritrocitrocitaria. La activación del complemento también es importante en la recuperación fisiológica después de HIC43.

BIBLIOGRAFÍA

[1] V.H. Perry. A revised view of the central nervous system microenvironment and major histocompatibility complex class II antigen presentation.

J Neuroimmunol, 90 (1998), pp. 113-121 Medline

[2] C. Kaur, E.A. Ling. lood brain barrier in hypoxic-ischemic conditions. Curr Neurovasc Res, 5 (2008), pp. 71-81 Medline

[3] F. Aloisi. Immune function of microglia. Glia, 36 (2001), pp. 165-179 Medline

[4] V.H. Perry, T.A. Newman, C. Cunningham. The impact of systemic infection on the progression of neurodegenerative disease. Nat Rev Neurosci, 4 (2003), pp. 103-112 http://dx.doi.org/10.1038/nrn1032 | Medline

[5] M.D. Cuenca-Lopez, D. Brea, T. Segura, M.F. Galindo, D. Anton-Martinez, J. Aguila, et al.

La inflamación como agente terapeútico en el infarto cerebral: respuesta inflamatoria celular y mediadores inflamatorios. Rev Neurol, 50 (2010), pp. 349-359 Medline

[6] Y. Lampl, M. Boaz, R. Gilad, M. Lorberboym, R. Dabby, A. Rapoport, et al. Minocycline treatment in acute stroke: an openlabel, evaluator-blinded study. Neurology, 69 (2007), pp. 1404-1410 http://dx.doi.org/10.1212/01.wnl.0000277487.04281.db | Medline

[7] R.M. Melero-Fernandez de Mera, E. Garcia-Martinez, F.J. Fernandez-Gomez, J.M. Hernandez-Guijo, N. Aguirre, M.F. Galindo, et al. ¿Es la vieja minociclina un nuevo fármaco neuroprotector?. Rev Neurol, 47 (2008), pp. 31-38 Medline

[8] J.C. Gonzalez, J. Egea, M. Del Carmen-Godino, F.J. Fernandez-Gomez, J. Sanchez-Prieto, L. Gandia, et al. Neuroprotectant minocycline depresses glutamatergic neurotransmission and Ca2+ signalling in hippocampal neurons. Eur J Neurosci, 26 (2007), pp. 2481-2495

http://dx.doi.org/10.1111/j.1460-9568.2007.05873.x | Medline

[9] F.J. Fernandez-Gomez, M.F. Galindo, M. Gomez-Lazaro, C. Gonzalez-Garcia, V. Cena, N. Aguirre, et al. Involvement of mitochondrial potential and calcium buffering capacity in minocycline cytoprotective actions. Neuroscience, 133 (2005), pp. 959-967 http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.2005.03.019 | Medline

[10] G.J. Del Zoppo, G.W. Schmid-Schonbein, E. Mori, B.R. Copeland, C.M. Chang.

Polymorphonuclear leukocytes occlude capillaries following middle cerebral artery occlusion and reperfusion in baboons. Stroke, 22 (1991), pp. 1276-1283 Medline

[11] M. Buttini, A. Sauter, H.W. Boddeke. Induction of interleukin-1 beta mRNA after focal cerebral ischaemia in the rat. Brain Res Mol Brain Res, 23 (1994), pp. 126-134 Medline

[12] A.S. Haqqani, M. Nesic, E. Preston, E. Baumann, J. Kelly, D. Stanimirovic.

Characterization of vascular protein expression patterns in cerebral ischemia/reperfusion using laser capture microdissection and icat-nanolc-ms/ms.

FASEB J, 19 (2005), pp. 1809-1821 http://dx.doi.org/10.1096/fj.05-3793com | Medline

[13] G. Azzimondi, L. Bassein, F. Nonino, L. Fiorani, L. Vignatelli, G. Re, et al. Fever in acute stroke worsens prognosis. A prospective study. Stroke, 26 (1995), pp. 2040-2043 Medline

[14] Y. Yamasaki, N. Matsuura, H. Shozuhara, H. Onodera, Y. Itoyama, K. Kogure.

Interleukin-1 as a pathogenetic mediator of ischemic brain damage in rats.

Stroke, 26 (1995), pp. 676-681

Medline

[15] P.J. Strijbos, N.J. Rothwell. Interleukin -1 beta attenuates excitatory amino acid-induced neurodegeneration in vitro: involvement of nerve growth factor.

J Neurosci, 15 (1995), pp. 3468-3474

Medline

[16] O. Herrmann, V. Tarabin, S. Suzuki, N. Attigah, I. Coserea, A. Schneider, et al.

Regulation of body temperature and neuroprotection by endogenous interleukin-6 in cerebral ischemia.

J Cereb Blood Flow Metab, 23 (2003), pp. 406-415

Medline

[17] X. Wang, T.L. Yue, F.C. Barone, R.F. White, R.C. Gagnon, G.Z. Feuerstein.

Concomitant cortical expression of TNF-alpha and IL-1 beta mRNAs follows early response gene expression in transient focal ischemia.

Mol Chem Neuropathol, 23 (1994), pp. 103-114

Medline

[18] N. Vila, J. Castillo, A. Davalos, A. Chamorro. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke. Stroke, 31 (2000), pp. 2325-2329

Medline

[19] J. Castillo, I. Rodriguez. Biochemical changes and inflammatory response as markers for brain ischaemia. Molecular markers of diagnostic utility and prognosis in human clinical practice. Cerebrovasc Dis, 17 (2004), pp. 7-18

http://dx.doi.org/10.1159/000074791 | Medline

[20] C.J. Smith, H.C. Emsley, C.M. Gavin, R.F. Georgiou, A. Vail, E.M. Barberan, et al.

Peak plasma interleukin-6 and other peripheral markers of inflammation in the first week of ischaemic stroke correlate with brain infarct volume, stroke severity and long-term outcome.

