El blog del Dr. Enrique Rubio

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MEDICAMENTOS DE ANTICUERPO MONOCLONAL PARA EL CÁNCER: CÓMO FUNCIONAN

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Escrito por el personal de Mayo ClinicAnticuerpo Monoclonal Fotos e Imágenes de stock - Alamy

Sorprende un poco que algo tan novedoso y complejo como un anticuerpo monoclonal se escriba para el gran público y me impresiona más que lo haga la Clínica Mayo,

Está claro que todo el mundo tiene que saber de qué se tratan los productos contra su enfermedad pero a los profesionales que no tocamos el tema, que nos dedicamos aplicar la medicina nos cuesta mucho trabajo entender esta maravilla de medicación, me imagino que a los ajenos a la profesión le costará mucho mas.

No obstante esta medicación me parece una maravilla y seguro qué va a hacer muy útil en el tratamiento de muchos procesos.

Es algo así como el organismo fabrica su propia vacuna con la ayuda de la bioquímica

Medicamentos de anticuerpo monoclonal para el cáncer: cómo funcionan

Si te planteas recibir terapia de anticuerpos monoclonales como parte de tu tratamiento oncológico, infórmate sobre estos medicamentos y evalúa cuidadosamente los beneficios en relación con los posibles riesgos.

Los medicamentos con anticuerpos monoclonales son tratamientos que utilizan el sistema inmunitario del cuerpo, que se encarga de combatir gérmenes y de luchar contra las enfermedades, incluido el cáncer.

Si el proveedor de atención médica te recomienda un medicamento con anticuerpos monoclonales como parte del tratamiento para el cáncer, infórmate sobre lo que puedes esperar de este. Infórmate lo suficiente sobre los medicamentos con anticuerpos monoclonales para que te sientas cómodo al hacer preguntas y al tomar decisiones sobre el tratamiento. Habla con el proveedor de atención médica para decidir si un tratamiento con anticuerpos monoclonales puede ser adecuado para ti.

¿De qué manera el sistema inmunitario combate el cáncer?

El sistema inmunitario está compuesto por un equipo complejo de jugadores que detectan y destruyen los agentes que causan enfermedades, como las bacterias y los virus. De manera similar, puede que el sistema elimine las células dañadas, como las cancerosas.

Una manera que tiene el sistema inmunitario de encontrar y destruir a los invasores es con los anticuerpos. Un anticuerpo se une a una molécula específica (antígeno) en la superficie de la célula objetivo, como una célula cancerosa. Cuando un anticuerpo se une a la célula, actúa como alerta para atraer moléculas que luchan contra las enfermedades o como un desencadenante para promover la destrucción celular a través de otros procesos del sistema inmunitario.

Por lo general, las células cancerosas logran evitar que el sistema inmunitario las detecte. Puede que las células cancerosas se enmascaren para poder ocultarse o liberen señales para bloquear el funcionamiento correcto de las células del sistema inmunitario.

¿Qué es un anticuerpo monoclonal?

Los anticuerpos monoclonales son moléculas producidas en laboratorio diseñadas para servir como anticuerpos sustitutos que pueden restablecer, mejorar, modificar o imitar el ataque del sistema inmunitario a las células no deseadas, como las células cancerosas.

¿Cómo funcionan los medicamentos con anticuerpos monoclonales?

Los anticuerpos monoclonales están diseñados para funcionar de diferentes maneras. De hecho, un medicamento específico puede funcionar de más de un modo. Entre los ejemplos, se incluyen los siguientes:

Detectar las células cancerosas. Algunas células del sistema inmunitario dependen de anticuerpos para localizar el blanco de un ataque. Las células cancerosas que están recubiertas con anticuerpos monoclonales pueden ser más fáciles de detectar y de atacar para destruirlas.

Desencadenar la destrucción de las membranas de las células. Algunos anticuerpos monoclonales pueden causar una respuesta del sistema inmunitario que puede destruir la pared exterior (membrana) de una célula cancerosa.

Bloquear el crecimiento celular. Algunos anticuerpos monoclonales bloquean la conexión entre una célula cancerosa y las proteínas que fomentan el crecimiento celular, una actividad que es necesaria para el crecimiento y la supervivencia del cáncer.

Prevenir el crecimiento de vasos sanguíneos. Para que un tumor canceroso crezca y sobreviva, necesita un suministro de sangre. Algunos medicamentos con anticuerpos monoclonales bloquean las interacciones entre las proteínas y las células que son necesarias para la formación de nuevos vasos sanguíneos.

Bloquear los inhibidores del sistema inmunitario. El cuerpo crea proteínas que controlan la actividad de las células del sistema inmunitario para evitar que este se vuelva hiperactivo. Los anticuerpos monoclonales pueden interferir en ese proceso para que las células del sistema inmunitario puedan realizar su función sin restricciones contra las células cancerosas.

Atacar directamente las células cancerosas. Ciertos anticuerpos monoclonales pueden atacar la célula de forma más directa. Cuando algunos de estos anticuerpos se unen a una célula, una serie de eventos que se producen dentro de la célula pueden hacer que se autodestruya.

Administrar el tratamiento con radiación. Debido a la capacidad de un anticuerpo monoclonal de conectarse con una célula cancerosa, el anticuerpo puede estar diseñado como medio de administración de otros tratamientos. Cuando un anticuerpo monoclonal se une a una pequeña partícula radioactiva, esta trasporta el tratamiento con radiación directamente a las células cancerosas y puede minimizar el efecto de la radiación en las células sanas.

Administrar la quimioterapia. De manera similar, algunos anticuerpos monoclonales se unen a un medicamento quimioterapéutico para administrar el tratamiento directamente a las células cancerosas y excluir las células sanas.

Unirse a las células cancerosas e inmunitarias. Algunos medicamentos combinan dos anticuerpos monoclonales, uno que se une a una célula cancerosa y otro que se une a una célula específica del sistema inmunitario. Esta conexión puede fomentar los ataques del sistema inmunitario a las células cancerosas.

¿Cómo se utilizan los medicamentos de anticuerpos monoclonales en el tratamiento oncológico?

Se han aprobado muchos anticuerpos monoclonales para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. En los ensayos clínicos se estudian medicamentos recientes y nuevos usos de los anticuerpos monoclonales existentes.

Los anticuerpos monoclonales se administran a través de una vena (por vía intravenosa). La frecuencia del tratamiento con anticuerpos monoclonales depende del tipo de cáncer y del medicamento que recibas. Algunos medicamentos con anticuerpos monoclonales pueden utilizarse en combinación con otros tratamientos, como la quimioterapia o la terapia hormonal.

Algunos anticuerpos monoclonales forman parte de los planes de tratamiento estándar, otros aún son experimentales y se utilizan cuando los demás tratamientos no dieron resultados.

¿Qué tipos de efectos secundarios causan los medicamentos de anticuerpos monoclonales?

El tratamiento con anticuerpos monoclonales para el cáncer puede provocar efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser muy graves, aunque son poco frecuentes. Habla con tu proveedor de atención médica sobre los efectos secundarios asociados con el medicamento en particular que recibes. Compara los posibles efectos secundarios con los beneficios esperados para determinar si es el tratamiento adecuado para ti.

Efectos secundarios comunes

En general, los efectos secundarios más comunes provocados por los medicamentos con anticuerpos monoclonales incluyen los siguientes:

Reacciones alérgicas, como urticaria o comezón

Signos y síntomas similares a los de la gripe, incluidos escalofríos, fatiga, fiebre y dolores musculares

Náuseas y vómitos

Diarrea

Sarpullidos

Presión arterial baja

Efectos secundarios graves

Los efectos secundarios graves, aunque poco frecuentes, del tratamiento con anticuerpos monoclonales pueden incluir los siguientes:

Reacciones a la infusión. Pueden producirse reacciones graves similares a las de una alergia y, en muy raras ocasiones, provocar la muerte. Es posible que recibas un medicamento para evitar una reacción alérgica antes de comenzar el tratamiento con anticuerpos monoclonales. Las reacciones a la infusión suelen producirse mientras se administra el tratamiento o poco después, por lo que el equipo de atención médica te controlará atentamente para detectar una reacción. Quizás debas permanecer en el centro de tratamiento durante unas horas para realizar un control.

Problemas cardíacos. Ciertos anticuerpos monoclonales aumentan el riesgo de presentar presión arterial alta, insuficiencia cardíaca congestiva y ataques cardíacos.

Problemas pulmonares. Algunos anticuerpos monoclonales se asocian con un mayor riesgo de sufrir una enfermedad pulmonar inflamatoria.

Problemas de la piel. Las llagas y sarpullidos en la piel pueden provocar infecciones graves en algunos casos. Además, pueden producirse llagas graves en el tejido que recubre las mejillas y las encías (mucosa).

Sangrado. Algunos medicamentos con anticuerpos monoclonales implican un riesgo de sufrir sangrado interno.

¿Qué debes tener en cuenta cuando optes por un tratamiento con medicamentos de anticuerpos monoclonales?

Habla sobre las opciones de tratamiento oncológico con tu proveedor de atención médica. Juntos pueden analizar los beneficios y los riesgos de cada tratamiento y decidir si un tratamiento con anticuerpos monoclonales es adecuado para ti.

Entre las preguntas para hacerle al equipo de atención médica, se incluyen las siguientes:

¿Han analizado mis células cancerosas para determinar si un tratamiento con anticuerpos monoclonales podría resultar beneficioso? El análisis de las células cancerosas suele indicar si los tratamientos con anticuerpos monoclonales pueden ayudar a combatir un cáncer específico.

¿El medicamento con anticuerpos monoclonales ha demostrado tener algún beneficio evidente? Pregunta sobre la evidencia de los efectos del tratamiento según los estudios. ¿Disminuyó la velocidad de expansión del cáncer? ¿Redujo el cáncer? ¿Se trata de un tratamiento inicial o de un tratamiento que se prueba cuando los demás no funcionan?

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios del tratamiento con anticuerpos monoclonales? Junto con tu proveedor, puedes determinar si los efectos secundarios que podría tener el tratamiento se compensan con los posibles beneficios.

¿Los beneficios potenciales superan a los riesgos? Considera la posibilidad de preguntar qué podría ocurrir si decides no someterte al tratamiento con anticuerpos monoclonales.

¿Cuánto costará el tratamiento con anticuerpos monoclonales? Los tratamientos con anticuerpos monoclonales pueden ser muy costosos.

¿Hay tratamientos con anticuerpos monoclonales en algún ensayo clínico? Los ensayos clínicos, que son estudios de tratamientos recientes y maneras nuevas de usar los tratamientos existentes, pueden estar a tu disposición. Un ensayo clínico puede darte la oportunidad de probar nuevos medicamentos con anticuerpos monoclonales. Pregunta si hay algún ensayo clínico disponible para ti.

