Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

9 enero 2021

EPILEPSIA TEMPORAL POR MALFORMACION ARTERIOVENOSA

Filed under: vasculo cerebral — Enrique Rubio @ 15:38

EPILEPSIA TEMPORAL POR MALFORMACION ARTERIOVENOSA

El profesor Alonso siempre genial en sus escritos, presenta esta vez el caso de un músico eminente “Pat Martino” qué tenía crisis epilépticas muy frecuentes donde se mezclaban alteraciones físicas y síquicas.

El valora cómo episodios emocionales, son capaces de devolver su capacidad musical y desaparecer sus ataques y volver a la salud.

Lo que me llama profundamente la atención  es que este  músico empezara a tener crisis epilépticas con 10 años y hasta que le dio una hemorragia cerebral de la malformación arteriovenosa temporal que era la causante de esta epilepsia, veinte años más tarde no se le diagnosticara una malformacion arteriovenosas,  MAV cerebral frecuente en patología neurológica y una serie de síntomas, que señalaban claramente a la región temporal.

Y además esto en los EEUU de América y en una persona muy principal

Hace falta que pasen 20 años de terribles sufrimientos, para que tras una crisis importante esta vez, le hagan un escaner, y descubran una MAV en el lóbulo temporal que se ha roto y le ha dado una hemorragia cerebral

“Pat Martino tuvo problemas de salud desde muy temprano. Desde los diez años sufría alucinaciones y ataques epilépticos y los primeros diagnósticos fueron de depresión maníaca, trastorno bipolar y esquizofrenia. Las señales de que algo iba mal empeoraron en 1976 con fuertes dolores de cabeza que fueron aumentando en frecuencia e intensidad. Los ataques epilépticos parciales involucraban al sistema nervioso autónomo y mostraba palidez, enrojecimiento de la piel, taquicardia, una sensación de incomodidad en el epigastrio y vómitos ocasionales. Durante esos años de la adolescencia también presentaba crisis mentales como delirios y alucinaciones olfatorias, alteraciones emocionales, distorsiones del tiempo y trastornos del comportamiento. Las crisis mentales fueron aumentando y los cambios de conducta le llevaban al caos con crisis maniacodepresivas y días de un estado absorto en los que presentaba una desconexión total con todo lo que le rodeaba. Los ataques epilépticos fueron en aumento y presentaban alteraciones motoras y oroalimentarias que duraban generalmente más de un minuto. Martino se recuperaba con una sensación de confusión y poco a poco volvía a un estado normal. Durante esta época viajaba entre Nueva York y Filadelfia, las dos ciudades donde tocaba habitualmente, y fue grabando quince álbumes de jazz. Aun así, su vida no era fácil y presentaba prolongadas épocas de manía y depresión, tuvo al menos un par de intentos de suicidio y fue ingresado repetidas veces en hospitales psiquiátricos, donde le trataban con una medicación intensa y prolongada y, en al menos tres ocasiones, terapia con electrochoque.

En 1980, cuando Martino tenía 35 años sufrió en Los Ángeles, donde enseñaba en el Guitar Institute of Technology, un ataque epiléptico generalizado que le llevó a urgencias. Solo recordaba haber sufrido un ataque similar mientras trabajaba en el festival de Jazz de la Riviera, en Marsella. Tocaba en la cima de una colina con una audiencia de doscientas mil personas y «justo en medio de una sección muy trabajosa y rápida, dejé de tocar y me quedé allí quieto durante treinta segundos. Durante esos momentos de ataque sientes como si cayeras a través de un agujero negro».

Una tomografía computarizada mostró que el lóbulo temporal izquierdo de su cerebro, la zona por debajo de la oreja, presentaba una maraña anómala de venas y arterias con una hemorragia asociada. Era un conjunto de vasos sanguíneos que, en opinión de Frederick Simeone, el cirujano que le operó, parecía un «puñado de lombrices», una descripción no muy científica pero bastante gráfica. Era probablemente una malformación de nacimiento y que quizá supuso a lo largo de su vida un obstáculo en el desarrollo de las funciones normales del lóbulo temporal, en particular de la capacidad para almacenar y expresar memorias.

 Si esto hubiera ocurrido en España, seguro que las denuncias por mala practica medica, se hubiera hecho de inmediato.

La MAV cerebrales, son relativamente frecuentes, y tienen tamaños que van desde algo puntual, hasta algo enorme.

Dos Americanos Martin y Lefebre, las clasificaron,  y son muy conocidas por neurólogos y neurocirujanos.

Y además se pueden operar o radiar, o ambas cosas y evitar que se rompan, maten o dejen muy lesinados al paciente.

Yo tengo una amplia experiencia en estas MAV y se operan en su mayoría, con unos resultados, aceptables, porque estas malformaciones, se ropen y dan hemorragias cerebvrales, el 4% cada año.

Pero estas MAV no hace falta que se rompan, para hacer daño, sino que el flujo sanguíneo cerebral, se altera de tal forma que parte del cerebro funcionante se queda isquenico (sin sangre) y se manifiesta en epilepsias, que son variadas dependiendo del lugar donde asiente la MAV.

Si el señor, Pat Martino, le hubieran hecho un escaner, cosa barata y disponible en todo el mundo, seguro que lo hubieran operado y se le hubieran evitado el martirio que sufrió.

 En cuanto a la recuperación de este paciente, no hacen falta misticismos como , el escuchar como alguien tocaba una guitarra , pueden que este fenómeno interpretado como emocional, actuara, y mejorara el funcionamiento se su lóbulo temporal.

Le quitaron el hematoma, después parte de la MAV y esto permitio, que tras un periodo de tiempo, su cerebro, ya no maltratado por la MAV, volviera a funcionar.

Esta patología, es rutinaria en todos los servicios de neurocirugía, en España. Y los más importante, es que tiene que sospecharse en cualquier defecto reiterado en el funcionamiento del sistema nervioso.

Es posible tocar mejor con menos cerebro? Un estudio de investigadores de la Universidad Johns Hopkins estudió la actividad cerebral de músicos de jazz en medio de un ejercicio de improvisación. Tocaban en un teclado especialmente diseñado dentro de un escáner, algo que les aseguro debe ser una proeza. El resultado más llamativo fue una reducción sorprendente de la actividad de la corteza prefrontal. Solamente al «desactivar» esta región cerebral, implicada en el control de impulsos, en el juicio crítico, ne la planificación, conseguían los músicos inventar, de forma espontánea, nuevas melodías. Los científicos comparaban este estado «libre» de la mente con los sueños que tenemos durante la noche, con las ensoñaciones durante la meditación, con otras tareas creativas, como escribir poesía y con el pensamiento difuso de los niños pequeños. Baudelaire estaba en lo cierto cuando dijo «el genio no es ni más ni menos que la infancia recuperada a voluntad».

De acuerdo, pero en el caso de “Pat Martino”, lo que le devolvió la salud, fue extirparle la MAV, el resto pueden ser romances

LA PLASTICIDAD NEURONAL DE PAT MARTINO

Filed under: General,vasculo cerebral — Enrique Rubio @ 15:34

LA PLASTICIDAD NEURONAL DE PAT MARTINO

Pat Martino es uno de los grandes del jazz. Nació como Pat Azzara en el sur de Filadelfia el 25 de agosto de 1944 y la primera persona que le abrió las puertas de la música fue su padre, Carmen «Mickey» Azzara, que cantaba y tocaba la guitarra en clubs locales. Martino decía que quiso ser guitarrista de jazz porque amaba a su padre y quería que se sintiese orgulloso de él. Estudió brevemente con Eddie Lang, un famoso guitarrista de jazz de la época, y empezó a tocar a los doce años, momento en que abandonó la escuela para dedicarse a tiempo completo a la música. Se convirtió en una figura antes de cumplir los dieciocho años y firmó un contrato como solista con Prestige Records a la edad de veinte años. Sus primeros álbumes incluyen clásicos como «Strings!», «Desperado», «El hombre» y «Baiyina», una de las primeras intrusiones exitosas del jazz en la música psicodélica. Es conocido como compositor y como intérprete de guitarra y ha incursionado en el post-bop, la música de fusión, el mainstream y el jazz soul. Le ha dado fama su estudio de la matemática de la música (incluyendo la escritura de un libro de texto sobre Expresiones Lineales) y su conocimiento especializado de la teoría musical, algo llamativo en alguien que es prácticamente un autodidacta.

Pat Martino tuvo problemas de salud desde muy temprano. Desde los diez años sufría alucinaciones y ataques epilépticos y los primeros diagnósticos fueron de depresión maníaca, trastorno bipolar y esquizofrenia. Las señales de que algo iba mal empeoraron en 1976 con fuertes dolores de cabeza que fueron aumentando en frecuencia e intensidad. Los ataques epilépticos parciales involucraban al sistema nervioso autónomo y mostraba palidez, enrojecimiento de la piel, taquicardia, una sensación de incomodidad en el epigastrio y vómitos ocasionales. Durante esos años de la adolescencia también presentaba crisis mentales como delirios y alucinaciones olfatorias, alteraciones emocionales, distorsiones del tiempo y trastornos del comportamiento. Las crisis mentales fueron aumentando y los cambios de conducta le llevaban al caos con crisis maniacodepresivas y días de un estado absorto en los que presentaba una desconexión total con todo lo que le rodeaba. Los ataques epilépticos fueron en aumento y presentaban alteraciones motoras y oroalimentarias que duraban generalmente más de un minuto. Martino se recuperaba con una sensación de confusión y poco a poco volvía a un estado normal. Durante esta época viajaba entre Nueva York y Filadelfia, las dos ciudades donde tocaba habitualmente, y fue grabando quince álbumes de jazz. Aun así, su vida no era fácil y presentaba prolongadas épocas de manía y depresión, tuvo al menos un par de intentos de suicidio y fue ingresado repetidas veces en hospitales psiquiátricos, donde le trataban con una medicación intensa y prolongada y, en al menos tres ocasiones, terapia con electrochoque.

En 1980, cuando Martino tenía 35 años sufrió en Los Ángeles, donde enseñaba en el Guitar Institute of Technology, un ataque epiléptico generalizado que le llevó a urgencias. Solo recordaba haber sufrido un ataque similar mientras trabajaba en el festival de Jazz de la Riviera, en Marsella. Tocaba en la cima de una colina con una audiencia de doscientas mil personas y «justo en medio de una sección muy trabajosa y rápida, dejé de tocar y me quedé allí quieto durante treinta segundos. Durante esos momentos de ataque sientes como si cayeras a través de un agujero negro».

Una tomografía computarizada mostró que el lóbulo temporal izquierdo de su cerebro, la zona por debajo de la oreja, presentaba una maraña anómala de venas y arterias con una hemorragia asociada. Era un conjunto de vasos sanguíneos que, en opinión de Frederick Simeone, el cirujano que le operó, parecía un «puñado de lombrices», una descripción no muy científica pero bastante gráfica. Era probablemente una malformación de nacimiento y que quizá supuso a lo largo de su vida un obstáculo en el desarrollo de las funciones normales del lóbulo temporal, en particular de la capacidad para almacenar y expresar memorias.

En una primera operación le extirparon el hematoma, lo más urgente, y en una segunda cirugía, después de una angiografía cerebral, le quitaron la malformación arteriovenosa con una resección de aproximadamente el 70% del lóbulo temporal izquierdo. Este lóbulo está implicado directamente en la memoria auditiva verbal, en el habla y en la comprensión del lenguaje. Hay evidencias, además, de que el polo temporal izquierdo responde a estímulos auditivos complejos, algo que sería característico de la música.

En su autobiografía Martino cuenta que tras las operaciones se sentía como un zombi. No recordaba su nombre, era incapaz de reconocer a sus padres y había olvidado que era músico. Perdió por completo sus capacidades musicales, incluidas la teoría, la técnica y las habilidades asociadas. De hecho tenía una amnesia retrógrada grave, una incapacidad de recordar lo que había sucedido antes de la operación.

Inició la lenta recuperación en casa de sus padres. Allí le mostraban fotos, llegaban amigos de visita y aparecían otros músicos que tocaban para él con el objetivo de recordarle su pasado y hacer que se reencontrara con el jazz. Su padre no podía creer que su hijo hubiese olvidado su pasión por la música. Así que empezó a ponerle los discos que él mismo había grabado. Paul recordaba que «estaba tumbado en la cama arriba y oía esa música entrando por las paredes del suelo, un recuerdo de algo que no tenía ni idea de qué era, algo que no volvería a ser nunca o que ni siquiera había sido». Volvió poco a poco a tocar la guitarra, pero lentamente y con dificultad, más como si fuera un juguete «para escapar de la situación y para agradar a mi padre».

Con la preocupación de que su hijo pasaba cada día junto a la guitarra sin mostrar interés por ella, el padre llamó a John Mulhern para que viniera a tocar con él. Mulhern había dado clases de guitarra con Martino y cometía un error frecuente, cambiando una nota. Ahora, trabajando sobre un libro de los viejos ejercicios de guitarra, Mulhern cometió el mismo error. «Apártate», le dijo Martino, agarró su guitarra y empezó de nuevo a tocar. En los siguientes meses, el dolor y la angustia de la amnesia y la depresión postoperatoria empezaron a aliviarse. Según él «mientras seguía trabajando con el instrumento, me venían gradualmente flashes de recuerdos y la memoria muscular, formas en el teclado, diferentes escaleras a diferentes habitaciones de la casa. Hay corredores secretos que solo tú conoces en el edificio y vas allí porque es algo agradable. Y así es cómo recuerdas cómo tocar, porque recuerdas el placer que te daba».

Años más tarde, Galarza y su grupo de investigación estudiaron con una resonancia magnética el cerebro de Martino y el de cinco sujetos sanos que fueron usados como controles. El daño en el lóbulo temporal izquierdo era extenso y la zona extirpada había sido rellenada por líquido cefalorraquídeo. El daño en la corteza temporal inferior se extendía más caudalmente que el daño en la corteza temporal superior. El hipocampo derecho era algo mayor que el izquierdo, que era algo más pequeño que en los controles. Sin embargo, las zonas de proyección del hipocampo izquierdo (fórnix izquierdo, cuerpos mamilares y tálamo) tenían un aspecto normal lo que sugiere que el hipocampo izquierdo, a pesar de su aspecto atrófico, probablemente era funcional. Las amígdalas de ambos hemisferios eran del mismo tamaño y aspecto normal; sin embargo, el estudio volumétrico mostró que eran más pequeñas que las de los controles. Las cortezas perirrinal, entorrinal y parahipocampal eran de un tamaño normal en el lado derecho pero anormalmente pequeñas en el izquierdo. Finalmente había una cierta atrofia en las regiones parietal y frontal, alejadas de la zona de operación, una diferencia que era algo más pronunciada de lo que se podría esperar en una persona de la edad de Martino.

¿Es posible tocar mejor con menos cerebro? Un estudio de investigadores de la Universidad Johns Hopkins estudió la actividad cerebral de músicos de jazz en medio de un ejercicio de improvisación. Tocaban en un teclado especialmente diseñado dentro de un escáner, algo que les aseguro debe ser una proeza. El resultado más llamativo fue una reducción sorprendente de la actividad de la corteza prefrontal. Solamente al «desactivar» esta región cerebral, implicada en el control de impulsos, en el juicio crítico, ne la planificación, conseguían los músicos inventar, de forma espontánea, nuevas melodías. Los científicos comparaban este estado «libre» de la mente con los sueños que tenemos durante la noche, con las ensoñaciones durante la meditación, con otras tareas creativas, como escribir poesía y con el pensamiento difuso de los niños pequeños. Baudelaire estaba en lo cierto cuando dijo «el genio no es ni más ni menos que la infancia recuperada a voluntad».

El análisis neuropsicológico de Pat Martino también mostró algunas deficiencias, un test sobre el significado de palabras abstractas y de poco uso mostró que su funcionamiento intelectual estaba afectado y también tenía dificultades para recordar nombres y lugares pero no formas y el recuerdo era anómalo para la información verbal pero no para la información visual. Es decir, el paciente mostraba anomalías específicas pero sutiles en algunos aspectos de lenguaje, tales como definir términos habituales o recordar palabras poco usadas. Aun así, teniendo en cuenta la amplitud de la lesión, sus déficits cognitivos parecían leves. Cuando le preguntaron cuándo fueron los Beatles a América dijo que en algún momento entre 1961 y 1963 (fue en 1964), pero cuando le pidieron que nombrase una canción de los Beatles, no pudo recordar el título de ninguna. Las diferencias estaban relacionadas con distintos tipos de memoria. La memoria semántica, que registra datos como nombres y fechas, se cree que está localizada en el lóbulo temporal y eso explica que Martino no recordara los títulos de las obras de los muchachos de Liverpool. La memoria episódica, que registra nuestras experiencias y biografía está asociada normalmente con el hipocampo y la corteza prefrontal y, por tanto, debería estar poco o nada afectada, pero él no podía recordar a sus familiares y amigos, ni sus experiencias conjuntas y es posible que la cirugía hubiera tenido efectos inespecíficos sobre otras regiones cerebrales. El último campo es la memoria procedural, la que le permite tocar la guitarra con una habilidad única. Un músico profesional toca a una velocidad con sus dedos de la que no es consciente. Es el resultado de años de práctica y repetición y se cree que la zona clave son los ganglios basales y por lo tanto no fueron afectadas por la lobectomía. El que sin embargo no mostrase su capacidad como músico profesional se supone que era un problema de reconexión, de poner en uso estas habilidades. Es decir, estas memorias estaban presentes, esperando ser reconectadas.

El dato más llamativo del caso Pat Martino es que sus capacidades musicales se recuperaron por completo incluso cuando gran parte del lóbulo temporal izquierdo se había eliminado. Él había dicho después de la operación «Me siento abandonado, vacío, neutral, limpio … desnudo» pero «poco a poco, pieza por pieza, las interrelaciones comenzaron a revivir». Martino recuperó su nivel de instrumentista tras un proceso que duró años. En 1987, siete años después, volvió a grabar un disco titulado precisamente «The Return», el retorno. Fue el inicio de la vuelta a su carrera profesional, una actividad que se ha mantenido constante hasta la actualidad, excepto por una interrupción de unos dos años por la muerte de sus padres y con un enorme éxito. De hecho, recuperó su estatus anterior como un virtuoso del jazz.

Nuestro cerebro mantiene una cierta capacidad de reorganización y flexibilidad toda la vida, pero la experiencia de Pat Martino muestra la posibilidad de un grado inusual de plasticidad cerebral y reorganización en los cerebros de los músicos profesionales. Se ha comentado que los músicos tienen una mayor capacidad plástica por tener unas conexiones entre ambos hemisferios cerebrales más ricas que el resto de la gente, usan mucho más el hemisferio derecho además del izquierdo y presentan una asimetría estructural de algunas áreas relevantes del cerebro. Si la malformación arteriovenosa estuvo presente toda la vida, es habitual que estuviera rodeada de un tejido no funcional que puede interrumpir el flujo sanguíneo a las regiones cercanas. Si es así, es posible que el cerebro pusiera en marcha desde muy pronto mecanismos compensatorios y que la función cerebral no estuviera tan lateralizada como en la mayoría de las gente. Además las lesiones de crecimiento lento, como las malformaciones arteriovenosas y la subsiguiente cirugía, permiten una amplia reorganización cerebral. Así pacientes con lesiones de crecimiento lento y que tuvieron una amplia resección han mostrado una vuelta a un funcionamiento normal después de la cirugía. El caso de Martino es un ejemplo único de un paciente que ha mostrado una recuperación completa después de una amnesia profunda y un regreso exitoso a un nivel cerebral tan especializado como implica ser un gran instrumentista.

Martino reconocía recientemente que su memoria era bastante mala; sin embargo, no parecía que ello tuviera un efecto en su vida cotidiana. Decía que no intentaba recuperar las memorias que de vez en cuando aparecían en su mente sino más bien trataba de apartarlas. Consideraba que su situación era ventajosa pues le permitía vivir el «aquí y ahora» —el título de su autobiografía— sin perder tiempo pensando en el pasado. Creía que era una cosa positiva que había agudizado sus capacidades musicales. También parece que su respuesta emocional a la música cambió tras la operación. Ahora tocaba porque tenía significado para él más que por agradar a otras personas o por ser competitivo. Lo explicaba así: «mis intenciones originales antes de la neurocirugía tenían mucho que ver con la maestría y trepar la escala de reconocimiento por otros. Tenía que ver con el deseo de lograr cinco estrellas en lugar de dos estrellas para la crítica de un álbum. Después de la neurocirugía, eso ya no tenía ningún sentido para mí. Me preocupa más la realidad del momento, el disfrute de ese instante. Me preocupan más los músicos que están conmigo, sus sentimientos, la emanación de la pasión compartida y otras virtudes que compartimos en el proceso. Son cosas que encuentro mucho más gratificantes que mis logros como músico famoso. Ahora es solo diversión, amistad, empatía y preocupación. Es un disfrute de todas las cosas en comparación con el disfrute de cosas específicas».

