El blog del Dr. Enrique Rubio

Categoría: GENES (Página 1 de 2)

DR. MARIANO BARBACID:

«Después de secuenciar más de 100.000 tumores ya conocemos todos los genes implicados en cáncer»

Mi amigo el Dr Antonio Ballesta es sin duda un líder organizando congresos o similares. Tiene un alto cargo en  “analizA” y he teido la suerte de asistir a alguno.

Antonio, es sencillo, andaluz y catalán y madrileño y de todas partes, buen amigo y un investigador y gestor “DE CHUPA DE DOMINE”.

El articulo sobre Mariano Barbacid, es absolutamente explicativo de los éxitos sobre el Cancer, esa maldita enfermedad que tanto hace sufrir y a la que se le está cogiendo el “tranquillo”, y convirtiéndola por lo menos en una “enfermedad crónica” y esperamos que aumente su conocimienrto y eficacia en su tratamiento

Y la razón es imprecindible siempre “buscar los orígenes”, y el próximo paso será evitar la polucion que seguramente es el principal de sus desencadenantes.

Tiene poco sentido que yo copie la publicación de Mariano Barbacid, pero me gusta hacerlo y creo que el merece que se divulguen sus conocimientos.

..Pablo Malo Segura.
En las dos décadas que llevamos de siglo XXI se ha producido una auténtica revolución en las terapias que hoy día se aplican al cáncer. Hay tres grandes avances: medicina de precisión, inmunoterapia e inmunoterapia celular (CAR-T cells). Los inicios de la medicina de precisión se remontan a 1998, cuando se aprobó Herceptina, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor HER2. «Desde entonces se ha avanzado muchísimo, sobre todo, gracias a la ultrasecuenciación. Hoy en día podemos decir que después de secuenciar más de 100.000 tumores ya conocemos todos los genes implicados en cáncer, tanto oncogenes como genes supresores». Así lo ha señalado el Dr. Mariano Barbacid, profesor AXA-CNIO de oncología molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), durante las IV Jornadas Científicas de Biomedicina, organizadas por Analiza.

Para el bioquímico este es un gran avance, pero a su vez es un reto importante. «Por el momento casi todos los fármacos de los que disponemos son inhibidores de quinasa, inhibidores enzimáticos, y hay un gran porcentaje de genes mutados en cáncer que todavía la ciencia no sabe cómo inhibirlos». Según ha explicado, la medicina de precisión consiste en el desarrollo de fármacos selectivos contra aquellas proteínas producidas por los genes mutados en cada tipo tumoral, independientemente del órgano de origen o las características del tumor.

«Uno de los grandes retos de la medicina personalizada es que conocer el gen no es suficiente para desarrollar un fármaco», ha precisado. Además, ha identificado otros dos grandes retos. «El primero, que la gran mayoría de los genes de cáncer no sabemos cómo inhibirlos sino son enzimas. El segundo, son las resistencias que aparecen antes de un año». Por otro lado, el Dr. Barbacid resaltó la importancia de agilizar los ensayos clínicos y recordó que «el cáncer lo producen nuestras propias proteínas».

Medicina de precisión y estratificación molecular de los tumores
El Dr. Barbacid ha destacado que para que la medicina de precisión sea aplicable y efectiva, además de la clasificación anatomopatológica de los tumores es necesario un diagnóstico molecular que permita identificar los genes mutados y realizar una estratificación de los tumores de acuerdo a este diagnóstico. «Hoy en día es absolutamente esencial que los hospitales implementen análisis moleculares que identifiquen la presencia de genes mutados, siempre y cuando para estos genes ya existan fármacos efectivos». En este sentido, ha indicado que el que te detecten un oncogen de la familia NTRK puede salvarte la vida. «El fármaco que te van a dar va a ser muchísimo más eficaz que si te dan una quimioterapia o algún otro fármaco».

«

El cáncer de pulmón es donde la medicina personalizada ha tenido un impacto mayor». En concreto, donde más se ha avanzado es el adenocarcinoma. En más de la mitad de ellos se conoce el gen iniciador y para la mayoría ya existen inhibidores. «Un inhibidor solo se convierte en fármaco cuando lo aprueba la FDA», ha recordado. KRAS es uno de los oncogenes más frecuentes dentro de los adenocarcinosmas y es uno de los más malignos. El primer inhibidor de KRAS, sotorasib, se ha aprobado en 2021, pero solo es efectivo en la mutación KRASG12C (frecuente en fumadores).

Los tumores agnósticos son aquellos cuyo tratamiento sigue determinado por la presencia de un gen mutado en lugar de por sus características anatomopatológicas o clínicas. «En las últimas dos décadas con la llegada de la ultrasecuenciación masiva se han identificado nuevos oncogenes NTRK, muy frecuentes en tumores raros ya sean pediátricos o de adultos», ha manifestado.

Implementación de la medicina de precisión en la medicina molecular

El Dr. Santiago Ramón y Cajal, jefe del servicio de anatomía patológica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y catedrático de anatomía patológica de la Universidad Autónoma de Barcelona, ha destacado que tras la implementación de la medicina de precisión ha habido un «espectacular cambio en el pronóstico y mortalidad de los pacientes con cáncer». 

El Dr. Ramón y Cajal ha asegurado que la medicina de precisión debe basarse en tres pilares: un diagnóstico anatomopatológico correcto, un estadiaje del tumor y la búsqueda de biomarcadores asociados al mismo con el fin de realizar una terapia dirigida. «En metástasis estamos avanzando lentamente y hacen falta cambios de paradigma». Según ha señalado, los motivos de que el pronóstico de la metástasis sea tan malo son la heterogeneidad intertumoral e intratumoral.

En cuanto al diagnóstico anatomopatológico es indispensable un control de calidad para disminuir el grado de discordancias, que es elevado (20%). Algunas de las razones son la falta de conocimiento y especialización de los patólogos y el déficit de estudios moleculares. «Para mejorar el día a día en diagnóstico molecular es muy importante intentar concentrar el análisis patológico clásico en centros de referencia». En definitiva, el Dr. Ramón y Cajal ha abogado por trabajar en redes y nodos moleculares. «En primer lugar, habría que digitalizar las imágenes patológicas e incrementar la telepatología y los pátologos de referencia. En segundo, implementar una tecnología NGS que permita diagnosticar múltiples alteraciones moleculares, dianas terapéuticas y factores de resistencia».

Existen 17 tipos tumorales diferentes que pueden presentar una mutación en el gen NTRK. Actualmente, hay una serie de fármacos aprobados que pueden ser utilizados para atacarlos. Asimismo, el Dr. Díaz Rubio ha recalcado la importancia de disponer de «biomarcadores que sean de tipo predictivo» para conocer si el tumor puede responder a una diana terapéutica. En este sentido, ha subrayado la importancia de utilizar la tecnología para que todos los pacientes tengan las mismas oportunidades de acceso. «En oncología se financia el fármaco, pero no se financia el biomarcador», ha lamentado. De hecho, para tener biomarcadores tienen que conseguir convenios con la industria farmacéutica al no haber una financiación específica.

La inmunoterapia es un hito que abre una nueva etapa en el tratamiento contra el cáncer. «Tenemos un sistema inmunológico suficientemente potente como para destruir los tumores. No necesitaríamos fármacos si ese sistema inmunológico estuviera activado y reconociera claramente a las células tumorales», ha enfatizado el catedrático. Según ha precisado, la inmunoterapia tiene un beneficio consistente en muchos tumores, pero no responden a ella todos los pacientes. «Tenemos que trabajar con biomarcadores que nos digan cuales son los pacientes que se van a beneficiar».

Finalmente, ha enumerado algunos de los grandes retos que existen en inmunoterapia: estudiar la expresión de PDL-1, la carga mutacional, si hay inestabilidad de microsatélite, si hay alteración en los genes repadores del DNA, firmas genómicas, la infiltración por células TILs, utilizar dos marcadores en lugar de uno, la resistencia, y la posibilidad de hacer marcadores en biopsia líquida. «La medicina multidisciplinaria es el avance más importante que hemos hecho en oncología», ha destacado.

Esto alienta al medico y sobre todo al enfermo y anima a seguir en la línea de que a la pratica de la medicina se una imprescindiblemente la investigación y además buscar el origen.

¿Por qué tantas enfermedades degenerativas incluyendo al cancer.

Porque han crecido tanto estas enfermedades desde la revolución industrial.

Tanta miasma, que nos bombardean tienen que ver con los hechos, pero como combatirlas.

Limitar la polucion es factible, pero dudo de la eficacia necesaria. Hace falta enseñar al organismo utilizar su gran capacidad  * Nuestro sistema inmunológico es suficientemente potente como para destruir los tumores*

Que Dios reparta suerte, dicen los toreros cuando salen a la plaza

Katalin Karikó,

The Lancet Journal

Los descubrimientos de ARNm ganan el Premio Prince Mahidol 2021

Katalin Karikó, Drew Weissman y Pieter Cullis han sido reconocidos por su trabajo que condujo al desarrollo de las vacunas COVID-19. Talha Burki informa.Katalin Karikó, Drew Weissman y Pieter Cullis ganaron el Premio Príncipe Mahidol de medicina 2021 por su trabajo con ARNm, que condujo al desarrollo de las vacunas COVID-19. Karikó, vicepresidente senior de BioNTech RNA Pharmaceuticals (Mainz, Alemania), y Weissman, director de investigación de vacunas en la Universidad de Pennsylvania, (Filadelfia, PA, EE. UU.)

Descubrieron cómo impulsar la maquinaria celular del cuerpo para bombear una proteína deseada. , sin una respuesta inmune indeseada. Cullis, profesor del departamento de bioquímica y biología molecular de la Universidad de British Columbia (Vancouver, BC, Canadá), elaboró ​​un sistema de administración que protege el ARNm de las enzimas del cuerpo y le permite ingresar a las células.El principio detrás de las vacunas es engañosamente simple. 

El ARNm que codifica la proteína espiga característica del SARS-CoV-2 se introduce en el cuerpo. Entra en las células y las induce a comenzar a producir la proteína. En lo que respecta al cuerpo, la proteína de pico es un invasor extraño, contra el cual el cuerpo produce anticuerpos para combatir. Los anticuerpos están entonces listos para un encuentro posterior con el SARS-CoV-2.

Karikó comenzó a estudiar ARNm en la década de 1970. “Me causó una enorme impresión”, le dijo a The Lancet . «Aquí había una forma de enviar información directamente a las células». En 1985, Karikó emigró de Hungría a Estados Unidos, donde terminó en la Universidad de Pensilvania. En unos pocos años, fue posible sintetizar ARNm en el laboratorio. “Fue tan enriquecedor. Podrías poner ARNm en un montón de células y ver cómo se produce la proteína ”, dijo Karikó. «Estaba haciendo una investigación básica, pero la terapia siempre estuvo en mi mente».Weissman se incorporó a la Universidad de Pensilvania en 1997. “En aquel entonces, había que copiar físicamente los artículos de revistas, no estaban disponibles en Internet”, recuerda. «Kati y yo estaríamos peleando por la fotocopiadora». Los dos científicos pronto entablaron una colaboración. “Había estado trabajando en diferentes cosas, mejorando el ARNm y buscando una enfermedad en la que pudiéramos usarlo”, dijo Karikó. Weissman, un inmunólogo, estaba estudiando las células dendríticas, el principal objetivo de las vacunas. “Cuando Drew usó ARNm en las células dendríticas, fue tan inflamatorio. Pensé ‘esto es lo último que necesitan los pacientes’ ”, dijo Karikó.

Se encontró que un nucleósido en el ARNm estaba causando la respuesta inmune. El cambio de pseudouridina por uridina no solo detuvo la inflamación, sino que también aceleró la producción de proteínas. 

Fue un gran avance, pero Karikó y Weissman fueron los únicos que parecieron darse cuenta. “La gente simplemente no estaba interesada en el ARNm; lo habían probado, sin mucho éxito, y pensaron que era un fastidio trabajar con él ”, dijo Weissman. “Fue incluso una lucha conseguir que se publicaran nuestros hallazgos. Pero Kati y yo sabíamos que debíamos seguir adelante. Vimos el potencial de la terapéutica de ARN y los datos nos guiaron en la dirección correcta

«.Quedaba un desafío clave. El ARNm es una molécula grande y delicada. Introdúcelo directamente en el torrente sanguíneo y no durará mucho. Tiene que estar empaquetado de una manera que garantice que pueda sobrevivir y deslizarse dentro de las celdas. Cullis ha estado trabajando con este tipo de sistemas de embalaje durante los últimos 40 años. Comenzó con medicamentos de molécula pequeña para tratar el cáncer.

 “La idea era llevar los medicamentos a donde debían estar, que estaba en el tumor, en lugar de en todo el cuerpo”, dijo Cullis a The Lancet . Envolvió las moléculas en esferas de lípidos conocidas como liposomas.