 

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Yo creo que después de esto, el enfermo no tiene que ir a ningún medico. Solo mandar su sangre a la Clinica Mayo

 

TERAPIA DE CÉLULAS T-CAR

Terapia de células T con CAR es un  tratamiento que cambia las células T (un tipo de célula inmunitaria) de un paciente en el laboratorio a fin de que se unan a las células cancerosas y las destruyan.

las células T (tipo de célula del sistema inmunitario) del paciente se modifican en el laboratorio para que ataquen a las células cancerosas. Las células T se extraen de la sangre del paciente, y en el laboratorio, se les añade el gen de un receptor especial que se une a cierta proteína de las células cancerosas del paciente. Este receptor especial se llama receptor de antígeno quimérico (CAR). En el laboratorio se producen grandes cantidades de células T con CAR y se administran al paciente mediante infusión. La terapia de células T con CAR se usa para el tratamiento de ciertos cánceres de la sangre, y está en estudio para el tratamiento de otros tipos de cáncer. También se llama terapia CAR-T, terapia celular CAR-T, terapia con células CAR-T, terapia de células T con receptor de antígeno quimérico, terapia de linfocitos T con CAR y tratamiento con linfocitos T-CAR.

Terapia de células T con CAR; en el dibujo se muestra que se extrae sangre de una vena del brazo de un paciente para obtener células T. También se muestra que se prepara en el laboratorio un receptor especial, que se llama receptor de antígeno quimérico (CAR); se inserta el gen que produce el CAR en las células T y luego se reproducen millones de células T con CAR. Además, se muestra que el paciente recibe las células T con CAR por infusión, y que luego estas células se unen a los antígenos de las células cancerosas y las destruyen.

La sangre de una vena del brazo del paciente pasa por un tubo hasta una máquina de aféresis (no se muestra) que extrae los glóbulos blancos, incluso las células T, y devuelve el resto de la sangre al paciente. Luego, en el laboratorio, se inserta en estas células T el gen que produce un receptor especial, que se llama receptor de antígeno quimérico (CAR). Se reproducen millones de células T con CAR en el laboratorio y después el paciente las recibe mediante infusión. Las células T con CAR se unen a un antígeno d

Zaida y Silvia son dos personas que han vivido en primera persona lo que supone contar con tratamientos avanzados como la terapia CAR-T.

Conocer la experiencia de la terapia de primera mano es una gran ayuda.

Estaba en el hospital recibiendo uno de los seis ciclos de quimioterapia por un linfoma B difuso de células grandes que le acababan de encontrar.

Entonces escuchó a algunos pacientes y a sus familiares que “venían del TAMO” referirse a una nueva terapia “muy prometedora”; comentaban que se asociaba a una buena expectativa de curación.

“Llevaba un tiempo sintiéndome muy cansada que achacaba al ritmo del trabajo y de la casa-, pero también me levantaba con la cara muy hinchada (luego se me pasaba), me dolía la espalda y a veces me costaba respirar”.
En Urgencias, los médicos constataron en una radiografía la presencia de una masa de 13×10 centímetros (“como una patata”) en el mediastino. “Me dijeron que tenía que quedar ingresada. En ese momento no me asusté, creo que no era consciente de lo que estaba pasando”.

El tratamiento inicial consistió en quimioterapia. “Mi primera pregunta fue si se me caería el pelo. No es que me importara mucho, pero casi lo pregunté por un acto reflejo, porque me encontraba en shock”. En realidad, reconoce Silvia, casi pensaba más en cómo iba a explicarle a su hija que tenía que pasar su tercer cumpleaños en el hospital.

La quimioterapia se administró a largo de seis ciclos, que recibía durante unas 24 horas en el hospital; luego descansaba en casa unas semanas hasta el siguiente. “En general, los toleré bastante bien. Estaba cansada y perdí el pelo, pero intentaba hacer una vida lo más normal posible en los periodos de descanso. El peor ciclo fue el sexto, tras el cual tuvieron que ingresarme por una infección intestinal,

El linfoma respondió bien a la quimioterapia. Se había quedado en un centímetro y ahora tocaba tratarlo con radioterapia, pero en las pruebas previas observaron que había vuelto a crecer, y ya medía cinco centímetros.

Mi sensación era que la quimioterapia no iba a funcionar; lo cierto es que los ciclos fueron espantosos, estuve fatal.

Los ciclos apenas lograron reducir el linfoma, que por entonces medía unos cuatro centímetros. Así que empezaron a prepararla para administrar las células CAR. y Silvia pudo someterse con normalidad a la aféresis; sus linfocitos viajaron en avión a Estados Unidos para que el laboratorio farmacéutico modificara las células genéticamente.

Una noticia positiva era que las células habían llegado, a pesar de todas las restricciones de movilidad de esos primeros momentos de pandemia.

El linfoma: seguía avanzando; apareció incluso de forma subcutánea, localizado en la zona de la clavícula. Los médicos de Silvia recurrieron a una terapia puente con inmunoterapia. “Al terminar el confinamiento, pudimos retomar el tratamiento con las CAR-T, con todas las precauciones.

En junio, finalmente le infundieron las células. El proceso de la infusión apenas duró cinco minutos. Lo que más llamó la atención fue el olor a berberechos”. Las células hematopoyéticas, células CAR-T, células mesenquimales) se congelan en una solución que contiene un 10% de dimetil-sulfóxido (DMSO), que es el componente que desprende ese olor a berberecho que notan los pacientes o cualquiera que entra en la habitación durante unas horas].

La terapia fue como se esperaba: tuve algo de fiebre, pero nada preocupante. Lo pasé mucho peor con los últimos ciclos de la quimioterapia que con las CAR-T”. No solo las toleró bien, sino que además resultaron eficaces. El PET realizado al mes de la infusión mostró remisión completa, un resultado que se mantuvo a los seis meses.

Más de un año después de recibir este tratamiento, Silvia se encuentra mejor físicamente, si bien continúa haciéndose revisiones periódicas y tomando tratamiento profiláctico frente a potenciales infecciones.

Además de la vacuna contra la covid (tres pinchazos, porque dos dosis no bastaron para generar anticuerpos) también está recibiendo todas las vacunas del calendario pediátrico.

Silvia es de momento la paciente más joven tratada en el Hospital Universitario de Salamanca.

Su caso ha tenido lugar en paralelo con el de Zaida Rodríguez. Esta veinteañera canaria acababa de empezar la carrera de Enfermería en Fuerteventura cuando recibió el diagnóstico.

Hacía tiempo que sentía un dolor en la espalda muy fuerte. Un día se acostó y no pudo volver a ponerse de pie. Su padre la llevó al hospital, donde le hicieron todo tipo de pruebas.

Tenía una masa en la columna vertebral con todos los indicios de ser un linfoma. “ella ya se lo esperaba. En enero de ese año (era 2019), le había salido un bulto en el cuello que, al cabo de poco, desapareció. Un ganglio inflamado debido a una infección, pensaron entonces.

La evacuaron de urgencia al Hospital Insular de Gran Canaria, donde le confirmaron la sospecha: la masa de la columna y otra que se localizaba en el mediastino se debían efectivamente a un linfoma. “Al igual que Silvia, Zaida se enfrentaba a un linfoma B difuso de células grandes. También tras varios intentos con quimioterapia, el linfoma seguía avanzando y se había extendido al hígado y a los ovarios.

Fue entonces cuando le hablaron de las células CAR-T. El Hospital Universitario Doctor Negrín, de Las Palmas de Gran Canaria, es uno de los nueve hospitales de adultos en toda España designados por el Ministerio de Sanidad para administrar esta terapia.

En agosto trataron al primer paciente. Zaida fue la tercera; también la más joven del hospital. Explica que para los médicos la decisión no resultó fácil: cuando se había seleccionado para la terapia, empezó a empeorar rápidamente y tuvo que ingresar en la UCI; allí le extrajeron las células.

Por suerte, toleró muy bien la terapia. Permaneció ingresada casi veinte días, durante los cuales le controlaban cada pocas horas la posible aparición de efectos adversos neurológicos. “Me dijeron que podía sentirme desorientada o decir tonterías, por eso todos los días me hacían pruebas básicas, como preguntarme el día que era o que apuntara una frase, pero no nunca tuve ningún síntoma”.

Instruir de nuevo al sistema inmunitario cuando empieza a fallar en su misión de defensa o editar y reparar el código genético que está en la base de todas las funciones de nuestro organismo cuando se detecta un error, y llevar a cabo, además, ambas estrategias de forma personalizada para responder, no ya a una enfermedad, sino a las necesidades de un paciente en concreto, es una realidad cada vez más instaurada en el día a día de los especialistas y de los propios pacientes. Así son los medicamentos del futuro o lo que técnicamente se conoce como terapias avanzadas o medicina personalizada.

Las nuevas terapias avanzadas (en concreto las células CAR-T) han cambiado el panorama para pacientes con algunos tumores hematológicos, como leucemias, linfomas o mielomas, que no respondían a los tratamientos convencionales y en los que con estos nuevos tratamientos se han logrado resultados positivos en cuanto a remisión de la enfermedad entre un 50 y un 90% de los casos, según explica Fermín Sánchez-Guijo, vicepresidente de la Sociedad Internacional de Terapia Celular y jefe de la Sección de Terapia Celular del Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca. También diversas estrategias de terapia génica están ofreciendo resultados prometedores en algunas enfermedades congénitas.

Más de 2.500 pacientes se han beneficiado ya en Europa de tratamientos con células CAR-T, y en España, aunque no hay datos públicos actualizados, las solicitudes han superado los 500 pacientes. 

Como terapias avanzadas se describe a los medicamentos basados en el uso de genes (terapia génica), células (terapia celular) o tejidos (ingeniería tisular) para prevenir o tratar diversas enfermedades, pudiendo considerarse también cualquier combinación de estas alternativas, como sucede con las células CAR T, en las que se utiliza terapia génica y celular.

La utilización de terapias celulares en medicina no es una novedad reciente. Un ejemplo es el trasplante de médula ósea (denominado actualmente trasplante de progenitores hematopoyéticos), que ofrece una solución curativa a muchos pacientes con enfermedades de la sangre a través del reemplazo de sus células madre sanguíneas por las de un donante sano. En España se realizan cada año más de 1.300 trasplantes de progenitores hematopoyéticos de un donante sano, tanto de donantes familiares compatibles como de donantes del registro internacional.

Otro elemento que diferencia a las terapias celulares de otras estrategias terapéuticas es que son «medicamentos vivos», es decir, «las células van multiplicándose y reaccionando de forma diferente en función de las señales que reciben desde la sangre y los tejidos del paciente», precisa el experto.

Esta es una de las razones por las que resulta clave una vigilancia estrecha en las semanas posteriores al tratamiento celular para controlar la posible aparición de complicaciones. Y por eso su desarrollo y administración están concentrados en centros de referencia especializados con equipos humanos muy bien entrenados para actuar ante cualquier complicación. En España, son 15 los hospitales públicos acreditados por el Ministerio de Sanidad para administrar terapias CAR-T.