«La esencia más grande y verdadera de la productividad creativa es la alegría», dijo Martino. «Es una alegría presenciada por aquellos que te rodean. Ya no son testigos de un artista, están presenciando a un ser humano que está feliz de vivir, que proyecta ese aura». «El cerebro es algo divertido» —dijo— «es parte del vehículo, pero no es parte de hacia dónde vas. El vehículo te llevará allí, pero no eres tú».

Martino tiene ahora 76 años y hasta 2018 estuvo tocando por todo el mundo y según algunos críticos de jazz con más felicidad y creatividad que nunca. Ahora, al parecer, está recibiendo oxígeno las 24 horas del día en su casa en el sur de Filadelfia, y no puede apretar su mano izquierda, lo que significa que no puede tocar la guitarra. En noviembre de 2018 regresó de una gira por Italia y desarrolló una enfermedad que empeoró la situación de sus pulmones, ya debilitados por la EPOC.

A pesar de su situación actual, su caso es un ejemplo de neuroplasticidad, de esa capacidad asombrosa del cerebro que le permite una cierta reorganización y que optimiza el funcionamiento de los circuitos neuronales. Cuando miraba a la foto de su resonancia magnética, al hueco de su cerebro dejado por la cirugía y le preguntaron qué echaba en falta Martino comentó «diría que lo que falta es la decepción, la crítica, enjuiciar a otros, lo que falta son todos los dilemas que hacen la vida tan difícil. Eso es lo que falta. Y para ser honesto contigo, es algo beneficioso».

Biblografia 

Trabajo del Profesor Alonso

Galarza M, Isaac C, Pellicer O, Mayes A, Broks P, Montaldi D, Denby C, Simeone F (2014) Jazz, guitar, and neurosurgery: the Pat Martino case report. World Neurosurg 81(3-4): 651.e1-7.

Gallagher B (2015) Brain damage saved his music. Nautilus http://nautil.us/issue/20/creativity/brain-damage-saved-his-music

Gasenzer ER, Kanat A, Neugebauer E (2017) Neurosurgery and Music; Effect of Wolfgang Amadeus Mozart. World Neurosurg 102: 313-319.

16 diciembre 2020

El Deterioro Cerebral Tardio en la Hemorragia Subaracnoidea

Filed under: vasculo cerebral — Enrique Rubio @ 20:00

El Deterioro Cerebral Tardio en la Hemorragia Subaracnoidea

Enrique Rubio; Isabel Porta, Jordi Vilalta y Josep Llorca

Aunque el deterioro cerebral tardio en la HSA es conocido desde hace mucho tiempo, su relación con el espamo de las grandes arterias cerebrales la hace  Ecker y Reimenschneider en 1951 (3). Se trata de una disminución del calibre arterial mas intenso en la proximidad del aneurisma  que se extiende por los vasos adyacentes y aparece en las primeras semanas despues de la  HSA., pero  no siempre el deterioro del paciente se acompaña de vasoespasmo, ni siempre el vasoespamos deteriorta al paciente. Este deterioro aparece entre el 3º y 9º dia despues de la HSA y  en la angiografia se ve vasoespasmo entre el 30 y el 70% de los casos y solo es sintomatico entre el 20 y el 30%.

De una manera tradicional se le llama Vasoespasmo, (V). aunque este solo aparezca alguna vez

El V lesiona gravemente a los pacientes que lo sufren y el deficits permanente suele ocurrir entre 10%  y el  20% y solo en el 7% la morbilidad es severa, siendo la mortalidad del 7% (7)

Con el uso del TC se observó que el vasoespasmo esta directamente relacionado con la cantidad de sangre acumulada en los espacios subaracnoideos  (5,6).

Clinica y diagnostico del Deterioro Cerebral Tardio.

Se ha considerado que el  V tiene dos expresiones no necesariamente  coincidentes. Vasoespasmo Clinico y Vasoespasmo Radiografico (4).

El V. Clinico o V. sintomatico  se debe a una isquemia focal que produce un deterioro focal o difuso en un  un paciente que ha sufrido una HSA. Es mas frecuente en el territorio de la Cerebral anterior ( cuya clinica seria de indiferencia, tendencia al sueño  descontrol de esfinteres, falta de motivacion y prension forzada ) que en la Cerebral media (clinica de hemiparesia y deficit del lenguaje ).

El V. radiografico  es un estrechamiento arterial demostrado por angiografia, a  menudo en forma de lentificacion del contraste  y donde solo se rellenan correctamente las grandes arterias  (3). Cuando el deficits neurologico se corresponde con el teritorio arterial espasmodizado visto en la angiografia se le conoce como V sintomatico

Una serie de procedimientos terapeuticos han permitido un mejor conociemiento de esta entidad.:

DTC: El aumento de la velocidad de circulación de la sangre arterial detectado por Doppler  transcraneal. La diferencia de diametro en la arteria carotica interna y la cerebral media y alteración del pulso intracraneral (1,10,11).  En este estudio solo se utilizara la velocidad media.

MCA Velocidad En cmMCA-ICA RelaciónGrado
 < 120   <3Normal
 120-200   3-6Moderado
  > 200   >6Severo

La medición del flujo sanguineo cerebral (CBF) con xenon, no esta al alcance de todos los hospitales  y aunque puede medir cambios importantes en CBF, no detecta  defectos focales del mismo. (8,12).

La medición del BCF con la tomografia de emisión de positrones (PET)  es el metodo ideal pero tiene un costo inalcanzable para la mayoria de los hospitales. (9)

El SPECT, que mide solo el BFC y parte del metabolismo es un metodo mas al generalizado y tienen gran fiabilidad (2).

Material y metodo.-

En  el año en curso 1999 se han estudiado 12 pacientes que deterioraron  tras sufrir una HSA,  bien espontaneamente o despues de procedimientos terapeuticos. A estos pacientes se le practicaron los siguientes estudios, que se sumaban  a los estudios de rutina.

TC a su ingreso y repetirlo dependiendo de su  evolución, la media es de 3 TC por enfermos

DTC diario o mas de una vez al dia

SPECT el dia que comenzaba su deterioro y en algunos casos otro cuando empezaba  las condiciones lo permitian.

Un total de 12 enfermos se han deteriorado, y en su estudio consiste este trabajo

Resultados

Nº enfermoEspas mo  angiograficoEmbolizadoOperadoTACTCD VelocidadSPECTGOSRelacion  con el deterioro
1SiSiNoEdemaNormalHiperemia1Angio-Oclu
2SiNoNoEdema Hidroce FaliaAltaIsquemia T5No
3SiNoNoEdemaAltaIsquemia T5No
4SiNoSiInfartoNormalIsquemia F1No
5NoSiNoEdemaNormalIsquemia-Normal1No
6NoSiNoInfatoNormalIsquemia Hemisferio5Angio-Oclu
7NoSiNoInfartoNormalIsquemia F Normalizacion1No
8SiNoSiInfartoNormalIsquemia F Hiperemia2Cirugia
9NoSiNoInfartoNormalIsquemia T5NO HIV
10SiNoSiEdemaAltaIsquemia T5No
11NoSiNo             Hemorragia talamoNormalIsquemia F. Diasquisis2No
12NoNoSiHidrocefalia    

5- Pacientes fallecieron

7..- Obtuvieron buenos resultados

De los 5  fallecidos.

      3.- tenian vasoespasmo radiografico y velocidades de mas de 120 en el TCD. En los 3 se observo una severa isquemia difusa de todo el cerebro en el SPECT y edema difuso en el TAC.

        1.- tenia vasoespasmo en la angiografia y las velocidades en la TCD eran normales,  isquemia en el hemisferior izdo en el SPECT  e infarto hemisferico en la TAC

         1.-  paciente HIV +, se deterioro espontaneamente y presento amplio infarto en la TAC, velocidades normales en el TCD e isquemia difusa aunque mas acentuada en un hemisferuio en el SPECT

De los que obtuvieron buenos resultados

Nº  1.- presentó  vasoespasmo en la angiografia , TCD normal e hiperemia en la mitad posterior del craneo en el SPECT, edema e hidrocefalia en la TAC

 Nº   4.- Vasoespasmo en la angiografia, TCD normal y SPECT  lesion isquemica frontal derecha.  Infarto en la TAC

Nº   5.- No vasoespasmo en la angio. TCD velocidades normales y en el SPECT, reducción del flujo cortical de manera transitoria y reversible y edema en la TAC.

Nº  7.- No vasoespasmo angiografiaco, TCD normal, SPECT lesion fisquemica frontal derecha que mejoro en un 2º SPECT.e infarto en el TAC.

Nº  8.- Tenia vasoespasmo angiografico, TCD normal y en el SPECT lesion isquemica  frontal y posteriormente hiperemia cortical difusa e infarto en el TAC.

Nº 11.- No vasoespasmo angiografico, TCD normal.. Conservacion de la perfusion en el SPECT . Hermorragia talamica en la TC.

Nº 12.- No vasoespasmo en la angio. TCD normal y en el SPECT defecto temporal derecho . Hidrocefalia en el TAC

Causas del deterioro

En 7 casos no hubo una causa clara que explicara el deterioro

En 1 caso el paciente era HIV positivo

En 2 casos fue la angiografia-oclusion el desencadenante del deterioro, en uno de ellos aparecio espontaneamente una hemorragía talamica

En 2 casos fue la cirugía el desencadenante del deterioro

De los 5 casos que fallecieron , 3 se deterioraron espontaneamente. Uno en relación con el HIV + y otro a partir de la oclusión del aneurisma por via artertial.

En conclusion.

La lesión que secundariamente aparece en la HSA, es plural:

a).- El verdadero vasoespasmo ocurre en el 25% de los paciientes que deterioraron,se caracteriza por; vasoespasmo angiografico, aumento de la velocidad del TCD,  isquemia difusa  intensa en el SPECT y edema-necrosis amplio en el TAC,

b).- Los procedimientos terapeuticos,  tales como la oclusión arterial del aneurisma, o el HIV+, son capaces de producir en pacientes que no tienen vasoespasmo angiografico y velocidades normales en la TCD, una lesion isquemica amplia en el TAC y el SPECT  incompatibles con la vida del enfermo.  16,6%.

d).-  En el   41,6%, el paciente deterioró por una lesión isquemica focal que es parcialmente reversible,  no proporciona necesariamente malos resultados y en 2 de ello el deterioro empezó siguiendo tras procedimientos terapeuticos, 1 por oclusion arterial y 1 por oclusion quirurgica.

e).- En un 16,6%  la lesion isquemica focal cursa con hiperemia . Los dos casos de hiperemia coinciden con la realización de procedimientos terapeuticos,  oclusion por via arterial y  clipaje del aneurisma por cirugía.

Se puede deducir de lo anterior, que en la  HSA,:

El vasoespasmo tipico, clinico, angiografico y TCD, solo aparece en el 25%, y cursa con lesiones cerebrales muy amplias  que suelen ser incompatibles con la vida.

Las lesiones isquemicas cerebrales amplias, sin vasoespasmo  angiografico ni TCD, también son incompatbles con la vida, y pueden ser desencadenadas por procedimientos terapeuticos o enfermedades intercurrentes.

Las lesiones focales, sin vasoespasmo, y con isquemia focal en el SPECT y TAC, son soportables y suelen curar. En estos casos la hiperemia no parece ser un factor pronostico

BIBLIOGRAFIA

  1. Cardoso ER, Reddy K. Bose D: Effect of Subarachnoid Hemorraghe on Intracranial Pulse Waves in Cats. J Nneurosurg  69:712-8, 1988.
  • Costa DC; Ell PJ: Brain Blood Flow in Neurology and Psychiatry.  Series Editor:P.J.Ell,1992
  • Ecker A, Reimenschneider PA,  Arteriographic demostration of spasm of  the intracranial arteries.  J Neurosurg 8:660-7,1951.
  • Ecker A, Reimenschneider PA,  Arteriographic demostration of spasm of  the intracranial arteries.  J Neurosurg 1951:8:660.
  • Fisher C, Roberson GH, Ojeman RG. Cerebral vasoespasm with rupture of saccular aneurysm-the clinical manifestations. Neurosurgery 1977:1:245-248.
  • Fisher CM, Kistler JP, Davis JM. Relation of cerebral vasoespasm  to subarachnoid hemorrhage visualized by computarized tomographic scanning. Neurosurgery 1980;6:1-9.
  • Kassell NF, Sasaki T, Colohan  AR, Nazar G: Cerebral vasoespasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke 1985;16:562-572-. 39.
  • Knuckney N W, Fox K A, Surveyor I, et al.: Early Cerebral Blood Flow and CT in Predicting Ischemia after Cerehral Aneurysm Rupture J Neurosurg 62:  850-5. 1985.
  • Powers. W J, Grubb R L., Baker RP, et al.: Regional   Cerebral Blood Flow and Metabolism in Reversihle  Ischemia due to Vasospasm: Determination by  Positron Emission Tomography. J NeurosurR 62:539-46, 1985.
  1. Seiler RW. Grolimund P, Aaslid R et al: Cerebral vasospasm. Evaluated by Transcraneal Ultrasound Correlated with Clinical Grade and CT visualized Subarachnoid Hemorraghe. J Neurosurg 64:594-600, 1986.
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  1. Weir B, Menon D, Overton T: Regional Cerehral Blood Flow in Patiens with Aneurysms: Estimation  by Xenon 133 Inhalalion Can J Neurol SEi 5: 301-5. 1978.

ANEURISMAS INTRACRANEALES (AI)

Filed under: vasculo cerebral — Enrique Rubio @ 15:54

ANEURISMAS INTRACRANEALES (AI)

Generalidades:- Los AI ocurren entre el 1 y el 8% de las autopsias generales y su expresión clinica mas frecuente es la hemorragia subaracnoidea (HS), la cual tiene una incidencia de 15/100.000. habitantes/año, y de ellas el 1 a 1.4 % son debidas a aneurismas. En USA las HS por AI matan o dejan incapacitados a 18.000 personas cada año (14)

Del estudio Cooperativo de Sahs y Drake en 1981 (1), se deduce; que entre el 8 y el 60% moriran antes de llegar al hospital y despues de llegar al hospital, moriran el 37%, quedaran severamente incapacitados el 17% y solo el 47% tendran un resultado favorable.

A pesar de los esfuerzos, la mortalidad de la HS no ha disminuido en los ultimos 30 años. Especial enfasis se ha puesto en evitar el resangrado de los AI, disminuir las complicaciones del vasoespasmo y disminuir las complicaciones quirurgicas, utilizando una terapeutica agresiva con los casos graves.

                  HEMORRAGIAS SUBARACNOIDEAS

   Incidencia    Debidas a            AneurismasAneurismas en Autopsias
10 a 15/100.000 habitantes año    1 al 1.4%1 al 8% de la poblacion general

         Resultados de la Hemorragias Subaracnoideas

a los 3 meses de producida la hemorragia y segun el estudio cooperativo de 1981     

 Muertos       antes de      llegar al     hospital   Muertos en el    hospital Quedan         severamente   incapacitados Resultados   favorables
 Entre 8 y       60% 37% 17% 47%

ETIOPATOGENIA

La incidencia de AI depende de la edad y son lesiones adquiridas en su mayor cuantia. Se desarrollan en la bifurcacion de las arterias del poligono de Willis, donde  es mas intenso el choque hemodinamico. Los desordenes geneticos ocurren en un pequeño porcentaje de ellos y entonces se ven AI familiares y en niños y se asocian a alteraciones  del mesenquima tales como la Poliquistosis renal cuyo 10% sufren AI, Displasia fibromuscular, MAV cuyo 10% sufre AI, enfermedad de Moya Moya, ausencia unilateral de la carotida u oclusion de la misma, coartacion de la Aorta en el adulto, Ehlers-Danlos sindrome en su variedad tipo IV, sindrome de Marfan, Pseudoxantoma Elasticum, anemias sicke cell.

La alteracion del Colageno tipo III es la alteracion mas constante encontrada en los AI.

La mayor parte de los AI tienen un origen multifactorial,

1.- Defectos de la pared vascular, que puede a su vez ser consecuencia de un defecto genetico.

2.- Hipertension o strests hemodinamico.

3.- Arteriosclerosis que predispone especialmente al desarrollo de las ectasias arteriales.

4.- La gran longevidad del ser humano.

Las neoplasias, los traumatismos cranerales producen un tipo de AI, diferente que suelen localizarse en la periferia de las grandes arterias fuera del poligono de Willis. Las fracturas de la base del craneo pueden asociarse a aneurismas del segmento petroso de la carotica interna.

MANIFESTACIONES CLINICAS.-

Pueden ser sintomaticos y asintomaticos. Cuando son sintomaticos, la posibilidad de ruptura y de dar una HS es mayor que cuando no dan sintomas, y el sintoma es siempre un signo de aviso de una devastante hemorragia, asimismo la proporcion de ruptura de aneurisma es mayor cuando el aneurisma es sintomatico que cuado es asintomatico. En el estudio cooperativo (1) durante 5 años de evolución el 26% de los pacientes con aneurismas sintomaticos no rotos murio de HS en comparacion con solo el 2,6% de los que tenian aneurismas asintomaticos

La HS es la primera manifestacion clinica en el 90% de los casos (2), y el 80% de las HS no traumaticas estan producidas por la ruptura de un aneurisma. Se trata de un subito y fuerte dolor de cabeza que puede asociarse a nauseas y vomitos.

Los pacientes con HS severa derioran su estado de conciencia y la rapida hipertension endocraneal y la disminucion subita de su perfusion cerebral les conduce a parada respiratoria.

Entre el 40 y el 50% de los pacientes con HS por AI, han sufrido signos de alarma por HS minimas y tales signos suelen preceder unos 10 a 20 dias la ruptura del AI (3.4).

El grado de conciencia y los deficits neurologicos son factores que indican el pronostico de la HS,  que son un buen indicador de la severidad del daño cerebral. El daño cerebral en la HS es causado por la isquemia que induce la hipertensión intracraneal inicial y no suele ser causado por el efecto masa, lo que explica que la evacuación del hematoma cuando existe, no suele acompañarse de mejoría del estado de conciencia.

Los aumentos de la PIC en la HS, inicialmente no son altos, y mejor no se mantienen, de forma que en la opinión del autor, el el brusco desplazamiento del tallo cerebro, condicionado por la salida a gran presión de sangre arterial al espacio subaaracnoideo. Esta perdida de conciencia que es muy frecuente es muy breve, y es similar a una conmoción cerebral

La gradacion de las HS se hace con distintas escalas, la de La Federacion Mundial de Neurocirujanos (WFNS)(5) Hunt & Hess (6) y Botterell(7). En un grupo de pacientes vistos en la Clinica Mayo (8), el 48% tenia el grado I y II de Hunt y Hess, , 20% tenian el grado III y 30% los grados IV y V. Estas proporciones varian de unos hospitales a otros dependiendo de donde le envian los pacientes (9)

Escalas en las Hemorragias Subaracnoideas

             Modificada de Botterell

GradoDescripcion  
0No Hemorragia o No rotura en los ultimos 30 dias
1Con o sin moderadas cefaleas, alerta, orientado, no deficits motores o sensitivos
2Severas cefaleas y signos meningeos mayores , con alteracion del sensorio o deficits focales  
3Mayor alteracion del sensorio o mayores deficits focales
4  Semicomatoso o comatoso , con o sin signos mayores de localizacion

Clasificacion de Hunt y Hess

Grados    Descripcion
0No rotura
1Asintomatico o minima cefaleas y ligera rigides de nuca
2Modearada a severa cefaleas, rigides de nuca, no deficits neurologicos (aparte pares craneales)
3Adormilado, confuso, deficits focales moderados
4      Estupor, moderada a severa hemiparesia, posible rigides de descerebracion inicial, y disturbios vegetativos
5Coma profundo. rigides de descerebracion y apariencia de moribundo

Word Federation of Neurological Surgeons

   GradoGlasgow Coma ScaleDeficits Motor
    1       15 Ausente
    2       13 – 14 Ausente
    3       13 – 14 Presente
    4        7 – 12Ausente o presente
    5        3 – 6Ausente o presente

El pronostico de las HS viene condicionado por el resangrado, el vasoespasmo y la hidrocefalia.

            Escala de Fisher para las HS. segun la disposición de la sangre en la TC de las Hemorragias Subaracnoideas.

Grupo    Descripcion  
1No se detecto sangre
2Deposito de una delgada capa de sangre con lamina vertical (interhemisferica, cisura Silviana,cister- na ambiens) menos de 1 mm de espesor.
3Coagulos localiados en forma de hojas vertical de 1 mm de espesor (o ambos)
4HS difusa o no pero con sangre intracerebral o intraventricular

  El espasmo esta en relación con la cantida de sangre depositada en los espacios subaracnoideos. Los enfermos de grado 3 tienen mas alto riesgo (96%) para el desarrollo de espamos clinico, que los de otros grupos (10)

      Los grados clinicos y de TC, junto al tamaño del AI y el estado del paciente, son usados para determinar; la indicación, el tiempo de operacion de los AI

      Con frecuencia la HS se asocia a hematoma intraparenquimatoso e intraventricular, que pueden ser controladas por evacuacion del hematoma o drenaje ventricular y usando el activador del plasminogeno o irrigación con uroquinasa (11). El daño cerebral dependera de la magnitud del hematoma y en algunos casos el paciente se puede beneficiar de la evacuación del hematoma o del drenaje ventricular.