A mediados de la década de 1990, el equipo de Cullis comenzó a trabajar con macromoléculas. Demostraron que las nanopartículas de lípidos, diminutas bolas de grasa hechas del mismo material que las membranas celulares, podrían usarse para entregar ARNm al hígado y dar como resultado la producción de proteínas. “Drew preguntó si podía probar nuestro sistema de vacunas; no íbamos en esa dirección para nada, pero tenía sentido y empezamos a colaborar ”, dijo Cullis.

Cuatro lípidos forman las nanopartículas lipídicas que envuelven el ARNm utilizado en las vacunas COVID-19. El paquete incluye un lípido catiónico ionizable. Después de que ingresa a las células, los cambios en el pH hacen que el lípido ionizable reviente las membranas circundantes, liberando el ARNm y comenzando el proceso de generación de proteínas. El enfoque es muy prometedor. “Podemos hacer que el cuerpo produzca proteínas que no se están produciendo, o podemos interrumpir la producción de proteínas patógenas”, explicó Cullis.

 “Hay todo tipo de enfermedades que podemos perseguir. COVID-19 es solo el comienzo ”. Se planean ensayos clínicos para probar vacunas de ARNm contra enfermedades como el Zika, el chikungunya y la rabia. Weissman está ayudando a establecer centros de fabricación en África y Tailandia capaces de producir vacunas de ARNm. “Es fundamental tener producción y entrega local para lograr la equidad de la vacuna”, dijo. En 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Aprobó la primera terapia basada en ARN que utiliza nanopartículas de lípidos para administrar las moléculas para la polineuropatía. «La tecnología del ARN va a cambiar la medicina», dijo Weissman.The Lancet

INFECCION Y GENETICA

Este trabajo comenta que todo lo que sucede tiene su causa, pero no siempre.

Es conocido por todos que en una epidemia, sea la que sea, no enferma todo el mundo.

Si que hay epidemias, que afectan a mas personas que otras, y la pregunta popular es:

Que pasa porque unos se infectan y otros no.

Que duda clave que la genética tienen un papel, determinadas personas con alteraciones genómicas van a enfermar, y no lo harán los que no sufren estas mutaciones.

¿Con las bendiciones que traería la confirmación del trabajo de Jean Laurent Casanova.¿

Se puede localizar por el estudio del genoma, las personas que afectadas por una mutacion en sus cromosomas están mas expuestos a múltiples enfermedades, que aparecerían cuando el medio les sea propicio

Y mayor bendición, cuando la tecnología sea capaz de reparar estas mutaciones antes que enfermen

Podemos saber desde que nacemos por las alteraciones genéticas a qué enfermedades graves estamos expuestos

Multiples  personas se infectan de virus, bacterias u hongos sin sufrir las patologías graves que sí causan en una minoría de los infectados.

Si dispusiéramos de nuestro mapa genéticos  podríamos  anticipar diagnósticos y tratamientos.

 La inteligencia artificial nos puede ayudar a  explicar por qué la genética de unos se convierte en mortal mientras que esta ,misma infección  es inocua en otros.

Un mismo virus, bacteria u hongo puede infectar a millones de personas y resultar inofensivo para la mayoría, pero muy dañino, incluso mortal, para una pequeña proporción de infectados.

¿Porque ocurre esto.

La variación entre individuos es enorme.

Porque unos pacientes de covid, en principio igual de sanos que el resto de la población, han sufrido un cuadro grave o han muerto, mientras los demás apenas padecían.

¿Esto solo se puede explicar por la conjunción entre los  agentes infecciosos y la genética de cada paciente.

 Algunos genotipos predisponen a que una infección se manifieste de forma grave.

¿Intentar buscar un mecanismo que explique esta conjunción seria de gran valor.

Sabemos que determinadas enfermedades eran producidas por gérmenes, sin que se hubiera pensado en ello.

La úlcera de estómago es causada por bacterias y los descubridores de la helicobacter pylori ganaron el Nobel por ello.

Otro ejemplo es la enfermedad de Whipple, también causada por una bacteria que  afecta tan solo a 1 de cada millón de personas. En España, con 50 millones de habitantes, solo la sufren 50 pacientes.

Es imprescindible explicar que ocurre para que solo algunos pacientes se contagien. Se sabe qué una bacteria que infecta al 20% de los españoles –10 millones de personas– solo acaba enfermando a 50. Y ello se debe a la mutacion del gen IRFKA. Así que el patrimonio genético de cada uno es determinante. Y creemos que pasa igual con muchas otras enfermedades. Y esto podría ser aplicado a la  Covid.

Llegados este punto es fundamental saber que  individuos estas predispuesto a sufrirla de forma grave?

La secuenciación del genoma de cada individuo, permitiría conocer su alteraciones genómicas y después buscar la adecuada para que  no se desarrolle la enfermedad.

 Seguro que esto se conseguira, porque lo difícil ya esta hecho y es que se la secuenciación del genoma hoy ya nos permite predecir el riesgo de cáncer de mama vía mutaciones de BRCA1 o el de enfermedad de Parkinson por mutaciones en el gen parkinson.

¿El genoma secuenciado diría a qué enfermedades estamos predispuestos?

Así es y, por tanto, sería mejor realizar la secuenciación al nacer o de niños.

¿Y el alzheimer? ¿Podríamos saber nuestra predisposición con la secuenciación?

No tengo datos al respecto.

¿Puede generalizarse ese esquema?

Creo que existe un esquema general, en efecto, de las enfermedades infecciosas severas, dejando de lado cuál sea el agente infeccioso. No es que unos sufran más una enfermedad infecciosa por coincidencia o por mala suerte…, es su genoma el que lo determina.

¿Podríamos anticiparnos y saber quiénes están predispuestos antes de contraerla?

Con medicina genética personalizada. Y un buen ejemplo es la covid, de la que entendemos solo un 20% de los casos. Y nos gustaría entender más, sobre todo los más severos.

¿Qué esperan encontrar en ellos?

Con el estudio de esos casos y de otras enfermedades infecciosas, como la tuberculosis, intentamos establecer una teoría general con un esquema para definir la arquitectura genética e inmunológica humana en enfermedades infecciosas fatales.

¿Qué ha aprendido de esta pandemia?

Que la deficiencia de interferón tipo 1 subyace en un 15%-20% de casos críticos.

¿Es relevante para futuras pandemias?

Describe un mecanismo general para la neumonía fatal por covid, porque los pacientes con una deficiencia detectable de interferón tipo 1 son, en cambio, clínicamente no diferenciables de los demás, sea cual sea la causa.

¿Serviría para describir otras?

Creo que si entendemos los determinantes de otras formas de infección en otros SARS, neurocovid, covid de larga duración…, entre todos completaríamos esa teoría general de las enfermedades infecciosas.

¿Quiénes son todos?

Formamos el consorcio Covid Human Genetic Effort, en el que destacan los grupos españoles y, aunque estemos ahora en Madrid, quiero subrayar que los equipos catalanes son muy productivos, como verá en nuestra web, porque los hospitales e instituciones de Catalunya de probada capacidad se han implicado en nuestro esfuerzo.

REPARACIÓN DEL ADN.

La complejidad de la molecula  de  ADN no tienen limites

Los trabajos de los premios Nobel de química del 2015, sin duda han conformado gran parte de esta misión tan compleja de nuestro ADN

 Tomas LindahlU, Paul Modrich y Aziz Sancar han ganado el Nobel han mapeado a nivel molecular cómo las células reparan el ADN dañado para salvaguardar la información genética con su trabajo información fundamental sobre el funcionamiento de las células, un conocimiento que puede ser usado ampliamente y sobre todo sobre el cáncer.

Cada día el ADN es dañado por radiaciones  externas e intervienen profundamente en la enfermedad a través de los defectos que se originan en el ADN

Radiaciones ultravioletas, radicales libres u otros agentes cancerígenos, pero a pesar de esos ataques sus moléculas se mantienen intrínsecamente estables. Si el material genético no se desintegra en un completo caos es por la existencia de sistemas moleculares que de forma continua controlan y reparan el ADN. Sancar ha centrado sus trabajos en los sistemas de reparación por escisión de nucleótidos, un mecanismo que subsana los daños causados por las radiaciones ultravioletas. Modrich, por su parte, ha demostrado cómo las células corrigen errores que ocurren cuando el ADN se replica durante la división celular; una variante hereditaria del cáncer de colon, por ejemplo, se debe a un defecto congénito en ese mecanismo.

Cuando éramos estudiantes nos sorprendía la complejidad del ADN, pero no imaginábamos que con el progreso esta complejidad se quedaría pequeña al aparecer los mecanismos de reparación del mismo.

El ADN basura que tanto nos sorprendia es el artesano que repara las alteraciones que en la multiplicación celular ocurren tantas veces en cada dia

La reparación del ADN es un conjunto de procesos por los cuales una célula identifica y corrige daños hechos a las moléculas de ADN que codifican el genoma. En las células humanas, tanto las actividades metabólicas como los factores ambientales, como los rayos UV o la radiactividad, pueden causar daños al ADN, provocando hasta un millón de lesiones moleculares por célula por día.1​ Muchas de estas lesiones causan daños estructurales a la molécula de ADN, y pueden alterar o eliminar la capacidad de la célula de transcribir el gen que codifica el ADN afectado. Otras lesiones producen mutaciones potencialmente nocivas en el genoma de la célula, lo que afecta la supervivencia de sus «células hijas» a la hora de la mitosis. Por consiguiente, el proceso de reparación del ADN es constantemente activo, respondiendo a daños a la estructura del ADN.23

La velocidad de la reparación del ADN depende de muchos factores, como el tipo de célula, su edad, y el ambiente extracelular. Una célula que haya acumulado una gran cantidad de daños en el ADN, o que no pueda reparar eficazmente los daños producidos en su ADN, puede entrar en uno de tres estados posibles:

Un estado irreversible de inactividad, llamado senescencia.

Suicidio celular, llamado apoptosis o muerte celular programada.

Carcinogénesis, o formación de cáncer.

La capacidad de reparación del ADN es vital para la integridad de su genoma, y por tanto, de su funcionamiento normal y el del organismo. En el caso de muchos de los genes que se había demostrado que influían en la longevidad, más tarde se ha revelado que tienen un papel en la reparación y protección del ADN.4​ La incapacidad de corregir lesiones moleculares en las células que forman gametos pueden introducir mutaciones en el genoma de sus descendientes, influyendo en el ritmo de la evolución.

Los daños al ADN, que se deben a factores ambientales y a los procesos metabólicos habituales dentro de la célula, tienen lugar a un ritmo de entre mil y un millón de lesiones moleculares por célula por día.1​ Aunque esto sólo representa un 0,000165% de las aproximadamente seis mil millones de bases (tres mil millones de pares de bases) del genoma humano, las lesiones no reparadas en genes críticos (como los genes supresores de tumores) pueden impedir que una célula lleve a cabo su función y aumentar de manera significativa la posibilidad de que se forme un tumor.

La inmensa mayoría de los daños al ADN afectan a la estructura primaria de la doble hélice, es decir, la química de las bases mismas es modificada. Estas modificaciones pueden a su vez destruir la estructura normal helicoidal de las moléculas, introduciendo nuevos enlaces químicos o aductos voluminosos que no caben en la doble hélice estándar. A diferencia de las proteínas y el ARN, el ADN suele carecer de estructura terciaria, por lo que no suele haber daños o perturbaciones a este nivel. Sin embargo, el ADN tiene unas superhélices envueltas alrededor de proteínas «empaquetadoras» llamadas histonas (en las eucariotas), y ambas estructuras son vulnerables a los efectos de los daños al ADN.

Los daños al ADN se pueden subdividir en dos tipos principales:

Daños endógenos, como ataques por parte de especies reactivas del oxígeno producidas a partir de subproductos metabólicos normales (mutación espontánea), especialmente en el proceso de desaminación oxidativa;

Daños exógenos causados por agentes externos, tales como:

Radiación ultravioleta del sol [UV 200-300nm] u otras frecuencias de radiación, incluyendo los rayos X y los rayos gamma.5

Radiación ionizante.6

Hidrólisis o disrupción térmica.

Algunas toxinas vegetales.

Mutágenos artificiales, especialmente compuestos aromáticos que actúan como agentes intercalantes del ADN.

Quimioterapia y radioterapia como tratamiento contra el cáncer.

Virus que se integran en el genoma.7

La replicación de ADN dañado antes de que la célula se divida puede provocar la incorporación de bases erróneas ante las dañadas. Las células hijas que heredan estas bases erróneas llevan mutaciones en los que la secuencia de ADN original es irrecuperable (excepto en el raro caso de una reversión de la mutación, o bien más frecuentemente a través de la recombinación genética a pesar de ser igualmente raro).