TERAPIA CAR-T

Descripcion de la técnica de la terapia con células Programadas CAR-T

El problema de esta técnica revolucionaria, son las complicaciones en las que la inserción de células vivas del paciente pero modificadas para combatir a los tumores fundamentalmente y por ahora de origen sanguíneo.

 Junto al síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad, la terapia CAR-T se asocia con otras posibles toxicidades, como las citopenias posterapia, reportadas en un 60-80% de pacientes tratados y cuya fisiopatogenia está poco descrita; sí se sabe que presentan un patrón bifásico: una primera fase inicial (probablemente causada por la linfodepleción) y otra tardía (de etiología incierta).

En el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, ha expuesto los datos de un estudio realizado en su centro que buscaba describir la frecuencia y dinámica de las citopenias post terapia CAR-T comercial, con el objetivo secundario de analizar la presencia de factores clínico-analíticos que predispongan al desarrollo de estas toxicides.

El trabajo se centró en el estudio restrospectivo de pacientes consecutivos sometidos a terapia CAR-T comercial en este centro madrileño entre junio de 2019 y marzo de 2021. Martín Rojas expone que “las citopenias persistentes no asociadas a recidiva o progresión fueron una complicación frecuente post CAR-T, presentes en un 65% de los pacientes en el día +28; más allá de este día, hasta un 47% de pacientes presentó citopenias severas, con una mayor incidencia en el día +180”.

La dosis de quimioterapia de linfodepleción y la infiltración medular al diagnóstico fueron “factores predictores independientes para el desarrollo de citopenias profundas en el día +28”. No obstante, la especialista aclara que harán falta más pacientes y un seguimiento más prolongado para confirmar esta posible relación.

Los estudios de vida real en diferentes centros sobre el tratamiento con linfocitos CAR-T están avalando los datos aportados por los estudios pivotales. La experiencia del Hospital Universitario de Salamanca con el tratamiento de los dos CAR-T industriales disponibles para pacientes con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario confirman el perfil de seguridad manejable y una elevada tasa de respuestas.

La observación de los resultados obtenidos en los enfermos que han recibido las CAR-T en el centro salmantino desde mayo de 2019 hasta agosto de 2021 arroja otras conclusiones presentadas por la hematóloga Ana África Martín López. En total, tras valorar a 115 pacientes con diferentes tipos de linfoma, se realizó la aféresis de linfocitos a 71 (62%) y de ellos, 52 pacientes recibieron la infusión de células CAR-T.

Entre los pacientes con LBDCG, Martín López expone que “los íntesamente pretratados tuvieron peores resultados (al menos tres líneas de tratamiento), lo que indica la importancia de derivar a los pacientes de forma presencial en cuanto cumplan indicación de tratamiento”. Por el contrario,”observamos mayores tasas de respuesta completa y de respuesta global en pacientes no refractarios, y en aquellos que se encontraban en respuesta previa al inicio de la linfodepleción. 

La baja carga tumoral medida por el volumen tumoral metabólico se asoció a “mejores tasas de respuesta completa y mayor supervivencia libre de progresión. Se necesitan series más largas y un mayor seguimiento para desarollar modelos pronósticos basados en el volumen tumoral metabólico que puedan ser utilizados en la práctica clínica”. De cara a futuro, la especialista propone establecer estrategias para reducir la carga tumoral antes de la terapia CAR.

La terapia con células ARI-0001 constituye la primera CAR-T académica íntegramente realizada en Europa -en el Hospital Clínic de Barcelona– que recibió en febrero la aprobación de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (Aemps) para su uso excepcional hospitalario. Uno de los investigadores que han participado en este desarrollo, el hematólogo del Clínic Valentín Ortiz Maldonado, repasa en tres comunicaciones orales la experiencia con esta terapia -linfocitos T autólogos transducidos con un vector vírico para actuar frente a CD19- que se administra a pacientes fuera de la indicación de los CAR-T antiCD19 comerciales; en concreto, en pacientes con leucemia aguda linfoblástica B en recaída o refractaria con enfermedad extramedular aislada.

Para analizar este perfil de enfermedad no se ha reclutado un número tan grande de pacientes como el que se incluyen en los ensayos clínicos pivotales realizados con otras CAR-T. Los datos comunicados de este estudio proceden de 15 pacientes con una mediana de edad de 29 años, incluidos tres niños, con una mediana de cinco líneas de tratamiento previo. “Los resultados de seguridad y eficacia se encuentran en línea con otros productos (de Estados Unidos, Europa y China) académicos o industriales actualmente disponibles”, comenta Ortiz Maldonado. “Estos pacientes no deberían estar excluidos de las CAR-T comerciales, pues en nuestra experiencia los resultados son buenos”.

Factores de asociación a la supervivencia

Sesiones científicas orales en el congreso de la SEHH y SETH.

En otro estudio analizaron qué factores podían asociarse a la supervivencia libre de progresión en los pacientes tratados. Para ello, de nuevo revisaron los resultados de los pacientes con leucemia aguda linfoblástica B en recaída o refractaria (LLA-B R/R) tratados en dos centros desde julio de 2017 hasta diciembre de 2020, incluyendo a pacientes del ensayo CART19-BE-01 -el que permitió la aprobación de la Aemps- e incluidos en el programa de uso compasivo consecutivo.

El tratamiento “pudo alcanzar respuesta completa a largo plazo en todos los subgrupos de pacientes con LLA-B R/R. Sin embargo, los remitidos con menos del 5% de blastos de médula ósea y aquellos con pérdida de aplasia de células B después de la terapia celular tuvieron una supervivencia libre de progresión más corta”, expone. La relevancia clínica del momento exacto y del grado de recuperación de los linfocitos B (además de su recuperación en sí) requiere de mayor estudio, por lo que  “los tratamientos de consolidación en estos pacientes deben considerarse cuidadosamente”.

En una tercera comunicación sobre leucemia linfocítica crónica y transformación a Richter, las células ARI-0001 en seis pacientes registraron un adecuado perfil de seguridad y eficacia en monoterapia.

Probióticos: un posible adyuvante en la terapia CAR-T

Modular la microbiota intestinal hacia un fenotipo inmunitario más proinflamatorio o antinflamatorio podría influir a su vez en la terapia con células CAR-T.

Vellosidades del intestino delgado. Sonia Moreno

El posible papel etiológico de los microorganismos se estudia desde hace años en el linfoma no Hodgkin. Una de las explicaciones que se postulan consiste en la estimulación antigénica crónica, por la que la persistencia permanente de un microorganismo en nuestro cuerpo estimularía de manera continua al linfocito B, provocando su proliferación. De hecho, este mecanismo se ha observado con virus como el de la hepatitis B, bacterias como Helicobacter pylori y parásitos como Plasmodium.

De aquí parte una líneas de trabajo en el Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre y la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos  del H120-CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) donde se estudia la relación de diversas enfermedades con la microbiota intestinal, la mayor superficie de contacto de microorganismos con nuestro cuerpo.

La flora intestinal juega un papel clave en la eficacia de la respuesta y la toxicidad de los tratamientos antitumorales, especialmente en el caso de la inmunoterapia. Se ha estudiado especialmente el caso de los anticuerpos anti-PDL1 en melanoma, donde se ha constatado un diferente microbioma en pacientes no respondedores y respondedores al tratamiento.

Más concretamente, en el ámbito de la patología hematológica, se sabe que la microbiota intestinal está involucrada en la regulación de la hematopoyesis y en el correcto desarrollo del sistema inmune. En el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) se ha observado que una situación de disbiosis (pérdida de diversidad de la microbiota) está más relacionada con la aparición de la enfermedad de injerto contra receptor o con la recaída.

Linfoma no Hodgkin tratado con CAR-T

Con estas premisas, el grupo del H120-CNIO ha estudiado si la microbiota intestinal podría modular y condicionar la respuesta al tratamiento CAR-T anti-CD19 en pacientes con linfoma no Hodgkin. El primer  autor de esta comunicación, Roberto García Vicente, expone el diseño de un estudio piloto, con 16 pacientes tratados con CAR-T “de nuestro hospital, a los que clasificamos según su respuesta primaria como respondedores o refractarios. Antes de la infusión de la terapia se recogió una muestra de heces, de la que extrajimos el ADN microbiano”.

Los pacientes refractarios al tratamiento presentaban una microbiota intestinal con menor cantidad, riqueza, equidad y diversidad “intraindividual” que los respondedores. Su microbiota tenía una menor abundancia del filo Proteobacteria que la de los respondedores. También presentaban una microbiota con mayor abundancia de Enterococcaee Vagococcaceae que los respondedores; “de estas bacterias se ha descrito que poseen la capacidad de suprimir o inhibir el sistema inmunitario, reducir la secreción de citocinas proinflamatorias o de inducir la secreción de otras con carácter proinflamatorio como la IL-10”, matiza García-Vicente.

En cambio, la mayor abundancia de Enterobacteriaceae presente en los respondedores se puede interpretar como una disbiosis que favorece el aumento de la secreción de las citocinas proinflamatorias y la diferenciación de los linfocitos TH1 y TH17.

Modelo de influencia

Los hallazgos de este trabajo ha llevado a estos investigadores a proponer un modelo, en fase de validación, “por el cual la microbiota intestinal modularía el sistema inmune hacia un fenotipo más proinflamatorio o antinflamatorio, lo que podría influir a su vez en la actuación de las células CAR-T”. Otro dato interesante que se desprende del trabajo es que los pacientes respondedores están enriquecidos en la familia de Butyricicoccus que producen butirato, a su vez parte de uno los principales ácidos de cadena corta. Un estudio reciente en Nature Communications, destacado por García Vicente, ha demostrado que “el pretratamiento in vitro de linfocitos citotóxicos con metabolitos bacterianos (ácidos grasos de cadena corta) incrementa la actividad celular antitumoral en el contexto de la inmunoterapia celular adoptiva”.

En definitiva, las conclusiones del estudio preliminar comunicado en el congreso de la SEHH es que los pacientes con linfoma no Hodgkin tratados con CAR-T antiCD19 que generan respuesta o refractariedad presentan un microbioma significativamente distinto.

“Como futuras ideas de trabajo, queremos profundizar en si la interacción entre la microbiota intestinal y el sistema inmune podría modular la eficacia de la célula CAR-T. También proponemos que el uso de ácidos grasos de cadena corta, como butirato, o de probióticos productores de estos, podría utilizarse como adyuvante en la terapia con linfocitos CAR-T anti-CD19”.

No cabe duda de la eficacia de esta terapia, pero asusta que son células activas que pueden proliferar de forma desordenada y conducir a resultados indeseados.

