El blog del Dr. Enrique Rubio

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MAPA FUNCIONAL DE GENES QUE SE EXPRESAN EN CÉLULAS HUMANAS

MAPA FUNCIONAL DE GENES QUE SE EXPRESAN EN CÉLULAS HUMANAS

El mapa se ha obtenido con un método basado en el sistema de edición del genoma CRISPR/Cas9 para hacer cambios genéticos en las células.

El método 'Pertub-seq' permite introducir cambios, como en esta célula de cerebro murino. Foto: Laboratorio de P. Arlotta (Harvard) El método ‘Pertub-seq’ permite introducir cambios, como en esta célula de cerebro murino. Foto: LABORATORIO P. ARLOTTA (HARVARD)

Investigadores del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) publican hoy en Cell el primer mapa funcional completo de genes que se expresan en células humanas. Los datos de este proyecto, que relaciona cada gen con su labor en la célula, están disponibles en la página web del laboratorio Weissman para que otros científicos los utilicen. Según sus autores, son la culminación de años de colaboración con el método Perturb-seq (también conocido como CRISP-seq) de secuenciación de una sola célula.

Jonathan Weissman, primer firmante del trabajo, destaca el hecho de que los datos sean accesibles a toda la comunidad científica. «Es un gran recurso en el sentido de que el genoma humano es un gran recurso: puedes acceder e investigar basándote en descubrimientos. En lugar de definir con anticipación qué biología vas a observar, dispones de este mapa de las relaciones genotipo-fenotipo y puedes acceder y revisar la base de datos sin tener que hacer ningún experimento”.

Este abordaje permitió a los investigadores profundizar en diversas cuestiones biológicas: lo usaron para explorar los efectos celulares de genes con funciones desconocidas, para investigar la respuesta de las mitocondrias al estrés y para detectar genes que causan la pérdida o ganancia de cromosomas, un fenotipo que ha resultado difícil de estudiar en el pasado. «Creo que este conjunto de datos permitirá todo tipo de análisis que aún no hemos pensado por parte de personas que provienen de otros campos de la biología y que ahora tienen disponible», ha añadido Tom Norman, ex postdoctorado del laboratorio Weissman y coautor principal del artículo.

El proyecto se basa en Perturb-seq, que permite seguir el impacto de activar o desactivar genes con una profundidad sin precedentes. Este método de secuenciación fue publicado por primera vez en 2016 por un grupo de investigadores que incluye a Weissman y al profesor del MIT Aviv Regev, pero entonces solo podía usarse en pequeños conjuntos de genes y a un gran coste económico. El siguiente paso fue crear una nueva versión de Perturb-seq que pudiera ampliarse. Los resultados se publicaron en una prueba de concepto en Nature Biotechnology en 2020.

El método Perturb-seq usa la edición del genoma CRISPR/Cas9 para introducir cambios genéticos en las células. Además, usa la secuenciación de ARN de una sola célula para capturar información sobre los ARN que se expresan como resultado de un cambio genético determinado. Los ARN controlan todos los aspectos del comportamiento de las células, por lo que este método puede ayudar a decodificar los muchos efectos celulares de los cambios genéticos.

En el estudio recién publicado, los investigadores ampliaron el método a todo el genoma: utilizaron líneas celulares humanas de cáncer de sangre y células no cancerosas derivadas de la retina, realizando el análisis con Perturb-seq en más de 2,5 millones de células y usando los datos para construir un mapa completo que relaciona genotipos con fenotipos.

Al completar el análisis, los investigadores decidieron usar el nuevo conjunto de datos y examinar algunas preguntas biológicas. “La ventaja de Perturb-seq es que te permite obtener un gran conjunto de datos sin sesgos”, ha destacado Tom Norman. “El primer uso fue investigar los genes con funciones desconocidas. Debido a que el análisis también lee los fenotipos de muchos genes conocidos, los investigadores podrían usar los datos para comparar genes desconocidos con los conocidos y buscar resultados transcripcionales similares, lo que podría sugerir que los productos genéticos trabajaron juntos como parte de un complejo más grande.

En el análisis, destacó la mutación del gen C7orf26: los investigadores notaron que los genes cuya eliminación conducía a un fenotipo similar formaban parte de un complejo de proteínas llamado Integrator, que desempeñaba un papel en la creación de pequeños ARN nucleares. El complejo Integrator está formado por muchas subunidades más pequeñas -estudios previos habían sugerido 14 proteínas individuales- y los investigadores pudieron confirmar que C7orf26 constituía un decimoquinto componente del complejo. También descubrieron que las 15 subunidades trabajaban juntas en módulos más pequeños para realizar funciones específicas dentro del complejo Integrator.

Otra ventaja de Perturb-seq es que, debido a que el ensayo se enfoca en células individuales, los investigadores podrían usar los datos para observar fenotipos más complejos que se enturbian cuando se estudian junto con datos de otras células. «A menudo tomamos todas las células en las que se silencia un determinado gen y hacemos una media para ver cómo cambiaron», ha explicado Weissman. “Pero a veces, cuando silencias un gen, diferentes células que están perdiendo ese mismo gen se comportan de manera diferente. Y ese comportamiento puede pasar desapercibido por el estudio conjunto de células”.

Los investigadores encontraron que un subconjunto de genes cuya eliminación condujo a diferentes resultados de una célula a otra era responsable de la segregación cromosómica. Su eliminación estaba causando que las células perdieran un cromosoma o añadieran uno extra (aneuploidia). «No se podía predecir cuál era la respuesta transcripcional a la pérdida de este gen, porque dependía del efecto secundario de qué cromosoma se ganaba o se perdía», ha detallado Weissman. “Nos dimos cuenta de que podíamos cambiarlo y crear este fenotipo compuesto en busca de firmas de cromosomas que se ganaban y perdían. De esta forma, hemos realizado el primer análisis de todo el genoma de los factores necesarios para la correcta segregación del ADN”, ha destacado.

Para Norman, el estudio de la aneuploidía es la aplicación más interesante de estos datos hasta el momento. El motivo es que permite capturar un fenotipo “que solo puedes obtener usando una lectura de una sola célula”.

Los investigadores también utilizaron su conjunto de datos para estudiar cómo respondían las mitocondrias al estrés: cuando alteraron diferentes genes relacionados con las mitocondrias, el genoma nuclear respondió de manera similar a muchos cambios genéticos diferentes. Sin embargo, las respuestas del genoma mitocondrial fueron mucho más variables.

“Todavía hay una pregunta pendiente sobre por qué las mitocondrias todavía tienen su propio ADN”, ha apuntado Joseph Replogle, investigador en el laboratorio Weissman y primer co-autor del artículo. “Una conclusión general de nuestro trabajo es que uno de los beneficios de tener un genoma mitocondrial separado podría ser tener una regulación genética localizada o muy específica en respuesta a diferentes factores estresantes”, ha resumido.

En el futuro, los investigadores esperan usar Perturb-seq en diferentes tipos de células además de la línea de células cancerosas en la que comenzaron su investigación. También esperan continuar explorando su mapa de funciones genéticas y desean que otros hagan lo mismo. “Esta es realmente la culminación de muchos años de trabajo de los autores y otros colaboradores y estoy muy complacido de ver que continúa teniendo éxito y expandiéndose”,.

Referencias

Instituto Whitehead de Investigación Biomédica del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) en Cell el primer mapa funcional completo de genes 

Javier Granda Revilla. Madrid

Vie, 10/06/2022 – 09:29

 

EPIGENETICA

EPIGENÉTICA

Cancer y gen metilado

La epigenética es un campo de la ciencia, todavía incipiente, que tendrá implicaciones muy importantes sobre cómo abordamos nuestra salud y la de las generaciones futuras.

La palabra epigenética significa literalmente «por encima de los genes», y eso resume perfectamente el epigenoma.

Todos tenemos nuestro ADN único, siempre y cuando no se tenga un gemelo idéntico. Y casi todas las células de nuestro cuerpo contienen todo nuestro ADN y todos los genes que nos hacen ser quienes somos. Esto se conoce como el genoma. Pero, no todas las células son iguales, por ejemplo, nuestras células cerebrales hacen cosas diferentes a las del corazón, que a su vez se comportan de manera diferente a las células de la piel.

Nuestras células tienen todas la misma información, en forma de ADN, ¿pero hacen cosas diferentes?

Aquí es donde entra en juego la epigenética. Básicamente es una capa de instrucción por encima del ADN al que le dice qué activar, cómo actuar, etc.

Esto es similar a una orquesta en la que nuestro ADN serían los músicos y el epigenoma sería el director, que les dice a las células qué deben hacer y cuándo hacerlo. La orquesta de cada persona es diferente. Por eso, aunque el epigenoma no cambia nuestro ADN, si que es el responsable de decidir qué genes se expresarán y cuales no. Epigenética | Oryzon

Resumiendo, cada célula con todo su ADN espera instrucciones externas, las cuales vienen en forma de un grupo METILO, un compuesto hecho de carbono e hidrógeno. Estos grupos metilo se unen a los genes, haciéndoles saber cuándo expresarse y cuándo permanecer inactivos, y se unen de manera diferente dependiendo de en qué parte del cuerpo se encuentra el ADN. Además hay otras moléculas que son las HISTONAS que también juegan un papel muy importante en cómo se expresan los genes, pues las histonas son las proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN. La forma en que este el ADN empaquetado alrededor de la histona juega un papel importante en la fuerza con que se expresa un gen. Identifican miles de variaciones epigenéticas en el genoma humano

En resumen, los grupos metilo le dicen a la célula qué es, por ejemplo «eres una célula de la piel, y esto es loque tienes que hacer», y las histonas deciden como va a comportarse esa célula de la piel . Cada célula tiene esta combinación de metil e histona, que le indica qué hacer y en que medida.

Sin el epigenoma dando instruccionesal genoma de las células, nuestro cuerpo no sabría qué hacer.

Nuestro genoma es el mismo desde que nacemos hasta que morimos, nuestro epigenoma va cambiando a lo largo de nuestra vida, decidiendo qué genes se activan o desactivan.

En ocasiones, estos cambios suceden cuando se producen cambios físicos importantes en nuestro cuerpo, como puede ser la pubertad o durante el embarazo. Pero, como la ciencia está comenzando a descubrir, existen otros factores externos que también pueden provocar cambios epigenéticos. Cosas como cuánta actividad física realizamos, qué y cuánto comemos, nuestro nivel de estrés, fumar o beber mucho entre otras cosas, pueden provocar cambios en nuestro epigenoma y afectar la forma en que los grupos metilo se unen a las células.

Estos cambios pueden causar errores, y conducen a enfermedades y otros trastornos.