BMC Neurol, 4 (2004), pp. 2

http://dx.doi.org/10.1186/1471-2377-4-2 | Medline

[21] K. Sriram, J.P. O’Callaghan. Divergent roles for tumor necrosis factor-alpha in the brain.

J Neuroimmune Pharmacol, 2 (2007), pp. 140-153

http://dx.doi.org/10.1007/s11481-007-9070-6 | Medline

[22] T. Liu, R.K. Clark, P.C. McDonnell, P.R. Young, R.F. White, F.C. Barone, et al.

Tumor necrosis factor-alpha expression in ischemic neurons.

Stroke, 25 (1994), pp. 1481-1488

Medline

[23] M. Buttini, K. Appel, A. Sauter, P.J. Gebicke-Haerter, H.W. Boddeke.

Expression of tumor necrosis factor alpha after focal cerebral ischaemia in the rat.

Neuroscience, 71 (1996), pp. 1-16

Medline

[24] F.C. Barone, B. Arvin, R.F. White, A. Miller, C.L. Webb, R.N. Willette, et al.

Tumor necrosis factor-alpha. A mediator of focal ischemic brain injury.

Stroke, 28 (1997), pp. 1233-1244

Medline

[25] N.D. Klempt, E. Sirimanne, A.J. Gunn, M. Klempt, K. Singh, C. Williams, et al.

Hypoxia-ischemia induces transforming growth factor beta 1 mRNA in the infant rat brain.

Brain Res Mol Brain Res, 13 (1992), pp. 93-101

Medline

[26]

C. Wiessner, J. Gehrmann, D. Lindholm, R. Topper, G.W. Kreutzberg, K.A. Hossmann.

Expression of transforming growth factorbeta 1 and interleukin-1 beta mRNA in rat brain following transient forebrain ischemia.

Acta Neuropathol, 86 (1993), pp. 439-446

Medline

[27]

H. Tilg, E. Trehu, M.B. Atkins, C.A. Dinarello, J.W. Mier.

Interleukin-6 (IL-6) as an anti-inflammatory cytokine: induction of circulating IL-1 receptor antagonist and soluble tumor necrosis factor receptor p55.

Blood, 83 (1994), pp. 113-118

Medline

[28]

L. Pang, W. Ye, X.M. Che, B.J. Roessler, A.L. Betz, G.Y. Yang.

Reduction of inflammatory response in the mouse brain with adenoviral-mediated transforming growth factor-SS1 expression.

Stroke, 32 (2001), pp. 544-552

Medline

[29]

Y.Z. Lu, C.H. Lin, F.C. Cheng, C.M. Hsueh.

Molecular mechanisms responsible for microglia-derived protection of Sprague-Dawley rat brain cells during in vitro ischemia.

Neurosci Lett, 373 (2005), pp. 159-164

http://dx.doi.org/10.1016/j.neulet.2004.10.004 | Medline

[30]

E.N. Benveniste.

Cytokine actions in the central nervous system.

Cytokine Growth Factor Rev, 9 (1998), pp. 259-275

Medline

[31] K. Strle, J.H. Zhou, W.H. Shen, S.R. Broussard, R.W. Johnson, G.G. Freund, et al.

Interleukin-10 in the brain.

Crit Rev Immunol, 21 (2001), pp. 427-449

Medline

[32] E. Tarkowski, L. Rosengren, C. Blomstrand, C. Wikkelso, C. Jensen, S. Ekholm, et al.

Intrathecal release of pro- and anti-inflammatory cytokines during stroke.

Clin Exp Immunol, 110 (1997), pp. 492-499

Medline

[33] E. Van Exel, J. Gussekloo, A.J. De Craen, A. Bootsma-Van der Wiel, M. Frolich, R.G. Westendorp.

Inflammation and stroke: the Leiden 85-plus study.

Stroke, 33 (2002), pp. 1135-1138

Medline

[34] P.A. Spera, J.A. Ellison, G.Z. Feuerstein, F.C. Barone.

IL-10 reduces rat brain injury following focal stroke.

Neurosci Lett, 251 (1998), pp. 189-192

Medline

[35] .C. Emsley, P.J. Tyrrell. Inflammation and infection in clinical stroke.

J Cereb Blood Flow Metab, 22 (2002), pp. 1399-1419

http://dx.doi.org/10.1097/00004647-200212000-00001 | Medline

[36] A. Garau, R. Bertini, F. Colotta, F. Casilli, P. Bigini, A. Cagnotto, et al.

Neuroprotection with the CXCl8 inhibitor repertaxin in transient brain ischemia.

Cytokine, 30 (2005), pp. 125-131

http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2004.12.014 | Medline

[37] J. Losy, J. Zaremba. Monocyte chemoattractant protein-1 is increased in the cerebrospinal fluid of patients with ischemic stroke.

Stroke, 32 (2001), pp. 2695-2696

Medline

[38] S.M. Stamatovic, P. Shakui, R.F. Keep, B.B. Moore, S.L. Kunkel, N. Van Rooijen, et al.

Monocyte chemoattractant protein-1 regulation of blood-brain barrier permeability.

J Cereb Blood Flow Metab, 25 (2005), pp. 593-606

http://dx.doi.org/10.1038/sj.jcbfm.9600055 | Medline

[39] D.B. Re, S. Przedborski. Fractalkine: moving from chemotaxis to neuroprotection.

Nat Neurosci, 9 (2006), pp. 859-861

http://dx.doi.org/10.1038/nn0706-859 | Medline

[40] J.M. Schwab, R. Beschorner, R. Meyermann, F. Gozalan, H.J. Schluesener.

Persistent accumulation of cyclooxygenase-1-expressing microglial cells and macrophages and transient upregulation by endothelium in human brain injury.

J Neurosurg, 96 (2002), pp. 892-899

http://dx.doi.org/10.3171/jns.2002.96.5.0892 | Medline

[41] W.L. Smith, L.J. Marnett. Prostaglandin endoperoxide synthase: structure and catalysis.