Por lo pronto es una manifestación del ingenio de los investigadores, en enseñar a los linfocitos a ser agresivos con las células desordenadas

Autores del trabajo

Reyes Martín Rojas, médico residente del Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Hospital Universitario de Salamanca con el tratamiento de los dos CAR-T industriales disponibles para pacientes con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG)

REMENDAR LA MICROBIOTA EN EL CANCER DE COLON

Un nuevo trabajo apunta que añadir una sola bacteria puede ser decisivo para el éxito terapéutico de este tumor

Ilustración del cáncer de colon. (iStock)

A. Gómez

07/12/2021 – 09:57 Actualizado: 07/12/2021 – 09:58

La microbiota se ha manifestado como la gran revelación de los últimos años, con extraordinarias potencialidades para el abordaje de multitud de enfermedades y como un aliado estratégico de nuestro bienestar físico y mental. Existen varias publicaciones sobre esto que parece un poco sueño pero sí parece demostrado que cambiando la microbiota de un individuo con un trasplante fecal se podía mejorar la evolución de los tumores del colon y en consecuencia este trabajo que parece muy ilusorio lo que hace escoger una bacteria desde trasplante de heces e insultarla en el intestino yo los animales de experimentación y al parecer es útil y limita el crecimiento de estos tumores tonto

Lo malo de esto es que tenemos tantas ganas de ser útil que nos convertimos en ilusos.

Pero esto no hace daño a nadie y permite desarrollar la inquietud humana.

Algo saldrá de aquí, pero esperemos qué otros trabajos ratifiquén que el injerto de bacterias, puedan regular la microbiota y ello llevaría consigo la desaparición o mejor el control de muchas enfermedades degenerativas que tienen su origen en la ruptura de la microbiota

El último hallazgo es particularmente relevante porque relaciona microbiota con cáncer de colon, el tercero más común tanto en España como en el resto de países. De entre los tumores, es el segundo que más muertes acarrea, pero no es menos cierto que la detección temprana cambia totalmente el pronóstico y esta es la razón de las campañas de cribado a la población general.

Un grupo de investigadores de la Universidad de Pittsburgh ha comprobado que introduciendo una derminada bacteria muy común en el microbioma intestinal, el sistema inmunológico se fortalece para vencer a las células cancerosas. El trabajo, que se ha publicado en la revista ‘Inmunity’, es pionero y proporciona una fuerte evidencia a favor de aprovechar la microbiota intestinal para tratar los tumores de cáncer de colon avanzado que no responden ni a la quimioterapia convencional ni a la inmunoterapia

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La doctora Abigail Overacre-Delgoffe, (Universidad de Pittsburgh)

Cambio de composición bacteriana

Un punto de partida del estudio es que no todos los pacientes responden de la misma forma al tratamiento y ese importante rasgo diferenciador puede estar en la microbiota, por ello los científicos se plantearon la posibilidad de modificarla. «La alteración del microbioma intestinal no tiene que depender de la casualidad para obtener una ventaja terapéutica», defiende el doctor Timothy Hand, profesor de inmunología de la Universidad de Pittsburgh y coautor del artículo. Pero “en lugar de utilizar trasplantes fecales y esperar obtener la composición microbiana adecuada -como se viene haciendo-, ahora estamos mucho mejor posicionados para desarrollar medicamentos eficaces diseñados a partir de moléculas producidas por bacterias beneficiosas».

ESTUDIO DE LA UNIVERSIDAD DE PITTSBURG

La doctora Abigail Overacre-Delgoffe, autora principal. (Universidad de Pittsburgh)

A lo que se refiere Hand es que más que ser necesario un trasplante fecal completo, puede ser suficiente el efecto que origina una sola bacteria.

Para probar si la inmunidad antitumoral podría mejorarse modulando la composición de las poblaciones bacterianas en el colon, los investigadores colonizaron el intestino de un modelo experimental de ratón con cáncer de colon con Helicobacter hepaticus, una bacteria que se encuentra en la mucosa intestinal y que induce una fuerte respuesta inmune.

Células inmunitarias

La adición de H. hepaticus redujo significativamente el número y tamaño de los tumores y aumentó la esperanza de vida de los animales. Los científicos observaron una mayor infiltración de células inmunitarias (T, B y NK) en el tumor y la formación de estructuras que crean un entorno favorable para la maduración de las células inmunes. Todo ello apunta a una mayor probabilidad de éxito del tratamiento.

La microbiota que hace que esta dieta controle el síndrome de intestino irritable

Los investigadores ven en sus resultados una prueba irrefutable del potencial terapéutico de la microbiota. La doctora Abigail Overacre-Delgoffe, autora principal del trabajo, subraya: «Ignorar la influencia de las bacterias intestinales en el éxito de las terapias contra el cáncer es un descuido masivo. Necesitamos pensar en todas las cosas por las que pasan los pacientes día a día que pueden hacer que los tratamientos tengan éxito o fracasen. Ya no podemos ignorar a las bacterias, ellas influyen en todo».

A. Gómez

LA INMUNO-ONCOLOGÍA CAMBIA RÁPIDAMENTE

La inmuno-oncología, también conocida como inmunoterapia contra el cáncer, es un tratamiento que aprovecha el poder de nuestro sistema inmunológico para combatir el cáncer. La eficacia selectiva de las inmunoterapias continúa impulsando soluciones innovadoras que pueden facilitar un interrogatorio molecular más profundo de la biología del cáncer.

Los investigadores están adoptando cada vez más tecnologías de alto rendimiento que capturan detalles morfológicos, para dilucidar las interacciones adhesivas entre células y matriz y su gobernanza de la arquitectura y función de los tejidos. Al integrar información contextual espacial , pueden mejorar la granularidad de la expresión génica y los hallazgos del análisis de proteínas y generar una descripción más completa del paisaje tumoral altamente complejo y heterogéneo.

A la luz de esto, NanoString desarrolló GeoMx® Digital Spatial Profiler (DSP) para permitir una caracterización multiplexada y resuelta espacialmente de objetivos de ARN y proteínas dentro de secciones de tejido de interés clínico.

La capacidad de la biología espacial para redefinir la precisión en inmuno-oncología se destacó durante un evento GeoCast patrocinado por NanoString que se llevó a cabo el 9 de abril de 2019. Se invitó a oradores invitados a discutir el perfil espacial en inmunoterapia del cáncer y presentar datos utilizando la plataforma GeoMx DSP .

Omer Bayraktar, Ph.D. , del Wellcome Sanger Institute , enfatizó la importancia de preservar el posicionamiento espacial y la heterogeneidad celular dentro de la arquitectura del tejido al cuantificar el transcriptoma. La organización de las células residentes dentro de un tejido influye mucho en su función. Para comprender a fondo la patología de los tejidos y los mecanismos alterados en las enfermedades, por lo tanto, debemos observar la actividad tanto dentro de una célula como entre las células vecinas.

También destacó el valor de analizar simultáneamente múltiples tipos de analitos (ARN y proteínas) y una multitud de objetivos (high-plex). Si bien la función del tejido se refleja típicamente en la firma del ARN subyacente, está dictada directamente por las proteínas. Y la capacidad de multiplexación garantiza un alto nivel de sensibilidad para la creación de perfiles de una sola celda o casi de una sola celda.

Jon Zugazagoitia, MD, Ph.D. , de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale , se refirió al potencial traslacional del perfil espacial de alto plex desde una perspectiva de descubrimiento de biomarcadores clínicos. El perfil espacial se puede utilizar para capturar la heterogeneidad temporal y espacial de la expresión génica entre subgrupos de cáncer.

Al incorporar información espacial, podemos descubrir nuevos biomarcadores que predicen la sensibilidad a la inmunoterapia. Esto se puede utilizar para la estratificación de pacientes en la selección del tratamiento y el diseño de fármacos dirigidos más eficaces. La utilidad clínica del análisis espacial, sin embargo, depende de su aplicabilidad a la práctica clínica, así como de los componentes individuales del generador de perfiles y la capacidad para cuantificar marcadores de distintos compartimentos tumorales.

E. Aubrey Thompson, Ph.D. , de la Clínica Mayo , utilizó un análisis definido espacialmente para estudiar las interacciones inmunitarias del tumor y evaluar su predictibilidad de la respuesta al tratamiento del cáncer. La inclusión de relaciones espaciales célula-célula nos ayuda a extraer características inmunitarias específicas que influyen en gran medida en el resultado del paciente. También se refirió a la necesidad de centrar dicho análisis en una pequeña región de interés para mejorar la sensibilidad de detección.

Sergio Rutella, MD, Ph.D. , del Centro de Investigación del Cáncer John van Geest , exploró la respuesta variable a los tratamientos de inmunoterapia aprovechando la información sobre la topografía del tumor. Hizo un perfil espacial de las biopsias de médula ósea para interrogar la calidad y distribución de las poblaciones de células inmunitarias que se infiltran en el tumor.

Este enfoque lo ayudó a diseccionar aún más el complejo panorama del microambiente tumoral y evaluar la relación entre su contextura inmune y la respuesta al tratamiento. Señaló que la flexibilidad en la personalización de paneles es esencial en su trabajo dada la naturaleza en constante evolución del campo.

Joseph M. Beechem, Ph.D. , del equipo de Investigación y Desarrollo de NanoString , explicó las consideraciones basadas en la investigación que se utilizaron para diseñar el DSP de GeoMx. El generador de perfiles examina tanto el ARN como las proteínas debido a su complementariedad en el descubrimiento de biomarcadores. También utiliza un microscopio adaptativo para adaptarse a diferentes geometrías de tejido.

Cuando se lee un artículo también escrito como este donde se preocupa de las mutaciones que tiene el ADN para convertirse en ARN y en proteína la pregunta es,  y esto no se puede decir de forma más sencilla.

Esa forma sencilla empieza por conocer cuál es la alteración que tiene el ADN en el individuo que genera un cáncer posteriormente y como sobre esa alteración agentes externos terminan produciendo un tumor.

Todo esto tiene una lógica aplastante hay que conocer el origen de las cosas para manejarlas.

Primero la alteración de la multiplicación genética, sobre esta alteración previa, producto de la multiplicación casi infinita del ADN y de los errores que se intercalan, un agente externo de los millones que existen produce una metilación de un cromosoma y lo demás es simplemente esperar.

El ARN que se produzca en este núcleo celular va a producir una proteína, que inicia el castigo y conduce al tumor.

Esto está a muchos kilómetros de las ideas primitivas de la genesis de los tumores y de otras muchas patologías.

Primero conocer la mutacion genética existente, y si se puede controlarla.

Después cuando seamos mas sabios, bloquear el agente externo  y si no se puede bloquear, modificar el ARN que induce a las proteínas lesivas dentro del citoplasma.

Esto no solo no es nuevo sino conocido a nivel del gran publico aficionado al tema.