Debido a que el epigenoma cambia constantemente, sería lógico pensar, que cuando nacemos cada uno de nosotros comenzaríamos con una digamos una pizarra limpia, en blanco, es decir, que nuestros padres no nos pasarían sus epigenomas. Y si bien eso es lo que debería suceder, a veces estos cambios epigenéticos se atascan en los genes y se transmiten a los hijos.

Un ejemplo de esto es el Síndrome de Invierno del Hambre Holandés. Los bebés expuestos a la hambruna prenatal durante la Segunda Guerra Mundial en los Países Bajos tenían un mayor riesgo de enfermedad metabólica más adelante en la vida y tenían diferente metilación del ADN de un gen en particular en comparación con sus hermanos del mismo sexo que no estaban expuestos a la hambruna.

“Estos cambios persistieron seis décadas después.“ Las firmas epigenéticas del dolor crónico - Genotipia Metilacion en el dolor

”Otro estudio encontró que, si bien los gemelos idénticos son en gran medida indiferenciables entre sí cuando nacen, a medida que envejecen, existen grandes diferencias en sus grupos metilo e histonas, lo que afecta la forma en que sus genes se expresan y explican las diferencias en su salud. El ADN dañado o debilitado que se replica puede inevitablemente crear estados de expresión epigenética alternativos que pueden afectar a varias generaciones. Además, la alteración de la replicación del ADN durante el desarrollo embrionario o prenatal tiene consecuencias epigenéticas para un gen, o el conjunto completo de ADN del organismo.

Si bien la epigenética está todavía en pañales, hay muchas cosas que hacen que parezcan apasionantes.

En primer lugar podría cambiar la forma en que tratamos las enfermedades pues si el epigenoma controla cómo se comportan los genes, un epigenoma erróneo puede comportarse como una mutación genética. Esto nos podría conducir a tener un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes o el cáncer, incluso aunque los genes sean perfectamente normales. A medida que se sepan más cosas sobre las causas de los errores epigenéticos, sería posible desarrollar medicamentos que modifiquen los grupos metilo o las histonas que estén causando esos errores, pudiendo desarrollarse una cura para esas enfermedades causadas por epigenética.

En segundo lugar podría cambiar la forma en que tratamos las adicciones. Pues como es bien sabido algunas personas son más vulnerables a las adicciones que otras. Pero no hay un gen de la adicción, pues es una combinación de factores heredados y ambientales lo que conducen a una adicción.

Los mecanismos epigenéticos juegan un papel muy importante en lo que se refiere a las adicciones, pues influyen en cómo se expresan los genes para desarrollar una adicción y también cómo esa predisposición a la adicción se transmite a la descendencia. Una mejor comprensión de cómo el epigenoma afecta la adicción podría significar cambiar la forma en que se trata para evitar que la descendencia tenga un mayor riesgo de padecerla.

En tercer lugar podría cambiar la forma en que abordamos los traumas.

Una de las teorías sobre la epigenética trata de explicar cómo un evento traumático, como podría ser sobrevivir al Holocausto, podrían cambiar el epigenoma de una persona y el de su descendencia.

Un pequeño estudio sugiere que los hijos de los supervivientes del Holocausto heredaron una respuesta específica al estrés.

Otro estudio mostró que los hijos de mujeres embarazadas durante los ataques de septiembre en las torres de New York tenían niveles más bajos de cortisol, lo que podría hacerlos más vulnerables al trastorno de estrés postraumático. Estos estudios al ser muy pequeños tienen sus detractores, pero si bien pueden no ser concluyentes, no es difícil pensar que eventos traumáticos mayores podrían encontrar una manera de alterar el epigenoma de alguien lo suficiente como para transmitirlo a su descendencia.

La epigenética es por ahora un campo de investigación muy joven y muchos de los estudios sobre el tema son muy muy pequeños, por lo que es difícil afirmar que sean concluyentes. Además nadie está seguro en que medida influye lo que hacemos en el epigenoma. Si bien tener unos buenos hábitos, como llevar una dieta saludable, hacer ejercicio regularmente no consumir alcohol se sabe que influye positivamente en tu salud, ¿Pueden estos buenos hábitos revertir cualquier daño anterior que ya hayamos causado al epigenoma?

Pues esto no está claro en humanos. La mayor parte de los trabajos llevados a cabo en epigenética hasta ahora han sido hechos en animales, y aún queda por ver cómo se comporta en humanos. Múltiples cosas influyen en la epigenética como son, el entorno, los medicamentos, la dieta, la edad, a medida que se envejece se producen mas daño en el ADN, pero hay que tener en cuenta que todos los factores epigenéticos funciona de manera conjunta y también que no hay nada que podamos hacer por el momento para evitar morir cuando toque. Lo que si es cierto es que las decisiones que tomemos en cuanto a alimentación o entorno pueden ayudar a retrasar o acelerar el envejecimiento. Un alto nivel de emociones afecta a cómo se expresan los genes.

De igual forme la mala nutrición también modifica la forma en que los genes van a expresarse.

La remisión espontánea de ciertas enfermedades , donde alguien que tiene una enfermedad, de repente sana posiblemente la epigenetica tiene aquí también una acción apasionante.

Este sorprendente y grandioso descubrimiento, le queda mucho por ver.

Pero si esta clara que las lesiones del genoma pueden ser evitables y reparables.

Queda un capitulo por entender, el de las enfermedades psiquiátricas, que posiblemente son producidas por daños genómicos en cadena.

Pero seguro que también los encontraremos.

Referencias

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Paoloni-Giacobino, Ariane (2014).

EL MILAGRO DE LA CREACIÓN

EL MILAGRO DE LA CREACIÓN

Esto que aquí veis es una semilla de Sandia qué plante hace unos seis meses.

Si, Plante como cien semillas cuidadosamente y he necesitado, eso, seis meses para que brote esta preciosa planta.

Lo importante no es la planta, sino que de algo tan pequeñito y sutil , como una semilla ha brotado, eso si cuando le ha parecido oportuno y ha podido, una plantita, preciosa y que dará si Dios quiere una sandia hermosa y sabrosa.

¿Como es posible? que de este pequeña cosita de apariencia inanimada, pueda brotar vida con toda sus característica.

Nace, crece se reproduce y eso si muere.

Es un milagro y un milagro a mi alcance.

Es la vida que brota pase lo que pase y después se comporta como los seres vivientes.

Seguro que el estudio del genoma de la simiente y su consecuente conversión en ser vivo, lo pueda explicar.

Me ha costado seis meses y plantar cientos de semillas, para que tras seis meses mas o menos brote, al principio de una manera sutil, insegura, un poquito de verde sobre la semillita y PLUN, la vida y mi alegría de verla varias veces al dia.

Cuando la vi germinar mi cabeza se lleno de ideas.

Es la vida, esto es la vida.

Pero a nivel humano, las semillitas son aun mas pequeñas y también están llenas de vida y de promesas.

Y desde esta pequeña semillita extrapolándola a un ser humano como yo por ejemplo, todas las posibilidades de alegrías y también de dolor.

Esto se repite y como dice mi amigo el poeta Angel Garcia Lopez.

“porque crecer es solo el argumento que de la flor tiene una simiente”

Los poetas tienen una sensibilidad especial para describir los acontecimientos.

EL MILAGRO DE LA CREACIÓN

Esto que aquí veis es una semilla de Sandia qué plante hace unos seis meses.

Si, Plante como cien semillas cuidadosamente y he necesitado, eso, seis meses para que brote esta preciosa planta.

Lo importante no es la planta, sino que de algo tan pequeñito y sutil , como una semilla ha brotado, eso si cuando le ha parecido oportuno y ha podido, una plantita, preciosa y que dará si Dios quiere una sandia hermosa y sabrosa.

¿Como es posible? que de este pequeña cosita de apariencia inanimada, pueda brotar vida con toda sus característica.

Nace, crece se reproduce y eso si muere.

Es un milagro y un milagro a mi alcance.

Es la vida que brota pase lo que pase y después se comporta como los seres vivientes.

Seguro que el estudio del genoma de la simiente y su consecuente conversión en ser vivo, lo pueda explicar.

Me ha costado seis meses y plantar cientos de semillas, para que tras seis meses mas o menos brote, al principio de una manera sutil, insegura, un poquito de verde sobre la semillita y PLUN, la vida y mi alegría de verla varias veces al dia.

Cuando la vi germinar mi cabeza se lleno de ideas.

Es la vida, esto es la vida.

Pero a nivel humano, las semillitas son aun mas pequeñas y también están llenas de vida y de promesas.

Y desde esta pequeña semillita extrapolándola a un ser humano como yo por ejemplo, todas las posibilidades de alegrías y también de dolor.

Esto se repite y como dice mi amigo el poeta Angel Garcia Lopez.

“porque crecer es solo el argumento que de la flor tiene una simiente”

Los poetas tienen una sensibilidad especial para describir los acontecimientos.

 

OLIGODENDROCITOS, LCR Y MEMORIA. 

OLIGODENDROCITOS, LCR Y MEMORIA.

La comprensión reciente de cómo el entorno sistémico da forma al cerebro a lo largo de la vida ha dado lugar a numerosas estrategias de intervención para retrasar el envejecimiento cerebral  . El líquido cefalorraquídeo (LCR) constituye el entorno inmediato de las células cerebrales, proporcionándoles compuestos nutritivos . Reciente descubrimiento han demostrado que la infusión de LCR joven directamente en cerebros envejecidos mejora la función de la memoria.

Inmunosenescencia o vejez del sistema inmune

Las células gliales son células del tejido nervioso y son esenciales ya que tienen varias funciones como dar soporte mecánico a las neuronas, formar tejido cicatricial después de lesiones cerebrales, eliminar residuos después de la muerte celular, etc. Hay varios tipos de células gliales o neuroglía: astrocitos, oligodendrocitos, células gliales radiales y microglía.

El análisis imparcial del transcriptoma del hipocampo identificó a los oligodendrocitos como los más sensibles a este entorno de LCR rejuvenecido. Además, demostramos que el LCR joven aumenta la proliferación y diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos (OPC) en el hipocampo envejecido y en cultivos primarios de OPC. Usando SLAMseq para etiquetar metabólicamente el ARNm naciente, identificamos el factor de respuesta sérica (SRF), un factor de transcripción que impulsa el reordenamiento del citoesqueleto de actina, como un mediador de la proliferación de OPC después de la exposición al LCR joven.