Biochim Biophys Acta, 1083 (1991), pp. 1-17

Medline

[42] J.L. Teeling, H. Perry. Systemic infection and inflammation in acute CNS injury and chronic neurodegeneration: underlying mechanism.

Neuroscience, 158 (2009), pp. 1062-1107

http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.2008.07.031 | Medline

[43] A.F. Ducruet, B.E. Zacharia, Z.L. Hickman, B.T. Grobelny, M.L. Yeh, S.A. Sosunov, et al.

The complement cascade as a therapeutic target in intracerebral hemorrhage.

Exp Neurol, 219 (2009), pp. 398-403

http://dx.doi.org/10.1016/j.expneurol.2009.07.018 | Medline

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LA INFLAMACIÓN DEFIENDE, ATACA O LAS DOS A LA VEZ

LA INFLAMACIÓN ATACA O DEFIENDE

Es la inflamación un sistema reparador de la infección o por el contrario es un sistema destructivo.

A medida que avanzan nuestros conocimientos, podemos ver fenómenos contradictorios, como es la repacion por inflamación o por el contrario su efecto destructivos y perpetuaste.

Según esto, habría que incluir a la arteriosclerosis dentro de la enfermedad degenerativa.

La inflamación es en sí un proceso reactivo, complejo, inespecífico, que se caracteriza por modificaciones locales y coordinadas a nivel de los vasos sanguíneos (endotelio) y el tejido conectivo subyacente. Puede alterar la homeostasis general y su función es localizar, eliminar, o al menos aislar el agente o cuerpo extraño. Análisis de sangre de IA predeciría la progresión de la enfermedad neurodegenerativa

Un algoritmo de aprendizaje automático que utiliza datos genéticos de muestras de sangre de pacientes puede predecir y explicar la progresión de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Huntington.

La inflamación es inicialmente un proceso beneficioso con sistemas de control muy estrictos que permiten su resolución una vez cumplida su función. De ahí que se haya conservado a lo largo de la evolución como un sistema de alarma y defensa. La pregunta que cabe siempre es si la reparación del sistema inflamatorio  es también lesiva

Muchos autores se han preocupado de este tema pero es el Dr. Moir muerto recientemente con un tumor cerebral el que al identificar la función biológica normal de Aβ y de los depósitos de β-amiloide insolubles que el péptido puede generar: Resulta que éste péptido antimicrobiano del sistema inmunitario innato, atrapa y mata a los patógenos que invaden el cerebro. Este nuevo descubrimiento sugiere que la EA puede ser una respuesta inapropiada a una infección real o falsamente percibida en el cerebro. Este hallazgo también puede arrojar luz sobre los mecanismos patológicos asociados con otras enfermedades principales asociadas con amiloides, como la diabetes y la arteriolosclerosis.

Hortolano en su artículo sobre síndrome de Inflamación y macrófagos si estos dos elementos procesos actúan como: amigos o enemigos.

Los datos clínicos de la inflamación se han conocido desde la antigüedad Los principales signos de la inflamación en su fase aguda son: calor (a nivel local), enrojecimiento, hinchazón y en algunos casos formación de exudaciones y finalmente presión y dolor en las terminaciones nerviosas.

No cabe duda de la función de los macrófagos en este proceso. Estas son células residentes en los tejidos, que se originan a partir de los monocitos del plasma. Recientemente se ha identificado que los macrófagos, agentes del sistema inmune de mayor relevancia nivel tisular, presentan dos fenotipos, con funciones literalmente opuestas; M1 – inflamatorio y M2 – anti inflamatorio.

Ambos fenotipos son esenciales para la homeostasis del organismo, sin embargo, un desbalance de estos fenotipos se ha identificado en condiciones patológicas como la obesidad mórbida, donde se presenta prevalencia del fenotipo M1, asociado con los niveles elevados de la citoquina llamada TNF-alfa y que es una de la moléculas responsables de promover el que estos pacientes desarrollen resistencia a insulina. Esta alteración se conoce como diabetes tipo II.

En diversas enfermedades auto-inmunes como enfermedad de Chrohn, artritis reumatoide o esclerosis múltiple, entre otras, también se encuentran asociadas a una prevalencia del fenotipo M1 .

Figura 1. Fenotipos M1-inflamatorio y M2-anti-inflamatorio.

En la inflamación en su etapa aguda, justo se manifiesta cuando ocurre o se presenta la alteración o daño del tejido; las moléculas que liberan macrófagos activados en su fenotipo M1 están orientados a eliminar microbios e iniciar el proceso de reparación tisular (figura 1). Sin embargo, si esos mismos macrófagos permanecen activados por tiempos prolongados en un tejido, conservando este fenotipo M1, se les atribuye la responsabilidad de la mayor parte de los daños tisulares que se presentan en los tejidos y esa condición ya se define como inflamación crónica.

Casi dos tercios de las patologías humanas presentan alteraciones en la respuesta inflamatoria, incluyendo enfermedades como el Alzheimer, que tradicionalmente se consideraba una enfermedad degenerativa, o el cáncer, en la que el componente inflamatorio está adquiriendo cada vez mayor relevancia [1]. Incluso en la osteoporosis surgen evidencias de que esta patología también se debe posiblemente a desbalance de tipo inflamatorio, por la desregulación de los macrófagos a consecuencia de la ausencia de estrógenos, en este caso ya se acuña el término, inmunoporosis [2,3].

Estos macrófagos presentan una alta heterogeneidad y, dependiendo del microambiente que les rodee, pueden adoptar distintos estados de activación, que difieren en la expresión de receptores, funciones y producción de citoquinas y quimioquinas, lo que les permite adaptarse al medio adecuadamente.