La dra. Kariko ha dado un paso en este campo, produciendo un ARN mensajero, que induce una proteína que actúa como antígeno desencadenante de la respuesta inmunitaria. Una Vacuna. La inmunoterapia para el cáncer es un resultado directo de los avances en la tecnología para la generación de anticuerpos recombinantes , la ingeniería de la terapia celular y genética y la creciente apreciación del papel del sistema inmunológico en la prevención y el control del cáncer. Se ha implementado con éxito en la clínica para cánceres hematológicos, como la leucemia linfocítica crónica (CLL), el linfoma no Hodgkin (NHL)leucemia linfocítica aguda (ALL) . Si bien los tumores sólidos han demostrado ser más difíciles de atacar, la inmunoterapia está ganando terreno para el tratamiento en algunos casos. Una vez considerada un tratamiento de último recurso, la inmunoterapia suele ser la primera línea de tratamiento para el melanoma avanzado y metastásico .

Bibliografia

AMAL KATRIB EL 26 DE AGOSTO DE 2019

 NanoString desarrolló GeoMx® Digital Spatial Profiler (DSP) 

Omer Bayraktar, Ph.D. , del Wellcome Sanger Institute ,

Jon Zugazagoitia, MD, Ph.D. , de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale 

E. Aubrey Thompson, Ph.D. , de la Clínica Mayo ,

Sergio Rutella, MD, Ph.D. , del Centro de Investigación del Cáncer John van Geest ,

Joseph M. Beechem, Ph.D. , del equipo de Investigación

NanoString desarrolló GeoMx® Digital Spatial Profiler (DSP)

DR. MARIANO BARBACID:

«Después de secuenciar más de 100.000 tumores ya conocemos todos los genes implicados en cáncer»

Mi amigo el Dr Antonio Ballesta es sin duda un líder organizando congresos o similares. Tiene un alto cargo en  “analizA” y he teido la suerte de asistir a alguno.

Antonio, es sencillo, andaluz y catalán y madrileño y de todas partes, buen amigo y un investigador y gestor “DE CHUPA DE DOMINE”.

El articulo sobre Mariano Barbacid, es absolutamente explicativo de los éxitos sobre el Cancer, esa maldita enfermedad que tanto hace sufrir y a la que se le está cogiendo el “tranquillo”, y convirtiéndola por lo menos en una “enfermedad crónica” y esperamos que aumente su conocimienrto y eficacia en su tratamiento

Y la razón es imprecindible siempre “buscar los orígenes”, y el próximo paso será evitar la polucion que seguramente es el principal de sus desencadenantes.

Tiene poco sentido que yo copie la publicación de Mariano Barbacid, pero me gusta hacerlo y creo que el merece que se divulguen sus conocimientos.

..Pablo Malo Segura.
En las dos décadas que llevamos de siglo XXI se ha producido una auténtica revolución en las terapias que hoy día se aplican al cáncer. Hay tres grandes avances: medicina de precisión, inmunoterapia e inmunoterapia celular (CAR-T cells). Los inicios de la medicina de precisión se remontan a 1998, cuando se aprobó Herceptina, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor HER2. «Desde entonces se ha avanzado muchísimo, sobre todo, gracias a la ultrasecuenciación. Hoy en día podemos decir que después de secuenciar más de 100.000 tumores ya conocemos todos los genes implicados en cáncer, tanto oncogenes como genes supresores». Así lo ha señalado el Dr. Mariano Barbacid, profesor AXA-CNIO de oncología molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), durante las IV Jornadas Científicas de Biomedicina, organizadas por Analiza.

Para el bioquímico este es un gran avance, pero a su vez es un reto importante. «Por el momento casi todos los fármacos de los que disponemos son inhibidores de quinasa, inhibidores enzimáticos, y hay un gran porcentaje de genes mutados en cáncer que todavía la ciencia no sabe cómo inhibirlos». Según ha explicado, la medicina de precisión consiste en el desarrollo de fármacos selectivos contra aquellas proteínas producidas por los genes mutados en cada tipo tumoral, independientemente del órgano de origen o las características del tumor.

«Uno de los grandes retos de la medicina personalizada es que conocer el gen no es suficiente para desarrollar un fármaco», ha precisado. Además, ha identificado otros dos grandes retos. «El primero, que la gran mayoría de los genes de cáncer no sabemos cómo inhibirlos sino son enzimas. El segundo, son las resistencias que aparecen antes de un año». Por otro lado, el Dr. Barbacid resaltó la importancia de agilizar los ensayos clínicos y recordó que «el cáncer lo producen nuestras propias proteínas».

Medicina de precisión y estratificación molecular de los tumores
El Dr. Barbacid ha destacado que para que la medicina de precisión sea aplicable y efectiva, además de la clasificación anatomopatológica de los tumores es necesario un diagnóstico molecular que permita identificar los genes mutados y realizar una estratificación de los tumores de acuerdo a este diagnóstico. «Hoy en día es absolutamente esencial que los hospitales implementen análisis moleculares que identifiquen la presencia de genes mutados, siempre y cuando para estos genes ya existan fármacos efectivos». En este sentido, ha indicado que el que te detecten un oncogen de la familia NTRK puede salvarte la vida. «El fármaco que te van a dar va a ser muchísimo más eficaz que si te dan una quimioterapia o algún otro fármaco».

«

El cáncer de pulmón es donde la medicina personalizada ha tenido un impacto mayor». En concreto, donde más se ha avanzado es el adenocarcinoma. En más de la mitad de ellos se conoce el gen iniciador y para la mayoría ya existen inhibidores. «Un inhibidor solo se convierte en fármaco cuando lo aprueba la FDA», ha recordado. KRAS es uno de los oncogenes más frecuentes dentro de los adenocarcinosmas y es uno de los más malignos. El primer inhibidor de KRAS, sotorasib, se ha aprobado en 2021, pero solo es efectivo en la mutación KRASG12C (frecuente en fumadores).

Los tumores agnósticos son aquellos cuyo tratamiento sigue determinado por la presencia de un gen mutado en lugar de por sus características anatomopatológicas o clínicas. «En las últimas dos décadas con la llegada de la ultrasecuenciación masiva se han identificado nuevos oncogenes NTRK, muy frecuentes en tumores raros ya sean pediátricos o de adultos», ha manifestado.

Implementación de la medicina de precisión en la medicina molecular

El Dr. Santiago Ramón y Cajal, jefe del servicio de anatomía patológica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y catedrático de anatomía patológica de la Universidad Autónoma de Barcelona, ha destacado que tras la implementación de la medicina de precisión ha habido un «espectacular cambio en el pronóstico y mortalidad de los pacientes con cáncer». 

El Dr. Ramón y Cajal ha asegurado que la medicina de precisión debe basarse en tres pilares: un diagnóstico anatomopatológico correcto, un estadiaje del tumor y la búsqueda de biomarcadores asociados al mismo con el fin de realizar una terapia dirigida. «En metástasis estamos avanzando lentamente y hacen falta cambios de paradigma». Según ha señalado, los motivos de que el pronóstico de la metástasis sea tan malo son la heterogeneidad intertumoral e intratumoral.

En cuanto al diagnóstico anatomopatológico es indispensable un control de calidad para disminuir el grado de discordancias, que es elevado (20%). Algunas de las razones son la falta de conocimiento y especialización de los patólogos y el déficit de estudios moleculares. «Para mejorar el día a día en diagnóstico molecular es muy importante intentar concentrar el análisis patológico clásico en centros de referencia». En definitiva, el Dr. Ramón y Cajal ha abogado por trabajar en redes y nodos moleculares. «En primer lugar, habría que digitalizar las imágenes patológicas e incrementar la telepatología y los pátologos de referencia. En segundo, implementar una tecnología NGS que permita diagnosticar múltiples alteraciones moleculares, dianas terapéuticas y factores de resistencia».

Existen 17 tipos tumorales diferentes que pueden presentar una mutación en el gen NTRK. Actualmente, hay una serie de fármacos aprobados que pueden ser utilizados para atacarlos. Asimismo, el Dr. Díaz Rubio ha recalcado la importancia de disponer de «biomarcadores que sean de tipo predictivo» para conocer si el tumor puede responder a una diana terapéutica. En este sentido, ha subrayado la importancia de utilizar la tecnología para que todos los pacientes tengan las mismas oportunidades de acceso. «En oncología se financia el fármaco, pero no se financia el biomarcador», ha lamentado. De hecho, para tener biomarcadores tienen que conseguir convenios con la industria farmacéutica al no haber una financiación específica.

La inmunoterapia es un hito que abre una nueva etapa en el tratamiento contra el cáncer. «Tenemos un sistema inmunológico suficientemente potente como para destruir los tumores. No necesitaríamos fármacos si ese sistema inmunológico estuviera activado y reconociera claramente a las células tumorales», ha enfatizado el catedrático. Según ha precisado, la inmunoterapia tiene un beneficio consistente en muchos tumores, pero no responden a ella todos los pacientes. «Tenemos que trabajar con biomarcadores que nos digan cuales son los pacientes que se van a beneficiar».

Finalmente, ha enumerado algunos de los grandes retos que existen en inmunoterapia: estudiar la expresión de PDL-1, la carga mutacional, si hay inestabilidad de microsatélite, si hay alteración en los genes repadores del DNA, firmas genómicas, la infiltración por células TILs, utilizar dos marcadores en lugar de uno, la resistencia, y la posibilidad de hacer marcadores en biopsia líquida. «La medicina multidisciplinaria es el avance más importante que hemos hecho en oncología», ha destacado.

Esto alienta al medico y sobre todo al enfermo y anima a seguir en la línea de que a la pratica de la medicina se una imprescindiblemente la investigación y además buscar el origen.

¿Por qué tantas enfermedades degenerativas incluyendo al cancer.

Porque han crecido tanto estas enfermedades desde la revolución industrial.

Tanta miasma, que nos bombardean tienen que ver con los hechos, pero como combatirlas.