Con la edad, la expresión de SRF disminuye en las OPC del hipocampo, y la vía es inducida por inyección aguda con LCR joven. Examinamos los posibles activadores de SRF en LCR y descubrimos que la infusión del factor de crecimiento de fibroblastos 17 es suficiente para inducir la proliferación de OPC y la consolidación de la memoria a largo plazo en ratones de edad avanzada, mientras que el bloqueo de afecta la cognición en ratones jóvenes. Estos hallazgos demuestran el poder rejuvenecedor del LCR joven e identifican a como un objetivo clave para restaurar la función de los oligodendrocitos en el cerebro que envejece.

Ilustración de neuronas en que se aprecia la mielina que recubre los axones

Ilustración de neuronas en que se aprecia la mielina que recubre los axones

Getty Images/Science Photo Libra

Aumentar el nivel de la proteína FGF17 en el hipocampo, una región del cerebro clave en la memoria y el aprendizaje, puede evitar la pérdida de memoria con la edad, según una investigación de la Universidad de Stanford (California, EE.UU.) presentada hoy en la revista Nature.

La investigación, realizada en ratones y estos resultados se consideran extensibles a personas, aclara por qué la memoria se deteriora con el envejecimiento y cómo evitarlo. La investigación parte de la observación de que el cerebro está bañado en líquido cefalorraquídeo, que le aporta proteínas para su correcto funcionamiento, y que la composición de este líquido cambia con la edad. Los cambios en el líquido cefalorraquídeo, razonaron los investigadores, pueden estar relacionados con el deterioro de la salud cognitiva en personas mayores.

En un primer experimento, inyectaron líquido cefalorraquídeo de ratones jóvenes (de 10 semanas de edad) en el cerebro de ratones viejos (de 18 meses). Observaron que los ratones viejos recuperaban una capacidad de adquirir nuevos recuerdos propia de ratones jóvenes.

Para averiguar a qué se debía este efecto rejuvenecedor, analizaron qué genes estaban activos en el hipocampo tras la inyección de líquido cefalorraquídeo. Se centraron en el hipocampo porque es una estructura del cerebro implicada en la memoria y la orientación espacial, y una de las más afectadas por el deterioro cognitivo asociado a la edad.

Descubrieron así que, en el hipocampo de los ratones tratados, SE ALTERAN LA ACTIVIDAD DE 271 GENES. Al estudiar en qué células se modifica más la actividad de los genes, descubrieron que no es en las neuronas sino en los oligodendrocitos. Se trata de células de soporte que forman la mielina de las neuronas y la vaina aislante que recubre los axones, sin la cual las neuronas no pueden funcionar correctamente). La clave del deterioro de la memoria con la edad, por lo tanto, estaría en los oligodendrocitos.

Experimentos posteriores revelaron que el origen del problema estaba en realidad en las células progenitoras de oligodendrocitos, a partir de las que se forman las células que restauran la mielina de las neuronas. Y concretamente, en la proteína SRF, que regula la maduración de los oligodendrocitos y que es la más activada por el tratamiento con líquido cefalorraquídeo de ratones jóvenes.

Un experimento en ratones demuestra que una proteína del sistema nervioso de individuos de corta edad rejuvenece los cerebros envejecidos

Imagen de microscopio de las células cerebrales de los ratones que recibieron líquido cefalorraquídeo de personas jóvenes.

Imagen de microscopio de las células cerebrales de los ratones que recibieron líquido cefalorraquídeo de personas jóvenes algo llamado parabiosis —coser costado a costado a una rata vieja y otra joven, por ejemplo— basta para recuperar la fuerza en los músculos, el correcto funcionamiento del hígado o revertir la obesidad.

Hace unos años, siguiendo la idea de la parabiosis con métodos menos contundentes, el equipo del neurólogo Tony Wyss-Coray demostró que los ratones viejos recuperan la memoria y la capacidad cognitiva tras una simple inyección de plasma sanguíneo extraído a ratones jóvenes. Esto probó que por la sangre corren dos tipos de moléculas: unas están en el plasma joven y activan la regeneración de los tejidos y otras están presentes en el plasma de ratones viejos e impiden esa renovación. Algunas de esas moléculas del plasma se están probando ya en ensayos clínicos con personas que sufren alzhéimer moderado

El nuevo estudio, también liderado por Wyss-Coray, da una vuelta de tuerca en busca de nuevas moléculas rejuvenecedoras. El neurólogo ha sustituido el plasma por el líquido cefalorraquídeo, la sustancia que baña el sistema nervioso y el cerebro e intercambia moléculas con ellos. Los investigadores extrajeron este fluido a ratones de dos meses y medio de edad —equivalente a nueve años humanos—y lo inyectaron en el cerebro a ratones de 18 meses —unos 70 años—. Después pusieron a prueba la memoria de esos ratones ancianos, que en condiciones normales no son capaces de recordar una sencilla secuencia de eventos: primero se enciende una luz y después sufren una pequeña descarga eléctrica. Los roedores que recibieron el líquido cerebral comenzaron a ponerse alerta al encenderse la bombilla. Habían recuperado la memoria.

Entre un ratón aterrorizado porque prevé un calambre y una persona incapaz de reconocer a su hijo por culpa del alzhéimer hay un abismo inmenso, pero posiblemente subyacen mecanismos biológicos compartidos. Los científicos analizaron el cerebro de estos animales y comprobaron que habían comenzado a generarse nuevos oligodendrocitos, un tipo de células que componen la sustancia blanca del cerebro y que sirven de sustento para la sustancia gris donde están las neuronas. Estas células producen proteínas que forman un cable protector para los axones, las prolongaciones con las que se comunican las neuronas y que pueden llegar a medir un metro de longitud. El estudio muestra que la producción de nuevos oligodendrocitos se da en el hipocampo, el epicentro cerebral de la memoria. Y parece haber una biología compartida, pues los investigadores también inyectaron líquido cefalorraquídeo de personas jóvenes a los ratones viejos y registraron un efecto rejuvenecedor similar. En cambio, el mismo fluido de personas mayores reduce la capacidad de regeneración celular.

Los científicos han identificado una proteína del líquido cefalorraquídeo joven llamada Fgf17 —sigla inglesa de factor de crecimiento de fibroblasto 17— que es capaz de activar la producción de oligodendrocitos jóvenes por sí sola.

Esta proteína “es necesaria para la formación del encéfalo durante el desarrollo de un embrión, pero no se sabe casi nada sobre su producción y función en los cerebros de adultos y personas mayores”, explica Tal Iram, investigadora de la Universidad de Stanford (EE UU) y primera autora del estudio, publicado en la revista Nature, referente de la ciencia mundial. “Los oligodendrocitos son únicos porque sus progenitores siguen presentes en el cerebro a edades avanzadas, aunque su maduración es muy lenta. Nuestro estudio sugiere que manipular las proteínas del líquido cefalorraquídeo permite rejuvenecer estas células y mejorar la memoria en cerebros envejecidos”, resalta.

Las patólogas del Hospital Infantil de Boston (EE UU) Miriam Zawadzki y Maria Lehtinen reconocen que este trabajo “es rompedor”. “La proteína Fgf17 es una posible diana terapéutica y además sugiere que llevar fármacos al líquido cefalorraquídeo puede ser beneficioso contra la demencia [causada por el alzhéimer en el 80% de los casos]”, añaden en un comentario al estudio.

Tres expertos independientes resaltan la originalidad del trabajo y su valía como conocimiento fundamental de las enfermedades neurodegenerativas. El alzhéimer se ha curado en ratones un sinfín de veces, pero seguimos sin tener ni una sola cura para personas, recuerda Jesús Ávila, veterano investigador de esta enfermedad en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO-CSIC). “Aún no sabemos por qué sucede esto”, reconoce. Parte de la explicación puede estar en que ratones y humanos llevan millones de años de evolución por separado. La proteína tau, que está asociada al alzhéimer, se acumula dentro de las neuronas impidiendo su correcto funcionamiento. El equipo de Ávila ha descubierto una forma alternativa de esta proteína que no contribuye a la enfermedad y que solo existe en humanos, pues ni ratones ni primates tienen las variantes genéticas necesarias para fabricarla. Es posible que haya muchas otras diferencias similares que aún desconocemos, argumenta el investigador.

Carlos Dotti investiga el envejecimiento cerebral en el mismo centro que Ávila. Este trabajo es “importante porque demuestra que se puede rescatar la memoria”, opina. El problema es que la proteína Fgf17 y el mecanismo molecular en el que está involucrada no solo genera nuevas células cerebrales, sino que al promover la proliferación podría también generar tumores, advierte. “En cualquier caso se abre una vía muy buena para buscar otras proteínas con potencial terapéutico en el líquido cefalorraquídeo”.

Se deduce Fgf17, es vital para que los oligodendrocitos produzcan mielina y estos permitan la memoria. Lo complicado es que se alteran la actividad de 271 genes, ¿y a estos genes quien los lesiona?

Bibliografía:

Tal Iram, Universidad de Stanford (EE UU)

Kettenmann, H., Hanisch, U. K., Noda, M., & Verkhratsky, A. (2011 Physiology of microglia. Physiological reviews91(2), 461-553.

Jesús Ávila, veterano investigador de esta enfermedad en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO-CSIC).

 

CRISPR-Cas9

CRISPR-Cas9

El descubrimiento del sistema CRISPR/Cas9 ha revolucionado el campo de la Genómica debido a sus numerosas aplicaciones.

La biología entró en una revolución con el descubrimiento y la aplicación de CRISPR/Cas9 , un conjunto de herramientas moleculares con versatilidad comprobada para realizar modificaciones genéticas con precisión en muchos tipos de células diferentes, incluso en células humanas. Una vez que CRISPR/Cas9 introduce una modificación genética, a menudo se requiere la validación fenotípica a nivel de proteína, y esto se ha logrado tradicionalmente mediante el Western blot. Elena NAVARRO-GUERRERO | Senior Postdoc | PhD | University of Oxford,  Oxford | OX | Nuffield Department of Clinical Medicine

ELENA NAVARRO GUERRERO

Sirve para cambiar o «editar» piezas del ADN de una célula. CRISPR-Cas9 utiliza una molécula de ARN con un diseño especial para guiar una enzima, que se llama Cas9, hacia una secuencia particular del ADN. Luego, la Cas9 corta las hebras de ADN en ese lugar y quita una pieza pequeña. Así, se produce un espacio en el ADN en donde se coloca una pieza nueva de ADN. CRISPR-Cas9 es un gran avance en la ciencia que tendrá usos importantes en muchas clases de investigación. En el campo de la investigación del cáncer, puede ayudar a entender cómo se forma el cáncer y cómo responde al tratamiento, así como nuevas formas de diagnosticarlo, tratarlo y prevenirlo.