Efecto Masa de los AI. Este fenomeno ocurre en los AI en apoximadamente un 10% y suelen corresponder a AI grandes, aunque en ocaciones pequelños AI pueden ejercer presion sobre estructuras neurales adyacentes (12). Los sintomas suelen ser: Dolor retroorbitario, paralisis del II par, sindrome del seno cavernoso, hidrocefalia, deficits de campos visuales, henmiparesias leves y nmoderadas y disfuncion hipotalamo-pituitaria. En los casos de aneurismas de crecimiento rapido, el dolor se produce por la distencion que el saco aneurisma produce sobre la duramadre. El mayor problemas vienen condicionado por la posibilidad inmediata del ruptura del AI (13), por lo que la indicacion quirurgica es inmediata.

       Complicaciones de la HS.

            Resangrado
           Hidrocefalia  
   Espasmo y deterioro cerebral por        isquemia y deficits neurologicos

RESANGRADO

Es la complicacion mas frecuente y dramatica en los primeos momentos despues de la HS. El mayor riesgo de resangrado ocurre en las primeras 24 horas (4.1%) y en los restantes 13 dias  va decreciendo a 1,4% cada dia. El riesgo acumulado de resangrado en los primeros 14 dias es del 19% y en los primeros 6 meses este riego es del 40 al 50% y posteriormente un 3% anual (15.16). La mortalidad debida al resangrado llega al 70% ( 17.18) y para evitar el resangrado se indica la cirugía en primer lugar.

HIDROCEFALIA

Ocurre precoz y tardiamente en la HS. En las primeras fases de la HS es una hidrocefalia  oclusiva, pues los coagulos obstruyen la circulación del LCR en los ventriculos y en las cisternas  (19). Ocurre entre el 10 y el 30% de los pacientes con HS y es demostrado por el CT , y en el 30 al 40% de aquellos pacientes es asintomatico (20.21). En los casos sintomaticos y con dilatacion ventricular en la TC, debe colocarse rapidamente un drenaje ventricular para evitar el deterioro neurologico, evitando el drenaje excesivo, para evitar que se desequiliobre la presion intramural del AI y se produsca el resangrado. En general los pacientes con hidrocfelaia tienen peor pronostico que aquellos con ventriculos no dilatados (20).

En fases mas tardias la hidrocefalia es producida por el bloqueo que hace la sangre en las granulaciones aracnoideas y la alteracion en la reabsorcion del LCR. Ocurre entre el 10 y el 15% de los casos (21.22). Se produce en tales casos un sindrome de la hidrocfelaia del adulto, con incontinencia de esfintres, deterioro de la marcha y de las funciones cognitivas y la CT muestra la tipica dilatacion ventricular, incluyendo el IV ventriculo y posiblemente la transependimal reabsorción del LCR. El tratamienrto de la hidrocfgelia en esta fase es la colocacion de un shunt ventricular permanente (22.24)

VASOESPASMO ARTERIAL CEREBRAL TARDIO

Se trata de un fenomeno que frecuentemente ocurre despues de la HS y en el que los grandes vasos arteriales cerebrales se espasmodizan entre los 3 y 9 dias despues de la HS (25.26) . A pesar de los cuantiosos estudios sobre el tema en los ultimos 30 años se ha avanzado poco en el conocimiento y tratamiento del vasospesmo tras la HS (27.28)  

Los productos derivados de la lisis del coagulo en los espacios subaracnoideos, oxihemoglobina, leurotrienios, acido araquidonico son los causantes del vasoespasmo. Los deficits nutritivos de la pared arterial han sido considerados tambien como causantes del espasmo.  El vasoespasmo esta directamente relacionado con la cantidad de sangre acumulada en los espacios subaracnoideos como demostró Fisher (10.29).

En la angiografia el vasoespasmo se  ve entre el 30 y el 70% de los casos y solo es sintomatico entre el 20 y el 30%. La morbilidad por deficits permanente suele ocurrir en 10 al 20% y solo en el 7% la morbilidad es severa, siendo la mortalidad del 7% (30).

CLASIFICACION DE LOS AI.

Los AI se clasifican en razon de su etiologia, tamaño, localizacion y forma:

  ETIOLOGIA    TAMAÑO, del       Saco        Aneurismatico FORMA
Idiopaticos Anormalidades en la pared arterial influenciadas por factores congenitos y el stres hemodinamico. Se localizan en el poligono de WillisAneurisma Sacular Menos de 1,5 cmSacular, que es el mas frecuente, y tienen un cuello bien demitido y un saco aunque el cuello esta a veces oculto por las arterias vecinas
 Alteraciones especificas. Riñon poliquistico, coartacion de la aorta, Displasia fibromuscular Conectivopatias. MoyaMoya. Oclusion unilateral de carotida o vertebral. Agenesia congenita de arteria o persistencia circulacion embrionaria. Se localizan en el poligono de WillisAneurisma Globular de 1,5 a 2,5 cmFusiforme. Difusa dilataciono de una arteria sin cuello, son tipicos de la arterisoclerosis y se observan tambien en la aorta, y tambien son secundarios con frecuencia a infecciones, traumas y tumores
 Factores acquiridos: Traumas. Tumores. Metastasis. Infecciosos. Se disponen en las arterias perifericas  Aneurisma Gigante, mas de 2,5 cm.Disecantes de la pared de la arteria, son raros intracraneales y frecuentes en carotida y vertebral en el cuello y se manifiesta por isquemia y embolismos. Son mas frecuentes en la circulacion posterior    
  Falso. Generalmente debidos a truamas e infecciones y no existe verdadero aneurisma sino un tejido cicatrical reactivo, facilemnte rompible y dificil de disecar

EXAMEN DE LA HS.-

Es conocida la frecuencia con la que la HS altera las funcion cardiaca, por lo que todos los pacientes deben tener un ECG, monitorizacion de gaes en sangre y en aquellos pacientes  con sospecha de presion venosa aumentada, se les debe medir la presión venosa central, y la presión cardiaca de salida a traves de un cateter de Swan-Ganz.  (31.32)

Examen Neurologico

El examen neurologico a la entrada del paciente, seguido de examenes periodico es imprescindible para detectar el estado del paciente y sus futuros cambios de evolución, resangrado, hidrocefalias y espasmos y debe usarse algunas de las escalas de monitorizacion de loa AI (5.6.7). El examen precos del fondo de ojo diagnosticaria la hemorragia subretional (subhialoidea) que ocurre en el 10% de los paciente con HS y que necesita de un tratamiento especial otalmologico (33).

Bibliografia.

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3.- LeBlanc R. The minor leak preceding subaracchnoid hemorrhage. J Neurosur1987;66:35-39.

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20 noviembre 2020

EL ÁCIDO TRANEXÁMICO EN LA HEMORRAGIA CEREBRAL ESPONTANEA

Filed under: vasculo cerebral — Enrique Rubio @ 21:21

EL ÁCIDO TRANEXÁMICO EN LA HEMORRAGIA CEREBRAL ESPONTANEA

El hospital Virgen del Rocío de Sevilla cuenta con un espléndido servicio de neurocirugía que dirigía el profesor Pedro Alber . En el hice toda mi formación como neurocirujano y después de esto he visto pocos servicios en el mundo tan cualificados como el de Sevilla y por supuesto no he conocido ningún hombre con la cualidad de don Pedro .
Una de las patologías más frecuentes era la hemorragia intraparenquimatosa espontánea o hemorragia hipertensiva, por lo que llegamos a tener gran experiencia en esta patología
Hicimos un análisis de 250 casos de esta patología recogidos a los largo de 20 años con la idea de establecer el valor de la terapia, conservadora o quirúrgica.
Podríamos establecer 3 tipos de evolución de esta hemorragia independientemente de su localización y de su volumen
El primer tipo de enfermo entraba en coma y muy rara vez vivía independientemente de la terapéutica médica o quirúrgica que se utilizará. Los mataba el edema cerebral que progresaba con bastante rapidez y la cirugía producía con gran frecuencia un aumento del volumen del resto del parénquima cerebral por edema .
Había otro grupo de enfermos qué ingresaban conscientes independientemente de que tuvieran déficit. Estos pacientes tenían dos tipos de evoluciones.
Los que no empeoraban y se mantenían con un buen grado de conciencia, esto se beneficiaban de la terapia médica y la terapia quirúrgica claramente los empeoraba por lo que en ellos aprendimos la técnica de la observación. Una hemorragia independientemente de su localización que no provoca hidrocefalia y que no empeora hay que mantener una terapia conservadora.
Los enfermos conscientes con una hemorragia cerebral intra parenquimatosa qué en las próximas horas empeoraba sobre todo disminuye su conciencia eran los candidatos ideales a la evacuación del hematoma .
de forma y que de una manera sintética podríamos hacer 3 grupos
1.- Ingresa en coma y no mejora. una mortalidad total, independiente de la tarapia quirurugica o conservadora
2.- Ingresa consciente y no empeora. Aptitud conservadora. El mejor de los resultados
3.- Ingresa consciente y se deteriora en poco tiempo. Evacuación del hematoma, claramente mejor que la aptitud conservadora
En general la mortalidad en estos casos era desesperante.
No teníamos ninguna droga que pudiera mejorara a estos pacientes.
De esta observación hace 40 años, y los enfermos habían sido recogidos, a los largo de 20 años.
La muerte de los enfermos, ocurría por edema, y la descopresión en los casos de voluminoso hematoma, ocurría por reperfusión, tras la evacuación del hematoma

A pesar que de esto ha pasado medio siglo, la mortalidad no ha mejorado o lo ha hecho poco, y no hemos encontrado ningún método que controle esta mala evolución.
La hemorragia intracerebral causa el 5% de las muertes en todo el mundo, existen pocas estrategias terapéuticas basadas en la evidencia además de la atención en la unidad de ictus. El ácido tranexámico reduce la hemorragia en afecciones como traumatismos agudos y menores. Nuestro objetivo fue evaluar si el ácido tranexámico reduce el crecimiento de la hemorragia intracerebral en pacientes con hemorragia intracerebral aguda.
El Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud, Royal Melbourne Hospital Foundation ha hecho un ensayo, sobre el ácido tranexámico intravenoso
El ensayo de fase 2 fue prospectivo, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y dirigido por un investigador en 13 centros de accidentes cerebrovasculares en Australia, Finlandia y Taiwán. Los pacientes eran elegibles si tenían 18 años o más, tenían una hemorragia intracerebral aguda que cumpliera con los criterios clínicos (p. Ej., Puntuación en la escala de coma de Glasgow> 7, volumen de hemorragia intracerebral <70 ml, sin causa secundaria identificada o sospechada de hemorragia intracerebral, sin trombosis eventos ocurridos en los 12 meses anteriores, ninguna cirugía planificada en las próximas 24 horas y ningún uso de anticoagulación), tuvieron extravasación de contraste en la angiografía por TC (el llamado signo de mancha) y fueron tratables dentro de las 4-5 horas del inicio de los síntomas y dentro de 1 h de la angiografía por TC. Los pacientes fueron asignados al azar (1: 1) recibir 1 g de ácido tranexámico intravenoso durante 10 min seguido de 1 g durante 8 horas. Un placebo equivalente, iniciado dentro de las 4 · 5 h del inicio de los síntomas. La asignación al azar se realizó mediante un procedimiento centralizado basado en la web con bloques permutados aleatoriamente de tamaño variable. Todos los pacientes, investigadores y personal involucrado en el manejo de pacientes desconocían el tratamiento.
El resultado primario fue el crecimiento de la hemorragia intracerebral (> 33% relativo o> 6 ml absoluto) a las 24 h. Los análisis primarios y de seguridad se realizaron en la población por intención de tratar.
La asignación al azar se realizó mediante un procedimiento centralizado basado en la web con bloques permutados aleatoriamente de tamaño variable. Todos los pacientes, investigadores y personal involucrado en el manejo de pacientes estaban desconocían el tratamiento.
El resultado primario fue el crecimiento de la hemorragia intracerebral (> 33% relativo o> 6 ml absoluto) a las 24 h.
Todos los pacientes, investigadores y personal involucrado en el manejo de pacientes estaban desconocían el tratamiento. El resultado primario fue el crecimiento de la hemorragia intracerebral (> 33% relativo o> 6 ml absoluto) a las 24 h. Los análisis primarios y de seguridad se realizaron en la población por intención de tratar. El juicio está registrado en

Entre el 1 de marzo de 2013 y el 13 de agosto de 2019, inscribimos y asignamos al azar a 100 participantes al grupo de ácido tranexámico (n = 50) o al grupo de placebo (n = 50). La mediana de edad fue de 71 años (IQR 57-79) y la mediana del volumen de hemorragia intracerebral fue de 14 · 6 ml (7 · 9–32 · 7) al inicio. El resultado primario no fue diferente entre los dos grupos: 26 (52%) pacientes en el grupo de placebo y 22 (44%) en el grupo de ácido tranexámico tuvieron crecimiento de hemorragia intracerebral (razón de posibilidades [OR] 0 · 72 [IC 95% 0 · 32–1 · 59], p = 0 · 41). No hubo evidencia de una diferencia en las proporciones de pacientes que murieron o tuvieron complicaciones tromboembólicas entre los grupos: ocho (16%) en el grupo de placebo vs 13 (26%) en el grupo de ácido tranexámico murieron y dos (4%) vs uno (2%) tuvo complicaciones tromboembólicas. Ninguna de las muertes se consideró relacionada con la medicación del estudio.
Interpretación
Nuestro estudio no aporta evidencia de que el ácido tranexámico prevenga el crecimiento de la hemorragia intracerebral, aunque el tratamiento fue seguro y no aumentó las complicaciones tromboembólicas. Se justifican ensayos más grandes de ácido tranexámico, con métodos de reclutamiento más simples y una ventana de tratamiento más temprana.
Esta claro que no tenemos terapia efectiva para controla la hemorragia cerebral espontanea. Necesitamos encontrar su causa y prevenirla.
Porque se rompen las arterias
Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud, Royal Melbourne Hospital Foundation.

21 febrero 2020

El sistema nervioso simpático en el síncope vasovagal

Filed under: General,vasculo cerebral,Vegetativo — Enrique Rubio @ 21:34


Papel del sistema nervioso simpático en el síncope vasovagal y justificación del uso de betabloqueadores e inhibidores del transportador de noradrenalina
Manlio F. Márquez , Jorge Rafael Gómez-Flores , Jesús A. González-Hermosillo, Teresita de Jesús Ruíz-Siller, Manuel Cárdenas

Introducción
. El síncope vasovagal es un tipo de intolerancia ortostática. Este término se usa para referirse al síncope que resulta de mecanismos reflejos asociados con vasodilatación inapropiada y grados variables de bradicardia. También es conocido como síncope reflejo, síncope neurocardiogénico o síncope neuralmente mediado.
Síncope vasovagal
El síncope se define como una pérdida de consciencia y del tono postural repentina y temporal, como resultado de una disminución transitoria en la perfusión cerebral global, con instauración repentina, corta duración y recuperación completa [2]. El síncope es un problema clínicamente significativo, responsable del 1% de las admisiones hospitalarias y 3% de las visitas a las salas de urgencias, con una morbilidad y mortalidad superior al 7% [3],[4]. El síncope es una manifestación de diferentes procesos y por lo tanto debe ser visto como un síntoma y no una enfermedad, y debe ser clasificado de acuerdo a la causa de base. Siempre es importante, especialmente en pacientes ancianos, descartar otras causas de síncope, tales como enfermedad carotidea oclusiva, hipersensibilidad del seno carotideo o hipotensión ortostática neural (neuropatía autonómica) [5]. Casi el 40% de la población general sufre de al menos un episodio de síncope a lo largo de su vida [6]. El síncope vasovagal es el tipo más común de síncope. La incidencia pico se da en la adolescencia. La mayoría de los pacientes con síncope vasovagal son mujeres jóvenes entre 15 y 45 años de edad. El síncope vasovagal puede ser resultado de algún tipo de estrés emocional (el cual se comporta como gatillo) o cambio de postura, tal como el adoptar de forma repentina la posición de pie. El síncope vasovagal generalmente va precedido por sensación de mareo, debilidad, náusea, diaforesis o problemas visuales. Es interesante remarcar que el síncope vasovagal, síndrome de taquicardia postural ortostática, el síndrome de fatiga crónica y la fibromialgia tienen una causa de base en común: una disfunción del sistema nervioso autónomo, y por lo tanto se agrupan en un término: “Disautonomías” [7],[8]. El sistema nervioso autónomo regula funciones fisiológicas que no dependen de la consciencia (digestión, frecuencia cardiaca, presión arterial, etcétera). Consiste en dos subsistemas: el simpático y el parasimpático (o vagal). El primero es un estimulante de funciones neurovegetativas mientras que el segundo las deprime. Son tradicionalmente vistos como sistemas antagonistas y normalmente están en equilibrio: si uno está activo el otro es inhibido para compensar. Cuando se pierde este balance, pueden aparecer diversos síntomas incluyendo disnea, taquicardia, fatiga, parestesia, mareo, dolor muscular, síndrome de intestino irritable, dolor torácico, ansiedad, depresión y/o síncope. La manifestación del síncope y la presencia de manifestaciones clínicas de intolerancia ortostática (fatiga, mareo, etcétera) son de gran importancia y magnitud puesto que pueden conducir a una incapacidad [9]; por lo tanto, cualquier intento para disminuirlos o evitarlos debe ser tomado en consideración.
Antecedentes históricos
La primera mención de vagotonía como una entidad clínica corresponde a los doctores Eppinger y Hess, quienes publicaron en libro titulado “Die Vagotonie” [10] en 1910. En su libro mencionan que la bradicardia sinusal podía ser controlada, aunque de forma temporal, mediante la administración de una sustancia vagolítica tal como atropina. Más tarde, muchos investigadores continuaron los esfuerzos para definir vagotonía en una forma más precisa. Para una excelente reseña histórica sobre este tema, incluyendo un análisis exhaustivo de la tesis del Profesor Salvador Zubirán («Vagotonía», publicada en la Ciudad de México en 1923) referimos al lector al artículo escrito por los doctores Delgado y Estañol [11].
El término “síncope vasovagal” fue introducido por Sir Thomas Lewis [12] pero Da Costa había observado previamente manifestaciones clínicas similares en soldados que pelearon durante la guerra civil en los Estados Unidos de América [13] y lo llamó «corazón irritable». Desde entonces, a los síntomas sin explicación médica que surgían en los soldados en tiempos de guerra se les ha otorgado diversos términos genéricos, y aún tan reciente como en 1990 se les agrupó dentro del término “síndromes de guerra” o “desórdenes post-combate”. Para una revisión completa referimos al lector al trabajo de Jones [14]. En breve, durante la Primera Guerra Mundial, doctores británicos encontraron manifestaciones clínicas similares en los soldados y lo llamaron “acción desorganizada del corazón”; Lewis lo llamó “corazón del soldado” o “síndrome de esfuerzo” y Levine le dio un nombre más científico: “astenia neurocirculatoria” [15]. El Profesor Ignacio Chávez, en 1933, en su libro “Cinco lecciones de cardiología clínica” reportó, tras haber estudiado un paciente con síncope: “dado que se queja de dolor en muchos sitios anatómicos al mismo tiempo y con gran intensidad, es muy probable que no tenga lesiones en ninguno de ellos, y que la enfermedad provenga del sistema neurovegetativo” [16]. Durante la Segunda Guerra Mundial, se notó nuevamente que en respuesta al estrés durante el combate aparecían síntomas somáticos en los soldados, incluyendo fatiga, palpitaciones, cefalea, diarrea, dificultad para concentrarse y alteraciones del sueño. Inicialmente conocido como “neurosis de guerra”, el uso de dicho término se rechazó más tarde puesto que implicaba que los soldados estaban enfermos, lo cual ejercía presión en los militares para tomar responsabilidad de ellos como pacientes [12]. En 1941 Wood [17] lo atribuyó a una forma de psiconeurosis, y en la tercera edición (1968) de su libro lo incluyó dentro de las manifestaciones cardiovasculares de psicopatías. La interrelación de los aspectos psicológicos y el síncope vasovagal está hoy en día bien documentada [18],[19]. Los hallazgos más recientes relacionados a trastornos post-combate son aquellos de la Guerra del Golfo (1990-1991). Algunos reportes confirman que puede existir disfunción del sistema nervioso autónomo en veteranos de la Guerra del Golfo con fatiga crónica [20],[21],[22].
Fisiopatología del síncope vasovagal
Tono autonómico basal en el síncope vasovagal
Existen resultados controversiales respecto a parámetros basales del tono autonómico entre pacientes con síncope y los controles (individuos sanos). La Tabla 1 [23],[24],[25],[26],[27] muestra una lista de estudios que incluyen dominios de tiempo y frecuencia, variabilidad de frecuencia cardiaca y microneurografía. La mayoría han fallado en demostrar una diferencia en los valores medios de los índices de variabilidad de frecuencia cardiaca entre sujetos normales y pacientes con síncope vasovagal. Solamente Shim et al [27] encontraron evidencia de un incremento en el tono vagal basal en niños con síncope vasovagal. Una observación interesante fue reportada por Guzmán y colaboradores [24]: encontraron una disminución en la media de la desviación de la raíz cuadrada de los intervalos R-R (RMSD) y un ratio más alto de baja frecuencia/alta frecuencia (BF/AF ratio) en sujetos con una prueba de inclinación positiva (HUT) con una respuesta vasodepresora en comparación con aquellos con una respuesta cardioinhibitoria o mixta. Este hallazgo podría implicar un tono simpático incrementado en el grupo vasodepresor aunque otros investigadores no lo han reproducido.
Recientemente, Efremov y colaboradores [26] reportaron que el análisis de la variabilidad de frecuencia cardiaca dentro de los primeros 20 minutos pasivos en la prueba de inclinación demostraron que los pacientes con síncope inducido por nitroglicerina se caracterizan por presentar una disminución de la actividad parasimpática, lo cual no ocurre en pacientes con una respuesta negativa a la nitroglicerina. En pacientes que tuvieron una prueba de inclinación positiva, dos parámetros espectrales de la variabilidad de frecuencia cardiaca: frecuencia cardiaca y poder total tuvieron una disminución significativa de la fase pasiva a la fase con utilización de nitroglicerina, mientras que en los sujetos negativos la frecuencia cardiaca promedio y los valores de poder total no cambiaron. Estamos completamente de acuerdo con Efremov y colaboradores en que “se necesita más investigación para evaluar si un análisis apropiado de la variabilidad de frecuencia cardiaca puede mejorar la diferenciación entre diferentes tipos de síncope”.