En estas patologías cada día crecen las evidencias de la efectividad del uso de la terapia celular con células madre mesenquimales (MSCs, pos sus siglas en inglés). La terapia celular empleando MSCs o derivados de estas (medio condicionado o exosomas) demuestran un potente efecto inmunomodulador, con especial énfasis en la capacidad de estas células en promover el cambio de polarización del fenotipo M1 al M2 [4, 5].

No creo que este articulo aclare el gran problema de infección e inflamación amigos o enemigos. Pero si que están relacionados y contribuyen en la patología degenerativa

Bibliografía:

[1] Hortolano S. Inflamación y macrófagos: amigos o enemigos https://www.sebbm.es/web/images/archivos/archivos_tinymce/sonsoleshortelano_enero2014.pdf Consultado el 23/01/2020

[2] Yang, D. H., & Yang, M. Y. (2019). The Role of Macrophage in the Pathogenesis of Osteoporosis. International journal of molecular sciences, 20(9), 2093.

[3] Srivastava, R. K., Dar, H. Y., & Mishra, P. K. (2018). immunoporosis: immunology of Osteoporosis—Role of T Cells. Frontiers in immunology, 9, 657.

[4] Zhang, Q. Z., Su, W. R., Shi, S. H., Wilder‐Smith, P., Xiang, A. P., Wong, A., … & Le, A. D. (2010). Human gingiva‐derived mesenchymal stem cells elicit polarization of m2 macrophages and enhance cutaneous wound healing. Stem cells, 28(10), 1856-1868.

[5] Sicco, C. L., Reverberi, D., Balbi, C., Ulivi, V., Principi, E., Pascucci, L., … & Pozzobon, M. (2017). Mesenchymal stem cell‐derived extracellular vesicles as mediators of anti‐inflammatory effects: Endorsement of macrophage polarization. Stem cells translational medicine, 6(3), 1018-1028.

 

ARTERIOSCLEROSIS Y GERMENES

ARTERIOSCLEROSIS Y GERMENES

La arterioesclerosis es un proceso en el que depósitos de material graso llamado placa se acumulan en las paredes de las arterias reduciendo o bloqueando el flujo sanguíneo Cómo aparecen las placas de ateroma en las coronarias y cómo se afecta el  flujo?

De A hacia F, formación y progresión de la placa de ateroma. En las fases iniciales (A-C) hay aumento del tamaño de la arteria por remodelado con escasa afectación de la luz y en las fases finales (D-F) se produce la estenosis de la arteria.

Los factores de riesgo clásicos de la arteriosclerosis son el tabaquismo, la diabetes, la hipertensión y los niveles elevados de colesterol, y que los factores genéticos también intervienen en el origen de la enfermedad. Sin embargo, también señalan que en algunos casos tienen lugar episodios cardiovasculares sin la presencia de los citados factores de riesgo. Desde hace un tiempo, se citan la inflamación y los agentes infecciosos como factores que también tienen un papel en el inicio del proceso aterosclerótico.

La etiología infecciosa de la arteriosclerosis hace mucho tiempo que preocupa y son varios los gérmenes que se han involucrado en su desarrollo.

No sería atrevido incluir la arterioesclerosis en las enfermedades degenerativa, donde una noxa extraña pone en marcha un sistema de reparación inapropiado.

 

 

La respuesta inflamatoria está mediada por las sustancias producidas por los macrófagos y linfocitos T. Estas sustancias (factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento de los fibroblastos, etc.) provocan una migración de células musculares lisas y su posterior proliferación. Unas células musculares lisas conservan su función contráctil y otras la pierden y son capaces de producir matriz extracelular, constituyendo la capa fibrosa que envuelve al núcleo lipídico. Los monocitos al atravesar la pared arterial se diferencian en macrófagos y sintetizan una gran cantidad de sustancias que se van a encargar de perpetuar la respuesta inflamatoria y estimular el sistema inmune. Una de sus funciones principales es fagocitar a las lipoproteínas de baja densidad (LDL), acción mediada por las LDL oxidadas (LDL-ox), la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-*), entre otras, constituyendo las células espumosas que son el sustrato anatómico del núcleo lipídico de la placa de ateroma. Los linfocitos T son atraídos por la acción del TNF-, la interleucina 2 y el factor estimulante de colonias de los granulocitos/macrófagos. Éstos son los grandes desconocidos de todo el proceso, y actualmente una de las múltiples líneas de investigación se centra en intentar esclarecer su papel en el proceso aterosclerótico. Se sabe que los linfocitos T cooperadores (CD4) predominan en las placas maduras y que los linfocitos T supresores (CD8) predominan en las lesiones precursoras de la placa o en la periferia de las lesiones9.

Esto condiciona la adhesión y formación de un trombo que, al ocluir la luz de un vaso , va a provocar la isquemia distal a la lesión. La ruptura de la placa suele producirse por la acción de metaloproteasas, como las colagenasas producidas por los macrófagos activados de la placa que van adelgazando la capa fibrosa8

Los factores de riesgo cardiovascular clásicos (hipertensión arterial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, tabaco, homocisteína, predisposición genética) y otros más recientes, como determinadas infecciones, provocan una disfunción endotelial que desencadenará el fenómeno aterosclerótico. A su vez la célula endotelial es capaz de secretar citocinas y factores de crecimiento que junto a los fenómenos anteriores provoca una inflamación en el intersticio de la pared arterial.

La médula ósea ictus e infartos

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Ilustración de una acumulación de colesterol en una arteria  Getty

Las personas con factores de riesgo cardiovascular pero sin síntomas de enfermedad tienen una actividad anómala de la médula ósea que favorece el desarrollo de la aterosclerosis, según un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC). El descubrimiento cambia la visión de cómo se originan las enfermedades cardiovasculares y confirma la estrategia de prevenirlas antes de que aparezcan los síntomas.

El estudio se ha basado en datos de 745 personas aparentemente sanas con una media de edad de 50 años. Según los resultados presentados en la revista European Heart Journal, las personas con obesidad, hipertensión, nivel alto de triglicéridos o de azúcar en sangre o con nivel bajo de colesterol HDL producen un exceso de células inflamatorias en la médula ósea.