Hay cuatro tipos principales de daños al ADN debido a procesos celulares endógenos:

Oxidación de las bases (por ejemplo, 8-oxo-7 0.8-dihidroguanina (8-oxoG)) y generación de interrupciones de la cadena de ADN por parte de especies reactivas del oxígeno.

Alquilación de bases (normalmente metilación), como la formación de 7-metilguanina, 1-metiladenina, O6-metilguanina

Hidrólisis de bases, como desaminación, depurinación y depirimidinación.

Malfuncionamiento de bases, debido a errores en la replicación del ADN, en que se inserta una base de ADN errónea en una cadena de ADN en formación, se inserta una base que no es necesaria insertar, o no se inserta una de necesaria.

Los daños causados por agentes exógenos son de muchos tipos.8​ Algunos ejemplos son:

La luz UV-B debido a entrecruzamientos con bases adyacentes de citosina y timina, crean dímeros de pirimidina. Esto recibe el nombre de daño directo al ADN.

La luz UV-A provoca la formación de «radicales libres», especialmente si hay crema solar que ha penetrado en la piel. Esto recibe el nombre de daño indirecto al ADN.

La radiación ionizante, como la que causa la desintegración radiactiva o la de los rayos cósmicos, provoca roturas en las cadenas de ADN.

La disrupción térmica a temperaturas elevadas aumenta la velocidad de la despurinización (pérdida de bases de purina del «tronco» del ADN) y las roturas de cadenas sencillas. Por ejemplo, se observa despurinización hidrolítica en los bacteria termófilas, que viven en aguas termales a 85 a 250 ° C.910​ En estas especies, la velocidad de despurinización (300 residuos de purina por genoma por generación) es demasiado alta como para que se repare mediante los mecanismos habituales de reparación, de manera que no se puede descartar la posibilidad de una respuesta adaptativa.

Productos químicos industriales, como el cloruro de vinilo o el agua oxigenada, así como compuestos químicos ambientales como los hidrocarburos policíclicos que se encuentran en el humo, el hollín y el alquitrán, provocan una gran diversidad de aductos-etenobases de ADN, bases oxidadas, fosfotriésteros alquilados, y entrecruzamiento del ADN, por citar sólo algunos efectos.

Los daños por radiación UV, la alquilación/metilación, los daños por rayos X y los daños oxidativos son ejemplos de daños inducidos. Los daños espontáneos incluyen la pérdida de una base, la desaminación, plegamientos de los anillos de azúcar, y los desplazamientos de tautómeros.11

Daños al ADN nuclear y al ADN mitocondrial

En las células humanas, y las células eucariotas en general, el ADN se encuentra en dos puntos de la célula: en el núcleo y en las mitocondrias. El ADN nuclear (ADNn) existe en forma de cromatina durante las fases no replicadoras del ciclo celular, y es condensado en estructuras agregadas denominadas cromosomas durante la división celular. En ambos estados, el ADN es altamente compacto y se enrolla alrededor de proteínas en forma de perla, llamadas histonas. Cuando una célula necesita expresar la información genética codificada en su ADNn, se desenrrolla la región cromosómica correspondiente, expresan sus genes, y luego la región vuelve a ser condensada en su forma de reposo. El ADN mitocondrial (ADNmt) se encuentra dentro de las mitocondrias (un tipo de orgánulos), existe en múltiples copias, y está estrechamente asociado con una serie de proteínas para formar un complejo llamado nucleoide. Dentro de las mitocondrias, las especies reactivas del oxígeno (ERE) y los radicales libres, subproductos de la producción constante de adenosín trifosfato (ATP) mediante la fosforilación oxidativa, crean un medio altamente oxidativo que se sabe que daña la ADNmt. Una enzima clave a la hora de compensar la toxicidad de estas especies es la superóxido dismutasa, que está presente tanto en las mitocondrias como en el citoplasma de las células eucariotas.

El envejecimiento, un estado irreversible en el que la célula ya no se divide (mitosis), es una respuesta protectora en el acortamiento de los extremos de los cromosomas (telómeros). Los telómeros son largas regiones de ADN no codificantes repetitivas, que delimitan los cromosomas y que se degradan parcialmente cada vez que una célula se divide (límite de Hayflick).12​ En cambio, la quietud es un estado reversible de latencia que no tiene relación con los daños en el genoma (ciclo celular). El envejecimiento de las células puede representar una alternativa funcional a la apoptosis en que la presencia física de una célula es necesaria para el organismo,13​ que sirve como mecanismo de «último recurso» para evitar que una célula con el ADN dañado se replique anormalmente en la ausencia de comunicación celular pro-crecimiento. La división celular incontrolada puede provocar la formación de un tumor (cáncer), que es potencialmente letal para el organismo. Por tanto, la inducción del envejecimiento y la apoptosis es considerada parte de la estrategia de protección contra el cáncer.

Es importante distinguir entre los daños en el ADN y las mutaciones, los dos tipos principales de errores en el ADN.14151617​ Los daños en el ADN y las mutaciones son fundamentalmente diferentes. Estos daños son en último término anormalidades químicas en la estructura del ADN, como roturas de cadena sencilla y cadena doble, residuos de 8-hidroxideoxiguanosina, y aductos de hidrocarburos aromáticos policíclicos. Determinadas proteínas pueden reconocer estas alteraciones en el ADN, de manera que los pueden reparar si hay disponible información redundante para ser copiada, a partir de la secuencia intacta de la cadena de ADN complementaria que no ha sufrido esta alteración. Si una célula no repara daños en su ADN, puede quedar parada la expresión de un gen.18

En contraste a los daños en el ADN, una mutación es un cambio en la secuencia de bases del ADN, es decir que no se produce ningún cambio que pueda ser reconocido por las proteínas encargadas de la corrección de estas alteraciones, ya que su composición química y estructural es «normal». Las mutaciones provenientes de los errores de síntesis no pueden ser reconocida por las enzimas una vez que el cambio de bases está presente en ambas cadenas del ADN, de manera que las mutaciones resultan indetectables en la corrección y no son reparadas. Las mutaciones son replicadas durante la división celular.19

A nivel celular, las mutaciones pueden provocar cambios en el metabolismo y la proliferación de estas células.20​ En el conjunto de células de un organismo, el número de células mutantes aumentará o disminuirá según los efectos de la mutación en la capacidad de la célula para sobrevivir y reproducirse. Aunque son claramente diferentes los unos de los otros, los daños en el ADN y las mutaciones están relacionados, pues los daños en el ADN provocan a menudo errores de síntesis del ADN durante la replicación o la reparación, y estos errores son una causa importante de mutaciones.

Teniendo en cuenta las propiedades de los daños en el ADN y las mutaciones, se puede ver que los daños en el ADN son un problema especial en células que no se dividen o que lo hacen lentamente, pues los daños no reparados tienden a acumularse con el tiempo. Por otra parte, en las células que se dividen rápidamente, los daños en el ADN no reparados que no matan la célula evitando su replicación suelen provocar errores durante la replicación y, por tanto, mutaciones.21

La gran mayoría de mutaciones que no tienen un efecto neutro son deletéreas para la supervivencia de una célula. Así pues, en una población de células de un tejido con células que se replican, las células mutantes tienden a desaparecer. Sin embargo, las pocas mutaciones que ofrecen una ventaja para la proliferación celular tienden a extenderse de manera clónica a expensas de las células vecinas. Esta ventaja para la célula es una desventaja para el organismo en general, pues estas células mutantes proliferan libremente escapando al control del ciclo celular, son las células cancerosas. Aquellos tipos celulares que se dividen más frecuentemente tienden a acumular más fácilmente las mutaciones, ya que una vez ocurridas las mutaciones tardan estas células poco tiempo en replicar el ADN y por tanto la mutación incorporará poco tiempo con la copia inicial de la cadena complementaria. Así pues una vez dividida una de las dos células resultantes de la división habrá «fijado» la variante mutante, siendo más difícil que ocurra la corrección. Así pues, los daños en el ADN en células que se dividen frecuentemente son una causa importante de cáncer,22​ pues dan pie a mutaciones. En cambio, los daños en el ADN en células que se dividen poco son probablemente una causa importante del envejecimiento.23

Las células no pueden funcionar si los daños en el ADN corrompen la integridad y accesibilidad de información esencial en el genoma (pero las células permanecen aparentemente funcionales cuando faltan o están dañados genes «no esenciales»). Según el tipo de daños que ha sufrido la estructura de doble hélice del ADN, han evolucionado una variedad de estrategias de reparación que restauran la información perdida. Si es posible, las células utilizan la cadena de ADN complementaria (si no ha sido modificada) o la cromátida hermana como «plantilla» para restaurar la información original. Si no hay ninguna plantilla disponible, las células utilizan como último recurso un sistema de recuperación propenso a los errores conocido como síntesis de translesión.

Los daños al ADN alteran la configuración espacial de la hélice, su topología, y la célula es capaz de detectar estas alteraciones. Una vez que se detectan los daños, unas moléculas específicas reparadoras del ADN se adhieren al punto dañado o cerca de él, induciendo a otras moléculas a adherirse y formar un complejo que permite que tenga lugar la reparación. Los tipos de moléculas implicados y el mecanismo de reparación que se utiliza depende del tipo de daños que haya sufrido el ADN y de la fase del ciclo celular en que se encuentre la célula.

Cuando sólo una de las dos cadenas de la doble hélice tiene un defecto, la otra puede ser utilizada como plantilla para dirigir la corrección de la cadena dañada. Para reparar daños a una de las moléculas pareadas de ADN, existen varios mecanismos de reparación de escisiones, que eliminan el nucleótido dañado y lo sustituyen con un nucleótido intacto complementario al que se encuentra en la cadena de ADN no dañada.

Reparación sobre la marcha, es el principal sistema de corrección de daños. Lo realizan las propias ADN Pol I y ADN Pol III (o sus equivalentes en eucariotas) con su actividad exonucleasa 3′ → 5′ para corregir un nucleótido equivocado que hayan colocado. Esta incorrección es detectada porque el emparejamiento incorrecto causa una distorsión de la doble hélice que las ADN Polimerasas pueden detectar. Sin embargo, la reparación solo puede realizarse si aún no se han puesto más nucleótidos, una vez colocado aunque sea uno más, éste actúa como barrera de no retorno.

Reparación directa, no requiere eliminación de nucleótidos o bases nitrogenadas, sino que se emplean enzimas para reparar directamente alteraciones nucleotídicas. Los principales enzimas empleados son la fotoliasa (separa los dímeros de timinas formados por radiación UV, mediante el mecanismo de fotorreactivación) y la metiltransferasa (retira grupos metilo añadidos al ADN).

Reparación por escisión de base (BER), que repara daños a un único nucleótido causados por oxidación, alquilación, hidrólisis o desaminación. Una glicosidasa escinde la base nitrogenada del nucleótido dañado, generando un sitio apurínico o apirimidínico. El esqueleto pentosa-fosfato residual es eliminado por una AP endonucleasa y finalmente es sustituido por el nucleótido adecuado por la actividad secuencial de ADN polimerasa y ADN ligasa.

Reparación por escisión de nucleótido (NER), que repara daños que afecten cadenas más largas, de entre dos y treinta bases. Este proceso reconoce cambios grandes que distorsionan la hélice, como dímeros de timina, así como roturas de cadena única (reparados con enzimas como la UvrABC endonucleasa. Una forma especializada de NER, conocida como reparación acoplada a transcripción (TCR) desarrolla enzimas de alta prioridad en genes que se están transcribiendo activamente.

Reparación de malapareamiento o reparación por mismatch (MMR). Todas las reparaciones anteriores se realizan antes de terminar la replicación. Este sistema se realiza cuando la replicación ya ha concluido, y corrige errores de nucleótidos mal apareados (pero normales, es decir, no dañados). Para ello debe reconocer qué hebra es la correcta, lo que en procariotas ocurre porque el ADN suele tener metiladas sus bases, pero tras la replicación la hebra nueva no se metila hasta comprobar que no tenga errores, por lo que la maquinaria de reparación supone que si hay un error tras la replicación, se habrá producido en la hebra nueva (la no metilada). Una vez metiladas, o no hay corrección posible, o ésta puede causar errores. Por ejemplo, en cualquier emparejamiento erróneo de GT y CT, se retira preferentemente la timina, porque es probable que sea resultado de la desaminación de la citosina. Este sistema de reconocimiento por metilación solo funciona en procariotas, se ignora cuál es el mecanismo empleado en eucariotas para distinguir la hebra recién formada de la hebra madre.

Estos métodos mencionados hasta ahora reparar el ADN de forma fidedigna, recuperando el genotipo original. Pero cuando los daños son excesivos, se producen los siguientes tipos de reparación, que ya son propensos a errores: no recuperan el genotipo original, se trata de soluciones de emergencia cuando está en juego la supervivencia celular.