Tabla 1. Estudios sobre tono basal autónomo en syncope vasovagal.

Respuesta neurohumoral a la posición de pie
En los humanos, el mantener un suministro adecuado de sangre a los órganos vitales al estar de pie desafiando la gravedad constituye un reto fisiológico importante. El estar de pie debería ser considerado un esfuerzo para nuestras capacidades reguladoras de la circulación; se requiere que la estructura y el buen funcionamiento del corazón, los vasos sanguíneos, y el sistema nervioso autónomo estén intactos. También es relevante un volumen sanguíneo adecuado y la habilidad de los músculos esqueléticos de las piernas para comprimir las venas y facilitar el regreso de la sangre al corazón. El cambio de la posición decúbito a ortostática resulta en la acumulación de 300 a 800 ml de sangre en las extremidades inferiores y la circulación esplácnica, causando hipovolemia central, debido a una disminución en el retorno venoso al corazón con reducción concomitante del llenado ventricular izquierdo (precarga), con caída transitoria del volumen de salida del ventrículo izquierdo y la presión arterial. Para un mejor entendimiento del reflejo barorreceptor, referimos al lector a un excelente artículo en español publicado por Estañol y colaboradores [28] en 2011. En resumen, la actividad del sistema nervioso simpático es regulada en primer lugar por mecanorreceptores (barorreceptores), los cuales detectan cambios en la presión arterial, y en un grado menor por quimiorreceptores. Los barorreceptores arteriales (receptores de alta presión) están localizados en el seno carotideo y arco aórtico, y los barorreceptores cardiopulmonares (receptores de baja presión) en las grandes venas, aurículas (receptores A y B, reflejo de Bainbridge [un incremento en la presión o una distención aumentada de la aurícula derecho causa aceleración del latido cardiaco, también llamado “efecto Bainbridge”]), y ventrículos (reflejo Bezold-Jarisch). En estos mecanorreceptores, los canales iónicos son activados por estiramiento y modulan la actividad eferente simpática mandando información aferente al núcleo del tracto solitario (tractus solitarius) [29].
Los barorreceptores responden a la disminución en el retorno venoso y presión arterial que ocurre al momento de tomar la posición de pie con un incremento en la actividad simpática eferente y una disminución en el tono p arasimpático, lo cual resulta en un incremento de la frecuencia cardiaca e inotropismo, así como vasoconstricción arterial periférica. Por lo tanto, la hipovolemia central trnasitoria con una caída transitoria concomitante del volumen de salida del ventrículo izquierdo resulta en una distención más baja de los barorreceptores del seno carotídeo y el arco aórtico, con una reducción de la actividad barorrefleja aferente al tronco cerebral, con una consecuente activación simpática eferente e inhibición parasimpática que finalmente incrementa la frecuencia cardiaca y la resistencia vascular periférica, en un intento, por lo general exitoso, de restaurar el volumen de salida cardiaco y la presión arterial. Para ayudar a minimizar la reducción en la presión arterial ortostática, se ha descrito un incremento en la reabsorción de fluidos asociada con un incremento en resistencias periféricas totales [30],[31]. Tras una recuperación de la caída inicial de la presión arterial durante el ortostatismo, el volumen sanguíneo disminuye lentamente debido a la filtración microvascular.
En condiciones normales, el estrés ortostático evoca vasoconstricción compensatoria en múltiples lechos vasculares incluyendo los músculos esqueléticos. La actividad de los nervios simpáticos de los músculos se podría registrar en los humanos por microneurografía; se trata de una evaluación directa de la actividad nerviosa simpática en individuos conscientes [32] y está estrechamente ligada a la presión arterial vía el mecanismo barorreflejo de cada persona. En respuesta a una inclinación progresiva, en individuos sanos esta actividad simpática incrementa y se correlaciona con el grado de inclinación [33].
Jacob y colaboradores [34], estudiaron los cambios neurohumorales en respuesta al ortostatismo en individuos saludables y notaron un rápido y progresivo incremento en la descarga de noradrenalina, resultando en un incremento en la actividad de los nervios simpáticos y una disminución en la noradrenalina sérica [35]. La correlación estrecha entre la frecuencia cardiaca y la concentración de adrenalina plasmática descrita por Jacob [34] sugiere que esto puede provocar el incremento en la frecuencia cardiaca durante los primeros minutos del reto ortostático. El incremento en las concentraciones plasmáticas de noradrenalina estimula los receptores alfa-1 adrenérgicos e induce vasoconstricción. Estos autores también mostraron elevación sostenida de la aldosterona e incremento en la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Estas respuestas estuvieron correlacionadas con la hipovolemia transitoria asociada con el desplazamiento del fluido intravascular a las venas de distintos compartimentos incluyendo abdomen, región pélvica y extremidades. El incremento en la actividad de renina y aldosterona ejerce múltiples efectos compensatorios para mantener la postura: incremento en la reabsorción tubular renal de sodio, vasoconstricción directa y facilitamiento de la descarga de noradrenalina actuando en neuronas noradrenérgicas presinápticas, y posiblemente en el sistema nervioso central.
Respuesta simpática al reto ortostático en la prueba de inclinación y su supresión previa al síncope vasovagal
Dada la importancia del sistema nervioso simpático en regular la respuesta a los cambios posturales, se ha considerado que diversos grados de disfunción simpática están involucrados en la intolerancia ortostática. Los primeros estudios en investigar la fisiopatología del síncope vasovagal mostraron que un reflejo paradójico y compensatorio estaba involucrado. La llamada “teoría ventricular” postula que los barorreceptores reaccionan a la disminución en la presión arterial con una activación del sistema nervioso simpático, causando una mayor respuesta inotrópica y cronotrópica, así como vasoconstricción periférica [36]. Esta teoría sugiere que las contracciones vigorosas de un ventrículo izquierdo depletado en volumen causa activación debido al estiramiento de las fibras C del corazón (mecanorreceptores formados por fibras desmienilizadas encontrados en aurículas, ventrículos y arteria pulmonar). Esta estimulación de fibras C aferentes produce una supresión “paradójica” del tono simpático periférico y un incremento en el tono vagal, causando vasodilatación y bradicardia [37]. Observaciones más recientes refutaron esta teoría. Novak y colaboradores [38] usando mediciones ecocardiográficas del ventrículo izquierdo y la fracción de expulsión no encontraron evidencia de un vaciamiento cardiaco progresivo previo al síncope; y Liu y colaboradores [39], usando medidas del esfuerzo y engrosamiento de la pared segmental del ventrículo izquierdo, no encontraron evidencia de la activación de mecanorreceptores en esta cámara.
La interrupción abrupta de la actividad nerviosa simpática de la vasculatura de los músculos esqueléticos, representando una “caída” simpática, ha sido considerado un paso importante para la vasodilatación que lleva a la hipotensión. Estudios previos mostraron que previo al síncope vasovagal, la actividad simpática eferente medida con microneurografía, disminuía progresivamente o era interrumpida de forma abrupta [40]. Esta reducción en la actividad simpática estuvo directamente relacionada con la presión arterial media, mientras que la actividad parasimpática medida por análisis espectral de la variabilidad de la frecuencia cardiaca permaneció por debajo de lo basal, sugiriendo que el control simpático de la resistencia periférica total fue el mecanismo responsable del síncope vasovagal. Morillo y colaboradores [23] demostraron que durante ≈100 segundos antes del establecimiento del presíncope, las presiones sistólica y diastólica y la actividad simpática de los nervios musculares tendía a bajar (p=0,015, 0,054 y 0,19). Cuando se estableció el presíncope, la microneurogafía promedio y la presión arterial bajaron de forma abrupta. Este estudio estableción el concepto de “retiro simpático” como el principal mecanismo que precede al síncope vasovagal. Mosqueda-Garcia y colaboradores [33] encontraron que el incremento inicial en la actividad simpática (medido por la microneurografía) en respuesta a los cambios en el volumen circulatorio en el ortostatismo, fue diferente entre los pacientes con síncope vasovagal y los controles: estuvo reducida en el primer grupo. Estos pacientes también mostraron una reducción en el incremento máximo en la microneurografía y noradrenalina plasmática que fueron inadecuados para compensar el descenso significativo en la presión arterial. Esta respuesta fue seguida por la inactividad nerviosa y la aparición del síncope. Estos autores también observaron reducciones significativas en las respuestas barorreflejas en pacientes que estuvieron en decúbito; ellos postularon por lo tanto que una disminución en la respuesta barorrefleja podría explicar la incapacidad de estos pacientes para incrementar actividad simpática eferente en respuesta a una caída en la presión arterial. Estos resultados coinciden con los presentados por Bechir y colaboradores [41], quienes también encontraron que pacientes con síncope vasovagal también presentaron una respuesta barorrefleja disminuida durante el reto ortostático y la microneurografía. De forma interesante, estos pacientes tuvieron un tono simpático incrementado en condiciones basales. Este incremento en la modulación del tono simpático vasomotor basal podría depletar su reserva y prevenir el incremento del tono simpático vasomotor eferente para apoyar a las resistencias periféricas durante el estrés ortostático. Sin embargo, observaciones hechas por Vaddadi y colaboradores [42], desacreditan la idea de que el “gatillo” final responsable para una reacción vasovagal ortostática es la inhibición del sistema nervioso simpático, mostrando que la actividad simpática eferente (medida por microneurografía) permaneció normal en nueve de diez pacientes. En estas circunstancias, una hipótesis alterna podría ser que la reducción en la fracción de expulsión es el evento fisiológico predominante que causa la hipotensión. En un estudio reciente conducido en 56 pacientes con sospecha de síncope vasovagal, bajo una prueba de inclinación, se observó una reducción del 50% en la fracción de expulsión, mientras que las resistencias vasculares sistémicas permanecieron estables hasta que se presentó el presíncope [43].
Desórdenes funcionales de las proteínas de los nervios simpáticos
Vaddadi y colaboradores [44] compararon dos grupos de pacientes con síncope vasovagal: aquellos con presión arterial normal en decúbito (sistólica>100 mmHg) con aquellos con presión arterial baja en decúbito (sistólica≤ 100 mmHg). Ambos tipos de pacientes tuvieron un amortiguamiento importante de las concentraciones de noradrenalina plasmática (“rebosamiento” o “derrame” de noradrenalina) en respuesta a la prueba de inclinación, indicando una falla en el sistema nervioso simpático para responder al reto ortostático. Para explicar estos resultados, analizaron las proteínas involucradas en la transmisión neural simpática (síntesis, reserva, salida y recaptación de noradrenalina). Pacientes con síncope vasovagal del grupo 1, que estuvieron “normotensos” en el decúbito, mostraron una reducción en la expresión de tirosin hidroxilasa. Esta enzima es responsable de la producción de noradrenalina, así que un nivel bajo de la misma podría explicar la disminución en la concentración de este neurotransmisor. En contraste, pacientes del grupo 2 (hipotensos en decúbito) mostraron concentraciones elevadas del transportador de noradrenalina. Ese último es responsable del aclaramiento de noradrenalina en la hendidura sináptica para terminar la señal nerviosa. Una expresión aumentada del transportador de noradrenalina podría depurar noradrenalina de una forma más rápida, reduciendo la vasoconstricción compensatoria y predisponiendo a hipotensión postural. Más tarde discutiremos los potenciales usos terapéuticos de este hallazgo.
Inervación miocárdica adrenérgica
Kochiadakis y colaboradores [25] mostraron que pacientes con síncope vasovagal tuvieron un alto grado de disturbio en la inervación miocárdica adrenérgica y múltiples defectos en la inervación adrenérgica. El análisis semi-cuantitativo de la inervación adrenérgica mostró un ratio C/M (corazón/mediastino) significativamente más bajo en pacientes sincopales comparado con el grupo control. Por lo contrario, la tasa de aclaramieinto de 123I-MIBG fue significativamente mayor en pacientes con síncope vasovagal. Ellos sugieren un posible predominio de la actividad adrenérgica cardiaca en aquellos con gammagrafía cardiaca anormal MIBG. El decremento en la toma de MIBG pudiera ser una consecuencia indirecta de ya sea noradrenalina circulante crónicamente incrementada o un incremento en la descarga de noradrenalina miocárdica. La tasa de aclaramiento incrementada pudiera también reflejar un aumento en la actividad nerviosa simpática cardiaca.
Genética del sistema nervioso simpático en el síncope vasovagal
Ha sido bien demostrado que pacientes con síncope vasovagal frecuentemente tienen un familiar de primer grado también afectado [45]. Aunque la participación de la genética en el síncope vasovagal ha sido discutida, alguna evidencia sugiere que hay un componente genético mayor: los receptores adrenérgicos. Los estudios muestran una asociación entre prueba de inclinación positiva en pacientes con síncope y la presencia de polimorfismos de dos receptores adrenérgicos, el Arg389Gly de beta-1 [46] y el Arg347Cys del alfa-1a (α1a) [47]. Desgraciadamente, estos hallazgos no se han reproducido.
Betabloqueadores en síncope vasovagal
Basado en la información previamente presentada, no es sorpresa que los betabloqueadores fueran empleados en el tratamiento del síncope vasovagal desde el inicio [48]. Aunque los resultados iniciales en el uso de betabloqueadores en estudios clínicos no controlados o al ser comparados con tratamiento estándar parecieran prometedores, hay varios estudios controlados, comparados con placebo, en los cuales no se ha demostrado un efecto real de estos fármacos (Tabla 2). Sin embargo, es importante describir algunas de las limitaciones de estos estudios. En primer lugar, debe ser considerado que todos los estudios publicados tienen una muestra pequeña; algunos de ellos incluyeron menos de 10 pacientes. También es importante mencionar que el seguimiento fue corto (Tabla 2) en la mayoría de ellos. El único estudio aleatorizado con un tamaño de muestra adecuado fue síndrome de taquicardia postural ortostática [49] y no pudo demostrar ningún beneficio con el uso de betabloqueadores. Sin embargo, debe ser notado que se utilice una dosis fija de metoprolol en todos los pacientes, sin individualizar la dosis, lo que probablemente justifica la ausencia de resultados positivos. Una dosis fija de metoprolol puede afectar los resultados ya que no todos los pacientes lo toleran. En nuestra práctica clínica hemos aprendido que, dependiendo del individuo, algunas veces es necesario empezar con una dosis muy baja de metoprolol (25-50 mg/día) e incrementarla progresivamente cada 2-4 semanas. En el estudio mencionado (Prevention of Syncope Trial, POST), los investigadores incrementaron la dosis de 50 mg a 100 mg dos veces al día en 3-5 días. Esto pudiera explicar la alta incidencia de abandono del estudio en el grupo que tomó metoprolol (22%). Sin embargo, un subanálisis del estudio mostró que el metoprolol fue efectivo en pacientes mayores de 42 años [50]. Apoyando este descubrimiento, Benditt y colaboradores [51] reportaron que en estos pacientes las diferencias relacionadas con la edad estuvieron relacionadas con la cantidad de catecolaminas circulantes. Ellos encontraron que aunque las concentraciones basales de adrenalina y noradrenalina fueron similares en sujetos jóvenes y en aquellos mayores de 40 años, el ratio de adrenalina y noradrenalina incrementó mucho en pacientes jóvenes. Basado en estos descubrimientos, actualmente está en curso un estudio placebo-controlado sobre el uso de metoprolol en sujetos con síncope vasovagal mayores de 40 años [52]. En una revisión, Raj y Coffin [53], propusieron que los betabloqueadores pueden ser una opción terapéutica razonable para pacientes con síncope vasovagal e hipertensión arterial sistémica.

Tabla 2. Resumen de estudios de betabloqueadores (BB) en el sincope vasovagal.*

Vyas y colaboradores [54] publicaron un metanálisis de todos los estudios sobre diferentes opciones de tratamiento en el síncope vasovagal. Se incluyeron trece estudios en el análisis de pacientes tratados con betabloqueadores. En este metanálisis hubo diferencias significativas a favor de los betabloqueadores cuando se lanzaron los 13 estudios. Una revisión sistemática de la literatura mostró que el tratamiento con betabloqueadores fue significativamente mejor en comparación con la terapia estándar. Sin embargo, no se encontraron diferencias en todos los estudios al compararlos con placebo, otros fármacos o marcapasos [55].
Propiedades farmacológicas de los betabloqueadores y su efecto en el síncope vasovagal
Algunos aspectos que no pueden ser cubiertos por el metanálisis y revisiones sistemáticas con las diferentes propiedades farmacológicas de los betabloqueadores. El factor más relevante en sujetos con síncope vasovagal es la actividad simpática intrínseca, lo cual limita el efecto de bradicardia de algunos betabloqueadores tal como el pindolol. Aunque este efecto puede ser útil para evitar más bradicardia en sujetos con tendencia a frecuencia cardiaca baja, también puede estar asociado con palpitaciones, lo cual puede limitar su uso. A este respecto, la titulación de la dosis es un factor muy importante que no se ha tomado en cuenta en estudios previos. También es importante para la especificidad a los órganos objetivo de los betabloqueadores. Las diferencias entre antagonistas no selectivos (con o sin actividad alfa antagonista) en comparación con el selectivo beta-antagonista-1 tampoco han sido abordados de forma adecuada. El uso de agentes con actividad vasodilatadora arteriolar (ej. labetalol, carvedilol, nebivolol) puede ser más util en el subgrupo de pacientes que también sufren de hipertensión reactiva, pero podría dañar a pacientes propensos a presión arterial baja. Finalmente, la afinidad de algunso betabloqueadores, tal como pindolol, para el subtipo de receptors de serotonina 1A (5-HT1A) para depresión pudiera también ser parte del efecto en el síncope vasovagal [56].
Inhibidores de la recaptación de noradrenalina en síncope vasovagal
Como se mencionó, la recaptación de noradrenalina en la hendidura sináptica, hecha posible por el transportador de noradrenalina, es el mecanismo principal de inactivación de esta catecolamina. Por lo tanto, la acción del transportador de noradrenalina es un factor clave en su regulación. Concentraciones aumentadas del transportador de noradrenalina o un incremento en su función resultarían en una inactivación mayor de noradrenalina y viceversa (una disminución en su concentración o menor actividad del transportador de noradrenalina implicaría mayor acción de los receptores adrenérgicos). En un caso con síndrome de taquicardia postural ortostática, Goldstein y colaboradores [57] encontraron una mutación que disminuyó la función del transportador de noradrenalina en 98%, demostrando por primera vez una relación entre una función disminuida de este transportador con hiperactividad simpática clínica, manifestada por taquicardia postural.
Por otro lado, una actividad incrementada del transportador de noradrenalina, aclarando más rápidamente el neurotransmisor, reduciría la vasoconstricción compensadora predisponiendo a hipotensión ortostática. Esta posibilidad teórica es apoyada por diversos estudios. Schroeder y colaboradores [58] mostraron una mejor tolerancia a la prueba de inclinación bajo tratamiento con inhibidor del transportador de noradrenalina (reboxetina) comparada con placebo en 18 sujetos sanos. La reboxetina es un fármaco que es usado como antidepresivo. Bajo placebo, ocurrió una reacción vagal en el 50% de los individuos (9 de 18), mientras que sólo un individuo sufrió desmayo (5%) bajo reboxetina. Expandieron su observación con 51 sujetos sanos sin historia de síncope [59]. En este grupo, compararon dos inhibidores del transportador de noradrenalina: sibutramina (un fármaco usado para pérdida de peso) o reboxetina. Mostraron nuevamente una mayor tolerancia al ortostatismo pasivo durante la prueba de inclinación; la duración de la prueba antes de que el paciente presentara reacción vagal incrementó de 29 ± 2 a 35 ± 1 min (p = 0,001) cuando el sujeto estaba bajo el efecto de cualquiera de estos dos inhibidores. Una excelente revisión de estos hallazgos y sus implicaciones fue expuesto por el principal autor de estos trabajos en el 2012 [60]. Sheldon y colaboradores [61] reportaron que cinco de siete pacientes muy sintomáticos con múltiple recurrencia de síncope vasovagal (32 eventos en promedio por mes) tratados con sibutramina mostraron una reducción en la frecuencia de desmayos por más del 50%.
Se retiró la sibutramina del mercado en muchos países, incluyendo México, al mostrar un estudio incremento en la tasa de eventos cardiovasculares (infarto agudo al miocardio y evento vascular cerebral) en personas con enfermedad cardiaca previa. Ramírez y colaboradores [62] reportaron que la atomoxetina, un inhibidor del transportador de noradrenalina aprobado para el tratamiento del déficit de atención, podía incrementar la presión arterial en individuos con falla autonómica. La atomoxetina fue aún mejor que la midodrina en mejorar la presión arterial al adoptar la posición ortostática en un grupo de 65 pacientes con falla autonómica severa (causado por enfermedad de Parkinson, atrofia múltiple sistémica o falla autonómica pura). Por lo tanto, la atomoxetina podría ser una opción terapéutica para síncope vasovagal dada su disponibilidad en muchos países en la posibilidad de utilizar dosis pediátricas.
Conclusiones
Al momento, los betabloqueadores son considerados un placebo porque no hay evidencia fuerte sobre su uso. Sin embargo, se necesitan con urgencia más estudios sobre el uso de betabloqueadores en síncope vasovagal basados en la información presentada en este documento y en el hecho de que aún son usados en la práctica clínica dada la excelente respuesta reportada por expertos clínicos. Un estudio multicéntrico (POST-5) se está llevando a cabo en un intento de probar esta hipótesis. Estudios recientes en la inhibición de la recaptación de noradrenalina con agentes específicos han mostrado resultados prometedores en esta entidad y ameritan más investigación.
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El síncope vasovagal.