Estas células inflamatorias dañan los vasos sanguíneos, lo que alimenta un círculo vicioso en el que el daño en las arterias causa inflamación y la inflamación causa daño en las arterias. A falta de medidas de prevención o tratamiento para interrumpir el círculo vicioso, la enfermedad cardiovascular progresa y puede acabar causando ictus o infartos de miocardio.

Esta es la primera investigación que demuestra una relación tan directa entre los factores de riesgo y la activación de la médula ósea.

Los investigadores han evaluado la actividad de la médula ósea de los 745 participantes con la tecnología de imagen PET. Asimismo, se les ha examinado el estado de las arterias con PET y con resonancia magnética. El estudio forma parte del proyecto PESA-CNIC-Santander, iniciado en 2010 y programado hasta el 2029 para comprender cómo se inicia la enfermedad cardiovascular y mejorar su prevención.

Según los investigadores del CNIC, la médula ósea se activa como mecanismo de defensa cuando se acumula colesterol en la pared de las arterias. En una investigación anterior demostraron que las células inmunitarias procedentes de la médula retiran el colesterol de las arterias. Sin embargo, si la acumulación de colesterol es excesiva, el sistema inmunitario se ve desbordado y desencadena una reacción inflamatoria perjudicial.

Aterosclerosis e infección.

Varios gérmenes se han señalado como culpables del desarrollo de las placas de ateroma

Las infecciones actuarían como un factor de riesgo más en el desarrollo de la aterosclerosis. Son muchas las hipótesis que intentan explicar esta asociación

En la génesis de la aterosclerosis se han involucrado a diferentes microorganismos de entre ellos, el CMV, C. pneumoniae . H. pylori yl Virus del Herpes

Los fenómenos de respuesta inflamatoria frente a cualquier agente infeccioso pueden provocar daño endotelial que precipite la aterogénesis. La formación de inmunocomplejos y la síntesis de citocinas pueden dañar el endotelio directamente.

Modelos animales.

La evidencia del posible papel patogénico del CMV en la aterosclerosis proviene de los experimentos en animales realizados por Fabricant y Hajjar12,28. En los años cuarenta, Paterson y Cottral5 descubrieron una asociación entre la aterosclerosis y el virus de la enfermedad de Mareck. Posteriormente, Fabricant inyectó virus de la enfermedad de Mareck a pollos sanos y les sometió a una dieta rica en colesterol, escogiendo como controles a pollos no infectados pero alimentados con la dieta rica en lípidos. En las autopsias había lesiones aterosclerosas en toda la pared arterial de los pollos infectados, mientras que estas lesiones eran mínimas o inexistentes en los sanos. También observó que estas lesiones eran más extensas en aquellos pollos infectados y alimentados con la dieta rica en colesterol. La vacunación previa de los pollos contra el virus de la enfermedad de Mareck les protegía frente al acúmulo de lípidos en la pared arterial34.

Los experimentos de Hajjar en la década de los ochenta demostraron que la infección de pollos con el virus de la enfermedad de Mareck provocaba un mayor acúmulo de colesterol, ésteres de colesterol, triglicéridos y fosfolípidos en las paredes aórticas12 .

EL H. PYLORI es una bacteria microaerofílica, gramnegativa, de forma espiral, que reside en las células de la mucosa gástrica y que se transmite por un mecanismo fecal-oral. Está presente en prácticamente el 100% de las úlceras duodenales y en el 60% de las úlceras gástricas. La infección por H. pylori se adquiere habitualmente en la infancia y los anticuerpos frente a ella persistirán hasta edades avanzadas de la vida, por lo que la prevalencia de anticuerpos frente a Helicobacter en la población general es muy alta, alrededor del 40% a los 50 años de edad17. Helicobacter Pylori - Banco de fotos e imágenes de stock - iStock

CITOMEGALOVIRUS (CMV) Cuando infecta una célula se producen cambios en la misma que conducen a su muerte. Cuando estos cambios no se producen se habla de infección abortiva. Experimentalmente esta forma de infección puede conseguirse infectando una célula con una cepa de CMV que tiene tropismo para infectar células de otras especies, por ejemplo, infectar células humanas con CMV obtenido de células de pollo infectadas. La infección abortiva de CMV induce la expresión de los productos de genes inmediatos, como IE2-84, que se unen al p53 inhibiendo su acción y provoca que la célula no finalice el ciclo celular11. La infección abortiva por CMV inhibe el fenómeno de apoptosis necesario para el recambio celular en los tejidos. El CMV parece más relacionado con la aterosclerosis desarrollada tras el trasplante cardíaco, así como con el fenómeno de reestenosis tras una angioplastia coronaria Infección congénita por citomegalovirus: síntomas, diganóstico y  tratamiento | Faros HSJBCN

HERPES VIRUS .

Se ha demostrado que las infecciones por este virus disminuyen la actividad lisosómica y citoplásmica de la hidrólisis de colesterol, provocando su acumulación en la placa de ateroma12. Parece que la infección por virus de la familia herpes facilita el acúmulo de colesterol en el interior de las células musculares lisas mediante un aumento de la captación de las LDL-ox. Asimismo, las infecciones víricas condicionan un estado procoagulante en el endotelio y el mecanismo más importante sería la exposición al torrente circulatorio del factor tisular, que es un poderoso coagulante33. Herpesvirus Fotos e Imágenes de stock - Alamy

.

CHLAMYDIA PNEUMONIAE

Chlamydia pneumoniae es una bacteria gramnegativa, de crecimiento intracelular. Se transmite a través de las secreciones respiratorias y se cree que persiste en el interior de los macrófagos alveolares. Es el segundo patógeno causante de neumonías atípicas, responsable del 10% de los casos. La primoinfección por C. pneumoniae suele ocurrir en edades tempranas de la vida y las reinfecciones son extraordinariamente frecuentes. Aproximadamente el 50% de los mayores de 50 años tienen serología positiva frente a C. pneumoniae y su prevalencia se correlaciona con la edad, el nivel socioeconómico, el hábito tabáquico y las epidemias periódicas. Es mucho más frecuente en los varones37.