Respuesta SOS, que es un rellenado de emergencia que se pone en marcha cuando se acumulan daños que distorsionan la doble hélice (como regiones de ADN monocatenario, por pérdidas de nucleótidos en la cadena complementaria), atascando la maquinaria replicativa. En procariotas esto desencadena el sistema RecA, una proteasa que elimina proteínas represoras de polimerasas de bypass, capaces de sobreponerse a la distorsión de la hélice y rellenar los huecos con nucleótidos al azar. En eucariotas las polimerasas de bypass son constitutivas, están presentes en todo momento en el citoplasma, pero solo se reclutan cuando se acumulan daños, mediante una regulación por ubiquitinación de la abrazadera.

Proteína p53, que más que un sistema de reparación, induce la apoptosis celular cuando los daños no pueden ser reparados ni siquiera por la respuesta SOS, para impedir que se desarrollen tumores.

Las roturas de cadena doble, en el que ambas cadenas de la doble hélice quedan rotas, son especialmente peligrosos para la célula, ya que pueden provocar problemas en el genoma. Existen dos mecanismos que reparan estas roturas: la unión de extremos no homólogos (NHEJ del inglés Non-homologous DNA End Joining) y la reparación recombinativa (también conocida como reparación asistida por plantilla o reparación de recombinación homóloga).

En el NHEJ el ADN ligasa IV, un ADN ligasa especializada que forma un complejo con el cofactor XRCC4, une directamente los dos extremos.24​ Para asegurarse de una reparación precisa, el NHEJ se basa en cortas secuencias homólogas llamadas microhomologías, presentes en las colas monocatenarias de los extremos de ADN que deben ser unidos. Si estas secuencias son compatibles, la reparación suele ser correcta.25262728​ El NHEJ también puede causar mutaciones durante la reparación. La pérdida de bases nitrogenadas en el lugar de rotura puede provocar deleciones y la unión de translocaciones de forma terminal no correspondientes. El NHEJ es especialmente importante antes de que la célula haya replicado su ADN, pues no hay ninguna plantilla que permita la reparación por recombinación homóloga. Hay rutas de NHEJ «de seguridad» en las eucariotas superiores.29​ Además de su papel como «cuidador» del genoma, el NHEJ es necesario para unir roturas de la cadena doble con extremos de horquilla, causados durante la recombinación V (D) J, el proceso que genera la diversidad de los receptores de los linfocitos B y los linfocitos T en el sistema inmunitario de los vertebrados.30

La reparación recombinante requiere la presencia de una secuencia idéntica o casi idéntica que sea utilizada como plantilla para reparar la rotura. La maquinaria enzimática responsable de este proceso es casi idéntica a la maquinaria responsable del cruce cromosómico durante la meiosis. Esta ruta permite que un cromosoma dañado sea reparado utilizando una cromátida hermana (disponible en G2 después de la replicación del ADN) o un cromosoma homólogo como plantilla. Las roturas de cadena doble causados por los intentos de la maquinaria replicante de sintetizar a través de una rotura de cadena única o una lesión no reparada provocan un colapso de la horquilla de replicación y son generalmente reparados por recombinación.

Las topoisomerasas provocan roturas tanto de una única cadena como de la cadena doble cuando cambian el estado de superenrollamiento del ADN, lo que es especialmente habitual en regiones situadas cerca de una horquilla de replicación abierta. Estos roturas no son consideradas como daños en el ADN, ya que son un intermedio natural del mecanismo bioquímico de las topoisomerasas y son inmediatamente reparados por las enzimas que los han creado.

Un grupo de científicos franceses bombardearon Deinococcus radiodurans para estudiar el mecanismo de reparación de roturas de la cadena doble de ADN en este organismo. Al menos dos copias del genoma, con roturas aleatorias del ADN, pueden formar fragmentos de ADN por medio de apareamiento. Entonces, los fragmentos que se solapan parcialmente son utilizados para sintetizar las regiones homólogas mediante un bucle-D en movimiento que puede continuar la extensión hasta que encuentran cadenas correspondientes complementarias. En el último paso se produce un cruce por medio de una recombinación homóloga de recargo dependiente.31

Me impresionan los estudiosos de la bibliografía en general, sin ellos nos relegaríamos a la búsqueda minuciosas y con juchos errores,

Ellos nos lo dan hecho y por ello tienen mi agradecimiento

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Lindahl actualmente es jefe de grupo emérito del Instituto Francis Crick de investigación biomédica en Londres y director emérito de investigación sobre el cáncer en el Laboratorio Clare Hall de Herfordshire (Reino Unido).

ARN, LA MOLÉCULA DE LA VIDA

ARN, LA MOLÉCULA DE LA VIDA

Dos de las vacunas más eficaces contra la covid se basan en un compuesto sin el que la vida en la Tierra no podría existir el ARN. Su ideación ha sido un hito en la investigación. Preparar al organismo contra el noxas tan frecuentes en nuestra patología, es un verdadero éxito.

Como siempre es la suma de múltiples investigadores que nos facilitan el camino Su aprobación puede ser el comienzo de una nueva era de tratamientos contra el cáncer, enfermedades raras y vacunas universales

Las teorías  evolutivas pasan por el ARN

 Todo lo que estas vivo se puede reproducir solo .

El ARN se puede copiar a sí mismo y evolucionar por sí solo.

Es posible que esta molécula fuese la primera entidad viva en la Tierra.

 Las dos vacunas contra el nuevo coronavirus que han mostrado una mayor eficacia hasta el momento se basan en esta molécula, en concreto en un subtipo conocido como ARN mensajero. Su trabajo es transmitir el mensaje de la vida contenido en el ADN y convertirlo en todas las proteínas que nos permiten respirar, pensar, movernos, vivir. Esta molécula es tan fundamental que se piensa que con ella pudo comenzar la vida en la Tierra hace más de 3.000 millones de años. Ahora es una de las favoritas para empezar a sacar a toda la población del planeta de la peor pandemia del siglo XXI.

Las dos vacunas más avanzadas, la de Pfizer/BioNTech y la de Moderna, han mostrado una eficacia superior al 94%.

Estas dos vacunas se pinchan en el brazo con una inyección intramuscular

Cada inyección contiene millones de nanopartículas en forma de  (pequeñas esferas

de grasa) y cada una de esas nanopartículas transporta 10 cadenas simples de ARN mensajero

El ADN es una molécula cuya función principal es almacenar toda la información genética que conforma a un ser vivo escrita con una combinación de cuatro letras: G, A, T, C. que corresponden a las bases . Guanidina, Adenina, Tiamina y citosina y se engarsan inevitablemente  

C A y G T

En el  ser humano la secuencia de ADN contiene  3.000 millones de estas letras.

El ARN es una cadena simple con tres de las mismas letras que el ADN (G, A, C) y una U en lugar de una T. 

Es mucho más inestable y frágil pero, a cambio, sirve paracasi todo.

U C G  A

El ARN copia la información genética del ADN,

ADN

Transcripción

a ARN

A

U

G

A

U

C

A

T

A

C

T

A

G

T

ARN mensajero

A

U

G

A

U

C

A

C

G

U

U

Una vez constituidas El ARN, sale del núcleo celular

La información del ADN debe permanecer intacta, inmutable, por eso está protegida en lo más interno de las células:

 Núcleo y Retículo endoplasmático

El ARN transporta la información genética del ADN fuera del núcleo y comienza a seguir sus instrucciones para producir proteínas.

Este proceso está mediado por diferentes tipos de ARN

ARNm ARN mensajero

Traduce el ADN y lleva su mensaje fuera del núcleo de la célula

ARNt ARN de transferencia

Ayuda al ensamblaje de las proteínas ARNr Ribosómico

Forma los ribosomas, las fábricas donde se construyen las proteínas

El ADN puede sobrevivir días o incluso semanas a temperatura ambiente. Incluso se conserva decenas de miles de años en algunos fósiles. El ARN, a cambio de su versatilidad, es una molécula efímera que solo está presente durante unas pocas horas en la célula mientras realiza su función concreta.

Se desintegra con mucha facilidad, sobre todo por la acción de unas proteínas inmunes ubicuas  que están tanto dentro de la célula  y en todo el organismo y su única función es destruir cualquier ARN extraño. Por eso las vacunas de ARN necesitan temperaturas de hasta 80 bajo cero: no es fácil mantener estable esta molécula a temperatura ambiente durante mucho tiempo.

Las vacunas transportan a dentro de la célula las instrucciones de ARN externo para que las células produzcan la proteína de la espícula del virus, que por sí sola son inofensiva

Coronavirus

El mensaje genético del virus esta escrito con 29.903 letras, de las cuales 3.831 conforman la proteína de la espícula que es esencial para que el coronavirus pueda infectar AUGUUUGUUUUCUU…

Esas nanopartículas inyectadas   penetran en diferentes células del cuerpo y  sueltan las cadenas de ARN

El ARN es localizado por los ribosomas sin pasar por el núcleo de la célula

Citoplasma

Los ribosomas son los encargados de traducir ese ARN para crear las proteínas de la espícula del virus

Cómo se traduce el ARN en proteínas

Una vez que el ARN mensajero lee la información genética del ADN, se sirve de los ribosomas y del ARN de transferencia para crear proteínas.

Ribosoma

ARN mensajero

Dentro del ribosoma de la célula, cada tres letras se unen a un ARN de transferencia (ARNt), una molécula que lleva tres letras complementarias y un aminoácido específico

ARNt

Aminoácido

Estos aminoácidos se van uniendo como perlas en un collar para dar lugar a las proteínas que forman el virus.

Proteína de la espícula del virus

Cualquier vacuna es una simulación de una infección. Su objetivo es provocar una respuesta del sistema inmune ante un patógeno sin dejar que este cause enfermedad. Las vacunas de Moderna y BioNTech usan una técnica diferente a las convencionales, basadas en virus completos atenuados —sarampión—, desactivados —gripe— o en fragmentos de este. Las vacunas de ARN mensajero usan las células del cuerpo como biorreactores para que produzcan copias de la proteína S del coronavirus y que estas sean localizadas por el sistema inmune.

Aquí está una de las diferencias más importantes entre las vacunas de Moderna, la de BioNTech y las de otras empresas y centros de investigación que desarrollan inyecciones similares.

Una vez la vacuna entra en el músculo del brazo, las nanopartículas pueden migrar por el sistema linfático hasta llegar a los ganglios y el bazo

Nódulos linfáticos

Una vez allí las nanopartículas entran directamente en las células dendríticas, fagocitos del sistema inmune innato

Estas células producen la proteína S y se la muestran a otros dos tipos de glóbulos blancos, lo que da comienzo a la respuesta inmune adaptativa, la más sofisticada y efectiva contra el virus

Linfocitos CD8+ T

Linfocitos CD4+ T

Activan los linfocitos B

Son capaces de identificar y aniquilar a una célula infectada de coronavirus que generan anticuerpos, proteínas capaces de unirse al virus e impedir que infecte. Esta línea también incluye células de memoria capaces de recordar a los virus y reactivar la alerta inmunitaria meses, incluso años después.

 Ugur Sahin, fundador de BioNTech, fue uno de los primeros en el mundo en estudiar en humanos una vacuna de ARN. Lo hizo en 2017 para intentar tratar el cáncer. La idea era desarrollar una vacuna específica para cada paciente como si su tumor fuese un virus, destaca la importancia de que la vacuna se dirija específicamente a células del sistema inmune, lo que les permite dar una dosis de vacuna unas tres veces menor que Moderna para obtener los mismos resultados. “Una dosis más baja supone que la vacuna es más segura y permite fabricar más dosis .

LA VACUNA CONTRA EL CANCER

Tumor del paciente

Primero se lee todo el ADN del tumor e identifica unos pocos rasgos únicos: 

Las proteínas de su superficie conocidas como antígenos

Después se escribe y produce un ARN mensajero capaz de fabricar esas proteínas

Cuando ese ARN entra en la célula, comienza el proceso de producción de antígenos del tumor Y activa las defensas del cuerpo ante el cáncer

Respuesta inmune

Moderna también surgió como empresa para desarrollar este tipo de vacunas personalizadas y hay una tercera compañía muy adelantada en este campo, la alemana Curevac. Todas, además, desarrollan inmunizaciones contra otros patógenos como la rabia, el zika o el citomegalovirus, un patógeno que puede producir sordera, retraso mental y otros problemas graves en una fracción de los bebés que nacen infectados.

“Las vacunas de ARN pueden revolucionar la medicina”, asegura Norbert Pardi, investigador de la Universidad de Pensilvania (EE UU).