La ingeniería del genoma utilizando la tecnología CRISPR/Cas9 permite modificaciones genómicas simples, eficientes y precisas en células humanas. Las líneas celulares inmortalizadas convencionales se pueden editar o examinar fácilmente utilizando bibliotecas de todo el genoma con transducción lentiviral. Sin embargo, los tipos de células derivados de la diferenciación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que a menudo representan modelos derivados de pacientes más relevantes para la patología humana, son mucho más difíciles de diseñar, ya que la entrega de CRISPR/Cas9 a estas células diferenciadas puede ser ineficiente y tóxico. Aquí, presentamos un protocolo de transducción lentiviral eficiente para la entrega de CRISPR/Cas9 a macrófagos derivados de iPSC humana con eficiencias cercanas al 100 %. Demostramos knockouts de CRISPR/Cas9 para tres genes de prueba de concepto no esenciales: HPRT1, PPIB y CDK4. Luego escalamos el protocolo y lo validamos para una pantalla de pérdida de función CRISPR/Cas9 agrupada en todo el genoma. Esta metodología permite, por primera vez, la exploración sistemática de la participación de los macrófagos en las respuestas inmunitarias, la inflamación crónica, las enfermedades neurodegenerativas y la progresión del cáncer, utilizando técnicas eficientes de edición del genoma.

APROVECHAR AL MÁXIMO LOS MACRÓFAGOSTecnología CRISPR: Qué es y cómo surge - AECC✞

Western blot es una técnica de laboratorio utilizado para detectar una proteína específica en una muestra de sangre o tejido. El método implica el uso de electroforesis en gel para separar las proteínas de la muestra. Las proteínas separadas se transfieren del gel a la superficie de una membrana. La membrana se expone a un anticuerpo específico contra la proteína en estudio. La unión del anticuerpo se detecta usando un marcador radiactivo o químico. Un Western Blot se utiliza a veces para diagnosticar enfermedades.

, Pero cuando se trata de analizar macrófagos derivados de iPSC, el Western blot se queda muy corto «ya que solo teníamos una pequeña cantidad de células porque la línea celular no prolifera». En otras palabras, darse cuenta del emocionante potencial de CRISPR/Cas9 y la transducción lentiviral estuvo cargado de métodos de detección de proteínas obsoletos e ineficientes.

LA SIMPLE SOLUCIÓN OCCIDENTAL PARA PEQUEÑOS TAMAÑOS DE MUESTRA

Al buscar una solución para sus muestras de pequeño tamaño, Elena recurrió a Simple Western, una tecnología de inmunoensayo relativamente nueva que está cobrando impulso para reemplazar el Western blot tradicional para la detección específica de proteínas. Como inmunoensayo automatizado basado en capilares, Simple Western está preparado para reemplazar el Western blot tradicional en parte porque puede analizar tamaños de muestra muy pequeños, tan pequeños como 3 μL, con una sensibilidad a nivel de picogramos. Esto hace posible el análisis de tamaños de muestra pequeños como los macrófagos derivados de iPSC. Como ella describe, «Pude hacer varios análisis [Simple Western] con una muestra pequeña, lo que no podría haber hecho con el Western blot tradicional».

Usando a Wes , un miembro de la familia de instrumentos Simple Western, – Elena Navarro-Guerrero, Ph.D., Senior Postdoctoral Researcher, Nuffield Department of Medicine, Target Discovery Institute podía estar segura de que los golpes de gracia genéticos que hizo con CRISPR/Cas9 y la transducción lentiviral eran reales. En un estudio publicado en 2021 en Scientific Reports , el análisis de Wes mostró la ausencia de los 3 genes no esenciales, HPRT1, PPIB y CDK4, que pretendía eliminar ( FIGURA 1 ). Uno de los resultados significativos de su trabajo es que esta técnica abre la puerta a la exploración sistemática de la participación de los macrófagos en las respuestas inmunitarias, la inflamación crónica, las enfermedades neurodegenerativas y la progresión del cáncer, algo que nunca antes se había hecho.

Wes confirma la inactivación de 3 genes esenciales (HPRT1, PPIB y CDK4) en macrófagos derivados de iPSC realizados mediante CRISPR/Cas9 y transducción lentiviral

FIGURA 1.   Wes confirma la eliminación de 3 genes no esenciales (HPRT1, PPIB y CDK4) en macrófagos derivados de iPSC realizados por CRISPR/Cas9 y transducción lentiviral. Los datos generados por Wes aparecen automáticamente en el software Compass for Simple Western , que controla los sistemas Simple Western. La vista de carril que se muestra aquí fue adaptada con permiso de Navarro-Guerrero et al. (2021) Informes científicos . (CC POR 4.0)

RÁPIDO, CONFIABLE Y MÁS OBJETIVOS POR MUESTRA QUE EL WESTERN BLOT TRADICIONAL

Elena señaló que «Wes es más rápido que el Western blot tradicional». Los resultados se generan en tan solo 3 horas y está totalmente automatizado. Compare esto con el Western blot tradicional, que puede tomar un día completo o más de pasos manuales intensivos, y el ahorro de tiempo se vuelve evidente. A diferencia de los engorrosos pasos del Western blot tradicional que son propensos a errores e introducen variabilidad, Simple Western está completamente automatizado y, por lo tanto, es más confiable y reproducible. Elena también señaló que Simple Western “nos ha permitido analizar varias proteínas en una muestra”. Con este fin, los últimos sistemas Simple Western como Jess y Abby impulsan aún más la detección multiplex con RePlex™, que realiza dos inmunoensayos secuenciales en la muestra en el capilar de muestra. Simple Western y RePlex pueden incluso realizar la detección total de proteínas para normalizar los datos de expresión de proteínas. Si bien la detección de quimioluminiscencia viene de serie con todos los sistemas Simple Western, Jess también incluye dos canales de detección de fluorescencia, lo que impulsa aún más la funcionalidad multiplex.

Referencias

Elena Navarro-Guerrero, Ph.D., Senior Postdoctoral Researcher, Nuffield Department of Medicine, Target Discovery Institute

Sanjana NE, Shalem O, Zhang F. Vectores mejorados y bibliotecas de todo el genoma para la detección de CRISPR. Nat. Métodos. 2014;11(8):783–784. doi: 10.1038/nmeth.3047. –

Horlbeck MA, Gilbert LA, Villalta JE, Adamson B, Pak RA, Chen Y, et al.  represión y activación de genes mediada por CRISPR. eLife. 2016;5:e19760. doi: 10.7554/eLife.19760.

Hart T, Tong AHY, Chan K, Van Leeuwen J, Seetharaman A, Aregger M, et al. Evaluación y diseño de pantallas de eliminación de CRISPR/SpCas9 en todo el genoma. G3 Genes Genomas Genet. 2017;7(8):2719.

Parnas O, Jovanovic M, Eisenhaure Thomas M, Herbst Rebecca H, Dixit A, Ye Chun J, et al. Una pantalla CRISPR de todo el genoma en células inmunitarias primarias para diseccionar redes reguladoras. Celúla. 2015;162(3):675–686. doi: 10.1016/j.cell.2015.06.059. –

Ellis EL, Delbrück M. El crecimiento del bacteriófago. J. Gen. Physiol. 1939;22(3):365–384. doi: 10.1085/jgp.22.3.365. –

E. Navarro-Guerrero, C. Tay, J. Whalley, S. Cowley, B. Davies, J. Knight, D. Ebner Eliminación de CRISPR/Cas9 en todo el genoma en macrófagos derivados de células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC).

 

BIOMARCADORES,

BIOMARCADORES,

Un biomarcador es una molécula biológica que se encuentra en la sangre, otros líquidos o tejidos del cuerpo, y cuya presencia es un signo de un proceso normal o anormal, de una afección o de una enfermedad. Son indicadores de un estado biológico y deben poder medirse objetivamente y ser evaluado como un indicador de un proceso biológico normal, estado patogénico o de respuesta a un tratamiento farmacológico.1

Los biomarcadores son medidas en los niveles molecular, bioquímico o celular, tanto en poblaciones naturales provenientes de hábitats contaminados, como en organismos expuestos experimentalmente a contaminantes. Este indicador señala la exposición del organismo a sustancias tóxicas y la magnitud de la respuesta del organismo al contaminante

El uso de biomarcadores puede servir para poder alcanzar terapias personalizadas. El proceso por el que se encuentran biomarcadores es el siguiente: Un fármaco puede ser aplicado a un grupo heterogéneo de pacientes, entre estos podremos distinguir a los que responden de manera adecuada a dicho tratamiento, y a los que no. Mediante la aplicación de las llamadas «omicas» se puede llegar a obtener un patrón genético que distinga a dichos grupos. De esta manera se obtiene un biomarcador que nos reportará qué individuos responderán bien a dicho tratamiento y podremos así aplicar una terapia personalizada. Pero el mero hecho de descubrir el biomarcador no lo es todo, es decir, hay que validar dicho descubrimiento. Para ello, se escoge a otro grupo heterogéneo de personas y se les hace un perfil genético observando si dicho biomarcador está o no presente y por tanto, prediciendo si responderán bien a dicha terapia. Tras ello, se aplicará el fármaco y si los resultados obtenidos son los esperados, el biomarcador quedará validado. 7

Los biomarcadores son parte de las nuevas herramientas usadas en medicina o medicina de precisión. Se clasifican en 3 formas de acuerdo con sus aplicaciones clínicas. Estas clasificaciones son biomarcadores moleculares, biomarcadores celulares y biomarcadores de imagen. Los tres tipos de marcadores poseen un rol clínico en la precisión o guía de decisiones de tratamientos y son predictivos, pronósticos o diagnósticos. Biomarcadores en la medicina cardiovascular | Revista Española de  Cardiología

Biomarcador predictivo

Los biomarcadores predictivos (celulares, moleculares o de imagen) sirven como métodos para predecir resultados clínicos. Son usados para optimizar tratamientos ideales y usualmente indican la probabilidad de recuperación para una terapia específica. Por ejemplo: biomarcadores moleculares situados en la interfase de la arquitectura de procesos moleculares patológico-específicos y en mecanismos de acción de fármacos son prometedores para capturar aspectos que permiten la evaluación de la respuesta individual al tratamiento.2​ Esto ofrece una aproximación dual tanto a la observación de tendencias en estudios retrospectivos como al uso de biomarcadores para predecir resultados. Por ejemplo, los biomarcadores usados en cáncer metastásico colorectal pueden servir como una forma de evaluar y mejorar las tasas de sobrevivencia de pacientes y en el caso individual, pueden servir como una forma de librar a los pacientes de la toxicidad innecesaria de los tratamientos contra el cáncer.3

Algunos ejemplos comunes de biomarcadores predictivos son genes como ER, PR y HER2/neu en cáncer de mama; la fusión proteica BCR-ABL en leucemia crónica mieloidea; mutaciones c-KIT en tumores GIST y mutaciones EGFR1 en NSCLC.4

Después de un ataque cardiaco, diferentes biomarcadores cardiacos pueden ser usados para determinar con exactitud la fecha del ataque y su severidad.