Filed under: General,vasculo cerebral,Vegetativo — Enrique Rubio @ 21:20

El síncope vasovagal.
El síncope vasovagal es un tipo de intolerancia ortostática. Este término se usa para referirse al síncope que resulta de mecanismos reflejos asociados con vasodilatación inapropiada y grados variables de bradicardia. También es conocido como síncope reflejo, síncope neurocardiogénico o síncope neuralmente mediado.
El síncope es un problema clínicamente significativo, responsable del 1% de las admisiones hospitalarias y 3% de las visitas a las salas de urgencias, con una morbilidad y mortalidad superior al 7% [3],[4]. El síncope es una manifestación de diferentes procesos y por lo tanto debe ser visto como un síntoma y no una enfermedad, y debe ser clasificado de acuerdo a la causa de base.
El 40% de la población general sufre de al menos un episodio de síncope a lo largo de su vida [6]. El síncope vasovagal es el tipo más común de síncope. La incidencia pico se da en la adolescencia. La mayoría de los pacientes con síncope vasovagal son mujeres jóvenes entre 15 y 45 años de edad. El síncope vasovagal puede ser resultado de algún tipo de estrés emocional (el cual se comporta como gatillo) o cambio de postura, tal como el adoptar de forma repentina la posición de pie. El síncope vasovagal generalmente va precedido por sensación de mareo, debilidad, náusea, diaforesis o problemas visuales. Es interesante remarcar que el síncope vasovagal, síndrome de taquicardia postural ortostática, el síndrome de fatiga crónica y la fibromialgia tienen una causa de base en común: una disfunción del sistema nervioso autónomo, y por lo tanto se agrupan en un término: “Disautonomías” [7],[8]. El sistema nervioso autónomo regula funciones fisiológicas que no dependen de la consciencia (digestión, frecuencia cardiaca, presión arterial, etcétera). Consiste en dos subsistemas: el simpático y el parasimpático (o vagal). El primero es un estimulante de funciones neurovegetativas mientras que el segundo las deprime. Son tradicionalmente vistos como sistemas antagonistas y normalmente están en equilibrio: si uno está activo el otro es inhibido para compensar. Cuando se pierde este balance, pueden aparecer diversos síntomas incluyendo disnea, taquicardia, fatiga, parestesia, mareo, dolor muscular, síndrome de intestino irritable, dolor torácico, ansiedad, depresión y/o síncope. La manifestación del síncope y la presencia de manifestaciones clínicas de intolerancia ortostática (fatiga, mareo, etcétera) son de gran importancia y magnitud puesto que pueden conducir a una incapacidad [9]; por lo tanto, cualquier intento para disminuirlos o evitarlos debe ser tomado en consideración .
Fisiopatología del síncope vasovagal

Existen resultados controversiales respecto a parámetros basales del tono autonómico entre pacientes con síncope y los controles (individuos sanos). La Tabla 1 [23],[24],[25],[26],[27] muestra una lista de estudios que incluyen dominios de tiempo y frecuencia, variabilidad de frecuencia cardiaca y microneurografía. La mayoría han fallado en demostrar una diferencia en los valores medios de los índices de variabilidad de frecuencia cardiaca entre sujetos normales y pacientes con síncope vasovagal. Solamente Shim et al [27] encontraron evidencia de un incremento en el tono vagal basal en niños con síncope vasovagal.
Estar de pie debería es un esfuerzo para nuestras capacidades reguladoras de la circulación; y para ello se requiere el buen funcionamiento del corazón, los vasos sanguíneos, y el sistema nervioso autónomo estén intactos. También es relevante un volumen sanguíneo adecuado y la habilidad de los músculos esqueléticos de las piernas para comprimir las venas y facilitar el regreso de la sangre al corazón. El cambio de la posición decúbito a ortostática resulta en la acumulación de 300 a 800 ml de sangre en las extremidades inferiores y la circulación esplácnica, causando hipovolemia central, debido a una disminución en el retorno venoso al corazón con reducción concomitante del llenado ventricular izquierdo (precarga), con caída transitoria del volumen de salida del ventrículo izquierdo y la presión arterial.
La actividad del sistema nervioso simpático es regulada en primer lugar por mecanorreceptores (barorreceptores), los cuales detectan cambios en la presión arterial, y en un grado menor por quimiorreceptores. Los barorreceptores arteriales (receptores de alta presión) están localizados en el seno carotideo y arco aórtico, y los barorreceptores cardiopulmonares (receptores de baja presión) en las grandes venas, aurículas (receptores A y B, reflejo de Bainbridge [un incremento en la presión o una distención aumentada de la aurícula derecho causa aceleración del latido cardiaco, también llamado “efecto Bainbridge”]), y ventrículos (reflejo Bezold-Jarisch). En estos mecanorreceptores, los canales iónicos son activados por estiramiento y modulan la actividad eferente simpática mandando información aferente al núcleo del tracto solitario (tractus solitarius) [29].
Los barorreceptores responden a la disminución en el retorno venoso y presión arterial que ocurre al momento de tomar la posición de pie con un incremento en la actividad simpática eferente y una disminución en el tono p arasimpático, lo cual resulta en un incremento de la frecuencia cardiaca e inotropismo, así como vasoconstricción arterial periférica. Por lo tanto, la hipovolemia central transitoria con una caída transitoria concomitante del volumen de salida del ventrículo izquierdo resulta en una distención más baja de los barorreceptores del seno carotídeo y el arco aórtico, con una reducción de la actividad barorrefleja aferente al tronco cerebral, con una consecuente activación simpática eferente e inhibición parasimpática que finalmente incrementa la frecuencia cardiaca y la resistencia vascular periférica, en un intento, por lo general exitoso, de restaurar el volumen de salida cardiaco y la presión arterial. Para ayudar a minimizar la reducción en la presión arterial ortostática, se ha descrito un incremento en la reabsorción de fluidos asociada con un incremento en resistencias periféricas totales [30],[31]. Tras una recuperación de la caída inicial de la presión arterial durante el ortostatismo, el volumen sanguíneo disminuye lentamente debido a la filtración microvascular.
En condiciones normales, el estrés ortostático evoca vasoconstricción compensatoria en múltiples lechos vasculares incluyendo los músculos esqueléticos. La actividad de los nervios simpáticos de los músculos se podría registrar en los humanos por microneurografía; se trata de una evaluación directa de la actividad nerviosa simpática en individuos conscientes [32] y está estrechamente ligada a la presión arterial vía el mecanismo barorreflejo de cada persona. En respuesta a una inclinación progresiva, en individuos sanos esta actividad simpática incrementa y se correlaciona con el grado de inclinación [33].
La correlación estrecha entre la frecuencia cardiaca y la concentración de adrenalina plasmática descrita por Jacob [34] sugiere que esto puede provocar el incremento en la frecuencia cardiaca durante los primeros minutos del reto ortostático. El incremento en las concentraciones plasmáticas de noradrenalina estimula los receptores alfa-1 adrenérgicos e induce vasoconstricción. El incremento en la actividad de renina y aldosterona ejerce múltiples efectos compensatorios para mantener la postura: incremento en la reabsorción tubular renal de sodio, vasoconstricción directa y facilitamiento de la descarga de noradrenalina actuando en neuronas noradrenérgicas presinápticas, y posiblemente en el sistema nervioso central.
Dada la importancia del sistema nervioso simpático en regular la respuesta a los cambios posturales, se ha considerado que diversos grados de disfunción simpática están involucrados en la intolerancia ortostática. Los primeros estudios en investigar la fisiopatología del síncope vasovagal mostraron que un reflejo paradójico y compensatorio estaba involucrado. La llamada “teoría ventricular” postula que los barorreceptores reaccionan a la disminución en la presión arterial con una activación del sistema nervioso simpático, causando una mayor respuesta inotrópica y cronotrópica, así como vasoconstricción periférica La interrupción abrupta de la actividad nerviosa simpática de la vasculatura de los músculos esqueléticos, representando una “caída” simpática, ha sido considerado un paso importante para la vasodilatación que lleva a la hipotensión. Estudios previos mostraron que previo al síncope vasovagal, la actividad simpática eferente medida con microneurografía, disminuía progresivamente o era interrumpida de forma abrupta [40]. Esta reducción en la actividad simpática estuvo directamente relacionada con la presión arterial media, mientras que la actividad parasimpática medida por análisis espectral de la variabilidad de la frecuencia cardiaca permaneció por debajo de la opinión y que lo basal, sugiriendo que el control simpático de la resistencia periférica total fue el mecanismo responsable del síncope vasovagal. En un estudio reciente conducido en 56 pacientes con sospecha de síncope vasovagal, bajo una prueba de inclinación, se observó una reducción del 50% en la fracción de expulsión, mientras que las resistencias vasculares sistémicas permanecieron estables hasta que se presentó el presíncope [43].
Luego a para Vaddadi y colaboradores [44] compararon dos grupos de pacientes con síncope vasovagal: aquellos con presión arterial normal en decúbito (sistólica>100 mmHg) con aquellos con presión arterial baja en decúbito (sistólica≤ 100 mmHg). Una expresión aumentada del transportador de noradrenalina podría depurar noradrenalina de una forma más rápida, reduciendo la vasoconstricción compensatoria y predisponiendo a hipotensión postural.
Kochiadakis y colaboradores [25] mostraron que pacientes con síncope vasovagal tuvieron un alto grado de disturbio en la inervación miocárdica adrenérgica y múltiples defectos en la inervación adrenérgica. La tasa de aclaramiento incrementada pudiera también reflejar un aumento en la actividad nerviosa simpática cardiaca.
Los pacientes con síncope vasovagal frecuentemente tienen un familiar de primer grado también afectado [45]. Aunque la participación de la genética en el síncope vasovagal ha sido discutida, alguna evidencia sugiere que hay un componente genético mayor: los receptores adrenérgicos. Los estudios muestran una asociación entre prueba de inclinación positiva en pacientes con síncope y la presencia de polimorfismos de dos receptores adrenérgicos, el Arg389Gly de beta-1 [46] y el Arg347Cys del alfa-1a (α1a) [47]. Desgraciadamente, estos hallazgos no se han reproducido.
Los betabloqueadores fueran empleados en el tratamiento del síncope vasovagal desde el inicio [48]. Pero todos los estudios publicados tienen una muestra pequeña; algunos de ellos incluyeron menos de 10 pacientes. También es importante mencionar que el seguimiento fue corto (Tabla 2) en la mayoría de ellos. El único estudio aleatorizado con un tamaño de muestra adecuado fue síndrome de taquicardia postural ortostática [49] y no pudo demostrar ningún beneficio con el uso de betabloqueadores. y Coffin [53], propusieron que los betabloqueadores pueden ser una opción terapéutica razonable para pacientes con síncope vasovagal e hipertensión arterial sistémica.
Vyas y colaboradores [54] publicaron un metanálisis de todos los estudios sobre diferentes opciones de tratamiento en el síncope vasovagal. Se incluyeron trece estudios en el análisis de pacientes tratados con betabloqueadores. En este metanálisis hubo diferencias significativas a favor de los betabloqueadores cuando se lanzaron los 13 estudios. Una revisión sistemática de la literatura mostró que el tratamiento con betabloqueadores fue significativamente mejor en comparación con la terapia estándar. Sin embargo, no se encontraron diferencias en todos los estudios al compararlos con placebo, otros fármacos o marcapasos [55].
Algunos aspectos que no pueden ser cubiertos por el metanálisis y revisiones sistemáticas con las diferentes propiedades farmacológicas de los betabloqueadores. El factor más relevante en sujetos con síncope vasovagal es la actividad simpática intrínseca, lo cual limita el efecto de bradicardia de algunos betabloqueadores tal como el pindolol. Aunque este efecto puede ser útil para evitar más bradicardia en sujetos con tendencia a frecuencia cardiaca baja, también puede estar asociado con palpitaciones, lo cual puede limitar su uso. A este respecto, la titulación de la dosis es un factor muy importante que no se ha tomado en cuenta en estudios previos. También es importante para la especificidad a los órganos objetivo de los betabloqueadores. Las diferencias entre antagonistas no selectivos (con o sin actividad alfa antagonista) en comparación con el selectivo beta-antagonista-1 tampoco han sido abordados de forma adecuada. El uso de agentes con actividad vasodilatadora arteriolar (ej. labetalol, carvedilol, nebivolol) puede ser más util en el subgrupo de pacientes que también sufren de hipertensión reactiva, pero podría dañar a pacientes propensos a presión arterial baja. Finalmente, la afinidad de algunso betabloqueadores, tal como pindolol, para el subtipo de receptors de serotonina 1A (5-HT1A) para depresión pudiera también ser parte del efecto en el síncope vasovagal [56].
La recaptación de noradrenalina en la hendidura sináptica, hecha posible por el transportador de noradrenalina, es el mecanismo principal de inactivación de esta catecolamina. Por lo tanto, la acción del transportador de noradrenalina es un factor clave en su regulación. Concentraciones aumentadas del transportador de noradrenalina o un incremento en su función resultarían en una inactivación mayor de noradrenalina y viceversa (una disminución en su concentración o menor actividad del transportador de noradrenalina implicaría mayor acción de los receptores adrenérgicos). En un caso con síndrome de taquicardia postural ortostática, Goldstein y colaboradores [57] encontraron una mutación que disminuyó la función del transportador de noradrenalina en 98%, demostrando por primera vez una relación entre una función disminuida de este transportador con hiperactividad simpática clínica, manifestada por taquicardia postural.
Por otro lado, una actividad incrementada del transportador de noradrenalina, aclarando más rápidamente el neurotransmisor, reduciría la vasoconstricción compensadora predisponiendo a hipotensión ortostática. Esta posibilidad teórica es apoyada por diversos estudios. Schroeder y colaboradores [58] mostraron una mejor tolerancia a la prueba de inclinación bajo tratamiento con inhibidor del transportador de noradrenalina (reboxetina) comparada con placebo en 18 sujetos sanos. La reboxetina es un fármaco que es usado como antidepresivo. Bajo placebo, ocurrió una reacción vagal en el 50% de los individuos (9 de 18), mientras que sólo un individuo sufrió desmayo (5%) bajo reboxetina. Expandieron su observación con 51 sujetos sanos sin historia de síncope [59]. En este grupo, compararon dos inhibidores del transportador de noradrenalina: sibutramina (un fármaco usado para pérdida de peso) o reboxetina. Mostraron nuevamente una mayor tolerancia al ortostatismo pasivo durante la prueba de inclinación; la duración de la prueba antes de que el paciente presentara reacción vagal incrementó de 29 ± 2 a 35 ± 1 min (p = 0,001) cuando el sujeto estaba bajo el efecto de cualquiera de estos dos inhibidores. Una excelente revisión de estos hallazgos y sus implicaciones fue expuesto por el principal autor de estos trabajos en el 2012 [60]. Sheldon y colaboradores [61] reportaron que cinco de siete pacientes muy sintomáticos con múltiple recurrencia de síncope vasovagal (32 eventos en promedio por mes) tratados con sibutramina mostraron una reducción en la frecuencia de desmayos por más del 50%.
Se retiró la sibutramina del mercado en muchos países, incluyendo México, al mostrar un estudio incremento en la tasa de eventos cardiovasculares (infarto agudo al miocardio y evento vascular cerebral) en personas con enfermedad cardiaca previa. Ramírez y colaboradores [62] reportaron que la atomoxetina, un inhibidor del transportador de noradrenalina aprobado para el tratamiento del déficit de atención, podía incrementar la presión arterial en individuos con falla autonómica. La atomoxetina fue aún mejor que la midodrina en mejorar la presión arterial al adoptar la posición ortostática en un grupo de 65 pacientes con falla autonómica severa (causado por enfermedad de Parkinson, atrofia múltiple sistémica o falla autonómica pura). Por lo tanto, la atomoxetina podría ser una opción terapéutica para síncope vasovagal dada su disponibilidad en muchos países en la posibilidad de utilizar dosis pediátricas.
Conclusiones
Los betabloqueadores son considerados un placebo porque no hay evidencia fuerte sobre su uso. Sin embargo, se necesitan con urgencia más estudios sobre el uso de betabloqueadores en síncope vasovagal basados en la información presentada en este documento y en el hecho de que aún son usados en la práctica clínica dada la excelente respuesta reportada por expertos clínicos. Un estudio multicéntrico (POST-5) se está llevando a cabo en un intento de probar esta hipótesis. Estudios recientes en la inhibición de la recaptación de noradrenalina con agentes específicos han mostrado resultados prometedores en esta entidad y ameritan más investigación.

7 enero 2020

LA ARTERIOSCLEROSIS

Filed under: General,vasculo cerebral — Enrique Rubio @ 20:53


La aterosclerosis es un fenómeno patológico focal que afecta a las grandes arterias, principalmente la aorta y las coronarias, carótidas, ilíacas y femorales. El desarrollo de la afección vascular se caracteriza por un comienzo temprano denominado fatty streak o estría grasa. Con el paso de los años este proceso, que es considerado reversible, incrementa su acumulación lipídica y en la adolescencia ya se presentan las primeras lesiones fibrosas. En los años siguientes, estas placas se agrandan y modifican, y en la mayoría de los casos todos estos procesos cursan asintomáticos: la ulceración de la placa, su rotura y trombosis son lo que precipita el evento clínico. Por último, actualmente existe una controversia sobre la clasificación, estandarización y correlación clínica de las placas. Esperamos que los conceptos de este artículo proporcionen al lector los conocimientos y las definiciones objetivas que permitan una mejor comprensión de la implicación de los factores de riesgo, el desarrollo de arteriosclerosis y sus manifestaciones clínicas
La característica fundamental de esta enfermedad es el depósito de material en la luz de la arteria
Una placa de ateroma es un cúmulo de colesterol en la pared de una arteria.
Esto se genera porque en condiciones en que el colesterol en la sangre está elevado este hace que la pared de los vasos sanguíneos sea permeable a este colesterol y se acumule en el interior de las arterias.
Junto con el colesterol van a pasar al interior de las arterias leucocitos, en concreto los monocitos.
Ya dentro de la pared van a comerse el colesterol y se genera una célula muy dañina para la pared vascular que se llama célula espumosa. Que son monocitos cargados de colesterol. muy inflamatorias y producen también muchos radicales libres. Eso va a poder en algún momento facilitar que la placa de ateroma se pueda romper y facilitar que las plaquetas se activen y que se forme un trombo.
Las placas de ateroma más peligrosas son las más pequeñas porque son las más inestables.