. Moderna tardó 42 días en tener un ARN mensajero candidato a vacuna después de que China publicase la secuencia genética completa del SARS-CoV-2. En comparación, se tarda una media de 10 años en desarrollar una vacuna convencional.

Tiempo de fabricación de las vacunas

La vacuna más rápida, contra el ébola, tardó cinco años en ser descubierta.

 Y una serie de vacunas también demoraron su construccion

Rotavirus 20 años

Sarampión 22 años

Malaria 9 años

Virus del papiloma humano 31 años

Ébola 15 años

Para el VIH y el zika aún no se ha encontrado vacuna Zika

La secuencia de los ARN mensajeros se escribe en un ordenador y después se produce de forma química, sin necesidad de usar células, lo que puede resultar más barato si finalmente estas vacunas tienen éxito y la tecnología para producirlas llega a escalarse.

El ARN puede resultar más seguro que otras vacunas basadas en ADN, proteínas o virus completos. Esta molécula por sí sola no es infecciosa y es incapaz de integrarse en nuestro ADN, lo que podría causar mutaciones peligrosas que se transmitirían de generación en generación. En la actualidad hay unos 50 ensayos clínicos en marcha para probar la eficacia de este tipo de vacunas contra tumores de todo tipo, incluidos los casos más graves en los que hay metástasis. También hay casi una veintena de vacunas en ensayos contra infecciones virales como la gripe, el VIH, el zika y otras.

La gran pregunta sobre estas vacunas es cuánto dura la inmunidad que generan. “Con que las vacunas de ARN mensajero contra covid protejan durante dos o tres años sería satisfactorio porque nos permitiría controlar la epidemia”, opina Felipe García, investigador del Hospital Clínico de Barcelona que participa en un consorcio español de desarrollo de una vacuna de ARN mensajero contra el nuevo coronavirus. Nadie sabe la duración de la inmunidad que generan estas vacunas porque sencillamente son demasiado nuevas. Si finalmente son aprobadas habrá que esperar años para conocer su efectividad en el tiempo, por eso los ensayos clínicos van a continuar por lo menos hasta 2022.

Por el momento no hay ninguna vacuna de ARN mensajero aprobada contra ningún tipo de virus o enfermedad. Sus resultados contra el cáncer han sido mucho menos claros que con la covid. Las vacunas de ARN contra el cáncer parecen seguras y consiguen frenar el avance de los tumores, pero solo en una fracción reducida de pacientes. Los pacientes que sí responden a la vacuna pueden estar sin cáncer hasta tres años y medio.

Hay dos descubrimientos científicos recientes sin los que no serían posibles estas vacunas. El primero data de finales de la década pasada y lo hicieron Katalin Karikó, bioquímica de origen húngaro que actualmente trabaja para BioNTech, y Drew Weissmann, de la Universidad de Pensilvania (EE UU). Ambos desarrollaron un ARN mensajero modificado que incluye un pequeño cambio químico en su fórmula que lo hace mucho más digerible para el sistema inmune, lo que facilita que la molécula llegue intacta a donde tiene que llegar. Aún así, inyectar este ARN solo no conseguía grandes efectos. A partir de 2015, Karikó, Weissmann y Pardi desarrollaron vacunas que protegían la secuencia de ARN dentro de una nanopartícula hecha de lípidos (grasa), lo que permitía llevar la carga de forma mucho más eficiente a las células. La formulación de esa burbuja y la secuencia exacta del ARN modificado son fundamentales para el éxito de estas vacunas. Cada empresa tiene su propia fórmula y en ella están las claves de su eficacia.

La gran barrera para estas vacunas es la necesidad de preservarlas a temperaturas de hasta 80 grados bajo cero. Llevar millones de vacunas así a países con una cadena de frío deficiente o inexistente es un reto al que nunca antes se ha enfrentado la humanidad.

La tecnología para que estas inyecciones se mantengan a temperaturas factibles ya existe. Moderna ha anunciado que su vacuna aguanta hasta un mes a temperaturas típicas de una nevera convencional y Sahin explica que su equipo está trabajando en una nueva formulación que se mantenga estable a temperatura ambiente.

“Nuestra vacuna de ARN mensajero contra la covid aguanta a cinco grados por lo menos tres meses”, explica Mariola Fotin-Mleczek, directora técnica de Curevac, una empresa alemana surgida en 2000 de la Universidad de Tubinga. Su vacuna ha obtenido resultados prometedores en las pruebas en humanos y se dispone a empezar la última fase de pruebas para demostrar su eficacia. La Unión Europea ha acordado la compra de 225 millones de dosis de su vacuna si finalmente funciona, que se sumarían a las ya acordadas con BioNTech, Astra Zeneca, Sanofi, Janssen y posiblemente Moderna. Si estas vacunas finalmente se aprueban y resultan efectivas será “el comienzo de una nueva era”, explica Mleczek, experta en inmunología. “La formulación de estas vacunas es muy fácil y rápida y se pueden aplicar a casi cualquier patógeno, de forma que podríamos desarrollar vacunas multivalentes para la gripe, el covid y otros virus, todo en uno”, explica.

Hay otro posible factor limitante: el precio. Las vacunas de Moderna (23 euros) y BioNTech (15) son cuando menos cinco veces más caras que la desarrollada por la Universidad de Oxford y Astrazeneca, por ejemplo. Como referencia, todas las vacunas que se ponen en África cada año tienen un precio conjunto por persona de unos cuatro dólares. “Las vacunas de ARN nos sacarán de esta pandemia, pero solo junto a las otras, incluidas las más convencionales. En lo que las de ARN son imbatibles es en la rapidez de desarrollo, lo que es muy importante en pandemias”, señala Felipe García, del Clínico.

La fabricación en masa de estas vacunas es posible. “Las técnicas que actualmente usamos para producir estas vacunas en el ámbito académico es fácilmente escalable, así que es factible poder producir dosis para 10.000 millones de personas en uno o dos años”, explica Cristina Fornaguera, investigadora del Instituto Químico de Sarriá, en Barcelona. En 2016 su equipo colaboró con Moderna en la formulación de vacunas de ARN. Junto a Salvador Borrós ha diseñado vacunas liofilizadas —deshidratadas— de ARN que permiten conservarlas a cuatro grados.

España no tiene actualmente ninguna empresa que pueda fabricar vacunas de ARN mensajero, explica Ion Arocena, director de la Asociación Española de Bioempresas (Asebio). “Estos candidatos a vacuna contra la covid se han desarrollado en un tiempo récord y con un esfuerzo que no tiene precedentes en la historia. Si salen adelante se abrirá la puerta a toda una nueva categoría de fármacos. En este punto hay que recordar que empresas como Curevac han recibido 300 millones de euros del Gobierno alemán para el desarrollo de su vacuna. En España, el fondo de covid del CDTI ha financiado a tres empresas que desarrollan candidatos de vacuna por unos 500.000 euros. Viendo la situación uno se pregunta si el desarrollo de estas vacunas hubiera podido suceder en España”, comenta.

El futuro: edición genética de ARN

Más allá de los fármacos, el ARN puede darle a la humanidad un mayor control sobre su destino como especie. En 2011 se descubrió cómo reescribir el genoma de cualquier ser vivo gracias a la edición genética CRISPR. Esta tecnología revolucionaria funciona solo con el ADN y esto supone que hace cambios permanentes en el libro de la vida. Por eso ahora un número creciente de laboratorios y empresas buscan una forma de editar el ARN, pues no implica estos riesgos. Aunque las técnicas para reescribir el ARN están en pañales y solo pueden hacer cambios puntuales de una letra genética por otra, sus aplicaciones son interesantísimas: un solo cambio de una letra de ARN podría evitar enfermedades raras como la distrofia muscular. Más allá, desarrollar unas tijeras que corten el ARN podría permitir crear un tratamiento capaz de aniquilar al 80% de los coronavirus conocidos y potencialmente a muchos otros virus cuyo genoma está hecho de esta molécula. De hecho esta es una gran diferencia entre las cosas vivas y las que no lo están: todos los seres vivos del planeta se basan en el ADN para vivir y reproducirse, pero hay muchos virus, incluido el SARS-CoV-2, que están hechos solo de ARN. Por eso necesitan entrar en otros seres vivos y secuestrar su maquinaria biológica para multiplicarse.

Referencias

NUÑO DOMÍNGUEZ y |ARTUR GALOCHA

Mariola Fotin-Mleczek, directora técnica de Curevac

29 NOV 2020

GUARDIANES DEL GENOMA

GUARDIANES DEL GENOMA P53 y SWI/SNF

Es casi natural pensar que en la multiplicación del genoma, se formen  malformaciones genéticas y también es lógico que el organismo tenga guardianes , que vigilen y reparen las mutaciones que van apareciendo.

El fallo de un complejo sistema que facilita la replicación y transcripción del material genético genera híbridos tóxicos de ADN y ARN

El cáncer consiste en el desarrollo de células anormales que se dividen, crecen y se diseminan sin control. La división celular es un mecanismo biológico natural, pero cualquier fallo en el proceso de replicación y transcripción del material genético puede hacer que la célula, en vez de morir de forma natural, comience a dividirse sin límite formando las masas, denominadas tumores o neoplasias, que terminan por destruir y sustituir tejidos normales.

Andrés Aguilera, en el laboratorio.

Una investigación de la Universidad de Sevilla (US) en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), publicada en Nature Genetics, ha identificado el mecanismo de una de las mutaciones (cambios en la secuencia natural del ADN) más frecuentes en los tumores, un hallazgo fundamental para entender los procesos cancerígenos.

En el ADN, las bases deben situarse exactamente igual en los nucleótidos que dan lugar a una nueva celula.  

Durante la multiplicación, existe un complejo regulador de la replicación, que impiden el fallo del sistema que facilita la replicación y transcripción del material genético, donde frecuentemente y por intercurrencias, se generan híbridos tóxicos de ADN y ARN.

Existen unos guardianes de esta función, algunos de los cuales, se les conoce hace tiempo, son los supresores tumorales, como el P53, y se encargan de producir proteínas que vigilan y controlan los procesos de transcripción y replicación. Un cambio (mutación) en estos genes puede hacer que no cumplan su función y comience la división celular sin control.

El p53 es una proteína supresora de tumores.1​ En la especie humana, el gen p53 o TP53, también llamado el «guardián del genoma», se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripción nuclear de 43.7 KDa. Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente: corre como una proteína de 53 KDa en un SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis, o, en castellano, electroforesis en gel de poliacrilamida con sodio dodecil sulfato ) . Esta diferencia se debe a la gran cantidad de residuos de prolina que contiene p53, lo que la hace migrar más lentamente en un SDS-PAGE, haciendo que parezca más pesada de lo que realmente es.

Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. Un p53 defectuoso podría permitir que las células anormales proliferen dando por resultado cáncer (alrededor de un 50 % de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53).2

p53 pertenece a una familia de factores de transcripción, a la cual pertenecen también p63 y p73. Estas tres proteínas colaboran en una compleja red de interacciones que aún no se conoce en su totalidad. Sin embargo, p53 es ubicuo (se expresa en todos los tejidos), mientras que p63 y p73 presentan especificidad tisular. Además, parece que todos ellos presentan isoformas, algunas de las cuales funcionan como activadoras, mientras que otras funcionan como negativas dominantes.

Las alteraciones en el P53, conocido como el “guardián del genoma”, son las más habituales detectadas en los tumores. Pero existen otros protectores del geoma, mas recientemente conocidos. .

Este nuevo mecanismo, cuyo papel no estaba claro hasta la investigación recién publicada, comienza en un complejo de proteínas, conocido como cromatina SWI/SNF (SwItch/Sucrose Non Fermentable), que tiene como función remodelar y acomodar la cubierta del ADN (histonas) para permitir la expresión de los genes o la replicación del genoma. En ese proceso de actuar sobre el envoltorio del ADN juega un papel fundamental el Brahma-related gene-1 (BRG1), un componente de la cromatina y modulador crítico para regular la transcripción, reparación y recombinación genética en los procesos celulares.

La familia SWI/SNF (de sus siglas en inglés «SWItch/Sucrose Non Fermentable»)12​ es un complejo remodelador del nucleosoma de levaduras compuesto de diversas proteínas, producto de los genes swi y snf, así como de otros polipéptidos.3​ Además, este complejo posee actividad ATPasa estimulada por ADN, pudiendo desestabilizar las interacciones histonasADN de un modo dependiente de ATP, aunque la naturaleza exacta de este cambio estructural aún no se conoce.