Biomarcador diagnóstico

Los biomarcadores diagnósticos sirven para afinar diagnósticos que pueden ser significativamente más específicos para cada paciente.

Un biomarcador puede ser una sustancia medible que se introduce en el organismo como un medio para examinar la función de los órganos u otros aspectos de la salud.5​ Por ejemplo, el cloruro de rubidio es usado como un isótopo radioactivo para evaluar la perfusión del músculo cardiaco.

También puede ser una sustancia cuya detección indica un estado particular de la enfermedad, por ejemplo, la presencia de un anticuerpo puede indicar una infección.5​ Más específicamente, un biomarcador indica un cambio en la expresión o estado de una proteína que se correlaciona con el riesgo o progresión de una enfermedad o con la susceptibilidad de una enfermedad a un cierto tratamiento.5

Un ejemplo de un marcador comúnmente utilizado es el antígeno prostático específico (PSA en inglés). Este marcador puede ser medido como un indicador del tamaño de la próstata cuyos cambios rápidos son potenciales indicadores de cáncer. En el caso más extremo, la detección de proteínas mutantes mediante el monitoreo de reacción seleccionada puede ser usada como un biomarcador específico de cáncer pues las proteínas mutadas sólo pueden provenir de un tumor existente.6

Biomarcadores pronósticos

Un biomarcador pronóstico provee información acerca de los resultados de un paciente sin importar la terapia.4

Los biomarcadores para medicina de precisión son una parte relativamente nueva de las herramientas utilizadas. En el caso del cáncer metastásico colorectal (mCRC) sólo dos biomarcadores predictivos han sido identificados e implementados clínicamente.3​ En este caso, la falta de datos más allá de estudios retrospectivos y de aproximaciones exitosas con biomarcadores han sido señaladas como las causas principales de la necesidad de nuevos estudios sobre biomarcadores dentro del campo médico.

Biomarcadores genéticos

Un biomarcador genético hace referencia a la fracción de ADN que nos indica una característica diferencial entre dos individuos, pudiendo así realizar un cribado gracias a este. También puede ser una secuencia de ADN que causa una enfermedad en concreto o que está relacionada con susceptibilidad a padecerla.

La nueva generación de fármacos inmunoconjugados “marcará un antes y un después en el tratamiento del cáncer por su eficacia y buena tolerabilidad”, según científicos del grupo de investigación Solti. Conscientes del potencial de la síntesis fármaco-anticuerpo (ADC), los laboratorios tienen en marcha más de un centenar de ensayos clínicos sobre 80 medicamentos de este tipo, dirigidos tanto a tumores sólidos como a neoplasias malignas hematológicas, según datos de la agencia oficial estadounidense ClinicalTrials.gov.

Un fármaco inmunoconjugado se compone de un anticuerpo monoclonal ligado químicamente a una sustancia que destruye las células cancerígenas. Se administra por vía intravenosa. La sustancia inmune se dirige por el torrente sanguíneo a las células, identificadas por los receptores que tienen en su exterior, penetra en ellas y libera el medicamento que destruye las células malignas sin dañar los tejidos sanos. La concentración de citotoxinas en el punto exacto multiplica por miles de veces la eficacia de la quimioterapia estándar, de efecto indiscriminado. Un equipo de ISGlobal avanza en la búsqueda de biomarcadores para la  enfermedad de Chagas - Noticia - ISGLOBAL

Los ADC localizan las células cancerosas por sus anomalías genéticas y penetran en ellas para destruirlas

Es un ataque selectivo y preciso con la diana fijada en la alteración molecular, el biomarcador que anuncia cómo se va a comportar el tumor y ayuda a los especialistas a seleccionar la terapia más adecuada. Algunas de estas anomalías genéticas están presentes en diferentes tipos de cáncer, lo que abre la puerta al diseño de fármacos dirigidos a actuar contra las alteraciones moleculares independientemente del órgano o tejido en que se produzcan. “El efecto dirigido es mucho más potente que el de la quimioterapia convencional.

Se trata de una terapia del siglo XXI que en la última década ha evolucionado significativamente respecto a la primera generación y existe una decena de ADC aprobados para uso clínico por los reguladores de Europa y EE.UU. El primero, en 2011: Adcetris, lo indico para las recaídas de linfoma de Hodgkin. En estos años, los científicos han ideado mejores formas de conectar las toxinas anticancerígenas y los anticuerpos mediante los linkers para estabilizar la unión en el sistema circulatorio y llegar con precisión al tumor.

Hay una decena de medicamentos autorizados, pero los laboratorios ensayan muchos más

Paradigma de esta evolución es el trastuzumab (anticuerpo) deruxtecan (quimioterapia), un fármaco desarrollado por Daiichi Sankyo y AstraZeneca que ha pasado a ser el nuevo estándar de tratamiento en segunda línea para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, que representa el 20% de los casos y es uno de los subtipos más agresivos. Un ensayo clínico internacional liderado por Javier Cortés indica que este medicamento (comercializado como Enhertu) mantiene controlada la enfermedad en el 75,8% de las pacientes en 12 meses, cuando su antecesor, el conjugado trastuzumab emtansina (TDM-1) impide la progresión en el 34,1%. En 2012, Josep Baselga, a la sazón jefe del servicio de Oncología y Hematología del hospital General de Massachussetts, definió el hasta ahora tratamiento estándar y ya anticuado TDM-1 como “un misil con cabeza atómica”. Horizontal

El último inmunoconjugado autorizado en España contra el cáncer de vejiga metastásico

Enhertu utiliza como puerta de entrada a las células malignas el receptor HER2 (el biomarcador). Se administra en la segunda línea (cuando hay metástasis), aunque otros autores como Cortés cree que también se utilizara en la primera fase del tratamiento. Hay investigaciones en marcha para probar su eficacia en tumores localizados, en tumores con poca expresión (cantidad) de HER2 y en otros tipos de cáncer como el de pulmón y el de colon. Según este especialista, es “una auténtica revolución, una nueva forma de ver la oncología en los próximos años”. Varios especialistas coinciden en que puede tratarse del ADC más evolucionado, pero los laboratorios no se detienen.

“Puede haber un antes y un después en el tratamiento del cáncer porque todos los inmunoconjugados que se están probando son mejores de lo que tenemos hasta ahora; empieza a haber un montón de datos sobre muchos tumores”, según afirma Eva Ciruelos, coordinadora de la unidad de cáncer de mama del 12 de Octubre y de los hospitales HM Madrid. “ los inmunoconjugados acabarán desplazando a la quimioterapia clásica”.

“El tiempo dirá si los ADC pueden ser efectivos en todo tipo de tumores o no (decenas de plataformas anticuerpos, de enlaces y de receptores o biomarcadores están en estos momentos en proceso de investigación).

Enhertu triplica la efectividad de la terapia estándar en un tipo de cáncer de mama metastásico

Hay dianas que son transversales, como la proteína HER2, pero los mecanismos por los cuales el HER2 lleva al desarrollo de tumores son un poco distintos según estemos hablando de cáncer de mama, de pulmón o gástrico. El microambiente tumoral también es diferente en los diversos tipos de cáncer, lo que implica que tenemos que empezar a utilizar combinaciones con otros fármacos para magnificar los beneficios de los ADC”.

Esto incluye estrategias para explorar nuevos antígenos tumorales, formatos de anticuerpos, cargas útiles, enlazadores y tecnologías de conjugación más sofisticadas, cada elemento con el objetivo de mejorar la ventana terapéutica de los ADC.

El precio de la innovación: 7.500 euros por 30 mg de Padcev, contra el cáncer de vejiga

Aunque el horizonte de los inmunoconjugados es francamente prometedor, no está exento de frustraciones. Gemtuzumab ozogamicina fue el primer ADC en recibir aprobación acelerada de la agencia de medicamentos de EE.UU. (FDA) en el 2000. Así, se comercializó de forma previa al ensayo clínico. Pero el estudio no solo no confirmó el beneficio clínico, sino que registró un aumento de las muertes relacionadas con el tratamiento en comparación con el grupo de control que recibió quimioterapia estándar, con lo que Pfizer retiró el producto del mercado en el 2010. Después de ajustes en la dosificación, el fármaco recibió luz verde definitiva en el 2017 para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda.

El Rovalpituzumab Tesirine (Rova-T), que se dirigió a la proteína tipo delta 3 contra el cáncer de pulmón de células pequeñas sin expresión en tejidos normales, fracasó en el ensayo de fase 2 debido a las altas tasas de toxicidad.

Es necesario seleccionar mejor cuáles son los pacientes que más se van a beneficiar de estos fármacos. Después, hay que saber qué pasa cuando estos fármacos dejen de funcionar, qué cosa darle al paciente después de esto y describir mejor los mecanismos de resistencia del tumor. También hay que describir un poco mejor los efectos secundarios; falta un poco de seguimiento y experiencia en la vida real. Por último, falta que se llegue a un precio razonable para que su uso pueda ser sostenible”.

El último fármaco inmuconjugado autorizado, este año, por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios es el Enfortumab Vedotin (Padcev), indicado para el tratamiento en segunda línea del cáncer de vejiga con metástasis, al entender que “ha mostrado su superioridad en términos de supervivencia global y supervivencia libre de progresión en comparación con quimioterapia”. Al margen de los efectos secundarios, que en general son controlables, el problema de estas terapias avanzadas es el precio para el Sistema Nacional de Salud. Un frasquito de 30 mg de Padcev cuesta en torno a 7.500 euros y la dosis recomendada es de 1,25 mg por cada kilo de peso del paciente, tres veces al mes y hasta que vaya mostrando eficacia.

Es sorprendente los avances y éxitos que se están obteniendo en el tratamiento tumoral que alcanzaran un 20% el crecimiento del mercado general de los inmunoconjugados en los próximos años.

Referencias

Biomarkers and surrogate endpoints: Preferred definitions and conceptual framework»Clinical Pharmacology & Therapeutics (en inglés) 69 (3): 89-95. 2001. ISSN 1532-6535doi:10.1067/mcp.2001.113989. Consultado el 11 de mayo de 2020.