Los resultados de los estudios seroepidemiológicos muestran una asociación fuerte entre serología positiva frente a C. pneumoniae y aterosclerosis, con una OR > 217.La mayoría de ellos están realizados en cardiopatía isquémica clásica (angina de pecho, infarto de miocardio) y algunos en patología cerebrovascular. El trabajo de Saikku, publicado en 19882, marcó la pauta para el desarrollo de trabajos ulteriores. En este estudio, realizado en una población de 40 enfermos con infarto agudo de miocardio, en 30 con cardiopatía isquémica crónica y en 41 controles, cerca del 70% de los pacientes con infarto de miocardio tenía serología positiva frente a C. pneumoniae a títulos >1:128. El 50% de los que padecían cardiopatía isquémica crónica tenían niveles de IgG e IgA significativamente mayores que los controles. No se encontraron diferencias entre los pacientes con infarto y aquellos con angina de pecho. Sin embargo, no todos los trabajos muestran una asociación positiva a pesar de los títulos altos de anticuerpos frente a Chlamydia39. Chlamydia Fotos e Imágenes de stock - Alamy

Estudios patológicos

Existen numerosas evidencias patológicas que relacionan la infección por C. pneumoniae con la arterioesclerosis de cualquier localización.Thom et al40 encontraron correlación entre los niveles de anticuerpos y la severidad de las lesiones angiográficas. En diferentes estudios de muestras obtenidas por necropsia se ha encontrado la bacteria en las placas de ateroma, pero también en las células musculares lisas y en las células espumosas, mientras que no se evidenciaba en las paredes arteriales sanas17. La mayoría de estos estudios identifican a la Chlamydia por técnicas de inmunohistoquímica o PCR. También ha sido posible detectar la bacteria en muestras in vivo en carótidas, aorta abdominal, arterias periféricas y, recientemente, en válvulas aórticas no reumáticas41,42. En algunos estudios se ha llegado a aislar la bacteria mediante cultivo en líneas celulares.

En trece estudios publicados que demuestran la presencia de C. pneumoniae en muestras patológicas en función de la presencia de ADN, antígenos o cuerpos elementales, la infección local se confirmó en un 52% de las lesiones ateromatosas por sólo un 5% de los controles con arterias sanas17. Aunque ello no significa que en las lesiones haya bacterias viables, en ocasiones se ha conseguido su cultivo en muestras patológicas.

Los mecanismos propuestos para explicar esta asociación han sido diversos. Algunos trabajos encuentran que aquellos con títulos elevados de anticuerpos frente a Chlamydia presentan concentraciones plasmáticas elevadas de proteína C reactiva y de fibrinógeno43,44. Asimismo, la infección podría desencadenar la liberación de mediadores químicos por parte de los macrófagos (interleucina 1, interferón *, FNT-*) que estimulan la respuesta inflamatoria.

Al igual que con H. pylori, el daño endotelial en la infección por Chlamydia puede desencadenarse por una reacción cruzada frente a determinantes antigénicos similares, en este caso las HSP6045.

A pesar de estas evidencias, no es posible establecer si la infección por C. pneumoniae desencadena el proceso aterosclerótico o, por el contrario, acelera este proceso una vez iniciado por los factores de riesgo ateroscleróticos clásicos.

Ensayos de intervención terapéutica Ensayos de intervención terapéutica

Un estudio experimental en ratas en las que se realizaba un trasplante cardíaco sugiere que la administración de ganciclovir a ratas portadoras de CMV disminuye los efectos de la vasculopatía del trasplante35.

Algunos estudios realizados en receptores humanos de trasplante cardíaco infectado por CMV sugieren que la administración profiláctica de ganciclovir reduce la incidencia de enfermedad vascular relacionada con el virus36, pero hasta la fecha no hay trabajos que permitan establecer la eficacia de ganciclovir en la reducción de la incidencia de aterosclerosis.

Es extraordinariamente difícil distinguir entre infecciones agudas o crónicas y, dentro de estas últimas, entre reagudizaciones y cronicidad. Esto es debido a que los métodos de detección no son fiables y a que las formas clínicas son superponibles. Existen diversos métodos de identificación en el laboratorio. El método de fijación de complemento no es útil, puesto que no diferencia entre las distintas especies de Chlamydia debido a que el lipopolisacárido de la cubierta es muy similar en todas ellas. Las técnicas de inmunofluorescencia son las más utilizadas en los estudios, pero son muy complejas y requieren experiencia a la hora de interpretarlas. Las técnicas mediante PCR no están muy extendidas y su sensibilidad no es muy buena. El cultivo es extraordinariamente difícil, requiere medios celulares y su sensibilidad es menor que las técnicas serológicas.

Otro problema añadido es la falta de unanimidad a la hora de definir los títulos de anticuerpos. Si bien existe consenso en que la infección aguda se caracteriza por un aumento en los títulos de IgM seguido más tarde de una pequeña elevación en los títulos de IgG o bien una seroconversión de al menos un aumento de cuatro veces los títulos de IgG, no está clara la distinción entre infección crónica persistente y reinfección. Se ha dado valor a la elevación persistente de IgA específica junto con aumento de IgG como marcador de infección crónica debido a que la vida media de la IgA es más corta que la de IgG38

Hasta la fecha sólo existen dos grandes estudios de intervención terapéutica en humanos, aunque actualmente hay varios trabajos en desarrollo que intentan demostrar un efecto beneficioso del tratamiento con antibióticos. El primer estudio de Gurfinkel et al50 (estudio ROXIS) evaluó el posible papel protector de la Roxitromicina en la prevención de nuevos episodios isquémicos. Seleccionaron 202 pacientes (la mayoría varones) que habían sufrido un infarto agudo de miocardio o un episodio de angina inestable. Se distribuyeron aleatoriamente en dos grupos, para recibir roxitromicina, 150 mg dos veces al día durante treinta días, o placebo. El período de seguimiento del estudio fue de seis meses y como eventos finales se estimaron la muerte por cardiopatía isquémica, nuevo episodio de infarto o isquemia recurrente. El análisis de los eventos por separado demostró una cierta tendencia beneficiosa, pero no estadísticamente significativa. Cuando se analizaron los tres eventos finales juntos se obtuvo una tasa significativamente menor de sucesos en el grupo activo que en el placebo (1% frente a 10%, p = 0,032).