Hasta ahora se han descrito una  familia SWI/SNF

LevaduraHumanoFunción
SWI1ARID1AARID1Bcontiene motivos de unión LXXLL de receptor nuclear
SWI2/SNF2SMARCA4remodelación de la cromatina dependiente de ATP
SWI3SMARCC1SMARCC2secuencia similar, función desconocida
SWP73SMARCD1SMARCD2SMARCD3secuencia similar, función desconocida
SWP61ACTL6AACTL6Bproteína semejante a actina

El complejo SWI/SNF (en levaduras) es capaz de alterar la posición de los nucleosomas a lo largo del ADN.5

Se han observado dos mecanismos para la remodelación de los nucleosomas mediada por SWI/SNF.6

  • El primer modelo propone que una difusión unidireccional de un defecto en el enrollamiento del ADN alrededor del nucleosoma resulta en una extensión del ADN sobre la superficie del octámero que permite la entrada del ADN al sitio de unión con el nucleosoma.
  • El segundo modelo es denominado mecanismo de «protuberancia» o de «recaptura de bucle» e implica la disociación del ADN en el límite del nucleosoma, con una reasociación del ADN dentro del nucleosoma, formando así una protuberancia de ADN sobre la superficie del octámero. El bucle de ADN se propagaría entonces a lo largo de toda la superficie del octámero de histonas como si fuera una ola. De este modo, el ADN se posicionaría de nuevo sin cambios en el número total de contactos ADN-histona.7​ Un reciente estudio ha proporcionado nuevas evidencias en contra del mecanismo de difusión del giro, apoyando así al mecanismo de «recaptura de bucle», el cual ha sido esquematizado en la figura que se muestra abajo.8

.

Sin estos elementos, los procesos de replicación y transcripción chocan y se genera la inestabilidad que caracteriza a los tumores. “El remodelador SWI/SNF es el vigilante que regula el tráfico,  cualquier alteración en el complejo SWI/SNF, vigilante de ese tráfico, genera la inestabilidad genética, que da lugar a la  mayoría de tumores.

“El complejo SWI/SNF es necesario para que las células puedan resolver los conflictos que se dan en los cromosomas cuando las maquinarias de transcripción y replicación colisionan en un mismo sitio obstaculizándose mutuamente”,.

El resultado del fallo causado por las mutaciones en el complejo SWI/SNF es la generación y acumulación de moléculas híbridas de ADN y ARN que resultan tóxicas y que los investigadores creen que están presentes de forma frecuente en los tumores. Según el estudio, “el impacto de las alteraciones de SWI/SNF podría explicar la prevalencia de sus mutaciones en las neoplasias malignas humanas y por qué los factores de este complejo están mutados más ampliamente que cualquier otro supresor tumoral u oncogén”.

 “Una mutación inicial se produce accidentalmente y, si esta afecta el ADN, en este caso SWI/SNF, o la división celular, la célula pierde el control sobre la integridad del genoma y comienza la cascada de alteraciones genéticas que pueden desembocar en cáncer. Identificar esta mutación en sus primeras fases permitiría establecer un biomarcador en estados muy iniciales del cáncer y, en un futuro, ser usadas en prevención y terapias personalizadas”.

Andrés Aguilera, en el laboratorio.U S

Hao Zhu, investigador del Children’s Medical Center Research Institute del hospital UT Southwestern (Texas), y autor de otro estudio sobre la cromatina publicado en Nature cancer,coincide en que los complejos de cromatina SWI/SNF desempeñan un papel crucial en el desarrollo de tejidos normales y, cuando se alteran, pueden conducir al desarrollo del cáncer: “Estos complejos son comúnmente alterados por mutaciones en los genes que los codifican, pero se conoce poco cómo esto conduce al tumor. Si bien está muy claro que los componentes SWI/SNF son defectuosos en casi todos los tipos de cáncer, todavía hay confusión sobre cómo las mutaciones en los componentes conducen a enfermedades”.

El ciclo de transcripción genética, “este proceso está muy coordinado con el fin de asegurar que los genes correctos se expresen en los momentos y niveles adecuados para que la célula funcione correctamente”.

Los reguladores de la multiplicación celular son imprescindible, para la organización correcta del ADN, pero seguro que este mecanismo de tumorizacion del genoma no es el único, pero si imprescindible

Referencias

 Neigeborn L, Carlson M (1984). «Genes affecting the regulation of SUC2 gene expression by glucose repression in Saccharomyces cerevisiae»Genetics 108 (4): 845-58. PMID 6392017.

 Stern M, Jensen R, Herskowitz I (1984). «Five SWI genes are required for expression of the HO gene in yeast». J. Mol. Biol. 178 (4): 853-68. PMID 6436497doi:10.1016/0022-2836(84)90315-2.

 Pazin MJ, Kadonaga JT (1997). «SWI2/SNF2 and related proteins: ATP-driven motors that disrupt protein-DNA interactions?». Cell 88 (6): 737-40. PMID 9118215doi:10.1016/S0092-8674(00)81918-2.

 Collingwood TN, Urnov FD, Wolffe AP (1999). «Nuclear receptors: coactivators, corepressors and chromatin remodeling in the control of transcription». J. Mol. Endocrinol.23 (3): 255-75. PMID 10601972doi:10.1677/jme.0.0230255.

 Whitehouse I, Flaus A, Cairns BR, White MF, Workman JL, Owen-Hughes T (agosto de 1999). «Nucleosome mobilization catalysed by the yeast SWI/SNF complex». Nature 400(6746): 784-7. PMID 10466730doi:10.1038/23506.

 van Holde K, Yager T (2003). «Models for chromatin remodeling: a critical comparison». Biochem. Cell Biol. 81 (3): 169-72. PMID 12897850doi:10.1139/o03-038.

 Flaus A, Owen-Hughes T (2003). «Mechanisms for nucleosome mobilization». Biopolymers 68 (4): 563-78. PMID 12666181doi:10.1002/bip.10323.

 Zofall M, Persinger J, Kassabov SR, Bartholomew B (2006). «Chromatin remodeling by ISW2 and SWI/SNF requires DNA translocation inside the nucleosome». Nat. Struct. Mol. Biol. 13 (4): 339-46. PMID 16518397doi:10.1038/nsmb1071

Andrés Aguilera, catedrático de genética de la Universidad de Sevilla.U S 14 MAY 2021 – 11:07 CEST

REPLICACION DEL ADN

La replicación del DNA aspectos generales

Entender el cambio de cadenas de ADN a ARN, es de tal dificultad, que cuesta un esfuerzo enorme comprender como los investigadores llegan a estas maravillosas conclusiones

La replicación del DNA es parcial con cada cadena parental actuando como molde para la síntesis de una nueva cadena complementaria.

En primer lugar el DNA se desenrolla y se rompen los puentes de hidrógeno entre las dos cadenas este proceso es ayudado por la enzimas a las proteínas en las antes a cadena simple SSB y evitan que las cadenas se vuelvan a unir, esto crea una burbuja de replicación las. LAS burbujas de replicación se forman en múltiples lugares a lo largo de la molécula de DNA aumentando considerablemente la velocidad de la replicación.

mIRAB más de cerca a un extremo de la burbuja de replicación

Esto es una horquilla de replicación una vez que las cadenas han sido desarrolladas y separadas la DNA polimerasa puede comenzar a construir

una nueva cadena la hebra conductora es la nueva cadena que crece de modo continuo hacia la horquilla de replicación la DNA polimerasa construye la nueva cadena en dirección 5 prima 3 sin embargo la DNA polimerasa no puede iniciar una nueva cadena, solo puede prolongar una cadena preexistente las  primas a colocar los primeros

nucleótidos de la nueva cadena el segmento resultante deRNA cebador proporciona un extremo 3 prima libre al que enlazarse la DNA polimerasa puede ahora ir colocando los nucleótidos complementarios a medida que se desplazan a lo largo de la cadena molde obsérvese que la DNA  polimerasa lee la cadena molde en dirección 3 prima la hélice continúa desarrollándose y abriéndose permitiendo a la hebra conductora crecer de modo continuo en la dirección de la horquilla de replicación más tarde un tipo diferente de DNA polimerasa reemplaza el cebador de rn por tn como se forma la nueva cadena de DNA veamos el proceso con más detalle echemos un vistazo más de cerca a la construcción de la nueva cadena de DNA la DNA polimerasa 3 trae el siguiente nucleótido trifosfato  Enlos tres grupos fosfato la energía es liberada cuando se rompe este enlace esta energía se usa para polinizar la nueva cadena de DNA la polimerización es el proceso por el que se forman las nuevas cadenas

El proceso de acción otra vez la energía se libera el fosfato se une al grupo h libre los puentes de hidrógeno se forman entre los nucleótidos así es cómo se polimeriza las nuevas cadenas de ADN .

La hebra rezagada se sintetiza en dirección opuesta a la del avance de la horquilla de replicación la hebra rezagada es la nueva cadena que crece de modo discontinuo alejándose de la horquilla de replicación en primer lugar laRNA primas a añade un fragmento deRNA cebador entonces la DNA polimerasa comienza a sintetizar la nueva cadena de DNA antes de que pueda continuar la síntesis de la hebra rezagada la hélice debe continuar desarrollándose así la hebra rezagada se sintetiza de manera discontinua una vez más la RNA primas a la nueva cadena los tramos discontinuos se denominan fragmentos de Okazaki al igual que en la hebra conductora una DNA polimerasa diferente cambie RNA x DNA esta ADN a polimerasa cambia el RNA x de n y entonces una ligazas sellan la unión de los fragmentos de TN la replicación continúa de este modo a lo largo de la hebra rezagada sintetizando fragmentos a medida que la hélice se desenrolla la nueva cadena es una copia exacta de la otra cadena parental fijémonos ahora en el conjunto de la burbuja de replicación las hebras conductora y rezagada comienzan a replicarse trabajando en direcciones opuestas mientras tanto otra hebra conductora se está replicando sobre la cadena opuesta de la burbuja hay una segunda hebra rezagada en el extremo opuesto y ahora una segunda DNA polimerasa añade desoxirribonucleico cambiando los fragmentos deRNA x DNA finalmente una liga se sella la unión de los fragmentos de pene ahora veamos la burbuja de replicación completa en acción pero este proceso continúa en ambas direcciones hasta que la molécula completa de DNA ha sido replicada hay múltiples burbujas de replicación a lo largo de la molécula de DNA las burbujas continúan creciendo hasta que llegan a unirse ahora tenemos dos moléculas completas de DNA

La bibliografía esta extraída de repetidos trabajos de Internet

EL ADN, LOS NUCLEOTIDOS

EL ADN, LOS NUCLEOTIDOS

El ADN ácido desoxirribonucleico es el material genético que se encuentra en  el  interior del núcleo de nuestras  celulas

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Flipy  estudio en células sanguíneas, un material viscoso con alto contenido en fosfato y si bien no fue capaz de describir cómo era esta sustancia si pudo descartar que está fueran proteínas carbohidratos o lípidos por lo que se pudo afirmar que era un nuevo tipo de material al que posteriormente se les llamo “ácidos nucleicos”

Flipy hizo dos experimentos con ratas a las que inyecto, cepas de una misma bacteria

La primera de ellas al inyectar a un animal,  no le pasaba nada.

A la segunda le inyecto unas bacterias patógenas. Y los animales morían todos.

Descubrió que si la segunda cepa era destruida mediante calor perdía su capacidad de enfermar al animal por lo tanto era seguro inyectar al animal no le pasaba  nada.Pero si inyectaba a los animales, las bacterias muertas por el calor, mezcladas con cepas de gérmenes patógenos, los animales morían.

Existía algo en la bacteria, capaz de matar la crelula. Le llamó “ principio de transformancion”,  

Ya sabían que que existían algunos tipos de virus llamados Fagos capaces de transferir la información a las bacterias a las que podría infectar y se preguntan en qué lugar del Fago se encontraba esta información, para descubrirlo tomaron dos fagos distintos y los marcaron mediante radioactividad.

Al primer grupo le inyectaron en el interior del núcleo en los ácidos nucleicos y al segundo en el resto de su estructura.

Las proteínas después le permitieron a los Fagos infectar a distintas bacterias y para saber que parte del Fago era la que había entrado en las bacterias y vieron en donde se encontraba la radioactividad.

En el caso del Fago que tenía el material nuclear marcado la radioactividad quedó al interior de la bacteria, sin embargo en el caso del fago que se le había puesto calor y le habían marcado las proteínas, la radioactividad quedó fuera esto permitió saber que el material genético ADN se encontraba al interior del núcleo de los organismos y correspondía a la información que éstos traspasaban.

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Científicos entre los cuales destacan vinos Pauline Maurice Wilkins Ervin y sobre todo Rosalind Franklin obtuvieron la primera imagen del ADN mediante una técnica llamada CRISTALOGRAFÍA DE RAYOS X y dio paso a que otros dos científicos ; Watson y Crick fueran capaces de construir el primer modelo tridimensional del ADN explicando así su estructura  y este  modelo fue el primero en dar explicación a toda la  evidencia que existía en ese momento incluyendo las imágenes de cristalografía obtenidas

El modelo de  ADN está compuesto de nucleótidos, estos estan compuesto por tres partes un grupo Fosfato, un Azúcar de 5 carbonos llamado Ribosa y una parte variable que corresponde a una base en inclusión de la cual existen cuatro tipos TIMINA ADENINA CITOSINA Y GUANINA las cuales se identifican con la primera letra de su nombre el modelo

T.A.C.G.  además los nucleótidos se encuentran unidos uno tras el otro  por puentes de hidrógeno.