Limitar la polucion es factible, pero dudo de la eficacia necesaria. Hace falta enseñar al organismo utilizar su gran capacidad  * Nuestro sistema inmunológico es suficientemente potente como para destruir los tumores*

Que Dios reparta suerte, dicen los toreros cuando salen a la plaza

INMUNO-ONCOLOGIA



La inmuno-oncología aprovecha, redirige y aumenta el poder del sistema inmunológico para atacar el cáncer . A diferencia de la quimioterapia tradicional, que ataca a todas las células que se dividen rápidamente, ya sean sanas o malignas, la inmunoterapia es más dirigida y utiliza las defensas naturales del cuerpo para atacar estratégicamente las células cancerosas.
 La inmunoterapia para el cáncer es un resultado directo de los avances en la tecnología para la generación de anticuerpos recombinantes , la ingeniería de la terapia celular y genética y la creciente apreciación del papel del sistema inmunológico en la prevención y el control del cáncer. Se ha implementado con éxito en la clínica para cánceres hematológicos, como la leucemia linfocítica crónica (CLL), el linfoma no Hodgkin (NHL)leucemia linfocítica aguda (ALL) . Si bien los tumores sólidos han demostrado ser más difíciles de atacar, la inmunoterapia está ganando terreno para el tratamiento en algunos casos. 
Una vez considerada un tratamiento de último recurso, la inmunoterapia suele ser la primera línea de tratamiento para el melanoma avanzado y metastásico .
El sistema inmunológico participa en todas las etapas de la supresión tumoral:Las células asesinas naturales (NK) , las células T γδ y las células T CD8 citotóxicas promueven la apoptosis de las células tumorales
Las células dendríticas (DCs) prime CD4 y CD8 células T contra antígenos asociados a tumores (TAA).Los macrófagos fagocitan las células muertas y moribundas y promueven la inflamación .Sin embargo, durante la tumorigénesis y la progresión de la enfermedad, el tumor suprime activamente esta potente respuesta inmunitaria al:Creando un microambiente hipóxico, excluyendo las células T citotóxicas.Secreción de TGF-beta (TGF-β) y adenosina .Promover la formación y el reclutamiento de células inmunosupresoras: células T reguladoras (Tregs) , células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y macrófagos asociados a tumores (TAM).Regulación ascendente de ligandos inhibidores para prevenir la citotoxicidad mediada por células.En resumen, el sistema inmunológico tiene una potente respuesta antitumoral y el tumor tiene una potente respuesta antiinmunitaria. La inmunoterapia es lo que ayuda a inclinar la balanza a favor de la respuesta inmunitaria antitumoral.
Inmunoterapia mediada por anticuerposUna de las principales estrategias para estimular la respuesta inmune a los tumores aprovecha la especificidad de los anticuerpos. Según el Instituto de Investigación del Cáncer, existen tres tipos principales de terapias mediadas por anticuerpos: anticuerpos monoclonales (mAb), anticuerpos biespecíficos y conjugados anticuerpo-fármaco (ADC).Anticuerpos monoclonicosIlustración de cómo se puede formar un anticuerpo biespecífico a partir de dos anticuerpos monoclonales.  La región variable de dos anticuerpos, uno azul y otro verde, se puede unir para formar un anticuerpo biespecífico de fragmento variable monocatenario.Anticuerpos biespecíficosIlustración de un anticuerpo monoclonal biespecífico similar a Ig.DescripciónReconoce un antígenoReconoce dos antígenosObjetivo (antígeno)Marcadores de activaciónMarcadores inhibidores de las células inmunesLigandos inhibidores en células tumoralesAntígenos asociados a tumores (TAA)Receptor activador en células inmunes y TAADos puestos de control inmunesFunciónAgotamiento de células de leucemia y linfoma (ex Rituximab)Iniciar citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC)Bloqueo de puntos de control inmunológicoRedirección citotóxica: acerque las células inmunitarias y las células diana para facilitar la opsonización o la muerte celular.Co-bloqueo de puntos de control inmunológico: bloquea simultáneamente dos objetivos de puntos de control inmunitariosNota: Puede encontrar más información sobre los ADC en el Instituto de Investigación del Cáncer.
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Bloqueo de puntos de control inmunológicoLa respuesta inmune está estrictamente regulada por puntos de control, logrando un cuidadoso equilibrio entre los receptores inhibidores y de activación. Los receptores inhibidores de las células inmunitarias son fundamentales para evitar daños innecesarios al huésped. Las células innatas , como las células NK y las células T γδ, expresan de forma constitutiva receptores inhibidores para evitar la muerte y fagocitosis de las células hospedadoras sanas, mientras que las células T α / β regulan positivamente los receptores inhibidores poco después de la activación para regular la expansión y la función efectora. Las células tumorales, como las del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el cáncer de próstata y el melanoma, regularán al alza los ligandos inhibidores para evitar la destrucción por parte del sistema inmunológico.
Ilustración del bloqueo del punto de control que mejora la capacidad de las células T y las células NK para apuntar a las células tumorales.
En general, la terapia de bloqueo de puntos de control inmunológico busca interrumpir la interacción receptor-ligando entre el receptor inhibidor de las células inmunes y el ligando expresado en las células tumorales. La terapia de bloqueo de puntos de control libera a las células inmunitarias de esta inhibición. La caracterización ex vivo o in vitro de los puntos de control inmunitarios es el primer paso hacia el desarrollo de una inmunoterapia eficaz.Además de la citometría de flujo , la inmunohistoquímica (IHC) y la inmunocitoquímica / inmunofluorescencia (ICC / IF) , Bio-Techne tiene una gran selección de anticuerpos de puntos de control inmunitarios altamente validados para el bloqueo y la neutralización.
Tres gráficos que muestran la dosis-respuesta del bloqueo de anticuerpos anti-receptor para Anti-Human PD-1, Anti-Cynomolgus TIGIT y Anti-Mouse CD47.Datos de ELISA funcional que muestran un bloqueo exitoso de la interacción receptor-ligando con el anticuerpo bloqueador del receptor. La línea naranja muestra que el ligando recombinante se une al receptor de manera dependiente de la dosis, en ausencia del anticuerpo. (Izquierda) A 0.09-0.72 µg / mL, Mouse Anti-Human PD-1 (1015846) (Catálogo # MAB10864 ) bloqueará el 50% de la unión de 5 µg / mL de recombinante humano PD-L1 / B7-H1 Fc Chimera (línea naranja, catálogo nº 156-B7 ) a la proteína recombinante humana PD1 etiquetada con His inmovilizada (nº de catálogo 8986-PD ) recubierta a 1 µg / ml (100 µl / pocillo). A 5 µg / mL, este anticuerpo bloqueará> 90% de la unión. (Medio) A 70-350 ng / mL, conejo Anti-Cynomolgus TIGIT(2629A) (catálogo n.o MAB10532 ) bloqueará el 50% de la unión de TIGIT de mono Cynomolgus recombinante ( n.o de catálogo 9380-TG ) unido a CD155 / PVR humano recombinante inmovilizado ( n.o de catálogo 2530-CD ) recubierto a 2,5 µg / ml (100 µL / pocillo). (derecha) A 0.08-0.8 µg / mL, Rat Anti-Mouse CD47 (974222) (Catálogo # MAB18661 ) bloqueará el 50% de la unión de 0.25 µg / mL de Recombinant Mouse CD47 Fc Chimera (línea naranja, Catálogo # 1866- CD ) al ratón recombinante inmovilizado SIRP alpha / CD172a Fc Chimera ( n.o de catálogo 7154-SA) recubierto a 1 µg / mL (100 µL / pocillo). A 5 µg / mL, este anticuerpo bloqueará> 90% de la unión.
Objetivos actuales y emergentes para el bloqueo de puntos de control inmunológicoLas dos primeras terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios aprobadas para su uso en humanos se dirigen a los ejes CTLA-4 / CD80 – CD86 y PD-1 / PD-L1 , ambos miembros de las familias de puntos de control inmunitarios B7-CD28. Las proteínas de la familia B7 se expresan en la superficie de las células presentadoras de antígenos (APC) y las células tumorales e interactúan con los receptores de la familia de proteínas CD28 en las células inmunitarias. Los miembros de estas familias son necesarios para las funciones coestimuladoras y co-inhibidoras de las células T. Se están investigando muchos otros miembros de las familias de proteínas B7-CD28 como dianas adicionales para la inmunoterapia.Imagen ICC / IF que muestra la expresión de PD-L1 (verde) y contrateñida con DAPI (azul) en la línea celular de glioblastoma U-251.PD-L1 es un objetivo clínico para el bloqueo de puntos de control inmunológico. Anticuerpo anti-PD-L1 altamente validado con reactividad cruzada en tejidos humanos, de ratón y de rata. ICC / IF de la línea celular U-251 de glioblastoma maligno. Las células se fijaron en paraformaldehído al 4% durante 10 minutos y se permeabilizaron en Triton X-100 al 0,05% en PBS durante 5 minutos. Las células se incubaron con Rabbit Anti-Human / Mouse / Rat PD-L1 (Catálogo # NBP1-76769 ) a 1 ug / ml durante la noche a 4C y se detectaron con un anti-conejo DyLight 488 (Green) a una dilución 1: 1000 para 60 minutos. Los núcleos se contratiñeron con DAPI (azul). Se tomaron imágenes de las células usando un objetivo de 100X y se desconvolucionaron digitalmente. NBP1-76769 ha sido validado por tres de los cinco pilares de la validación de anticuerpos , que incluyenEstrategias genéticas, estrategias de anticuerpos independientes y estrategias biológicas .

B7 Puntos de control de inmunidad familiarReceptor: en células inmunesLigando: en la célula tumoralPD-1PD-L1 , PD-L2CTLA-4CD80 , CD86Receptor desconocidoB7-H3 / CD276Receptor desconocidoB7-H4PSGL-1 , receptor alternativo desconocidoVISTA / B7-H5VISTA / B7-H5VSIG-3KIR3DL3B7-H7 / HHLA2

Gráfico de citometría de flujo de histograma que muestra el bloqueo eficaz de la unión de la proteína con el anticuerpo HHLA2 en una histografía rellena de naranja.  La línea de puntos negra muestra la expresión de proteína sin anticuerpo y la línea azul muestra la expresión de proteína con anticuerpo de control de isotipo.Bloqueo / neutralización de HHLA-2 en un ensayo de citometría de flujo funcional. Brevemente, la línea celular de riñón embrionario humano HEK293 se transfectó con B7-H7 / HHLA-2 humano y se tiñó con TMIGD2 / CD28H humano recombinante biotinilado (10 ng / ml, catálogo n. ° 8316-TR ), seguido de estreptavidina-APC (catálogo n. ° F0050 -NOV ) (negro, línea de puntos). La unión está completamente bloqueada (histograma naranja) por 2,5 μg / mL de Mouse Anti-Human B7-H7 / HHLA2 (907812) (Catálogo # MAB80841 ). Se usó como control el control de isotipo IgG1 de ratón (nº de catálogo MAB002 ) a 2,5 μg / ml (línea azul).
Un estudio de 2018 encontró que solo alrededor del 43% de los pacientes con cáncer son elegibles para la terapia de bloqueo de puntos de control, y la frecuencia de los pacientes que responden es de alrededor del 12%. Debido a que un porcentaje tan pequeño de pacientes responde al bloqueo de puntos de control actual, los puntos de control adicionales, más allá de la familia B7, son de gran interés, incluidos otros inhibidores de la citotoxicidad, como TIM-3 y TIGIT . Las células tumorales también pueden regular al alza los ligandos para inhibir la fagocitosis patrullando los macrófagos y las células mieloides. Estos ligandos, como CD24 y CD47 , se expresan en todas las células de mamíferos y son una señal de «no me comas» para el sistema inmunológico innato.
 Imagen de inmunohistoquímica y tinción de hibridación in situ de ARN del marcador inhibidor
Validación de Estrategias Ortogonales. TIM-3 es un receptor inhibidor expresado en la superficie de las células T y las células NK. El ARNm de TIM-3 se detectó en secciones de tejido de amígdala humana incluidas en parafina fijadas con formalina sondas con ACD RNAScope® Probe HAVCR2 (ACD Catalog # 560681) y teñidas con ACD RNAScope® 2.5 HD Detection Reagents-Red (imagen derecha, ACD Catalog # 32260). La sección de tejido adyacente se procesó para inmunohistoquímica utilizando Anticuerpo TIM-3 antihumano de cabra (R&D Systems Catalog # AF2365 ) seguido de incubación con Anticuerpo de polímero VisUCyte HRP de IgG anti-cabra (R&D Systems, Catálogo # VC004 ) y cromógeno DAB (imagen derecha , amarillo marron). Los tejidos se tiñeron por contraste con hematoxilina (azul).
Receptor: en células inmunesLigando: en la célula tumoralInhibición de la citotoxicidadLAG-3MHC-II , Galectin-3 , LSECtin / CLEC4G , FGL-1TIGITCD155 (PVR) , CD112 (PVRL2)TIM-3Galectina-9 , HMGB-1ILT2HLA-GNKG2AHLA-EInhibición de la fagocitosisSiglec-10CD24SIRP-alfaCD47Obtenga más información sobre objetivos de puntos de control inmunológicos con el libro electrónico de Bio-Techne, Objetivos de puntos de control inmunológicos actuales y emergentes para la investigación de inmuno-oncología .