El otro gran estudio realizado por Gupta et al51 incluyó a 213 varones que habían sufrido un infarto de miocardio. Los enfermos fueron divididos en tres grupos según los títulos de anticuerpos frente a C. pneumoniae. Un grupo con serología negativa, otro con títulos entre 1/8 y 1/32 y el último con títulos superiores o igual a 1/64. A este último grupo se les subdividió aleatoriamente en tres subgrupos: unos recibieron azitromicina 500 mg/día durante tres días, otros recibieron dos tandas de azitromicina de tres días, separados entre sí tres meses, y el último grupo recibió placebo. El período de seguimiento fue de 18 meses. El primer objetivo del trabajo era comparar la reducción de los títulos de anticuerpos. Los objetivos secundarios eran analizar la disminución de episodios coronarios: muerte de causa cardíaca, infarto de miocardio no fatal, angina inestable e infarto no-Q o angina inestable susceptible de coronariografía. Después de seis meses un 43% de los que recibieron antibiótico redujeron sus títulos de anticuerpos hasta 1/16 frente a un 10% de los que recibieron placebo (p < 0,02). Analizando los objetivos secundarios encontraron que en el grupo tratado con azitromicina el riesgo de acontecimientos clínicos era cuatro veces inferior a los no tratados (p = 0,03).

Conclusiones

Es posible que los procesos infecciosos puedan intervenir en la patogenia del fenómeno aterosclerótico. La hipótesis de respuesta a la lesión desarrollada por Ross permite apreciar la aterosclerosis como un fenómeno inflamatorio. Esta hipótesis, hoy globalmente aceptada, nos ofrece posibles vías de actuación de agentes infecciosos perpetuando o provocando el fenómeno inflamatorio que va a desembocar en la placa de ateroma. Hasta la fecha las mayores evidencias favorecen al CMV y Chlamydia pneumoniae. Por el contrario, hay escasas evidencias que apoyen el papel de Helicobacter pylori en el desarrollo de aterosclerosis.

BIBLIOGRAFÍA

[1] Shattuck lecture. Cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities. N Engl J Med 1997; 337:1.360-1.369.

[2] Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet 1988; 2(8618) 983-986.

[3]Frothingham C.. The relationship between acute infectious diseases and arterial lesions.. Arch Intern Med, 8 (1911), pp. 153-162

[4] Woodhause PR, Khaw KT, Plummer M, Foley A, Meade TW.. Seasonal variations of plasma fibrinogen and factor VII activity in the elderly: winter infections and death from cardiovascular disease.. Lancet, 343 (1994), pp. 435-439

[5] Paterson JC, Cottral GE.. Experimental coronary sclerosis: lymphomatosis as a cause of coronary sclerosis in chickens.. Arch Pathol, 49 (1950), pp. 699-709

[6] Phlogose and thrombose in gefassystem, gesammelte abhandlungen zur wissenscharftlichen medicin. Frankfurt-am-Main: Meidinger Sohn; 1856; 458.

[7] Ross R, Glomset JA.. The pathogenesis of atherosclerosis (first of two parts).. N Engl J Med, 295 (1976), pp. 369-377

http://dx.doi.org/10.1056/NEJM197608122950707 | Medline

[8] Ross R.. Mechanisms of disease: atherosclerosis. An inflamatory disease.. N Engl J Med, 340 (1999), pp. 115-126

[9] Aterosclerosis e infecci??n. ??Estamos olvidando algo? Infecci??n 1999; 98.

[10] The pathogenesis of atherosclerosis. En: Braunwald E, ed. The heart. A textbook of cardiovascular medicine (5.a ed). Philadelphia: WB Saunders Co, 1997; 1.105-1.121.

[11]Speir E, Modali R, Huang ES, Leon MB, Shawl F, Finhel T, Epstein SE.. Potencial role of human cytomegalovirus and p53 interaction in coronary restenosis.. Science, 256 (1994), pp. 391-394

[12] Herpes simplex virus infection in human arterial cells: implications in atherosclerosis. J Clin Invest 1987; 80:1.317-1.321.

[13] Human cytomegalovirus increases modified low density lipoprotein uptake and scavenger receptor mRNA expression in vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 1996; 98:2.129-2.138.

[14] Infection and inflammation as risk factors for myocardial infarction. Eur Heart J 1993; 14 (suppl K):12-16.

[15]Correlation between antibodies to heat shock protein 65 and coronary atherosclerosis: possible role of Helicobacter pylori infection. Eur Heart J 1996; 18 (suppl):231.

[16]Epstein SE, Zhou YF, Zhu J.. Infection and atherosclerosis. Emerging mechanistic paradigms.. Circulation, 100 (1999), pp. e20-e28

[17] Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? Lancet 1997; 350:430-436.

[18] High seroprevalence of Helicobacter pylori infection in coronary heart disease (carta). Lancet 1995; 346:310.

[19] Helicobacter pylori seropositivity in myocardial infarction (carta). Lancet 1995; 345:1.380.

[20] Association of Helicobacter pylori infection with coronary heart disease (carta). BMJ 1996; 312:251.