Lukas, Arno; Heinzel, Andreas; Mayer, Bernd (11 de marzo de 2019). «Biomarkers for capturing disease pathology as molecular process hyperstructure»bioRxiv (en inglés): 573402. doi:10.1101/573402. Consultado el 11 de mayo de 2020.

Saltar a:a b Ruiz-Bañobre, Juan; Kandimalla, Raju; Goel, Ajay (28 de marzo de 2019). «Predictive Biomarkers in Metastatic Colorectal Cancer: A Systematic Review»JCO Precision Oncology (3): 1-17. doi:10.1200/PO.18.00260. Consultado el 11 de mayo de 2020.

Saltar a:a b Oldenhuis, C.N.A.M.; Oosting, S.F.; Gietema, J.A.; de Vries, E.G.E. (2008-05). «Prognostic versus predictive value of biomarkers in oncology»European Journal of Cancer 44 (7): 946-953. ISSN 0959-8049doi:10.1016/j.ejca.2008.03.006. Consultado el 11 de mayo de 2020.

Saltar a:a b c «NCI Dictionary of Cancer Terms»National Cancer Institute (en inglés). 2 de febrero de 2011. Consultado el 11 de mayo de 2020.

Wang, Qing; Chaerkady, Raghothama; Wu, Jian; Hwang, Hee Jung; Papadopoulos, Nick; Kopelovich, Levy; Maitra, Anirban; Matthaei, Hanno et al. (8 de febrero de 2011). «Mutant proteins as cancer-specific biomarkers»Proceedings of the National Academy of Sciences (en inglés) 108 (6): 2444-2449. ISSN 0027-8424PMC 3038743PMID 21248225doi:10.1073/pnas.1019203108. Consultado el 11 de mayo de 2020.

Dipali Dhawan et al. Omics Approaches in Cancer Biomarker and Targeted Anticancer Drug Discovery.

Xubingruo / Getty. La investigación, clave en el desarrollo de terapias innovadoras contra el cáncer

ANTONI LÓPEZ TOVAR BARCELONA 03/04/2022 07:56

EL ADN BASURA

 

LA ‘ZONA GRIS’ DEL GENOMA HUMANO

¿Qué quiere decir secuenciar un genoma?

La secuenciación genética es una tecnología que permite conocer y descifrar el código genético que tienen todos los seres vivos. Se trata de ‘leer’ ese código, que contiene información imprescindible para su desarrollo y funcionamiento, como si de un libro de instrucciones genéticas se tratase.

Secuenciar significa determinar el orden exacto de los pares de bases en un segmento de ADN. Los cromosomas humanos tienen entre 50.000.000 a 300.000.000 pares de bases. Secuenciación del genoma - Wikipedia, la enciclopedia libre

El conocimiento del genoma humano permite comprender enfermedades que tienen una base genética. El conocimiento del genoma humano hace posible entender los procesos de transmisión de todo tipo de características y enfermedades

La secuenciación del genoma es uno o varios procesos de laboratorio que determina la secuencia completa de ADN en el genoma de un organismo en un proceso único. Esto supone la secuenciación de todos los cromosomas de un organismo con ADN, así como el contenido en el de mitocondrias y, para las plantas, en cloroplastos.

¿Cómo se hace secuenciación del genoma?

La secuenciación genómica es un proceso que determina el orden o la secuencia de los nucleótidos (p. ej., A, C, G y T/U) en cada uno de los genes presentes en el genoma del virus. Los nucleótidos son moléculas orgánicas que forman el bloque estructural de los ácidos nucleicos, como ARN o ADN.

El 14 de abril de, 2003, el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), el Departamento de Energía (DOE) y sus socios del Consorcio Internacional para la Secuenciación del Genoma Humano, anunciaron la terminación exitosa del Proyecto Genoma Humano.

Se denominó “ADN Basura” a los segmentos de ADN que no contienen información. Esto es, que no codifican proteínas. Al no codificar, se pensó que su utilidad era nula, pues no tendrían ninguna función Científicos descubren que el ADN 'basura' determina la evolución del cáncer | Público

Más de veinte años después de la primera secuenciación del genoma humano, ‘Science’ publica su versión más completa.

La secuenciación del genoma humano se publicó hace veintiún años en dos versiones: una alcanzada por el consorcio público Proyecto Genoma Humano (PGH) y otra, por la compañía privada Celera Genomics. De cara al público, acababa en empate una carrera por ser el primero en descifrar nuestro manual de instrucciones, cada una de las letras que conforman el ADN de una persona. O eso parecía. Lo cierto es que las secuenciaciones que se presentaron entonces, si bien han supuesto un logro esencial en la investigación biomédica, eran incompletas, pues una parte no desdeñable del ADN se mantenía desconocida.

De ello eran conscientes científicos como Evan Eichler. Este investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) de la Universidad de Washington (Seattle), participó en el Proyecto Genoma Humano. La secuenciación que culminaron a principios del siglo XXI se consideró “completa” a falta de fragmentos que tenían secuencias muy repetidas y que se descartaron como “basura”, por no tener relevancia biológica. Pero precisamente era en esos “vacíos” donde se encontraban las regiones en las que Eichler estaba interesado. Por ello, se comprometió a terminar algún día el trabajo: tenía que leer todo el genoma, sin saltarse ningún párrafo.

La curiosidad de Eicher personaliza la de otros muchos científicos, que se preguntaron por ese ADN desdeñado. Hace unos años, planearon acometer esa brecha en la secuenciación. Tirando de Zoom y teletrabajo durante la pandemia, cerca de cien investigadores, muchos de ellos en el inicio de sus carreras, se sumaron al consorcio Telomere-to-Telomere (T2T), dirigido por Adam Phillippy, del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (Nhgri), y Karen Miga, de la Universidad de California en Santa Cruz (UCSC).

Hoy presentan en las páginas de Science “capítulos que nunca antes se habían leído” del libro genético de la vida. De telómero a telómero, o de punta a punta de los cromosomas, han ensamblado esta nueva versión, que presentaron hace unos meses, sin revisión de pares, en bioRxiv.org. Ahora, la revista científica por excelencia publica en el número de esta semana seis estudios con las conclusiones de su investigación.

La versión de referencia del genoma que se utiliza hoy en laboratorios de todo el mundo (GRCh38, que parte de la secuenciación inicial del PGH) tiene millones de bases (nucleótidos, las letras que se suceden en el ADN) representadas por la letra “N”, lo que significa que se desconoce qué base se encuentra en esa posición explica en Science la genetista no implicada en este proyecto Deanna M. Church. También hay regiones de importancia biológica como los centrómeros, la parte central de los cromosomas, con fragmentos secuenciados muy repetidos que no se han terminado de ensamblar correctamente. Todas esas partes aún desconocidas suponen alrededor del 8% del genoma. El consorcio T2T las ha descifrado, añadiendo así 200 millones de nucleótidos en su nueva versión, llamada T2T-CHM13.

El hecho de que en estas regiones del ADN no se hubieran encontrado inicialmente muchos genes codificadores de proteínas contribuyeron a que cayeran en el ostracismo, una tendencia que desde hace años se está revirtiendo a medida que se demuestra su relevancia, por ejemplo, en la expresión génica y en ciertas enfermedades. Como destaca una de las autoras, Megan Dennis, del Instituto MIND en la Universidad de California, en Davis, “estas son regiones importantes pero difíciles de secuenciar”.  El proyecto ENCODE dice adiós al ADN "basura": el 80% del ADN tiene funciones bioquímicas - La Ciencia de la Mula Francis

Proyecto ENCODE sobre el ADN basura

En las regiones de ese 8% se han encontrado genes y también niveles inesperadamente altos de variación genética en los centrómeros. Para el codirector Phillippy estamos ante «un nuevo cofre del tesoro de variantes que podemos estudiar para ver si tienen un significado funcional». El genetista considera que “en el futuro, cuando se secuencie el genoma de alguien, podremos identificar todas las variantes en su ADN y usar esa información para guiar mejor la atención médica». En ello coincide la codirectora Karen Miga, que se muestra expectante ante «la próxima década de descubrimientos sobre estas regiones que se acaban de revelar”.  Genes ocultos en el ADN 'basura': una nueva sorpresa en el mapa de la vida

La importancia del hallazgo también se destaca desde la Asociación Española de Genética Humana (AEGH). “Por primera vez, gracias a nuevas tecnologías se puede llegar a esta resolución tan alta de la secuencia completa del ADN”, comenta a este medio el portavoz de la AEGH Jair Tenorio. El genetista del Instituto de Genética Médica y Molecular (Ingemm) del Hospital Universitario La Paz (Madrid) explica que la secuenciación ha sido posible gracias a la “tecnología de nueva generación que permite completar los fragmentos de ADN hasta ahora no conocidos por limitaciones técnicas”. También matiza que la secuenciación descifra todos los cromosomas, salvo el Y, porque no estaba presente en la línea celular que han utilizado. No obstante, concluye que es “hasta la fecha es el genoma con más detalle y resolución publicado”.

El nuevo genoma de referencia procede de una línea celular derivada de un tipo de tumor (mola hidatiforme) que aparece cuando el óvulo pierde su propio genoma en el útero y es fecundado por el espermatozoide. Los científicos escogieron este tipo de célula por simplificar la tarea, pues cuenta con dos copias idénticas de cada cromosoma, a diferencia de la mayoría de las células humanas, que tienen dos copias ligeramente diferentes, del padre y de la madre.

La línea celular con un solo genoma, “hizo posible este ensamblaje”, afirma otro de los autores, Erich Jarvis, neurogenetista de la Universidad Rockefeller. Eso, y los avances tecnológicos. Para la secuenciación se han usado dos métodos de “lectura larga” (long-read): Oxford Nanopore, que puede leer hasta un millón de letras de ADN de una tacada, aunque con una precisión modesta, y PacBio HiFi, que lee unas 20.000 letras casi a la perfección.

Como recuerda Jair Tenorio, frente a estas técnicas de long-read, que permiten secuenciar fragmentos muy largos, los métodos convencionales leen fragmentos cortos de unas 1.000 letras. “Al poder secuenciar fragmentos muy grandes se resuelve la secuencia de manera fidedigna, especialmente en las regiones centroméricas o teloméricas, donde se concentran muchas repeticiones”.

Que utilidades tiene esto

Con la resolución de las zonas grises, se han identificado secuencias que podrían estar relacionadas con la síntesis de proteína, “con lo que podríamos estar por ejemplo ante genes que potencialmente secuencien proteínas hasta ahora desconocidas”. También será útil para los estudios sobre la evolución y los ancestros, y para identificar cambios en esas regiones repetitivas que puedan asociarse a enfermedades. Hace unos años, Jair Tenorio, junto a otros investigadores, identificó un nuevo síndrome y del que recientemente se han encontrado nuevos casos. El investigador especula que el nuevo genoma de referencia pueda servir para resolver la incógnita en otros cuadros clínicos cuya causa no se conoce y que estén ligados a las regiones resueltas.