Estas hebras tienen un sentido anti paralelo es decir que si una va en direcciones de arriba hacia abajo la otra irá en dirección de abajo hacia arriba de esta forma se conforma una especie de escalera típica que luego se enrollará para formar una doble hélice y este enrollamiento dejará espacios que permitirán ver las hélices y las bases nitrogenadas abriendo un espacio grande llamado mayor y un espacio pequeño llamado surco menor

La estructura del ADN la forman bases nitrogenadas que se unen mediante cuerpos de hidrógeno en el modelo de Watson y Crick

La ADENINA SOLO PODRÁ UNIRSE CON LA TIMINA formando siempre dos fuentes de hidrógenos por su parte LA GUANINA SÓLO SE UNIRÁ CON LA TIMINA,  formando tres cuentas de hidrógeno es por eso que los segmentos de ADN que tienen un mayor contenido de Adenina y Citosina serán más difíciles de separar por lo tanto serán segmentos más estables, por el contrario cuando el contenido de Adenina-Timina es alto se requerirá menos energía para separarlo ya que habrán menos enlaces que romper, este es el caso de aquellos lugares en el ADN que son ampliamente utilizados y por lo tanto deben estarse separando y viendo muy a menudo del ADN que conocemos se presenta en la gran mayoría de los casos de acuerdo al modelo moldeado por Watson y Crick. Existen también otros modelos de ADN que se han encontrado en algunos organismos un modelo que conocemos clásico recibe el nombre de ADN Y POBRE sin embargo en algunas condiciones se ha logrado un modelo de doble hélice más achatada y ancha que deja en el centro un surco .

El ADN tipo, en algunos otros niños se ha encontrado un modelo más alargado y de diámetro mucho menor al que se llama ADN TIPO SET

GENOMA OSCURO’: OTRA TEORÍA DE LA EVOLUCIÓN

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‘GENOMA OSCURO’: OTRA TEORÍA DE LA EVOLUCIÓN

Una serie de mutaciones genéticas en ratoncillos del desierto abre una nueva forma de ver como funciona su supervivencia

Las secuencias de ADN tienen muchas partes indescifrables. Son las que se llamaron genoma ‘oscuro’ o ‘basura’ y que llegan a suponer hasta el 95% del total.

Desde 2010, a través de una tecnología más sofisticada, se han ido descubriendo partes muy relevantes de estas zonas veladas. El investigador Adam Hargreaves narra en ‘The Conversation’ su particular aventura con lo que él llama ‘genoma oscuro’ (que no es exactamente lo mismo a lo que otros grupos de científicos se refieren) tratando de analizar los genes responsables de la producción de insulina en esos pequeños ratoncillos del desierto conocidos como jerbos.

Estos estudios aclaran muchas de las preguntas que se hacían sobre el reino animal desde hace años. Pero, a veces, se topan con “un misterio”. Algunos genomas animales parece que han “perdido” genes que deberían estar allí para permitir a esas especies estar vivas. Pero existen, están allí, en alguna parte, y esa evidencia podría cambiar la manera en la que se entiende la evolución.

Cuando el grupo de científicos capitaneados por Heargreaves empezó a buscar un gen llamado Pdx1, el que controla la secreción de insulina, se dieron cuenta de que estaba perdido, al igual que otros 87 que lo rodean en la secuencia habitual. Sin el Pdx1 el animal no podría sobrevivir, así que tenía que estar en alguna parte.

La primera pista que hallaron para encontrarlo fue que en los JERBOS estaban las sustancias químicas con las instrucciones que dan los genes “perdidos”. Eso solo era posible si, efectivamente, estaban en el genoma. Así que en realidad no estaban realmente desaparecidos, sino “escondidos.

El genoma,  es todavía un misterio pese a que hace ya casi dos décadas que se publicó la primera secuencia prácticamente completa de nuestro ADN, los expertos no se ponen de acuerdo aún sobre cuántos genes tenemos con exactitud. Y la cosa acaba de complicarse un poco más: científicos de la universidad de Yale han confirmado en ratones la existencia de al menos un gen con su proteína asociada en lo que tiempo atrás se consideraba mero ADN basura, un lugar fuera del mapa.

Desde que en 2012 se publicaron los datos completos del proyecto Encode, encargado de secuenciar la mayoría del ADN oscuro, se pensó que los nuevos datos contribuirían a mejorar los tratamientos oncológicos. La forma de hacerlo sería analizando el genoma de cada paciente y aplicando uno u otro fármaco dependiendo de su perfil.

En la evolución del genoma de un animal, se observan a menudo, que algunos genomas animales no tienen ciertos genes que otras especies similares tienen y estos genes son necesarios para que este animal esté vivo, razón por la cual han decidido llamarle «ADN oscuro» porque de alguna forma hace recordar a la materia oscura

La  Next Generation Sequencing

Compara la informacion secuenciada con los diferentes genomas y bases de datos con el fin de encontrar la informacion sensible .

Localizamos, analizamos y filtramos dichos datos.

Creamos un informe con toda la informacion necesaria para el cliente. Dicho informe se consensua siempre con el cliente para que se adapte con sus necesidades.

Análisis de variantes

Es un tipo de analisis de datos de secuenciacion cuyo objetivo es ver las variaciones que presenta la secuencia genomica de la muestra respecto a la del genoma considerado de referencia. 

Mediante la tecnología de secuenciación de ADN. los científicos están aclarando algunas preguntas que los humanos se han hecho sobre los animales durante siglos, mapeando los genomas de animales ahora tenemos una mejor idea de cómo es que la jirafa tiene el cuello con ese tamaño y por qué las serpientes son tan largas.

La secuenciación del genoma nos permite comparar y contrastar el ADN de diferentes animales y descubrir cómo evolucionaron de diferentes maneras y cómo es que algunos evolucionaron de manera tan particular.

Pero en algunos casos los científicos se encuentran con un misterio.

Sabemos que la materia oscura está ahí, simplemente no podemos detectarla.

El descubrimiento del ADN oscuro es algo reciente y aún se está investigando para determinar qué tan extendido está y si las especies que lo poseen pueden tener algunos beneficios con respecto a las otras.

Veamos el ejemplo del: «Jird gordo» este animal vive en madrigueras, come alrededor del 80 por ciento de su masa corporal en hojas cada día y no bebe agua pero lo realmente raro es que parte de su ADN parece estar perdido.

Al estudiar más su genoma se ha descubierto de una parte de él en particular tenía muchas más mutaciones que las que se encuentran en otros genomas de roedores y han mutado a tal grado que son difíciles de detectar usando métodos estándar.

Se sabe por experiencia que una mutación excesiva impide el funcionamiento de un gen, pero eso no parece suceder con este roedor que sin importar esta excesiva cantidad de mutaciones sigue funcionando normalmente

En la década de 1960 se descubrió que cuando estos roedores eran alimentados con la ración normal de laboratorio tendían a ser obesos y desarrollaban diabetes tipo 2, por lo cual se convirtieron en el foco de estudio de los biólogos

interesados en comprender la diabetes en los humanos.

Sin embargo, en todo este tiempo el misterio de por qué estos animales son tan susceptibles a la enfermedad no ha sido resuelto.

Algunos científicos pensaron encontrar una respuesta en la proteína PDX1 la cual tiene muchos roles incluidos el desarrollo del páncreas y el encendido y apagado del gen de la insulina.

Este gen es tan importante por esa razón que se encuentra en todos los vertebrados  pero los estudios genéticos no pudieron detectarlo en los Jird gordos.

Sin embargo tienen un páncreas normal y pueden secretar insulina lo cual no tiene sentido.

Lo científicos  decidieron secuenciar todo el genoma de este animal y descubrieron algo aún más desconcertante.

PDX1 no era el único gen que faltaba.

De hecho una gran parte del ADN que contiene casi 90 genes que se encuentran en el mismo cromosoma en otros animales, no se veía por ningún lado. muchos de estos genes como PDX1 son esenciales para la supervivencia entonces ¿dónde están?

La gran pista se obtuvo al examinar transcripciones de ADN  

El código genético está compuesto por cuatro bases: A, T, G y C

Lo que hizo que las secuencias en estas transcripciones fueran tan extrañas fue el muy alto nivel de dos de ellas:

G y C

Esto no había sido visto antes

Se encontró también un punto de acceso a la mutación una región de ADN con un número extraordinariamente grande de mutaciones, muchas de las cuales cambian de A o T , o a G o a base C.

También es extremadamente raro que los vertebrados tengan mutaciones en esa región.

Las mutaciones generalmente comprometen la función de un gen y los genes en ese pedazo de ADN oscuro difícil de detectar son tan esenciales para la supervivencia que apenas han cambiado a lo largo de la evolución.

Sin embargo alguna manera el gen PDX1 del Jird gordo junto con otros, están logrando funcionar a pesar de los dramáticos niveles de mutación.

Este descubrimiento está obligando a los científicos a revisar algunas ideas que tienen sobre la evolución como el cuántos cambios puede tolerar un gen y  aún así seguir funcionando.

Es más, la genética es una principales razones por las cuales estamos seguros de que la evolución es un hecho

La evolución ocurre en dos etapas: la mutación se sigue de  la variación en el ADN de un organismo,  la selección natural decide si se mantiene o si se va y eso le da una dirección a la evolución, pero la mutación dentro de un genoma en ciertos lugares tienen una mayor probabilidad de mutar que otros

Esto significa que estos puntos de acceso podrían ser un mecanismo que también podría influenciar en la evolución

O sea puede que la selección natural no sea la única fuerza motriz después de todo.

Hasta ahora el ADN oscuro parece estar presente en dos tipos de animales muy diversos y distintos porque también se ha descubierto ADN oscuro en ciertas aves.

Pero no está tan claro que tan extendido podría ser esto.

¿Podrían todos los genomas animales contener ADN oscuro? si no es así, ¿qué es lo que hace tan especial al Jird gordo y a algunas aves?

El mayor misterio va a ser ahora resolver la duda de qué efecto ha tenido el ADN oscuro a lo largo de la evolución en toda la historia de la vida.

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ADN genetico ADN BASURA O LOS DOS

ADN GENETICO ADN BASURA O LOS DOS

Hasta hace muy poco tiempo, se creía, que solo un pequeño porcentaje del ADN,  alrededor del 5%, producía genes y un terrible 95%, era simplemente ADN basura.

El conocimiento esta mostrando que este ADN basura es el regulador del ADN proyectivo. Pero aún es muy discutida la posible función de muchas secuencias que sólo se transcriben en ARN o que, por unirse a proteínas o determinar cambios de conformación de la cromatina, pueden tener función reguladora sobre los genes que dan proteínas.

En nuestros genes, no hay nada desechable, todo es útil. Pero también es posible que parte de el, sean virus que el organismo organiza y utiliza.

El estudio del antiguo ADN basura esta resultando , simplemente maravilloso y los resultados de este conocimiento, pueden ser valiosos a nivel terapéutico.

En 2015 el proyecto titulado GTEx (Genome-Tissue Expresion project) LOZCALIZABA  muchas regiones del genoma humano que determinan cambios en la expresión de los genes “normales” en los distintos tejidos y órganos de personas sanas y que, sobre todo, con sus variaciones de unas personas a otras pueden estar en la base de enfermedades como el cáncer.. Aquí lo que se analiza no es el genoma sino sus productos, el llamado transcriptoma, ARN y proteínas.

El estudio de los  ARN DE INTERFERENCIA (ARNI), muestran un proyecto de utlidad

El ARN interferente (en inglés interfering RNA), es una molécula de ARN que suprime la expresión de genes específicos mediante mecanismos conocidos globalmente como ribointerferencia o interferencia por ARN (RNA interference, RNAi).

El ARN de interferencia (ARNi) es un mecanismo biológico, ampliamente distribuido en eucariotas, por el cual, se consigue silenciar genes, mediante moléculas de ARN de doble cadena (ARNdc).