[21] Helicobacter pylori and the heart. Metanalysis of the literature. Gastrointest Intern 1997; 10:8.

[22] De Luis DA, Aller R, Boixeda de Miquel D.. Helicobacter pylori y patología cardiovascular. De nuevo la hipótesis inflamatoria de la arteriosclerosis.. An Med Intern, 17 (2000), pp. 115-117

[23] Ossei-Gerning N, Moayyedi P, Smith S, Braunholtz D, Wilson J, Axon A, Grant P.. Helicobacter pylori infection is related to atheroma in patients undergoing coronary angiography.. Cardiovasc Res, 35 (1997), pp. 120-124

[24] Correlation between gastric infection with Helicobacter pylori and plasma levels of fibrinogen, plasminogen activator (PAI) and von Willebrand factor (vWF) antigen. Gastroenterology 1996; A 90.

[25] Changes in plasma fibrinogen levels after eradication of H. pylori infection in patients affected by coronary heart disease. Gastroenterology 1997; A 313.

[26] Fibrinogen: a link between chronic and coronary heart disease. Lancet 1994: 343:1.634-1.636.

[27] Sung JJ, Sanderson JE.. Hyperhomocysteinaemia, Helicobacter pylori and coronary heart disease.. Heart, 76 (1996), pp. 305-307

[28] Fabricant CG, Fabricant J, Litrenta M, Minick C.. Virus-induced atherosclerosis..

J Exp Med, 148 (1978), pp. 335-340

[29] Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectomy. N Engl J Med. 1996; 335:624-630.

[30] Olivari M, Kubo S, Braunlin E, Bolman R, Ring W.. Five year experience with triple drug immunosuppressive therapy in cardiac transplantation.. Circulation, 82 (1990), pp. 276-280

[31] Cytomegalovirus infection is associated with cardiac allograft rejection and atherosclerosis. JAMA 1989; 261:3.561-3.566.

[32] The presence of cytomegalovirus nucleic acids in arterial walls of atherosclerotic and non atherosclerotic patients. Am J Pathol 1989; 134:1.151-1.157.

[33] Infection of vascular endothelial cells with herpes simplex virus enhances tissue factor activity and reduces thrombomodulin expression Proc Nat Acad Sci USA 1990; 87: 7.0

[34] Minick CR, Fabricant CG, Fabricant J, Litrenta MM.. Atherosclerosis induced by infection with a herpes virus.. Am J Pathol, 96 (1979), pp. 673-706

[35] Cytomegalovirus infection enhanced cardiac allograft vasculopathy is abolished by DHPG prophylaxis in the rat. Circulation 1997; 95:2.614-2.616.

[36] A controlled trial of ganciclovir to prevent cytomegalovirus disease after heart transplantation. N Engl J Med 1992; 326: 1.182-1.186.

[37] Pathogenetic mechanisms and epidemiology of Chlamydia pneumoniae. Eur Heart J 1993; 14 (suppl K):57-61.

[38] Wong YK, Gallagher PJ, Ward ME.. Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis.. Heart, 81 (1999), pp. 232-238

[39] Kark JD, Leinonen M, Paltied O, Sailku P.. Chlamydia pneumoniae and acute myocardial infarction in Jerusalem. Int J Epidem, 26 (1997), pp. 730-738

[40] Thom DH, Wang SP, Grayston JT, Siscovick DS, Stewart DK, Kronmal RA, et al.. Chlamydia pneumoniae strain TWAR antibody and angiographically demonstrated coronary artery disease. Arterioscler Thromb, 11 (1991), pp. 547-551

[41] Ramírez JA.. Isolation of Chlamydia pneumoniae from the coronary artery of a patient with coronary atherosclerosis.. Ann Int Med, 125 (1996), pp. 979-982

[42] Juvonen J, Juvonen T, Laurila A, Ala Karpa H, Lounatmae.k, Surcel HM, et al.. Demonstration of Chlamydia pneumoniae in the walls of abdominal aortic aneurysms.. J Vasc Surg, 25 (1997), pp. 499-505

[43] Patel P, Mendall MA, Carrington D, Strachan DP, Leatham E, Molineaux N, et al.. Association of Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae infections with coronary heart disease and cardiovascular risk factors.. BMJ, 311 (1995), pp. 711-714

[44] C reactive protein and its relation to cardiovascular risk factors: a population based cross sectional study BMJ 1996; 312:1.0

[45] Autoantibodies against Heat Shock Protein 60 mediate endothelial cytotoxicity. J Clin Invest 1995; 96:2.569-2.577.

[46] Moazed TC, Kuo C, Grayston JT, Campbell LA.. Murine models of Chlamydia pneumoniae infection and atherosclerosis..

[47] Fong IW, Chiu B, Viira E, Fong MW, Jang D, Mahony J.. Rabbit model of Chlamydia pneumoniae infection.. J Clin Microb, 35 (1997), pp. 48-52

[48] Muhlestein JB, Anderson JL, Hammond EH, Zhao L, Trehan S, Schwobi EP, et al.. Infection with Chlamydia pneumoniae accelerates the development of atherosclerosis and treatment with azithromycin prevents it in a rabbit model..Circulation, 97 (1998), pp. 633-636

[49] Moazed TC, Kuo C, Patton DL, Grayston JT, Campbell LA.. Experimental rabbit models of Chlamydia pneumoniae infection.. Am J Pathol, 148 (1996), pp. 667-676

[50] Gurfinkel E, Bozovich G, Daroca A, Beck E, Mautner B.. Randomized trial of roxitromycin in non-Q wave coronary syndromes: ROXIS pilot study.. Lancet, 350 (1997), pp. 404-407

[51] Gupta S, Leatham EW, Carrington D, Mendall MA, Kaski JC, Camm AJ.. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events and azithromycin in male survivors of myocardial infarction.. Circulation, 96 (1997), pp. 404-407

JOSEP CORBELLA BARCELONA 22/03/2022 11:48

 

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