De hecho, la versión del ADN humano de T2T ya se está utilizando para volver a analizar los genomas recopilados por el Proyecto 1000 Genomas, un proyecto internacional para crear un catálogo de la variación genética humana.

Todo apunta a que seguiremos hablando del consorcio T2T en un futuro, pues sus miembros afirman que ya están trabajando para secuenciar un genoma con diferentes cromosomas heredados de padre y madres. También han iniciado una colaboración para obtener un pangenoma, con secuencias de ADN completas de cientos de personas de todo el mundo, para obtener una representación más afinada de la diversidad humana. Parece que con el genoma humano, como ocurre con los buenos libros, siempre se descubre algo nuevo al volver a leerlo.

Autores

Evan Eichler. Iinvestigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI)

Adam Phillippy, del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (Nhgri),

Karen Miga, de la Universidad de California en Santa Cruz (UCSC). consorcio Telomere-to-Telomere (T2T),

Megan Dennis, del Instituto MIND en la Universidad de California.

Sonia Moreno. Madrid Jue, 31/03/2022 – 20:11

 

DR. MARIANO BARBACID:

«Después de secuenciar más de 100.000 tumores ya conocemos todos los genes implicados en cáncer»

Mi amigo el Dr Antonio Ballesta es sin duda un líder organizando congresos o similares. Tiene un alto cargo en  “analizA” y he teido la suerte de asistir a alguno.

Antonio, es sencillo, andaluz y catalán y madrileño y de todas partes, buen amigo y un investigador y gestor “DE CHUPA DE DOMINE”.

El articulo sobre Mariano Barbacid, es absolutamente explicativo de los éxitos sobre el Cancer, esa maldita enfermedad que tanto hace sufrir y a la que se le está cogiendo el “tranquillo”, y convirtiéndola por lo menos en una “enfermedad crónica” y esperamos que aumente su conocimienrto y eficacia en su tratamiento

Y la razón es imprecindible siempre “buscar los orígenes”, y el próximo paso será evitar la polucion que seguramente es el principal de sus desencadenantes.

Tiene poco sentido que yo copie la publicación de Mariano Barbacid, pero me gusta hacerlo y creo que el merece que se divulguen sus conocimientos.

..Pablo Malo Segura.
En las dos décadas que llevamos de siglo XXI se ha producido una auténtica revolución en las terapias que hoy día se aplican al cáncer. Hay tres grandes avances: medicina de precisión, inmunoterapia e inmunoterapia celular (CAR-T cells). Los inicios de la medicina de precisión se remontan a 1998, cuando se aprobó Herceptina, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor HER2. «Desde entonces se ha avanzado muchísimo, sobre todo, gracias a la ultrasecuenciación. Hoy en día podemos decir que después de secuenciar más de 100.000 tumores ya conocemos todos los genes implicados en cáncer, tanto oncogenes como genes supresores». Así lo ha señalado el Dr. Mariano Barbacid, profesor AXA-CNIO de oncología molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), durante las IV Jornadas Científicas de Biomedicina, organizadas por Analiza.

Para el bioquímico este es un gran avance, pero a su vez es un reto importante. «Por el momento casi todos los fármacos de los que disponemos son inhibidores de quinasa, inhibidores enzimáticos, y hay un gran porcentaje de genes mutados en cáncer que todavía la ciencia no sabe cómo inhibirlos». Según ha explicado, la medicina de precisión consiste en el desarrollo de fármacos selectivos contra aquellas proteínas producidas por los genes mutados en cada tipo tumoral, independientemente del órgano de origen o las características del tumor.

«Uno de los grandes retos de la medicina personalizada es que conocer el gen no es suficiente para desarrollar un fármaco», ha precisado. Además, ha identificado otros dos grandes retos. «El primero, que la gran mayoría de los genes de cáncer no sabemos cómo inhibirlos sino son enzimas. El segundo, son las resistencias que aparecen antes de un año». Por otro lado, el Dr. Barbacid resaltó la importancia de agilizar los ensayos clínicos y recordó que «el cáncer lo producen nuestras propias proteínas».

Medicina de precisión y estratificación molecular de los tumores
El Dr. Barbacid ha destacado que para que la medicina de precisión sea aplicable y efectiva, además de la clasificación anatomopatológica de los tumores es necesario un diagnóstico molecular que permita identificar los genes mutados y realizar una estratificación de los tumores de acuerdo a este diagnóstico. «Hoy en día es absolutamente esencial que los hospitales implementen análisis moleculares que identifiquen la presencia de genes mutados, siempre y cuando para estos genes ya existan fármacos efectivos». En este sentido, ha indicado que el que te detecten un oncogen de la familia NTRK puede salvarte la vida. «El fármaco que te van a dar va a ser muchísimo más eficaz que si te dan una quimioterapia o algún otro fármaco».

«

El cáncer de pulmón es donde la medicina personalizada ha tenido un impacto mayor». En concreto, donde más se ha avanzado es el adenocarcinoma. En más de la mitad de ellos se conoce el gen iniciador y para la mayoría ya existen inhibidores. «Un inhibidor solo se convierte en fármaco cuando lo aprueba la FDA», ha recordado. KRAS es uno de los oncogenes más frecuentes dentro de los adenocarcinosmas y es uno de los más malignos. El primer inhibidor de KRAS, sotorasib, se ha aprobado en 2021, pero solo es efectivo en la mutación KRASG12C (frecuente en fumadores).

Los tumores agnósticos son aquellos cuyo tratamiento sigue determinado por la presencia de un gen mutado en lugar de por sus características anatomopatológicas o clínicas. «En las últimas dos décadas con la llegada de la ultrasecuenciación masiva se han identificado nuevos oncogenes NTRK, muy frecuentes en tumores raros ya sean pediátricos o de adultos», ha manifestado.

Implementación de la medicina de precisión en la medicina molecular

El Dr. Santiago Ramón y Cajal, jefe del servicio de anatomía patológica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y catedrático de anatomía patológica de la Universidad Autónoma de Barcelona, ha destacado que tras la implementación de la medicina de precisión ha habido un «espectacular cambio en el pronóstico y mortalidad de los pacientes con cáncer». 

El Dr. Ramón y Cajal ha asegurado que la medicina de precisión debe basarse en tres pilares: un diagnóstico anatomopatológico correcto, un estadiaje del tumor y la búsqueda de biomarcadores asociados al mismo con el fin de realizar una terapia dirigida. «En metástasis estamos avanzando lentamente y hacen falta cambios de paradigma». Según ha señalado, los motivos de que el pronóstico de la metástasis sea tan malo son la heterogeneidad intertumoral e intratumoral.

En cuanto al diagnóstico anatomopatológico es indispensable un control de calidad para disminuir el grado de discordancias, que es elevado (20%). Algunas de las razones son la falta de conocimiento y especialización de los patólogos y el déficit de estudios moleculares. «Para mejorar el día a día en diagnóstico molecular es muy importante intentar concentrar el análisis patológico clásico en centros de referencia». En definitiva, el Dr. Ramón y Cajal ha abogado por trabajar en redes y nodos moleculares. «En primer lugar, habría que digitalizar las imágenes patológicas e incrementar la telepatología y los pátologos de referencia. En segundo, implementar una tecnología NGS que permita diagnosticar múltiples alteraciones moleculares, dianas terapéuticas y factores de resistencia».

Existen 17 tipos tumorales diferentes que pueden presentar una mutación en el gen NTRK. Actualmente, hay una serie de fármacos aprobados que pueden ser utilizados para atacarlos. Asimismo, el Dr. Díaz Rubio ha recalcado la importancia de disponer de «biomarcadores que sean de tipo predictivo» para conocer si el tumor puede responder a una diana terapéutica. En este sentido, ha subrayado la importancia de utilizar la tecnología para que todos los pacientes tengan las mismas oportunidades de acceso. «En oncología se financia el fármaco, pero no se financia el biomarcador», ha lamentado. De hecho, para tener biomarcadores tienen que conseguir convenios con la industria farmacéutica al no haber una financiación específica.

La inmunoterapia es un hito que abre una nueva etapa en el tratamiento contra el cáncer. «Tenemos un sistema inmunológico suficientemente potente como para destruir los tumores. No necesitaríamos fármacos si ese sistema inmunológico estuviera activado y reconociera claramente a las células tumorales», ha enfatizado el catedrático. Según ha precisado, la inmunoterapia tiene un beneficio consistente en muchos tumores, pero no responden a ella todos los pacientes. «Tenemos que trabajar con biomarcadores que nos digan cuales son los pacientes que se van a beneficiar».

Finalmente, ha enumerado algunos de los grandes retos que existen en inmunoterapia: estudiar la expresión de PDL-1, la carga mutacional, si hay inestabilidad de microsatélite, si hay alteración en los genes repadores del DNA, firmas genómicas, la infiltración por células TILs, utilizar dos marcadores en lugar de uno, la resistencia, y la posibilidad de hacer marcadores en biopsia líquida. «La medicina multidisciplinaria es el avance más importante que hemos hecho en oncología», ha destacado.

Esto alienta al medico y sobre todo al enfermo y anima a seguir en la línea de que a la pratica de la medicina se una imprescindiblemente la investigación y además buscar el origen.

¿Por qué tantas enfermedades degenerativas incluyendo al cancer.

Porque han crecido tanto estas enfermedades desde la revolución industrial.

Tanta miasma, que nos bombardean tienen que ver con los hechos, pero como combatirlas.

Limitar la polucion es factible, pero dudo de la eficacia necesaria. Hace falta enseñar al organismo utilizar su gran capacidad  * Nuestro sistema inmunológico es suficientemente potente como para destruir los tumores*

Que Dios reparta suerte, dicen los toreros cuando salen a la plaza

Katalin Karikó,

The Lancet Journal

Los descubrimientos de ARNm ganan el Premio Prince Mahidol 2021

Katalin Karikó, Drew Weissman y Pieter Cullis han sido reconocidos por su trabajo que condujo al desarrollo de las vacunas COVID-19. Talha Burki informa.Katalin Karikó, Drew Weissman y Pieter Cullis ganaron el Premio Príncipe Mahidol de medicina 2021 por su trabajo con ARNm, que condujo al desarrollo de las vacunas COVID-19. Karikó, vicepresidente senior de BioNTech RNA Pharmaceuticals (Mainz, Alemania), y Weissman, director de investigación de vacunas en la Universidad de Pennsylvania, (Filadelfia, PA, EE. UU.)