 El descubrimiento de este mecanismo, se llevó hace poco más de 15 años y, desde entonces, se han realizado diferentes investigaciones enfocadas, principalmente, a comprender mejor cómo funciona, su función en diferentes organismos, su uso para describir funciones de genes específicos y las potenciales aplicaciones que tendría en el desarrollo tecnológico, en otras áreas de la ciencia. El silenciamiento de genes se da por la interacción de complejos enzimáticos en el citoplasma con pequeñas moléculas de ARN (siRNA), las cuales, actúan sobre el ARN mensajero (ARNm) endógeno, impidiendo que sea traducido a proteína. Es un hecho que el ARNi puede ser una tecnología alternativa en el control de plagas de importancia agrícola, a través del silenciamiento selectivo de genes, considerados esenciales para la sobrevivencia de la plaga. La implementación de esta tecnología involucra una serie de estudios, que van desde la identificación de genes blanco, el diseño de secuencias de ARNdc, el desarrollo de bioensayos y pruebas en campo, que permitan evidenciar los reales efectos del silenciamiento y la evaluación de factores asociados, que pudieran generar variabilidad del proceso de silenciamiento, investigaciones que son necesarias para que esta tecnología se establezca, finalmente, en el mercado. El presente artículo presenta las bases teóricas del ARNi, los logros de esta tecnología, así como su potencial para el control de insectos plaga.

Tipos de ARN interferente

Los ARN interferentes son moléculas pequeñas (de 20 a 25 nucleótidos) que se generan por fragmentación de precursores más largos. Se pueden clasificar en tres grandes grupos de moléculas:2

siRNA

El acrónimo siRNA proviene del inglés small interfering RNA: en español, ARN interferente pequeño. Son moléculas de ARN bicatenario perfectamente complementarias de aproximadamente 20 o 21 nucleótidos (nt) con 2 nucleótidos desemparejados en cada extremo 3′. Cada hebra de ARN tiene un grupo fosfato 5′ y un grupo hidroxilo (-OH) 3′. Esta estructura proviene del procesamiento llevado a cabo por Dicer, una enzima que corta moléculas largas de ARN bicatenario (dsRNA, double stranded RNA) en varios siRNA.3​ Una de las hebras del siRNA (la hebra ‘antisentido’) se ensambla en un complejo proteico denominado RISC (RNA-induced silencing complex), que utiliza la hebra de siRNA como guía para identificar el ARN mensajero complementario. El complejo RISC cataliza el corte del ARNm complementario en dos mitades, que son degradadas por la maquinaria celular, bloqueando así la expresión del gen. Los siRNA pueden ser también introducidos de forma exógena en las células utilizando métodos de transfección basándose en la secuencia complementaria de un gen en particular, con la finalidad de reducir significativamente su expresión.

miRNA

Los microARN (en inglés, micro-RNA o miRNA) son pequeños ARN interferentes que se generan a partir de precursores específicos codificados en el genoma, que al transcribirse se pliegan en horquillas (hairpins) intramoleculares que contienen segmentos de complementariedad imperfecta. El procesamiento de los precursores ocurre generalmente en dos etapas, catalizado por dos enzimas, Drosha en el núcleo y Dicer en el citoplasma. Una de las hebras del miRNA (la hebra ‘antisentido’), como ocurre con los siRNA, se incorpora a un complejo similar al RISC. Dependiendo del grado de complementariedad del miRNA con el ARNm, los miRNA pueden bien inhibir la traducción del ARNm o bien inducir su degradación. Sin embargo, a diferencia con la vía de los siRNA, la degradación de ARNm mediada por miRNA se inicia con la eliminación enzimática de la cola de poli(A) del ARNm.

piRNA

(Piwi-interacting RNAs, ARN asociados a Piwi4​): se generan a partir de precursores largos monocatenarios, en un proceso que es independiente de Drosha y Dicer. Estos ARN pequeños se asocian con una subfamilia de las proteínas ‘Argonauta’ denominada proteínas Piwi. Se han identificado decenas de miles de piRNA, pero su función es desconocida (2008). Sin embargo, se sabe que conjuntamente con las proteínas Piwi, son necesarios para el desarrollo de las células de la línea germinal.

La tecnología del ARN de interferencia (ARNi) permite tratar muchas áreas terapéuticas diferentes. Actúa sobre cualquier enfermedad que conlleve una sobreexpresión de una proteína, como es el caso de la amiloidosis por transtiretina.

“Esta proteína mutada se deposita en los tejidos y causa daños, y lo que hace el ARNi es inhibir la expresión del gen de la transtiretina, ahí es donde tienen lugar este tipo de terapias”, puntualiza.

La principal característica de estos fármacos es la “selectividad”, inhibe la transcripción de un gen concreto, impidiendo la producción de una proteína en concreto que puede causar una patología”.

La tecnología del ARNi es extrapolable a “cualquier enfermedad donde queramos reducir la expresión de una proteína en concreto”.

 Y teóricamente es utilizable en  áreas terapéuticas de mayor prevalencia como la hipercolesterolemia u otras más estudiadas como la hemofilia, teniendo en cuenta que tiene más aplicaciones

Se las empezó a utilizar en determinadas proteínas del hígado y ahora  se empieza a aplicar esta tecnologa en el sistema nervioso central o al ocular y lógicamente aumentara el numero de patologías donde esta indicada la inhibición de determinadas proteínas nocivas. El ARN interferente (en inglés interfering RNA), es una molécula de ARN que suprime la expresión de genes específicos mediante mecanismos conocidos globalmente como ribointerferencia o interferencia por ARN (RNA interference, RNAi).

En general, el proceso de RNAi implica varios tipos de pequeñas secuencias de ARN «guía» que regulan los niveles de la proteína diana al direccionar para su degradación el ARNm de esta. En los seis estudios indicados, algunos siRNA procedentes de pseudogenes generan dos de las cuatro categorías de siRNA naturales (o endo-siRNA):

– la primera categoría de endo-siRNA media el silenciamiento de transposones, que es una característica de los piRNA. A diferencia de los piRNA, que constan de 24 a 30 nucleótidos y utilizan Piwi como proteína efectora, los endo-siRNA de primera categoría tienen de 21 a 22 nt, y utlilizan Ago2.

– la segunda categoría se genera mediante la transcripción bidireccional de loci parcialmente superpuestos en hebras opuestas de ADN.710​ Se han identificado unos 1000 endo-siRNA de este tipo en moscas, y estudios en ratones muestran algunos ejemplos.1112​ Los genes diana de esta categoría de endo-siRNA están relacionados con funciones de los ácidos nucleicos, como actividad nucleasa o unión a factores de transcripción.

– la tercera categoría de endo-siRNA se ha detectado solo en ratones1112​ y son el producto de la interacción de un ARNm transcrito a partir de un gen que codifica una proteína y un transcrito anti-sentido a partir del pseudogén correspondiente, que puede estar localizado lejos del gen codificante, en el mismo cromosoma o en otro.

– los endo-siRNA de la cuarta categoría están muy relacionados con los de la tercera: se generan a partir de secuencias en forma de horquilla (hairpin), que en ratón pueden proceder de las estructuras en repetición invertida de los pseudogenes. En este caso, el pseudogén también regula su gen codificante, pero el precursor de ARN bicatenario procede de la transcripción de una secuencia con repeticiones invertidas que dan lugar a una horquilla.

Los manuscritos indicados muestran que las proteínas de ratón afectadas por las categorías tercera y cuarta de endo-siRNA están generalmente implicadas en funciones específicas —como la regulación de la dinámica del citoesqueleto— lo que indica que la regulación subyacente mediada por pseudogenes ha sido seleccionada expresamente para ello, y no generada simplemente por el apareamiento al azar de tránscritos de genes y pseudogenes.

También se han encontrado precursores en horquilla de endo-siRNA en moscas, pero hay pocas evidencias que los relacionen con pseudogenes. La mayor parte de los endo-siRNA asociados con pseudogenes, por tanto, se han detectado en ratones. Una posible explicación es que el genoma de ratón contiene muchos más pseudogenes que el genoma de la mosca.15

Sin embargo, para demostrar de forma concluyente la actividad de los pseudogenes, son necesarios más experimentos (por ejemplo, eliminar un pseudogén y demostrar el efecto sobre el gen codificante potencialmente regulado por el pseudogén).

Como se indicaba al principio, además de conectar pseudogenes y RNAi, estos estudios también hacen más difusas las diferencias entre los tres tipos «tradicionales» de ARN interferentes (siRNA, miRNA y piRNA), que son distintos en su biogénesis y en sus funciones celulares. Estos estudios indican que los endo-siRNA regulan transposones (como los piRNA), que pueden generarse a partir de estructuras en horquilla (como los miRNA) y que, en moscas, su procesamiento implica un cofactor similar al de los miRNA.

El hecho de que las líneas de separación entre los distintos tipos de ARN interferente sean más difusas, unido a las nuevas conexiones entre pseudogenes y siRNA, tiene interesantes consecuencias evolutivas. En plantas se ha propuesto que las duplicaciones invertidas de un gen codificante podrían ser un mecanismo de generación de nuevos miRNA.16​ De esta forma, algunos endo-siRNA codificados por pseudogenes podrían proporcionar una conexión intermedia para comprender la evolución de la regulación génica mediada por miRNA.17​ Aunque especulativa, un estudio reciente del contexto genómico de más de 300 miRNA loci en humanos ha identificado dos en pseudogenes,18​ lo que apoyaría dicha hipótesis.

Inmunidad Mediada por ARNi

El ARN de interferencia es una parte vital de la respuesta inmune a los virus y otros materiales genéticos diferentes a los del mismo organismo, especialmente en plantas, donde posiblemente previene la propagación de transposomas.

Plantas como Arabidopsis thaliana expresan múltiples cortadores homólogos que se especializan en reaccionar de maneras diferentes cuando la planta se expone a diferentes tipos de virus. Aún antes de que la síntesis de ARNi fuera completamente comprendida, ya se sabía que la inducción del silenciamiento de genes en plantas se daba de manera sistémica y podía ser transferido de una planta a otra por medio de injertos. Se reconoce dicho fenómeno desde que se descubrió como un mecanismo de la planta del Sistema Inmunne Innato, y permite por completo a la planta responder a los virus después de su localización.

En respuesta a este mecanismo muchos virus de plantas han desarrollado mecanismo que suprimen la respuesta del ARNi, que incluyen proteínas virales que unen fragmentos cortos de ARN de doble cadena con fragmentos de cadena simple, eliminando los ARN virales. Algunos genomas de plantas expresan iARNs en respuesta a infecciones por tipos específicos de bacterias. Dichos efectos pueden ser parte de una respuesta generalizada que disminuye cualquier proceso metabólico en el huésped para disminuir el impacto de la infección.

Aunque los animales generalmente expresan algunas otras variantes de enzimas cortadoras a diferencia de las plantas, el ARNi en algunos animales ha demostrado tener respuesta antiviral. Tanto en la Drosophila juvenil como en la adulta, el ARNi es un importante antiviral del sistema inmune innato y está activo contra patógenos como el Virus X de Drosophila. Un rol similar de inmunidad puede operar en el Caenorhabditis elegans como proteínas argonautas que son hiper-reguladas en respuesta a virus y gusanos que sobre-expresan componentes de la síntesis de ARNi, por lo que son resistentes a infecciones virales.

El rol del ARNi en la inmunidad innata de mamíferos es pobremente comprendido, y hay poca información disponible. De cualquier manera, la existencia de virus que codifican genes capaces de suprimir la respuesta ARNi en células de mamíferos funciona como evidencia de sistemas inmunitarios ARNi-dependientes en mamíferos. Funciones alternativas de ARNi en virus de mamíferos existe también como miARNs expresados por el virus del Herpes, que probablemente actúe como un disparador de la organización de heterocromatina para medir su latencia viral.

Aplicación del ARNi en la terapia génica

El ARNi es un método para el silenciamiento de genes que puede ser aplicado en la terapia génica, con posibles aplicaciones en patologías como cáncer, infecciones virales y enfermedades neurodegenerativas y oculares. En el cáncer el blanco de ARNi son los oncogenes vinculados a la patología. Los objetivos de la terapia en el cáncer serían tres: ARNi para genes que forman parte de vías celulares vinculadas con el cáncer, para genes que participan en las interacciones tumor-huésped y para genes que están involucrados en la resistencia a quimioterapia y radioterapia. Para el caso de las infecciones virales el ARNi inhibe la expresión de genes virales, que interrumpen la replicación viral, causando la interrupción del ciclo de vida viral o bien el cese del mismo. En los desórdenes neurodegenerativos, la aplicación de los ARNi sería dirigirlos a las secuencias específicas causantes de la enfermedad, algunas de las enfermedades que pueden ser tratadas son: Enfermedad de HuntingtonEnfermedad de Parkinson, ataxías y Enfermedad de Alzheimer. Para el caso de los síndromes oculares los ARNi pueden ser usados para infusiones intraoculares.19RNAi and gene therapy: a mutual attraction.20“TERAPIA GÉNICA CON RNA DE INTERFERENCIA”

un caso de uso de ARNi es en el estudio del gusano pantera de tres bandas, para poder determinar a través de este método que genes se están expresando,por inhibición de su funcionalidad. 21

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