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Historia natural de la arteriosclerosis.
Las arterias sufren un proceso natural a lo largo de la vida que se caracteriza por incremento en el espesor del área de la íntima, pérdida de elasticidad, aumento del contenido en calcio y modificaciones en su diámetro; estos cambios ocurren en el sistema arterial principal y se conocen con el nombre genérico de arteriosclerosis. En contraste con este proceso natural, la aterosclerosis es un fenómeno patológico focal que afecta a las grandes arterias, principalmente la aorta y las coronarias, carótidas, ilíacas y femorales. En el año 1958, un estudio realizado por la OMS definió la aterosclerosis como una combinación variable de cambios en la íntima de las arterias consistente en una acumulación focal de lípidos, hidratos de carbono complejos, sangre y productos sanguíneos, tejido fibroso y depósito de calcio, que se asocia con cambios en la íntima media arterial2. Una de las últimas teorías considera que la aterosclerosis es una respuesta inflamatoria y fibroproliferativa excesiva, que se cronifica y no ejerce efecto protector de una serie de agresiones de la íntima arterial que favorecen el depósito de lípidos, lo que influye en la progresión de la placa3.
Las lesiones arterioscleróticas resultan de una variedad de procesos patogénicos que incluye la formación de macrófagos espumosos y muerte y acumulación de lípido extracelular, desplazamiento y reducción de la matriz intercelular estructural y las células musculares lisas, la generación de depósitos minerales, la inflamación crónica, neovascularización, rotura de la superficie de la lesión y formación o transformación de hematoma o trombo en tejido fibromuscular.
A principios de siglo, fueron identificados dos tipos de lesión que se asociaron con la aterosclerosis: la denominada por Rockitansky estría grasa y la placa fibrosa descrita por Virchow4. Sin embargo, estos dos tipos de lesiones no fueron universalmente aceptados como expresión temprana y avanzada de una misma enfermedad. Ludwig Aschoff reconoció en 1924 dos componentes en la enfermedad, uno lipídico en jóvenes (aterosis o ateromatosis) y otro escleroso, fibrolipídico en la edad adulta, llamado aterosclerosis5-7. De hecho el autor habla de tres estados de desarrollo: aterosis en niños, aterosis en adolescentes y aterosclerosis en adultos, que constituyen las lesiones fibrolipídicas (placas fibrosas).
Los conocimientos actuales comienzan a mediados del siglo xx con los distintos estudios anatomopatológicos llevados a cabo en poblaciones de jóvenes fallecidos de forma violenta, realizados con el propósito de estimar la prevalencia de lesiones, y que han supuesto un avance en el estudio del desarrollo de la lesión aterosclerótica. Estos trabajos se realizaban observando las lesiones en la íntima arterial con la sola ayuda de la vista una vez abiertas longitudinalmente, lo que permitía hacer una rápida estimación del porcentaje de íntima arterial con lesiones ateroscleróticas, y la descripción o clasificación se hacía básicamente con los términos utilizados por Aschoff, además de introducir algunos términos empleados por otros autores. Dentro de este contexto podemos referirnos a los trabajos de Enos de los años cincuenta8 en los que da un sustrato anatómico a la hipótesis de que la aterosclerosis comienza en la infancia y se desarrolla en las décadas siguientes, objetivando en jóvenes soldados fallecidos en la guerra de Corea la existencia de lesiones arterioscleróticas avanzadas (en el 77% de los corazones existía alguna evidencia de arteriosclerosis coronaria, con lesiones que iban desde el mero engrosamiento fibroso hasta la oclusión total). Algunos grupos de investigadores9,10 describen una clasificación que consiste en la secuencia de estría grasa, placa fibrosa y lesión complicada (por hemorragia, fisura o ulceración y desarrollo de hematoma o trombo). Además de estos tres términos mencionados, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)11 de los años cincuenta incluye el término ateroma, que supone lesiones avanzadas con un componente predominantemente lipídico para diferenciarla de aquellas con un componente predominantemente colágeno, que serían las placas fibrosas. La secuencia de Aschoff y las clasificaciones establecidas en los años cincuenta, incluida la de la OMS, fueron aceptadas, y esta organización dirigió a varios grupos de expertos para investigar las características de la lesión aterosclerótica. En 1958 uno de estos grupos dirigidos por Holman10 examinó las aortas de 256 individuos jóvenes de Nueva Orleans y elaboraron un informe al Comité de Lesiones de la Sociedad Americana para el Estudio de la Aterosclerosis, señalando que la calcificación de cualquier lesión aterosclerótica era uno de los procesos que contribuían a su complicación (placa), y estos mismos autores consideraron que las placas calcificadas y las complicadas comportaban igual gravedad, por lo que las llamaron placa complicada. Esta clasificación fue utilizada en el Proyecto Internacional de Arteriosclerosis (IAP) y distinguía entre estría grasa, placa fibrosa y la lesión calcificada o complicada con hemorragia, ulceración o trombosis (tabla 1). En 1969 Strong y McGuill continuaron el estudio de Nueva Orleans e incluyeron las coronarias, detectando placas fibrosas en la segunda década de la vida. Durante los años sesenta y setenta, científicos del IAP que estudiaron autopsias de diferentes orígenes geográficos encontraron estrías grasas en la aorta como un fenómeno universalmente presente en la juventud.

Haimovici12 consideró en 1977 que había un estadio preclínico (estría y placa fibrosa no obstructiva) y dos estadios clínicos, el de aterosclerosis sintomática y el de necrosis de diversos órganos. En 1986 Ross resumió los grandes avances sobre la patogenia y planteó la hipótesis denominada monoclonal13.
En los años ochenta un grupo de científicos inició un estudio para investigar la asociación de factores de riesgo de enfermedad coronaria con la aterosclerosis en adolescentes y adultos jóvenes, estudio conocido con las siglas PDAY (Pathological Determinants Atherosclerosis in Youth), que agrupó 14 laboratorios de los EE.UU. y ha aportado datos muy valiosos en este campo.
En 1992 Fuster propuso una clasificación basada en la patofisiología, con tres tipos de lesiones. A partir de ese año y a través de varias publicaciones, Stary propone una nueva clasificación de la lesión aterosclerótica en seis tipos, ampliada posteriormente a ocho, basándose en la microscopia y en datos obtenidos de arterias coronarias y aortas procedentes de 1.286 autopsias1
Las lesiones de aterosclerosis son el resultado de una variedad de procesos patogénicos, desde la formación de la célula espumosa del macrófago, la apoptosis celular, la acumulación del lípido celular, el desplazamiento y la reducción de la matriz intercelular estructural y la proliferación de las células del músculo liso, los depósitos minerales, la inflamación crónica, la neovascularización, las roturas de la lesión y la formación y transformación de hematoma y trombosis, y por último al tejido fibromuscular. Estos procesos varían en su evolución. En las fases avanzadas de enfermedad, muchos de los procesos pueden correr al unísono y otros no.
La progresión de la arteriosclerosis coronaria describe la morfología de la lesión y fases en relación con las manifestaciones clínicas. El color amarillo indica la acumulación lipídica, el rojo la trombosis y la hemorragia y, por último, el verde la calcificación y el tejido fibroso. Los números romanos indican los tipos de lesión. Las fases 1 y 2 son asintomáticas: la fase 1 con lesiones tempranas I-III, que evolucionan en una fase 2 a lesiones IV-Va, lesiones avanzadas que siguen sin producir sintomatología. En la fase 3, la lesión tipo VI (que son placas complicadas con defectos en la superficie, con hemorragia o depósito de trombo) puede producir clínica de angina o bien, en una fase 4, este mismo tipo de lesión VI, si llega a obstruir por completo el vaso, puede producir síntomas agudos de infarto agudo de miocardio (IAM), angina inestable o muerte súbita. Estas mismas lesiones tipo VI pueden evolucionar hacia la fibrosis o calcificación (lesión tipo Vb-c) y en una fase 5, producir sintomatología de angina o bien constituir una oclusión silente14,17.
En los últimos años se han sistematizado los estudios multicéntricos, y el estudio PBDAY es un ejemplo de ello. Se trata de un estudio llevado a cabo conjuntamente por la OMS y la ISFC (International Society and Federation Cardiology)15 y que recoge casos de autopsias realizadas a población juvenil de cuatro continentes. Para caracterizar la aterosclerosis utiliza las definiciones de lesiones lipídicas, que incluyen depósitos lipídicos que se tiñen con Sudán IV, y lesiones sobreelevadas, áreas de lesión intimal elevadas y duras a la palpación.
los nuevos conocimientos en la patogenia de la aterosclerosis han ido modificando la forma de clasificar la lesión aterosclerótica, y así podemos referirnos básicamente a una primera clasificación, la propuesta por la IAP que ha sido utilizada ampliamente en diversos estudios, y que distingue entre: a) estría grasa o lesiones lipídicas, que consiste en depósitos lipídicos que se tiñen con Sudán IV, todas áreas intimales ligeramente elevadas; b) placa fibrosa o lesiones sobreelevadas (raised lesions) que incluyen áreas de lesión intimal elevadas, duras a la palpación en la inspección macroscópica y que corresponden a placas fibrosas o fibroateromatosas con contenido lipídico o sin él, y c) la lesión calcificada o complicada con hemorragia, ulceración o trombosis.
Una nueva clasificación fue la propuesta en 1992 por Fuster17 basada en la patofisiología y diferenciando tres tipos de lesión. El tipo I supone cambios funcionales en el endotelio con acumulación de monocitos y lípidos en la íntima; el tipo II incluye pérdida de células endoteliales, agregación plaquetaria y proliferación moderada de células musculares lisas, y el tipo III, rotura de lesiones con formación de trombos, importante proliferación de células musculares e incorporación del trombo al interior del vaso causando permanente e importante engrosamiento.
Otra de las clasificaciones, la propuesta y llevada a cabo por Stary, basada en los hallazgos histológicos, distingue entre ocho tipos de lesiones. El American Heart Asociation’s Commitee on Vascular Lesions recomendó hace algunos años una clasificación numérica de los tipos de lesiones definidas histológicamente, y esta clasificación se consideró oportuna y apropiada. Diversos estudios realizados en autopsias utilizando estos métodos histológicos aportaron nueva luz sobre la composición de las lesiones y sobre la diversidad de mecanismos implicados en su desarrollo. Tras la revisión de estos nuevos datos, el Comité recomendó el uso de esta nomenclatura numérica estándar para remplazar a una variedad de términos vagos y duplicados. La clasificación de la AHA se ha desarrollado y usado para comunicar los resultados sobre la composición de lesiones en diversos estudios.
De la clasificación morfológica de Stary puede decirse que es muy útil para tipificar las lesiones ateroscleróticas y que además diferencia el engrosamiento intimal adaptativo de la aterosclerosis inicial, aunque reconoce que en ciertas localizaciones este engrosamiento intimal (del que distingue la forma excéntrica y la difusa) puede favorecer el comienzo de la arteriosclerosis (zonas proclives a la aterosclerosis), mientras que otras zonas son resistentes a no ser que existan concentraciones muy elevadas de lipoproteínas aterogénicas.
En las arterias coronarias normales el grosor de la capa íntima es desigual, encontrándose áreas relativamente delgadas con otras de mayor grosor que representan adaptaciones del vaso en las áreas de mayor flujo sanguíneo y tensión de la pared (engrosamiento adaptativo de la media). Estas áreas están presentes desde el nacimiento, se autolimitan en el crecimiento, no obstruyen el flujo sanguíneo a ninguna edad y generalmente cuando se producen lesiones arterioscleróticas se localizan particularmente en las regiones que muestran dicho engrosamiento adaptativo. En general, el engrosamiento adaptativo de la íntima se encuentra en las regiones próximas a las bifurcaciones arteriales, y en estas áreas el número de macrófagos es hasta tres veces superior al número encontrado en las áreas que no evidencian dicho engrosamiento, y algunos de estos macrófagos pueden contener gotas de lípidos en su citoplasma y constituir lo que denominamos células espumosas1.
Este engrosamiento está compuesto por dos capas distintas, una en contacto con la luz formada por proteoglucanos, escasas fibras elásticas y macrófagos aislados, y otra musculoelástica (capa adyacente a la media) llamada así por su riqueza en células musculares lisas y fibras elásticas, y que también contiene mucho colágeno. El engrosamiento excéntrico es focal y está asociado con ramas y orificios de salida de arterias. El difuso en las coronarias es menor que el excéntrico, aunque más extenso.
Este engrosamiento adaptativo intimal ya fue descrito en aortas fetales humanas por Thoma (1883, 1920). Sin embargo, algunos autores no distinguen este engrosamiento intimal y ha sido designado como aterosclerótico porque es en estos lugares donde comienza la acumulación de lipoproteínas cuando exceden un valor crítico. Como fenómeno adaptativo se acepta que es autolimitado y responde a fuerzas hemodinámicas en localizaciones arteriales específicas.
Clasificación de Stary
Lesión de tipo I
Consiste en cambios iniciales y mínimos que no aumentan el espesor de la pared arterial más allá de lo normal para esta zona. El término lesión inicial también se ha utilizado para definir este tipo de lesión. El sustrato anatómico consiste en pequeños grupos de macrófagos que contienen gotas lipídicas citoplásmicas (macrófagos espumosos) observables en la íntima. Estos cambios son en ocasiones tan sutiles que diferenciar lesiones tipo I de lesiones tipo 0 (normalidad) es una tarea bastante subjetiva, y al interpretar los resultados de numerosos trabajos (teniendo en cuenta que se realizan después del año de vida) ha de suponerse que se parte de lesión tipo I, ya que siempre hay un grado mínimo demacrófagos en la íntima (figs. 4 y 5).

Las lesiones iniciales de aterosclerosis ejemplificadas aquí nos presentan el inicio de la lesión con el cúmulo lipídico en la íntima arterial. Estas lesiones, descritas siguiendo la clasificación de Stary, se presentan uniformemente en todas las poblaciones estudiadas, aunque son más predominantes en las sociedades occidentales con dietas ricas en grasa saturada y colesterol. Ambas lesiones ocurren a edades tempranas, la tipo II corresponde a la llamada estría grasa. Estas lesiones contienen principalmente células espumosas (macrófagos cargados de lípido intracelular). Son lesiones asintomáticas que no estrechan la pared del vaso.
Lesión de tipo II
Incluye lo que macroscópicamente se define como estría grasa, que consiste en placas de coloración amarillenta depositadas en la superficie intimal arterial. Con la técnica de Sudán III o IV estas placas adquieren una tonalidad rojiza, visible en el examen macroscópico, por lo que algunos estudios las han definido como lesiones sudanofílicas. Las características microscópicas de las lesiones tipo II son más evidentes que las tipo I, y contienen mayor número de macrófagos espumosos (es lo que se ha denominado cúmulo intracelular de lípidos). Los estudios microscópicos han determinado que si bien todas las estrías fibrosas corresponden a lesiones tipo II, no todas se manifiestan macroscópicamente en forma de estría grasa (figs. 4 y 5).
Lesión de tipo III
También conocida como lesión intermedia, lesión transicional o preateroma, y se aplica a aquellas lesiones que morfológica y químicamente se encuentran entre las lesiones tipo II y las tipo IV (o ateroma), y que están constituidas por abundantes acumulaciones de macrófagos espumosos, algunos de los cuales vierten este material al exterior, dando lugar a acumulaciones de lípidos extracelulares, en general en escasa proporción (fig. 6).

. La lesión tipo IV (siguiendo la clasificación de Stary) se considera una lesión avanzada. Está formada básicamente por un centro lipídico (flecha) de lípido extracelular en el que en algunos casos pueden encontrarse cristales de colesterol. En su desarrollo y evolución puede sufrir rotura de la capa que cubre la acumulación lipídica y tener lugar una complicación.
Conocida como ateroma, este tipo de lesión es considerada como lesión avanzada debido a la desorganización de la íntima. Se define por la presencia masiva de abundantes acumulaciones de lípidos extracelulares que se observan como masas lipídicas (núcleos lipídicos) al microscopio óptico y suelen localizarse en la capa musculoesquelética. Estas lesiones pueden incluir la presencia de cristales de colesterol, y en algunos casos este centro lipídico es lo bastante grande para observarlo a simple vista cuando se corta la arteria; no obstante, en algunos casos no determinan estrechez del lumen vascular. Las lesiones tipo IV comienzan a aparecer en la segunda mitad de la segunda década de la vida, pueden estrechar la luz arterial sólo mínimamente y no ser visibles angiográficamente, pero ser productoras de síntomas (clínicamente relevantes) por el desarrollo de fisuras en su superficie, hematomas o trombo. Este tipo de lesión suele aparecer en la áreas de engrosamiento intimal adaptativo de tipo excéntrico: luego el ateroma es, al menos inicialmente, una lesión excéntrica. Es el equivalente a lo que otros autores describen como placa, placa fibrolipídica, o placa fibrosa18. Cuando la placa se enriquece en colágeno y después en tejido fibroso, la lesión se etiqueta como tipo V. La importancia potencial del tipo IV puede ser muy importante, aunque no estreche la luz, ya que se considera a este tipo de lesión vulnerable a la rotura debido a la abundancia de macrófagos.
Lesión de tipo V
Las lesiones tipo V, VI, VII y VIII son lesiones ateroscleróticas más avanzadas1,14,15,19,20. La medida biológica usada para designar estas lesiones es la desestructuración y deformidad de una parte de la íntima, que incluye entre otros cambios la presencia de depósitos de

calcio. Se dan desde la cuarta década de la vida. No necesariamente son visibles angiográficamente, y tampoco han de ser lesiones clínicamente manifiestas. Tienen un alto predominio de tejido conjuntivo fibroso; cuando el nuevo tejido es parte de una lesión con un centro lipídico (el tipo IV) este tipo de morfología se denomina fibroateroma o lesión Va. Si presenta zonas de calcificación, se denomina tipo Vb y, por último, si el centro lipídico no existe o es en general mínimo, se llama Vc. Estas lesiones, por regla general, estrechan las arterias más que las tipo IV y desarrollan hendiduras, hematomas y trombosis con importantes consecuencias clínicas.
El aspecto clínico más destacado de estas lesiones consiste en causar el 20% de las muertes coronarias súbitas y los infartos de miocardio que generalmente ocurren en ausencia de trombo luminal. Por otra parte, las lesiones de más del 75% motivan la mayoría de los accidentes vasculares clínicos. Por último, en los pacientes con angina estable tienen una reducción de la luz de más del 50% con una frecuencia de presencia de trombo del 20%. En conclusión, estas lesiones graves estrechan la luz del vaso y presentan una importante reducción del flujo de sangre arterial.
La morbimortalidad de las placas se presenta principalmente en las tipo IV y V, en las que se producen frecuentemente rotura de la superficie de la lesión con hematoma o hemorragia y depósito de trombo19.
Rotura de un aneurisma disecante que recorre toda la longitud de la aorta y produjo la muerte de un sujeto de 67 años. La sangre se introduce entre la íntima y la capa media disecando las dos capas y provocando un robo de sangre del torrente sanguíneo.
Son lesiones complicadas que tienen depósitos trombóticos visibles y hemorragia además de lípido y colágeno (fibroateroma complicado o lesiones complicadas). Se suelen subdividir en VIa: rotura de la superficie con trombo y hemorragia como componentes importantes; tipo VIb: presencia de trombo sin hemorragia, y tipo VIc: hemorragia sin trombo. Clínicamente, las lesiones complicadas con presencia de trombo obstructivo pero lábil se conocen como lesiones inestables, y serían el equivalente morfológico de la angina inestable.
Son múltiples las causas que determinan hemorragia y depósito trombótico. La erosión o ulceración de la lesión es una de las causas bien conocidas. La fisura de la superficie causaría una hemorragia masiva dentro de la lesión, depósito trombótico, rápida expansión de la lesión

y síntomas. Las hemorragias que se producen dentro de la lesión a veces tienen su origen en la rotura de los capilares neoformados. El depósito trombótico en la lesión puede formarse en ausencia de defectos de superficie o hemorragia por cambios en el flujo sanguíneo secundarios a la deformidad que imparte a la superficie una lesión sobreelevada, facilitando el depósito de plaquetas en individuos susceptibles. En personas con episodios isquémicos, se han encontrado niveles de fibrinógeno plasmático elevados.
Muchas lesiones tipo VI aparecen tras la tercera o cuarta década de la vida, tras pasar primero la fase de ateroma (tipo IV); sin embargo, también se han encontrado fisuras o hemorragias masivas asociadas a lesiones de tan sólo estría grasa. En realidad este tipo de lesión es una situación extrema y más avanzada de las lesiones ya descritas de tipo IV y V.
Lesiones tipo VII (lesión calcificada)
En la cuarta década, algunas lesiones aterosclerosas avanzadas se mineralizan, y se les aplica el término lesión tipo VII. El depósito de calcio reemplaza el depósito extracelular de células muertas y lípidos. La cantidad de calcio es variable y, aunque a veces en lesiones tipo IV de jóvenes también pueden verse pequeñas partículas de calcio cristalino con ayuda del microscopio, el tipo VII se usa para describir lesiones con mineralización importante, aunque exista también depósito de lípidos y tejido fibroso.
Lesiones tipo VIII (lesión fibrótica)
Algunas lesiones ateroscleróticas, con frecuencia en arterias de extremidades inferiores, pueden estar formadas enteramente por cicatriz de colágeno, con mínimo componente lipídico o sin él (bien porque haya desaparecido o porque nunca lo haya habido). Pueden obstruir severamente la luz de arterias de mediano calibre u ocluirlas totalmente. El término fibrótico es el que mejor definiría este tipo de lesión.
Formación de trombos
El deterioro funcional o la pérdida de pequeños grupos de células del endotelio vascular, podría facilitar la formación de trombos y evolucionar hacia un defecto de la superficie con hematoma o hemorragia. Esta complicación se relaciona con alteraciones del flujo en las divisiones y acodaduras de las arterias, donde se forman turbulencias21,22.
Las lesiones con trombo pueden sufrir tres procesos diferentes: rotura, erosión y, con menos frecuencia, calcificación del nódulo. La rotura de placa se define como un área de solución de continuidad de una capa fibrosa (a diferencia del trombo que está en continuidad con el