Gráfico de histograma de citometría de flujo que muestra la expresión de HLA-G en queratinocitos humanos.

La expresión de HLA-G contribuye a la función inmunomoduladora de los queratinocitos humanos. Expresión de superficie de HLA-G determinada por citometría de flujo de queratinocitos humanos teñidos con Alexa Fluor 700 conjugado de ratón anti-HLA-G humano (87G) (número de catálogo NBP1-43123AF700 ) (histograma rojo) o control de isotipo (histograma azul). Imagen adaptada de Mestrallet G, Auvré F, Schenowitz C, Carosella ED, LeMaoult J, Martin MT, Rouas-Freiss N, Fortunel NO. Los queratinocitos humanos inhiben la proliferación de células T CD4 + a través de la secreción de TGFB1 y la expresión superficial de los puntos de control inmunológico HLA-G1 y PD-L1 . Células. 8 de junio de 2021; 10 (6): 1438. doi: 10.3390 / cells10061438. PMID: 34201301; PMCID: PMC8227977. Licencia proporcionada por CC-BY .
La eficacia del bloqueo de los puntos de control inmunitarios está determinada por varios factores: la expresión de receptores inhibidores por parte de los tumores, la penetración de anticuerpos terapéuticos en los tumores sólidos y la accesibilidad del tumor a las células inmunitarias. Debido a la redundancia de la expresión del inhibidor (p. Ej., Tanto LAG-3 como PD-1 expresados ​​en la misma célula) y la complejidad del microambiente tumoral (TME), podría ser necesario un bloqueo de puntos de control inmunitario combinado para lograr una inmunidad antitumoral óptima. El bloqueo combinado de puntos de control podría incluir dos o más receptores co-inhibidores o un enfoque de múltiples frentes dirigido a un receptor inhibidor y un inhibidor de la fagocitosis, como CD47 . El bloqueo combinado se puede lograr con un cóctel de anticuerpos monoclonales o un anticuerpo biespecífico diseñado.

Gráfico de pseudocolor de citometría de flujo que muestra la población de células LAG-3 + en células T activadasReceptor inhibidor de LAG-3 expresado en la superficie de células T estimuladas. Las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) no se trataron (panel inferior) o se trataron con 5 μg / ml de PHA (panel superior). Las PBMC se tiñeron con Mouse Anti-Human LAG-3 (1009611) (Catálogo # MAB23195 ) seguido de Anticuerpo secundario anti-IgG de ratón conjugado con Alophycocyanin (APC) (Catálogo # F0101B ) y Anti-Human CD3 epsilon de ratón conjugado con PE (UCHT1) ) (Catálogo # FAB100P ). Los marcadores de cuadrante se establecieron basándose en la tinción del anticuerpo de control de isotipo (catálogo nº MAB003 ). HCDM utilizó el clon UCHT1 de CD3 en el taller de HLDA para establecer la designación de CD.
Optimice la detección con nuestro paquete de muestra de anticuerpos LAG-3

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Anticuerpos biespecíficosLos avances en la ingeniería de anticuerpos han llevado al desarrollo de anticuerpos biespecíficos. Como lo indica su nombre, las regiones variables de estos anticuerpos reconocen dos antígenos diferentes.Ig-comoIlustración de un anticuerpo monoclonal biespecífico similar a Ig.F (ab) 2Ilustración del anticuerpo monoclonal biespecífico F (ab).ScFvIlustración del anticuerpo monoclonal biespecífico scFv.EstructuraCadena pesada completa (Hc) y cadena ligera (Lc) de dos anticuerpos monoclonalesFragmentos de unión a antígeno de longitud completa (F (ab)) de dos anticuerpos monoclonales, ligados químicamenteFragmentos variables de cadena única (scFv) de la cadena pesada y ligera de dos anticuerpos monoclonalesFunciónSe une a dos antígenos y la región constante (Fc) puede activar receptores Fc (FcR) en DC, macrófagos y células NKBifuncional: une dos antígenos sin dominio Fc funcionalBifuncional: une dos antígenos sin dominio Fc funcionalVentajasPuede activar FcR para una funcionalidad adicional:ADCCFagocitosisTalla pequeñaBaja inmunogenicidadAgregar funcionalidad en las regiones del vinculadorTalla pequeñaBaja inmunogenicidadPuede diseñarse fácilmente para ser tri-específicoAgregar funcionalidad en las regiones del vinculadorEl azul y el verde representan dos especificidades antigénicas diferentes. Sólo se muestra un ejemplo de estructuras de fragmentos F (ab) 2 y ScFv.
Para la terapia del cáncer, los anticuerpos biespecíficos se utilizan de dos formas:Bloqueo simultáneo de dos controles inmunes.Redirección de células citotóxicas para interactuar con la célula tumoral.
Enfoque: redirección de células citotóxicasUn anticuerpo biespecífico acerca una célula T a la célula cancerosa.Los anticuerpos biespecíficos para redirigir las células citotóxicas son de gran interés para la inmunoterapia del cáncer. El objetivo principal de este tipo de inmunoterapia es acercar la célula citotóxica, ya sea célula T o célula NK, a la célula tumoral para facilitar su destrucción. Idealmente, el anticuerpo biespecífico está diseñado para activar la célula citotóxica a través de CD3 para las células T y CD16 para las células NK y unirse a un TAA expresado de forma única.

Antígeno asociado a tumor (TAA)Tipo de cáncerAntígeno carcinoembrionario (CEA)Cáncer colonrectalCD33 / Siglec-3Leucemia mieloide aguda (AML), linfomasEGFRCáncer de mama, cáncer de páncreasHER2 / ERBB2Cáncer de mama, cáncer de próstataEpCAMCáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstataMUC1Cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstataReceptor de prolactina (PRLR)Cáncer de mamaVEGFR1Cáncer de mama

Imagen de inmunohistoquímica de tejido de carcinoma de mama que muestra tinción de VEGFR1 en marrón y contratinción con hematoxilina en azul. La expresión de VEGFR1 / Flt-1 se limita a las células cancerosas y no se expresa en las células del estroma tumoral. Análisis IHC-Parafina (IHC-P) de una sección de tejido de carcinoma de mama humano embebido en parafina (FFPE) fijada con formalina usando una dilución 1: 500 de Anticuerpo Policlonal Anti-VEGFR1 / Flt-1 de Conejo (Catálogo # NB100-527 ). El ensayo implicó 20 minutos de recuperación de antígeno inducida por calor (HIER) con tampón de citrato de sodio 10 mM (pH 6,0) y extinción de peroxidasa endógena usando bloque de peróxido. Se utilizó un sistema de detección refinado con polímero y DAB para la detección de la señal que siguió a la contratinción con hematoxilina. La tinción se realizó con Histowiz .
A menudo, los TAA dirigidos por la terapia con anticuerpos no son exclusivos de las células tumorales y también se expresan en células sanas. Sin embargo, los TAA se sobreexpresan con frecuencia en las células tumorales en comparación con las células sanas, lo que brinda la oportunidad de aprovechar la tecnología avanzada de ingeniería de anticuerpos. Para limitar la redirección de células citotóxicas a células sanas no malignas, los anticuerpos biespecíficos proporcionan una clara ventaja sobre las terapias de anticuerpos tradicionales debido a una técnica de ingeniería a la que a menudo se hace referencia como ajuste de afinidad. El ajuste de afinidad implica la selección de anticuerpos con ciertas propiedades de unión, o afinidad, por un antígeno particular. Durante una respuesta inmune in vivo, los anticuerpos a menudo se someten a un proceso llamado maduración por afinidad en el que se seleccionan anticuerpos de alta afinidad en la reacción del centro germinal.Un enfoque de ajuste de afinidad permite la selección de anticuerpos biespecíficos con unión de anticuerpo débil (baja afinidad) al receptor de activación (CD3 o CD16) y unión fuerte (alta afinidad) a TAA, como EpCAM. Esto aumenta la probabilidad de que el anticuerpo se una a una célula tumoral antes de que active la célula citotóxica, mejorando la eficacia y reduciendo la activación no específica.
Inmunocitoquímica de la expresión de EpCAM en la línea celular de cáncer de ovario.  Expresión de EpCAM en verde, filamentos de actina teñidos de rojo y DAPI en azul.Los anticuerpos Bio-Techne están validados para una variedad de aplicaciones, incluido ICC / IF. Análisis inmunofluorescente confocal de la línea celular de cáncer de ovario SK-OV-3 usando EpCAM antihumano de ratón conjugado con Alexa Fluor 488 (EGP40 / 826) (catálogo nº NBP2-44643 ) (verde). Los filamentos de actina F se marcaron con DyLight 554 Phalloidin (rojo). Se usó DAPI para teñir los núcleos celulares (azul).Como desafío adicional, los anticuerpos dirigidos contra CD3 se dirigirán indiscriminadamente tanto a las células T citotóxicas CD8 + como a las células reguladoras T CD4 +, lo que podría promover una TME inmunosupresora. Aunque las terapias actualmente aprobadas se dirigen a CD3 y TAA, los investigadores también están explorando anticuerpos biespecíficos dirigidos a marcadores de células NK, como CD16A .
Gráfico de citometría de flujo de pseudocolor que muestra la expresión de CD16 y CD14 en PBMC humanas.  CD16 y CD14 generalmente no se expresan en las mismas células.CD16 se expresa en la superficie de las células NK humanas. Se tiñeron células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) con Fc gamma RIII / CD16 antihumano de ratón conjugado con PE (245536) (nº de catálogo FAB2546P ) y CD14 antihumano de ratón conjugado con APC (134620) (nº de catálogo FAB3832A ). Los marcadores de cuadrante se establecieron basándose en la tinción del anticuerpo de control de isotipo (nº de catálogo IC003P ).
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Limitaciones y direcciones futuras de la inmunoterapia basada en anticuerposCon la implementación de terapias basadas en anticuerpos, ha habido avances significativos en el tratamiento del cáncer de neoplasias malignas de alta mortalidad, como NSCLC metastásico y melanoma. Sin embargo, todavía existen limitaciones significativas de la inmunoterapia mediada por anticuerpos, que incluyen:Penetración limitada en tumores sólidos.Los anticuerpos de tipo Ig con dominios Fc pueden ser inmunogénicos.El bloqueo de puntos de control solo es eficaz para tumores «calientes» con actividad inmunitaria y expresión de ligandos inhibidores.Nanoanticuerpos ® con anticuerpos VHH de dominio único, como de Bio-Techne LlaMABodies TM , pueden dirigirse a epítopos de difícil acceso, y pueden tener un papel en inmunoterapias futuras.