Descubrieron cómo impulsar la maquinaria celular del cuerpo para bombear una proteína deseada. , sin una respuesta inmune indeseada. Cullis, profesor del departamento de bioquímica y biología molecular de la Universidad de British Columbia (Vancouver, BC, Canadá), elaboró ​​un sistema de administración que protege el ARNm de las enzimas del cuerpo y le permite ingresar a las células.El principio detrás de las vacunas es engañosamente simple. 

El ARNm que codifica la proteína espiga característica del SARS-CoV-2 se introduce en el cuerpo. Entra en las células y las induce a comenzar a producir la proteína. En lo que respecta al cuerpo, la proteína de pico es un invasor extraño, contra el cual el cuerpo produce anticuerpos para combatir. Los anticuerpos están entonces listos para un encuentro posterior con el SARS-CoV-2.

Karikó comenzó a estudiar ARNm en la década de 1970. “Me causó una enorme impresión”, le dijo a The Lancet . «Aquí había una forma de enviar información directamente a las células». En 1985, Karikó emigró de Hungría a Estados Unidos, donde terminó en la Universidad de Pensilvania. En unos pocos años, fue posible sintetizar ARNm en el laboratorio. “Fue tan enriquecedor. Podrías poner ARNm en un montón de células y ver cómo se produce la proteína ”, dijo Karikó. «Estaba haciendo una investigación básica, pero la terapia siempre estuvo en mi mente».Weissman se incorporó a la Universidad de Pensilvania en 1997. “En aquel entonces, había que copiar físicamente los artículos de revistas, no estaban disponibles en Internet”, recuerda. «Kati y yo estaríamos peleando por la fotocopiadora». Los dos científicos pronto entablaron una colaboración. “Había estado trabajando en diferentes cosas, mejorando el ARNm y buscando una enfermedad en la que pudiéramos usarlo”, dijo Karikó. Weissman, un inmunólogo, estaba estudiando las células dendríticas, el principal objetivo de las vacunas. “Cuando Drew usó ARNm en las células dendríticas, fue tan inflamatorio. Pensé ‘esto es lo último que necesitan los pacientes’ ”, dijo Karikó.

Se encontró que un nucleósido en el ARNm estaba causando la respuesta inmune. El cambio de pseudouridina por uridina no solo detuvo la inflamación, sino que también aceleró la producción de proteínas. 

Fue un gran avance, pero Karikó y Weissman fueron los únicos que parecieron darse cuenta. “La gente simplemente no estaba interesada en el ARNm; lo habían probado, sin mucho éxito, y pensaron que era un fastidio trabajar con él ”, dijo Weissman. “Fue incluso una lucha conseguir que se publicaran nuestros hallazgos. Pero Kati y yo sabíamos que debíamos seguir adelante. Vimos el potencial de la terapéutica de ARN y los datos nos guiaron en la dirección correcta

«.Quedaba un desafío clave. El ARNm es una molécula grande y delicada. Introdúcelo directamente en el torrente sanguíneo y no durará mucho. Tiene que estar empaquetado de una manera que garantice que pueda sobrevivir y deslizarse dentro de las celdas. Cullis ha estado trabajando con este tipo de sistemas de embalaje durante los últimos 40 años. Comenzó con medicamentos de molécula pequeña para tratar el cáncer.

 “La idea era llevar los medicamentos a donde debían estar, que estaba en el tumor, en lugar de en todo el cuerpo”, dijo Cullis a The Lancet . Envolvió las moléculas en esferas de lípidos conocidas como liposomas.

A mediados de la década de 1990, el equipo de Cullis comenzó a trabajar con macromoléculas. Demostraron que las nanopartículas de lípidos, diminutas bolas de grasa hechas del mismo material que las membranas celulares, podrían usarse para entregar ARNm al hígado y dar como resultado la producción de proteínas. “Drew preguntó si podía probar nuestro sistema de vacunas; no íbamos en esa dirección para nada, pero tenía sentido y empezamos a colaborar ”, dijo Cullis.

Cuatro lípidos forman las nanopartículas lipídicas que envuelven el ARNm utilizado en las vacunas COVID-19. El paquete incluye un lípido catiónico ionizable. Después de que ingresa a las células, los cambios en el pH hacen que el lípido ionizable reviente las membranas circundantes, liberando el ARNm y comenzando el proceso de generación de proteínas. El enfoque es muy prometedor. “Podemos hacer que el cuerpo produzca proteínas que no se están produciendo, o podemos interrumpir la producción de proteínas patógenas”, explicó Cullis.

 “Hay todo tipo de enfermedades que podemos perseguir. COVID-19 es solo el comienzo ”. Se planean ensayos clínicos para probar vacunas de ARNm contra enfermedades como el Zika, el chikungunya y la rabia. Weissman está ayudando a establecer centros de fabricación en África y Tailandia capaces de producir vacunas de ARNm. “Es fundamental tener producción y entrega local para lograr la equidad de la vacuna”, dijo. En 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Aprobó la primera terapia basada en ARN que utiliza nanopartículas de lípidos para administrar las moléculas para la polineuropatía. «La tecnología del ARN va a cambiar la medicina», dijo Weissman.The Lancet

INFECCION Y GENETICA

Este trabajo comenta que todo lo que sucede tiene su causa, pero no siempre.

Es conocido por todos que en una epidemia, sea la que sea, no enferma todo el mundo.

Si que hay epidemias, que afectan a mas personas que otras, y la pregunta popular es:

Que pasa porque unos se infectan y otros no.

Que duda clave que la genética tienen un papel, determinadas personas con alteraciones genómicas van a enfermar, y no lo harán los que no sufren estas mutaciones.

¿Con las bendiciones que traería la confirmación del trabajo de Jean Laurent Casanova.¿

Se puede localizar por el estudio del genoma, las personas que afectadas por una mutacion en sus cromosomas están mas expuestos a múltiples enfermedades, que aparecerían cuando el medio les sea propicio

Y mayor bendición, cuando la tecnología sea capaz de reparar estas mutaciones antes que enfermen

Podemos saber desde que nacemos por las alteraciones genéticas a qué enfermedades graves estamos expuestos

Multiples  personas se infectan de virus, bacterias u hongos sin sufrir las patologías graves que sí causan en una minoría de los infectados.

Si dispusiéramos de nuestro mapa genéticos  podríamos  anticipar diagnósticos y tratamientos.

 La inteligencia artificial nos puede ayudar a  explicar por qué la genética de unos se convierte en mortal mientras que esta ,misma infección  es inocua en otros.

Un mismo virus, bacteria u hongo puede infectar a millones de personas y resultar inofensivo para la mayoría, pero muy dañino, incluso mortal, para una pequeña proporción de infectados.

¿Porque ocurre esto.

La variación entre individuos es enorme.

Porque unos pacientes de covid, en principio igual de sanos que el resto de la población, han sufrido un cuadro grave o han muerto, mientras los demás apenas padecían.

¿Esto solo se puede explicar por la conjunción entre los  agentes infecciosos y la genética de cada paciente.

 Algunos genotipos predisponen a que una infección se manifieste de forma grave.

¿Intentar buscar un mecanismo que explique esta conjunción seria de gran valor.

Sabemos que determinadas enfermedades eran producidas por gérmenes, sin que se hubiera pensado en ello.

La úlcera de estómago es causada por bacterias y los descubridores de la helicobacter pylori ganaron el Nobel por ello.

Otro ejemplo es la enfermedad de Whipple, también causada por una bacteria que  afecta tan solo a 1 de cada millón de personas. En España, con 50 millones de habitantes, solo la sufren 50 pacientes.

Es imprescindible explicar que ocurre para que solo algunos pacientes se contagien. Se sabe qué una bacteria que infecta al 20% de los españoles –10 millones de personas– solo acaba enfermando a 50. Y ello se debe a la mutacion del gen IRFKA. Así que el patrimonio genético de cada uno es determinante. Y creemos que pasa igual con muchas otras enfermedades. Y esto podría ser aplicado a la  Covid.

Llegados este punto es fundamental saber que  individuos estas predispuesto a sufrirla de forma grave?

La secuenciación del genoma de cada individuo, permitiría conocer su alteraciones genómicas y después buscar la adecuada para que  no se desarrolle la enfermedad.

 Seguro que esto se conseguira, porque lo difícil ya esta hecho y es que se la secuenciación del genoma hoy ya nos permite predecir el riesgo de cáncer de mama vía mutaciones de BRCA1 o el de enfermedad de Parkinson por mutaciones en el gen parkinson.

¿El genoma secuenciado diría a qué enfermedades estamos predispuestos?

Así es y, por tanto, sería mejor realizar la secuenciación al nacer o de niños.

¿Y el alzheimer? ¿Podríamos saber nuestra predisposición con la secuenciación?

No tengo datos al respecto.

¿Puede generalizarse ese esquema?

Creo que existe un esquema general, en efecto, de las enfermedades infecciosas severas, dejando de lado cuál sea el agente infeccioso. No es que unos sufran más una enfermedad infecciosa por coincidencia o por mala suerte…, es su genoma el que lo determina.

¿Podríamos anticiparnos y saber quiénes están predispuestos antes de contraerla?

Con medicina genética personalizada. Y un buen ejemplo es la covid, de la que entendemos solo un 20% de los casos. Y nos gustaría entender más, sobre todo los más severos.

¿Qué esperan encontrar en ellos?

Con el estudio de esos casos y de otras enfermedades infecciosas, como la tuberculosis, intentamos establecer una teoría general con un esquema para definir la arquitectura genética e inmunológica humana en enfermedades infecciosas fatales.

¿Qué ha aprendido de esta pandemia?

Que la deficiencia de interferón tipo 1 subyace en un 15%-20% de casos críticos.

¿Es relevante para futuras pandemias?

Describe un mecanismo general para la neumonía fatal por covid, porque los pacientes con una deficiencia detectable de interferón tipo 1 son, en cambio, clínicamente no diferenciables de los demás, sea cual sea la causa.

¿Serviría para describir otras?

Creo que si entendemos los determinantes de otras formas de infección en otros SARS, neurocovid, covid de larga duración…, entre todos completaríamos esa teoría general de las enfermedades infecciosas.

¿Quiénes son todos?

Formamos el consorcio Covid Human Genetic Effort, en el que destacan los grupos españoles y, aunque estemos ahora en Madrid, quiero subrayar que los equipos catalanes son muy productivos, como verá en nuestra web, porque los hospitales e instituciones de Catalunya de probada capacidad se han implicado en nuestro esfuerzo.

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