núcleo necrótico). Se da típicamente en grandes núcleos necróticos y en capas fibrosas discontinuas, se encuentra en el 60% de los individuos que mueren súbitamente a causa de un trombo intraluminal y, con menos frecuencia, es causa de muerte en varones de menos de 50 años y mujeres mayores de esa edad. Los factores de riesgo más predictivos para este tipo de lesión son la hipercolesterolemia, escaso colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), y elevada razón de colesterol total/cHDL. La erosión de la placa muestra una zona sin endotelio, con exposición de una íntima arterial constituida por células musculares lisas y proteoglucanos y, sorprendentemente, el sitio erosionado contiene mínima inflamación. La erosión de la placa es un fenómeno muy común en mujeres y varones menores de 50 años, constituye el 40% de casos de muertes súbitas cardíacas trombóticas y está asociada al consumo de tabaco, especialmente en mujeres premenopáusicas.
Las lesiones de aterosclerosis avanzadas que contienen trombos son frecuentes en la cuarta década de vida y edades más tardías. En un reciente estudio poblacional con individuos comprendidos entre 30 y 59 años22, se observó que un 38% presentaba trombos en la aorta (figura de trombo ilíaco). Las fisuras y hematomas que se localizan por debajo de los depósitos del trombo en muchos casos pueden repetirse, y esta repetición durante meses o años de hematomas recurrentes y pequeños en una lesión contribuye al estrechamiento gradual de la luz arterial. En algunos casos, el trombo continúa expandiéndose y termina por ocluir el lumen arterial en un lapso relativamente corto (horas o pocos días).
Clasificaciones en controversia
En un reciente artículo sobre muerte súbita de origen cardíaco, Virmany19, después de emitir algunas críticas, lanza una nueva propuesta de clasificación, diferente de la establecida por la AHA. Establece que el esquema de clasificación numérica romana modificada por códigos de letras es una lista muy larga y de difícil recuerdo y que dicha clasificación implica un orden de modelo lineal de progresión de la lesión. Considera que es un sistema ambiguo, porque no deja claro si hay una sola sucesión de eventos durante la progresión de todas las lesiones. Propone un esquema de clasificación más simple y más fácil de utilizar que define siete lesiones: xantoma intimal, engrosamiento intimal, engrosamiento intimal patológico, capa fibrosa de ateroma, capa fibrosa delgada de ateroma, nódulo calcificado y placa fibrocalcificada.
El paradigma actual se basa en la creencia de que la lesión tipo IV (lesión avanzada o ateroma) descrita por la AHA es «estable» porque el núcleo lipídico que constituye el centro de la lesión está cubierto por una consistente capa fibrosa celular. Si aceptamos el argumento de Virchow, esta capa fibrosa que envuelve la masa lipídica (core) de la placa de ateroma, es análoga a la cápsula que contiene un absceso y, al igual que un absceso, la placa puede romperse. La rotura de la capa fibrosa expone el material lipídico «trombogénico», comenzando la agregación plaquetaria, la formación de coágulo y la trombosis y oclusión. La capa fibrosa puede ser gruesa o delgada. Las capas delgadas son las que ser rompen más fácilmente. La cápsula fibrosa delgada se define como aquella con un espesor menor de 65 µm. Como se ha descrito, las lesiones tipo IV y V son las que presentan un centro lipídico y una cápsula fibrosa; pues bien, la rotura de la placa es causante del 60% de las muertes súbitas de origen coronario. Los autores definen la cápsula fibrosa como una capa distinta de tejido conjuntivo que cubre el centro lipídico completamente, formada por células del músculo liso en una matriz de colágeno-proteoglucanos, con grados variables de infiltración de macrófagos y linfocitos.
Progresión de las lesiones y factores implicados
Progresión de la aterosclerosis con la edad
Que el proceso de aterosclerosis se inicia en la infancia es bien conocido desde los años cincuenta, cuando Holman describió, en autopsias de niños norteamericanos de tres o más años de edad, estrías grasas en algunas de las aortas analizadas23.
Las lesiones tipo III pueden aparecer inmediatamente después de la pubertad y por su composición constituyen una transición entre las lesiones tempranas y las avanzadas. Las lesiones tipo IV, frecuentes en la tercera década, son lesiones histológicamente avanzadas. Las lesiones tipo V y VI se inician en la tercera década de la vida y son las lesiones predominantes en personas mayores.
Los resultados obtenidos por McGill et al26, así como los reportados por otros estudios27-30, han mostrado una susceptibilidad especial de la aorta torácica para desarrollar lesiones incipientes tipo estría grasa, pero los estudios anatomopatológicos no encuentran un porcentaje significativo de lesiones avanzadas y no observan por tanto correlación entre la presencia de estría grasa y su progresiva evolución a lesión avanzada, fenómeno este que sí se observa en otros vasos arteriales(coronarias)31.
La extensión de las lesiones en aorta y coronarias, presenta diferencias cuando los grupos de estudio son ajustados por sexo. La estría grasa se desarrolla por igual tanto en aorta como en coronarias de varones y mujeres incluso en la aorta, las mujeres pueden superar al varón en cuanto a número de lesiones24. A mayor edad, las lesiones aórticas son equiparables en ambos sexos, mientras que las lesiones coronarias avanzadas observadas en los varones duplican las observadas en las mujeres32. Diversos estudios de composición química, patrón histológico y con microscopia electrónica evidenciaron que tanto la estría grasa como las lesiones avanzadas en las arterias coronarias y aorta33-38 tienen similitudes en sus componentes estructurales, pero difieren en su cantidad. De ello podríamos concluir que la estría grasa evoluciona a placa fibrosa.
No existe correlación entre la composición y el tamaño de las lesiones con el grado de obstrucción y las manifestaciones clínicas, excepto en el caso de lesiones tipo I-III, las cuales son casi siempre pequeñas y clínicamente silentes. Las lesiones avanzadas del tipo IV al VI pueden obstruir el lumen arterial de arterias de mediano calibre y producir manifestaciones clínicas o, estar presentes y ser clínicamente silentes. Los hallazgos de numerosos estudios anatomopatológicos sugieren que las manifestaciones clínicas están más a menudo asociadas con lesiones menos avanzadas que la lesión tipo VI. Las lesiones tipo IV, por regla general, no obliteran totalmente el lumen arterial, en parte debido a la facilidad de expansión del vaso afectado, pero podrían llegar a obstruirlo totalmente si se incrementan los valores lipídicos con el consecuente aumento de grosor.
Hay pocas dudas o ninguna acerca del papel desempeñado por las placas fibrosas en el desarrollo de coronariopatía. El riesgo se inicia cuando las lesiones avanzadas alcanzan, en sujetos de mediana edad, el 30% de la íntima arterial32. Los individuos con manifestaciones clínicas presentan lesiones avanzadas en aproximadamente el 60% de la superficie intimal27,39,40. Estudios recientes con métodos angiográficos, ultrasonográficos e histoquímicos indican que las características de las lesiones avanzadas son predictivas del riesgo de presentar eventos oclusivos28.
Diversos estudios han servido para explicar el origen de la estría grasa y su evolución progresiva a placa fibrosa. Los macrófagos presentes en la pared arterial poseen receptores con gran afinidad para captar partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) modificadas por peroxidación lipídica, dando origen a las células espumosas (macrófagos cargados de lípidos). Este proceso puede acelerarse en presencia de grandes concentraciones plasmáticas de colesterol unido a LDL (cLDL) produciéndose una sobrecarga de células espumosas muertas que forman un cúmulo de lípido extracelular. Los macrófagos estimulan la acumulación de lípidos en las células musculares lisas subyacentes, generándose citocinas que a su vez atraen más macrófagos, lo que determina que el proceso inflamatorio se cronifique41. Por lo anteriormente expuesto, podemos deducir que la estría grasa es una manifestación de un proceso fisiológico que puede evolucionar hacia lesiones patológicas bajo ciertas condiciones en las que intervienen mecanismos moleculares y celulares. El origen del depósito lipídico en las placas fibrosas podría ser explicado por un proceso enzimático de hidrólisis de los fosfolípidos de las LDL, mediado por proteoglucanos presentes en la pared arterial. Esta forma de depósito de lípidos extracelulares es distinta de la ya mencionada vía que involucra captación de LDL por células espumosas32,42.
Relación entre los factores de riesgo y progresión de lesión
Las lesiones del endotelio vascular inducidas por factores de riesgo relacionados con el desarrollo de la arteriosclerosis pasan progresivamente de la estría grasa hasta lesiones más avanzadas. No obstante, estudios anatomopatológicos han puesto de manifiesto que cada factor de riesgo ejerce efectos de diversa magnitud según los territorios vasculares estudiados, así por ejemplo, la hipertensión arterial incide selectivamente en la presencia de aterosclerosis de las arterias cerebrales, mientras que el consumo de tabaco incrementa el desarrollo de aterosclerosis en aorta abdominal, arterias ilíacas y femorales43,33. En cada arteria se ha observado que existen áreas sensibles y resistentes al desarrollo de placa45,46, lo que sugiere que los factores de riesgo puedan afectar selectivamente regiones dentro de una arteria en particular, así como territorios vasculares diferentes.
En un pequeño pero significativo estudio cuyos resultados han sido publicados recientemente, se demuestra que en 20 sujetos de edades comprendidas entre los 35 y 86 años la calcificación de arterias coronarias no aumenta la tensión de la cápsula fibrosa ni favorece su rotura; en cambio, las lesiones de aterosclerosis con gran contenido lipídico en su núcleo determinan un espectacular incremento en la tensión de la cápsula fibro-calcificada, favoreciendo su rotura y la complicación de las manifestaciones clínicas48.
El Bogalusa Heart Study49, en sujetos de edades comprendidas entre 6 y 30 años y con lesiones de aterosclerosis aortocoronaria, observó una correlación positiva entre las concentraciones de cLDL, la edad y el porcentaje de superficie de arteria afectada con estría grasa. El PDAY describe la asociación entre índice de masa corporal (IMC) y la mayor extensión de estría grasa y lesión avanzada en la coronaria derecha de los hombres, pero no de la mujeres. Igualmente se han encontrado asociaciones entre tabaco y presencia de lesiones con incremento de células espumosas, y tabaco asociado con mayor extensión de lesiones avanzadas y estría grasa en aorta abdominal, no encontrándose asociación entre tabaco y extensión de lesiones en la coronaria derecha47.
Volviendo a los factores de riesgo lipídicos, este estudio ha puesto de manifiesto que concentraciones bajas de cHDL y altas de colesterol no transportado por HDL están asociadas positivamente con la extensión de la estría grasa y de lesiones avanzadas tanto en aorta abdominal como en coronaria derecha. Por último, la hipertensión favorece sólo el incremento de lesiones avanzadas en ambas arterias. Las observaciones morfológicas indican que existe una progresión continua de estría juvenil a lesión avanzada, que la asociación entre factores de riesgo con estría y lesión avanzada es similar y que la distribución topográfica de ambas lesiones es similar en las coronarias y en la aorta abdominal. Todo ello lleva a concluir que las estrías grasas, bajo ciertas condiciones y en ciertos sitios anatómicos evolucionan a placas fibrosas y eventualmente pueden sufrir otros cambios que directamente causen oclusión. La estría grasa parece ser la lesión inicial del proceso de aterosclerosis, inofensiva si permanece como tal.
Correlación de las lesiones con los síndromes clínicos
Las lesiones de aterosclerosis son el resultado de una variedad de complejos procesos patogénicos, en los que intervienen diferentes factores: formación de células espumosas, acumulación de lípidos extracelulares, desplazamiento, reducción de la matriz intercelular, presencia de células de músculo liso, depósito de calcio, inflamación crónica, neovascularización y, por último, rotura de las lesiones y formación y transformación del hematoma y la trombosis en tejido fibromuscular. Estos procesos son evolutivos, pueden predominar unos sobre otros y dar manifestaciones clínicas.
Síndromes coronarios
Las placas ateromatosas complicadas con procesos de erosión, fisuración o rotura sufren hemorragia, agregación plaquetaria y trombosis. En la mayoría de los casos, todo este proceso cursará asintomático, con un trombo no oclusivo o una hemorragia intraplaca, seguida de una fase de cicatrización, depósito de colágeno y fibrosis, cuyo resultado suele ser una placa estenótica estable. Pero, a veces, si el trombo es oclusivo, se traduce clínicamente como un síndrome coronario agudo.
Estos síndromes se caracterizan por la rapidez de progresión, y la rotura de la placa con el trombo intraluminal resultante desempeña un papel fundamental en la patogenia de los síntomas de insuficiencia coronaria. El grado de rotura de placa y la lesión resultante determinarán los síntomas clínicos. Si la lesión inicial se encuentra sólo en la superficie del endotelio, el estímulo de la trombogénesis es limitado, y lo más frecuente en estos casos es hallar un trombo mural sin síntomas clínicos. Si la lesión subyacente crece y la rotura es más profunda generando una fisura, ocurre el proceso trombótico-oclusivo que puede ser repetitivo en cuestión de minutos, con la consiguiente aparición de síntomas clínicos.
De hecho, algunos pacientes con angina inestable pueden tener oclusión intermitente del vaso afectado e isquemia. El hallazgo anatomopatológico de trombo y fisura es frecuente en los pacientes con infarto o muerte súbita. Por otra parte, la persistencia de lesión y daño celular no hará más que sostener una situación recurrente de trombosis que puede llevar a la oclusión gradual y, por supuesto, a la clínica de angina inestable, infarto o muerte súbita. Finalmente, si se produce la rotura o ulceración con exposición del centro lipídico y de la matriz de colágeno y se desencadenan los mecanismos inherentes a esta rotura, la oclusión trombótica será frecuente y generalmente se traduce clínicamente como infarto agudo de miocardio (entre 2 y 4 h como mucho) (fig. 10).

Infarto agudo de miocardio y rotura miocárdica.
Angina estable crónica y oclusión silenciosa
Los estudios angiográficos realizados en pacientes con angina inestable también se han correlacionado con los hallazgos obtenidos de autopsias. Estas lesiones generalmente tienen un contorno liso, con zonas de adelgazamiento y generalmente simétricas o excéntricas, otras son lesiones ricas en lípidos, generalmente pequeñas, que son propensas a la rotura; por otra parte las lesiones estenóticas severas tienden a ser fibróticas y estables. La presencia de clínica anginosa ocurre cuando el proceso trombótico no es completamente oclusivo, y generalmente es silencioso hasta el momento en que el coágulo se organiza comienza la clínica de angina de esfuerzo.
Las lesiones estenóticas graves tienden a progresar hacia la oclusión, la trombosis y el infarto, aproximadamente tres veces más que las lesiones menos graves, probablemente debido a los vasos colaterales bien desarrollados. En estudios prospectivos angiográficos ha quedado demostrado que los nuevos episodios coronarios se presentan en los pacientes con coronarias estenóticas entre el 35 y el 65%. Esto apoya el concepto de que el potencial trombogénico de las lesiones no requiere de estenosis avanzadas, sino que depende más de las características de la placa subyacente. Por esta razón en los últimos años los esfuerzos se han dirigido a la búsqueda de medidas de estabilización de las placas, fundamentalmente mediante el control de los valores de colesterol, y a la identificación de placas vulnerables con marcadores bioquímicos o mediante técnicas de imagen (resonancia magnética)51 (fig. 3).

El polígono de Willis es uno de los lugares en que existen aneurismas cerebrales. Dichos aneurismas pueden romperse por diversas causas y provocar la muerte del sujeto.
La enfermedad cerebrovascular es la causa de un elevado porcentaje de muertes, invalidez y discapacidad. La aterosclerosis es la causa más común de accidentes cerebrovasculares. Las lesiones anotomopatológicas típicas se encuentran en las bifurcaciones de las arterias carótida interna, vertebral en su origen y cerebral inferior posterior.
Al igual que en la aterosclerosis coronaria, la superficie luminal inestable en las arterias cerebrales es la causa de la lesión, la rotura, la trombosis y el desprendimiento del trombo, lo que determina en última instancia que la enfermedad se manifieste clínicamente. Las roturas, particularmente las localizadas en la bifurcación carotídea, son a menudo una fuente de embolia distal y oclusión, produciendo síntomas cerebrales de isquemia. Sin embargo, lesiones estenóticas importantes de la arteria carótida común e interna, así como de sus ramas intracraneales, pueden llevar a la obstrucción completa, isquemia y necrosis. La presencia de placas en la bifurcación carotídea es causa del 40% de las manifestaciones clínicas, de las que un 20% de las mismas corresponde a las arterias vertebrales.
Trombosis en la bifurcación ilíaca.
El otro territorio vascular con implicaciones clínicas y anatomopatológicas corresponde a la aorta, cuyo segmento abdominal es el que generalmente se encuentra afectado, inmediatamente por debajo de la emergencia de las arterias renales y con afección de la bifurcación ilíaca. Debido al calibre de la aorta, la obstrucción súbita clínicamente significativa es relativamente rara; sin embargo, son frecuentes las lesiones grandes con formación de aneurismas. La aterosclerosis de las arterias ilíacas y femorales es a menudo grave, y en todos los casos predominan los grados morfológicos avanzados, con potencial de causar embolia u obstrucción distal y manifestaciones clínicas típicas de claudicación intermitente.
La aterosclerosis es una de las causas más importantes de formación de aneurismas aórticos. La placas que se originan en la íntima arterial determinan la destrucción de la capa media con adelgazamiento de la pared arterial y formación de la dilatación aneurismática. Los aneurismas ateroscleróticos suelen localizarse en la aorta abdominal, principalmente entre las arterias renales y la bifurcación de las ilíacas, o en las ilíacas comunes, rara vez se desarrollan antes de los 50 años, y son mucho más comunes en varones. Los aneurismas saculares son esencialmente esféricos. La rotura de un aneurisma aórtico puede ser súbita, con las consiguientes hemorragia y muerte. Los aneurismas de crecimiento progresivo y aquellos con dimensiones superiores a 4 cm son potencialmente peligrosos y propensos a la rotura (un riesgo del 4-5% por año)50. Los segmentos de aorta torácico y abdominal son propensos a la formación de placas; sin embargo, por regla general, la presencia de placa y aneurisma en la aorta torácica es menos frecuente y más bien delimitada, y se origina en los orificios intercostales. Effects of lipid-lowering by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a longitudinal study by high-resolution, noninvasive magnetic resonance imaging..
. Un nuevo enfoque en el tratamiento de las placas de ateroma
Con la eliminación de un determinado gen en las células endoteliales se consigue reducir de forma significativa tanto la inflamación como la placa en los vasos sanguíneos

El Médico Interactivo
5 de septiembre 2019. 1:43 pm
En un estudio realizado en la Universidad de Yale, los investigadores han revelado factores previamente desconocidos que contribuyen al endurecimiento de las arterias y el crecimiento de la placa, lo que puede ser la base de un enfoque prometedor para detener la acumulación de placa.
Los tratamientos actuales sirven para retrasar la enfermedad pero no para mejorarla, lo cual puede deberse a la inflamación continua en los vasos sanguíneos, según los expertos. Para comprender los factores que contribuyen a esta inflamación, los investigadores se centraron en un grupo de proteínas llamado factor de crecimiento transformante beta (TGFB), que regula una amplia gama de células y tejidos en todo el organismo.
Utilizando células humanas cultivadas, los investigadores descubrieron que las proteínas TGFB provocan inflamación en las células endoteliales, pero no en otros tipos de células.
A través de una técnica que mide la expresión de cada gen en células individuales, mostraron que el TGFB inducía una inflamación en estas células. Los resultados se publican en la revista Nature Metabolism.
“Este hallazgo es notable han destacado los investigadores, porque se sabe que las proteínas TGFB disminuyen la inflamación en otras células del organismo”.
Los autores también mostraron que cuando se elimina el gen del receptor de TGFB en las células endoteliales, tanto la inflamación como la placa en los vasos sanguíneos se reducen significativamente.
Para probar la terapia, el equipo utilizó ARNi, un fármaco desarrollado en Yale que interrumpe los receptores de TGFB. Este ARN interferente usa la propia secuencia de ADN de un gen para apagar o silenciar el gen. Aplicaron el medicamento sólo a las células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos. Esta estrategia redujo la inflamación y la placa tan efectivamente como la técnica genética.
“Los hallazgos, aseguran, identifican la señalización de TGFB como una causa importante de inflamación crónica de la pared de los vasos, y demuestran que la interrupción de esta vía conduce al cese de la inflamación y a una regresión sustancial de la placa existente”, concluyen. La placa aterogénica: fisiopatología y consecuencias clínicas

A. Bertomeu Ruiza, D. Zambón Radosa
a Secci??n de L??pidos. Servicio de Diet??tica y Nutrici??n. Hospital Cl??nic. Barcelona.
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LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Filed under: vasculo cerebral — Enrique Rubio @ 20:02

La hipercolesterolemia familiar es un trastorno que se transmite de padres a hijos, y provoca que el nivel de colesterol LDL (llamado colesterol malo) sea muy alto. La afección empieza al nacer y puede causar ataques cardíacos a temprana edad. La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad hereditaria que se expresa desde el nacimiento, y que cursa con un aumento en las concentraciones plasmáticas de colesterol, principalmente del colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL).
Es un trastorno muy frecuente y se estima que al menos 1 de cada 250 personas en la población general presenta HF. En España, se calculan en unas 190.000 las personas con HF.
La importancia de su diagnóstico precoz radica en el elevado riesgo de presentar un Infarto de Miocardio (IM) u otra enfermedad ateroesclerótica vascular en edades tempranas de la vida. La enfermedad cardiovascular se manifiesta en más del 50% de los pacientes con HF antes de los 55 años de edad.
La coalición internacional ha vuelto a examinar y actualizar las recomendaciones clave emitidas por la OMS en su informe sobre Hipercolesterolemia Familiar de 1998, tiempo en el que pocas de estas medidas se han llevado a cabo sistemáticamente en todos los países, lo que supone que nueve de cada diez personas nacidas con HF esté todavía sin diagnosticar
El objetivo de este llamamiento es recalcar que se dispone de conocimiento científico y de terapias efectivas para abordar la enfermedad coronaria hereditaria. Sin embargo, generaciones de familias no han recibido todavía atención y es hora de la HF sea una prioridad de salud pública
¿Qué causa la HF y como se hereda?
El defecto principal se produce por una mutación en el gen que codifica el receptor de las LDL (rLDL), que son los encargados de eliminar el colesterol de la sangre a nivel hepático. Al disponer de una menor cantidad de receptores, ya sea parcial o total, el colesterol LDL aumenta considerablemente en la sangre, favoreciendo su depósito en las arterias y el desarrollo de una placa que puede estrechar la luz de las arterias, lo que produce la ateroesclerosis.

Por su mecanismo de transmisión, se reconocen dos variantes:
Heterocigota: uno de los alelos tiene una mutación en el gen y el otro es normal. En este caso, el paciente tiene el 50% de la dotación de receptores-LDL normofuncionantes, y el resto están ausentes (mutaciones de alelo nulo) o no funcionan adecuadamente (mutaciones de alelo defectuoso).
Homocigota: ambos alelos están defectuosos (el del padre y la madre), lo que produce una ausencia prácticamente total de receptores LDL.

Una persona afecta de HF, tiene el 50% de probabilidades de transmitir el gen anormal a sus descendientes, hijos e hijas, y un 50% de traspasar la información genética correcta. Por lo tanto, aproximadamente la mitad de los miembros de una familia heredarán la HF. Si un niño o adulto, hijo de un paciente con HF, tiene niveles normales de colesterol, es muy probable que haya heredado el gen normal, y por tanto no desarrollará la enfermedad ni la transmitirá a su descendencia. Algunos estudios han demostrado que puede existir hasta un 8% de personas portadoras de una mutación con niveles normales de colesterol. En este caso pueden transmitir el gen defectuoso a su descendencia. Por eso, es muy importante la realización del diagnóstico genético.

La HF es una enfermedad genética muy frecuente que se transmite de padres a hijos. Las personas afectadas tienen niveles de colesterol alto, debido habitualmente a que el colesterol no es eliminado correctamente en el hígado por una escasez de receptores.

Actualmente, se conocen más de 1.600 mutaciones diferentes a lo largo de todo el gen del rLDL en individuos con hipercolesterolemia familiar procedentes de diversas poblaciones a nivel mundial. Cuando una población se encuentra aislada geográfica o culturalmente, o cuando una gran proporción de personas se encuentra emparentada por descender de antecesores comunes a causa de la migración, podrán existir una o muy pocas mutaciones en un grupo amplio de población. Sin embargo, en otros países como España, donde la población es más heterogénea desde el punto de vista genético, el número de mutaciones suele ser mucho mayor. Hasta la fecha se han reconocido más de 450 mutaciones distintas causantes de HF en España.
La variabilidad en la expresión clínica de la HF en cuanto a las concentraciones de colesterol y el desarrollo de enfermedad cardiovascular, y parte de la respuesta al tratamiento hipolipemiante depende en parte de la mutación del gen del rLDL.
En cifras: Hipercolesterolemia Familiar
1 de cada 250 personas en la población general presenta HF (190.000 personas en España).
La enfermedad cardiovascular se manifiesta en más del 50% de los pacientes con HF antes de los 55 años de edad.
Una persona afecta de HF, tiene el 50% de probabilidades de transmitir el gen anormal a sus descendientes, hijos e hijas.
Se conocen más de 1.600 mutaciones diferentes a lo largo de todo el gen del rLDL relacionadas con la HF.

Además de la Hipercolesterolemia Familiar, cuyo defecto genético está en el gen del rLDL, existen otras causas de hipercolesterolemia familiar que se expresan de forma similar (Tabla 3).

Tabla 3. Frecuencia de hipercolesterolemias familiares autonómicas dominante
Estas son:
Apo B defectuosa familiar
La apolipoproteína B (ApoB100) es la única proteína de las LDL y la responsable de unirse al rLDL en el hígado. Los defectos moleculares en el gen de la ApoB100 producen una proteína con una capacidad reducida de unirse al rLDL, por tanto los niveles de c-LDL serán similares a los observados en la HF. Hasta la fecha, se han descrito cuatro mutaciones en este gen asociadas a hipercolesterolemia, la más frecuente, sustituye la Arginina de la posición 3500 por Glutamina y se conoce con el nombre de ApoB3500.
Las características clínicas de esta hipercolesterolemia son prácticamente idénticas a las causadas por defectos en el rLDL, y se conoce como Apo B defectuosa familiar (BDF). Ambas entidades solo pueden distinguirse por el análisis genético.
La mutación apo B3500 es frecuente en países centroeuropeos y poco frecuente en el norte y sur de Europa. Se cree que esta mutación tiene una antigüedad de más de 6000 años y es de origen Celta. En España representa aproximadamente el 4%-5% de la población con hipercolesterolemia autosómica dominante. Sin embargo, es una causa frecuente de hipercolesterolemia en la población gallega, probablemente por su origen Celta.
Hipercolesterolemia asociada a mutaciones en PCSK9
Varios estudios han encontrado familias en las cuales a pesar de presentar un fenotipo de HF, el defecto responsable de la hipercolesterolemia no está localizado ni en el gen del rLDL ni en el gen de la apo B100. En el 2003 se describieron algunas mutaciones en el gen de la Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) que producen un aumento en la función de esta proteína y se asocia a hipercolesterolemia severa. Esta proteína tiene un papel clave en la degradación de los rLDL hepáticos, y por tanto contribuye a regular los niveles plasmáticos de c-LDL. En este sentido, favorece la degradación intracelular de los rLDL, disminuyendo su reciclaje hacia la membrana del hepatocito, lo que ocasiona una reducción del número de receptores y por tanto un aumento en los niveles de colesterol-LDL. En España, aunque se han encontrado casos esporádicos de HF producidas por mutaciones en este gen, es muy infrecuente.
Hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH)
La ARH se produce por mutaciones en la proteína adaptadora del rLDL y tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. Los síntomas y niveles de c-LDL son similares a los observados en pacientes con HF homocigota. Ambos progenitores son heterocigotos obligados para el defecto molecular en el gen que codifica la proteína adaptadora, pero por regla general, tienen niveles normales de c-LDL a diferencia de los pacientes con HF homocigota. Este tipo de hipercolesterolemias se asocian también con enfermedad coronaria prematura y xantomas tendinosos.
Sitosterolemia (hipercolesterolemia familiar pseudohomocigota)
Es un trastorno autosómico recesivo muy poco frecuente, que se caracteriza por aumento en la absorción intestinal de esteroles vegetales, entre los que se encuentra el sitosterol y el colesterol de la dieta, además de eliminar menos colesterol a través de la bilis. Los síntomas clínicos son similares a los de la HF homocigota con una elevada incidencia de enfermedad aterosclerótica prematura y xantomatosis. Por regla general este tipo de pacientes responden bien a la restricción de los esteroles vegetales de la dieta y al tratamiento con ezetimiba (un inhibidor de la absorción intestinal del colesterol). En España se han descrito solamente unos pocos casos.
En pocas palabras

La Federación Mundial del Corazón, la Fundación Mundial de Hipercolesterolemia Familiar (FH)) y una coalición internacional de entidades han hecho un llamamiento público en JAMA Cardiology en favor de una acción mundial para abordar la carga global de la HF, un problema de salud pública muy poco reconocido y mal administrado.
El informe, elaborado por un panel mundial de científicos, líderes en defensa de la causa, funcionarios de Salud Pública y afectados de HF de 40 países, subraya brechas flagrantes en la evaluación y la atención basada en directrices para la FH, la causa más común de enfermedad cardiaca temprana y agresiva.
Según Pedro Mata, presidente de la Fundación española de HF, una de las entidades más proactivas, para la Organización Mundial de la Salud (OMS), la detección de la HF es “el paradigma de la prevención de la enfermedad cardiovascular porque es una enfermedad que se expresa desde el nacimiento, que posee pruebas diagnósticas acreditadas y un tratamiento efectivo. Si no son detectados y tratados, los enfermos tendrían una esperanza de vida 20 ó 30 años menor que el resto de la población”. Katherine Wilemon, fundadora y directora ejecutiva de la Fundación HF, coincide con el representante español en que “la hipercolesterolemia familiar representa una oportunidad sin precedentes para la prevención de enfermedades cardíacas”.
En España se dispone de un Registro con unos 2.500 casos y se calcula que afectaría a unos 100.000 enfermos. Esta patología afecta a una de cada 400 personas.
“.
No obstante, para Jean-Luc Eiselé, de la Fundación MUndial del Corazón, “el éxito de las recomendaciones concretas emitidas a través de esta publicación depende del apoyo de los gobiernos, por lo que ahora las abordamos conjuntamente como una comunidad global”.

Los depósitos de colesterol en sangre, causa de HF.
DM R. Serrano 6 enero, 2020

LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Filed under: vasculo cerebral — Enrique Rubio @ 20:02

La hipercolesterolemia familiar es un trastorno que se transmite de padres a hijos, y provoca que el nivel de colesterol LDL (llamado colesterol malo) sea muy alto. La afección empieza al nacer y puede causar ataques cardíacos a temprana edad. La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad hereditaria que se expresa desde el nacimiento, y que cursa con un aumento en las concentraciones plasmáticas de colesterol, principalmente del colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL).
Es un trastorno muy frecuente y se estima que al menos 1 de cada 250 personas en la población general presenta HF. En España, se calculan en unas 190.000 las personas con HF.
La importancia de su diagnóstico precoz radica en el elevado riesgo de presentar un Infarto de Miocardio (IM) u otra enfermedad ateroesclerótica vascular en edades tempranas de la vida. La enfermedad cardiovascular se manifiesta en más del 50% de los pacientes con HF antes de los 55 años de edad.
La coalición internacional ha vuelto a examinar y actualizar las recomendaciones clave emitidas por la OMS en su informe sobre Hipercolesterolemia Familiar de 1998, tiempo en el que pocas de estas medidas se han llevado a cabo sistemáticamente en todos los países, lo que supone que nueve de cada diez personas nacidas con HF esté todavía sin diagnosticar
El objetivo de este llamamiento es recalcar que se dispone de conocimiento científico y de terapias efectivas para abordar la enfermedad coronaria hereditaria. Sin embargo, generaciones de familias no han recibido todavía atención y es hora de la HF sea una prioridad de salud pública
¿Qué causa la HF y como se hereda?
El defecto principal se produce por una mutación en el gen que codifica el receptor de las LDL (rLDL), que son los encargados de eliminar el colesterol de la sangre a nivel hepático. Al disponer de una menor cantidad de receptores, ya sea parcial o total, el colesterol LDL aumenta considerablemente en la sangre, favoreciendo su depósito en las arterias y el desarrollo de una placa que puede estrechar la luz de las arterias, lo que produce la ateroesclerosis.

Por su mecanismo de transmisión, se reconocen dos variantes:
Heterocigota: uno de los alelos tiene una mutación en el gen y el otro es normal. En este caso, el paciente tiene el 50% de la dotación de receptores-LDL normofuncionantes, y el resto están ausentes (mutaciones de alelo nulo) o no funcionan adecuadamente (mutaciones de alelo defectuoso).
Homocigota: ambos alelos están defectuosos (el del padre y la madre), lo que produce una ausencia prácticamente total de receptores LDL.

Una persona afecta de HF, tiene el 50% de probabilidades de transmitir el gen anormal a sus descendientes, hijos e hijas, y un 50% de traspasar la información genética correcta. Por lo tanto, aproximadamente la mitad de los miembros de una familia heredarán la HF. Si un niño o adulto, hijo de un paciente con HF, tiene niveles normales de colesterol, es muy probable que haya heredado el gen normal, y por tanto no desarrollará la enfermedad ni la transmitirá a su descendencia. Algunos estudios han demostrado que puede existir hasta un 8% de personas portadoras de una mutación con niveles normales de colesterol. En este caso pueden transmitir el gen defectuoso a su descendencia. Por eso, es muy importante la realización del diagnóstico genético.

La HF es una enfermedad genética muy frecuente que se transmite de padres a hijos. Las personas afectadas tienen niveles de colesterol alto, debido habitualmente a que el colesterol no es eliminado correctamente en el hígado por una escasez de receptores.

Actualmente, se conocen más de 1.600 mutaciones diferentes a lo largo de todo el gen del rLDL en individuos con hipercolesterolemia familiar procedentes de diversas poblaciones a nivel mundial. Cuando una población se encuentra aislada geográfica o culturalmente, o cuando una gran proporción de personas se encuentra emparentada por descender de antecesores comunes a causa de la migración, podrán existir una o muy pocas mutaciones en un grupo amplio de población. Sin embargo, en otros países como España, donde la población es más heterogénea desde el punto de vista genético, el número de mutaciones suele ser mucho mayor. Hasta la fecha se han reconocido más de 450 mutaciones distintas causantes de HF en España.
La variabilidad en la expresión clínica de la HF en cuanto a las concentraciones de colesterol y el desarrollo de enfermedad cardiovascular, y parte de la respuesta al tratamiento hipolipemiante depende en parte de la mutación del gen del rLDL.
En cifras: Hipercolesterolemia Familiar
1 de cada 250 personas en la población general presenta HF (190.000 personas en España).
La enfermedad cardiovascular se manifiesta en más del 50% de los pacientes con HF antes de los 55 años de edad.
Una persona afecta de HF, tiene el 50% de probabilidades de transmitir el gen anormal a sus descendientes, hijos e hijas.
Se conocen más de 1.600 mutaciones diferentes a lo largo de todo el gen del rLDL relacionadas con la HF.

Además de la Hipercolesterolemia Familiar, cuyo defecto genético está en el gen del rLDL, existen otras causas de hipercolesterolemia familiar que se expresan de forma similar (Tabla 3).

Tabla 3. Frecuencia de hipercolesterolemias familiares autonómicas dominante
Estas son:
Apo B defectuosa familiar
La apolipoproteína B (ApoB100) es la única proteína de las LDL y la responsable de unirse al rLDL en el hígado. Los defectos moleculares en el gen de la ApoB100 producen una proteína con una capacidad reducida de unirse al rLDL, por tanto los niveles de c-LDL serán similares a los observados en la HF. Hasta la fecha, se han descrito cuatro mutaciones en este gen asociadas a hipercolesterolemia, la más frecuente, sustituye la Arginina de la posición 3500 por Glutamina y se conoce con el nombre de ApoB3500.
Las características clínicas de esta hipercolesterolemia son prácticamente idénticas a las causadas por defectos en el rLDL, y se conoce como Apo B defectuosa familiar (BDF). Ambas entidades solo pueden distinguirse por el análisis genético.
La mutación apo B3500 es frecuente en países centroeuropeos y poco frecuente en el norte y sur de Europa. Se cree que esta mutación tiene una antigüedad de más de 6000 años y es de origen Celta. En España representa aproximadamente el 4%-5% de la población con hipercolesterolemia autosómica dominante. Sin embargo, es una causa frecuente de hipercolesterolemia en la población gallega, probablemente por su origen Celta.
Hipercolesterolemia asociada a mutaciones en PCSK9
Varios estudios han encontrado familias en las cuales a pesar de presentar un fenotipo de HF, el defecto responsable de la hipercolesterolemia no está localizado ni en el gen del rLDL ni en el gen de la apo B100. En el 2003 se describieron algunas mutaciones en el gen de la Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) que producen un aumento en la función de esta proteína y se asocia a hipercolesterolemia severa. Esta proteína tiene un papel clave en la degradación de los rLDL hepáticos, y por tanto contribuye a regular los niveles plasmáticos de c-LDL. En este sentido, favorece la degradación intracelular de los rLDL, disminuyendo su reciclaje hacia la membrana del hepatocito, lo que ocasiona una reducción del número de receptores y por tanto un aumento en los niveles de colesterol-LDL. En España, aunque se han encontrado casos esporádicos de HF producidas por mutaciones en este gen, es muy infrecuente.
Hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH)
La ARH se produce por mutaciones en la proteína adaptadora del rLDL y tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. Los síntomas y niveles de c-LDL son similares a los observados en pacientes con HF homocigota. Ambos progenitores son heterocigotos obligados para el defecto molecular en el gen que codifica la proteína adaptadora, pero por regla general, tienen niveles normales de c-LDL a diferencia de los pacientes con HF homocigota. Este tipo de hipercolesterolemias se asocian también con enfermedad coronaria prematura y xantomas tendinosos.
Sitosterolemia (hipercolesterolemia familiar pseudohomocigota)
Es un trastorno autosómico recesivo muy poco frecuente, que se caracteriza por aumento en la absorción intestinal de esteroles vegetales, entre los que se encuentra el sitosterol y el colesterol de la dieta, además de eliminar menos colesterol a través de la bilis. Los síntomas clínicos son similares a los de la HF homocigota con una elevada incidencia de enfermedad aterosclerótica prematura y xantomatosis. Por regla general este tipo de pacientes responden bien a la restricción de los esteroles vegetales de la dieta y al tratamiento con ezetimiba (un inhibidor de la absorción intestinal del colesterol). En España se han descrito solamente unos pocos casos.
En pocas palabras

La Federación Mundial del Corazón, la Fundación Mundial de Hipercolesterolemia Familiar (FH)) y una coalición internacional de entidades han hecho un llamamiento público en JAMA Cardiology en favor de una acción mundial para abordar la carga global de la HF, un problema de salud pública muy poco reconocido y mal administrado.
El informe, elaborado por un panel mundial de científicos, líderes en defensa de la causa, funcionarios de Salud Pública y afectados de HF de 40 países, subraya brechas flagrantes en la evaluación y la atención basada en directrices para la FH, la causa más común de enfermedad cardiaca temprana y agresiva.
Según Pedro Mata, presidente de la Fundación española de HF, una de las entidades más proactivas, para la Organización Mundial de la Salud (OMS), la detección de la HF es “el paradigma de la prevención de la enfermedad cardiovascular porque es una enfermedad que se expresa desde el nacimiento, que posee pruebas diagnósticas acreditadas y un tratamiento efectivo. Si no son detectados y tratados, los enfermos tendrían una esperanza de vida 20 ó 30 años menor que el resto de la población”. Katherine Wilemon, fundadora y directora ejecutiva de la Fundación HF, coincide con el representante español en que “la hipercolesterolemia familiar representa una oportunidad sin precedentes para la prevención de enfermedades cardíacas”.
En España se dispone de un Registro con unos 2.500 casos y se calcula que afectaría a unos 100.000 enfermos. Esta patología afecta a una de cada 400 personas.
“.
No obstante, para Jean-Luc Eiselé, de la Fundación MUndial del Corazón, “el éxito de las recomendaciones concretas emitidas a través de esta publicación depende del apoyo de los gobiernos, por lo que ahora las abordamos conjuntamente como una comunidad global”.

Los depósitos de colesterol en sangre, causa de HF.
DM R. Serrano 6 enero, 2020

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