Volver a la cimaSeleccionar referenciasMoore GL, Lee SH, Schubbert S, Miranda Y, Rashid R, Pong E, et al. El ajuste de la afinidad de las células T mejora la eficacia y la seguridad de los anticuerpos biespecíficos anti-CD38 × anti-CD3 en monos, una terapia potencial para el mieloma múltiple. Blood 2015; 126 : 1798-1798. https://doi.org/10.1182/BLOOD.V126.23.1798.1798 .Wang W, Guo H, Geng J, Zheng X, Wei H, Sun R, et al. La galectina-3 liberada por el tumor, un ligando inhibidor soluble de la NKp30 humana, desempeña un papel importante en el escape del tumor del ataque de las células NK. J Biol Chem 2014; 289 : 33311. https://doi.org/10.1074/JBC.M114.603464 .Lum LG, Thakur A, Choi M, Deol A, Kondadasula V, Schalk D, et al. Respuestas clínicas e inmunes a células T activadas armadas con anticuerpos biespecíficos anti-CD3 x anti-EGFR (EGFR BAT) en pacientes con cáncer de páncreas. Https: // DoiOrg / 101080 / 2162402X20201773201 2020; 9 :. https://doi.org/10.1080/2162402X.2020.1773201 .Müller P, Rios-Doria J, Harper J, Cao A. Combinación de ADC con agentes de inmuno-oncología. Desarrollo de descubrimiento de fármacos contra el cáncer 2018: 11–44. https://doi.org/10.1007/978-3-319-78154-9_2 .Chauvin JM, Zarour HM. TIGIT en inmunoterapia contra el cáncer. J Immunother Cancer 2020; 8 : e000957. https://doi.org/10.1136/JITC-2020-000957 .Barkal A, Brewer R, Markovic M, Kowarsky M, Barkal S, Zaro B, et al. La señalización de CD24 a través del macrófago Siglec-10 es un objetivo para la inmunoterapia contra el cáncer. Naturaleza 2019; 572 : 392–6. https://doi.org/10.1038/S41586-019-1456-0 .Strome AL, Zhang X, Strome SE. El papel evolutivo de la inmuno-oncología para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. Laringoscopio Investig Otolaryngol 2019; 4 : 62–9. https://doi.org/10.1002/LIO2.235 .Wculek SK, Cueto FJ, Mujal AM, Melero I, Krummel MF, Sancho D. Células dendríticas en inmunología e inmunoterapia del cáncer. Nat Rev Immunol 2019 201 2019; 20 : 7-24. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0210-z .Veglia F, Sanseviero E, Gabrilovich DI. Células supresoras derivadas de mieloides en la era de la creciente diversidad de células mieloides. Nat Rev Immunol 2021 218 2021; 21 : 485–98. https://doi.org/10.1038/s41577-020-00490-y .DeNardo DG, Ruffell B. Los macrófagos como reguladores de la inmunidad e inmunoterapia tumoral. Nat Rev Immunol 2019 196 2019; 19 : 369–82. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0127-6 .Labrijn AF, Janmaat ML, Reichert JM, Parren PWHI. Anticuerpos biespecíficos: una revisión mecanicista de la tubería. Nat Rev Drug Discov 2019188 2019; 18 : 585–608. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0028-1 .Waldman AD, Fritz JM, Lenardo MJ. Una guía para la inmunoterapia del cáncer: de la ciencia básica de las células T a la práctica clínica. Nat Rev Immunol 2020 2011 2020; 20 : 651–68. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0306-5 .Marshall HT, Djamgoz MBA. Inmuno-oncología: objetivos emergentes y terapias combinadas. Front Oncol 2018; 0 : 315. https://doi.org/10.3389/FONC.2018.00315 .Nanobodies es una marca registrada de Ablynx NV

LOS LINFATICOS DEL CEREBRO

Los vasos linfáticos están distribuidos por todo nuestro cuerpo, pero hasta el momento había poca evidencia que sugiriese que el cerebro también los contiene.

Rompiendo dogmas. El descubrimiento del sistema linfático del cerebro. -  Ciencias MédicasEnseñanza Médica Personalizada

Hasta ahora se pensaba que no existía conexión entre el cerebro y el sistema linfático

Una innovadora investigación de los Institutos Nacionales de Salud muestra que el cerebro tiene vasos linfáticos, lo que le permite procesar «residuos» que se filtran de los vasos sanguíneos. Este hallazgo arroja luz sobre la relación entre el  cerebro y el sistema inmunológico.

Estudios recientes confirman que el cerebro también cuenta con tubos de drenaje para procesar los residuos.

El sistema linfático del cuerpo depende de los vasos linfáticos para absorber, procesar y devolver las proteínas y el líquido tisular, es decir, el líquido que rodea las células del tejido del cuerpo al torrente sanguíneo. El líquido transportado por los vasos linfáticos se llama «linfa».

Hay tres funciones principales del sistema linfático: ayudar a mantener constante el volumen y la presión sanguínea, luchar contra agentes externos como parte del sistema inmunológico y absorber las vitaminas liposolubles y grasas.

Un estudio sobre ratones en 2015 mostró que los vasos linfáticos estaban presentes en el sistema nervioso central de los roedores, lo que sugería que esto mismo podría ser cierto para los seres humanos y otros primates.

Un equipo de investigadores de los Institutos Nacionales de Salud, dirigido por el científico Daniel S. Reich, ha confirmado que los cerebros humanos también tienen vasos linfáticos; en concreto, en la duramadre.
«Vimos cómo los cerebros de las personas drenaban fluidos a estos vasos”. 
Los investigadores utilizaron métodos no invasivos para determinar la presencia de vasos linfáticos en el cerebro humano, la resonancia magnética  

Cinco voluntarios sanos y tres monos tití cuyos cerebros fueron escaneados usando resonancia magnética, después de inyecciones con diferentes tipos de agentes de contraste, que permite a los científicos visualizar mejor los vasos sanguíneos en el cerebro.

Primero inyectaron gadobutrol, cuyas  moléculas son lo suficientemente pequeñas como para salir de los vasos sanguíneos hacia el compartimento intersticial del cerebro. La exploración por resonancia magnética reveló líneas delgadas más resaltadas, esto es, los vasos linfáticos que habían recogido el agente de contraste que se había escapado de los vasos sanguíneos.

Según los científicos, hay vasos linfáticos en la duramadre que recogen elementos fluidos del compartimiento intersticial del cerebro y  al igual que otros órganos en el cuerpo, el fluido cerebral puede drenar a través del sistema linfático

Los autores del estudio, que publica la revista Life, esperan investigar ahora qué implicaciones tienen estas conclusiones desde una perspectiva clínica. Por ejemplo, les gustaría ver cómo funciona el sistema linfático en las personas diagnosticadas con enfermedades neuroinflamatorias como la esclerosis múltiple.

La existencia de nódulos semejantes a los ganglios linfáticos en el cerebro de pacientes con cáncer cerebral pueden ayudar a combatirlos

Investigadores de la Universidad de Uppsala, en Suecia, sugiere nuevas oportunidades para regular la respuesta antitumoral del sistema inmunitario

Confirman que el cerebro también cuenta con tubos de drenaje para procesar los residuos.

De igual forma una investigación de los Institutos Nacionales de Salud muestra que el cerebro tiene vasos linfáticos, lo que le permite procesar «residuos» que se filtran de los vasos sanguíneos. 

Este hallazgo arroja luz sobre la relación entre el  cerebro y el sistema inmunológico.
El sistema linfático del cuerpo depende de los vasos linfáticos para absorber, procesar y devolver las proteínas y el líquido tisular, es decir, el líquido que rodea las células del tejido del cuerpo al torrente sanguíneo  transportado por los vasos linfáticos se llama «linfa».

Hay tres funciones principales del sistema linfático: ayudar a mantener constante el volumen y la presión sanguínea, luchar contra agentes externos como parte del sistema inmunológico y absorber las vitaminas liposolubles y grasas.  

Un estudio sobre ratones en 2015 mostró que los vasos linfáticos estaban presentes en el sistema nervioso central de los roedores, lo que sugería que esto mismo podría ser cierto para los seres humanos y otros primates.
Ahora, un equipo de investigadores de los Institutos Nacionales de Salud, dirigido por el científico Daniel S. Reich, ha confirmado que los cerebros humanos también tienen vasos linfáticos; en concreto, en la duramadre, o la membrana externa más gruesa que rodea al cerebro. «Literalmente vimos cómo los cerebros de las personas drenaban fluidos a estos vasos. 
Gracias a la resonancia magnética
Los investigadores utilizaron métodos no invasivos para determinar la presencia de vasos linfáticos en el cerebro humano.

Trabajaron con cinco voluntarios sanos y tres monos tití cuyos cerebros fueron escaneados usando resonancia magnética, después de inyecciones con diferentes tipos de agentes de contraste, que permite a los científicos visualizar mejor los vasos sanguíneos en el cerebro.
Primero inyectaron gadobutrol, cuyas  moléculas son lo suficientemente pequeñas como para salir de los vasos sanguíneos hacia el compartimento intersticial del cerebro. La exploración por resonancia magnética reveló líneas delgadas más resaltadas, esto es, los vasos linfáticos que habían recogido el agente de contraste que se había escapado de los vasos sanguíneos.

Según los científicos, hay vasos linfáticos en la duramadre que recogen elementos fluidos del compartimiento intersticial del cerebro.
Podemos ver finalmente que, al igual que otros órganos en el cuerpo, el fluido cerebral puede drenar a través del sistema linfático».

Los autores del estudio, que publica la revista eLife, esperan investigar ahora qué implicaciones tienen estas conclusiones desde una perspectiva clínica. Por ejemplo, les gustaría ver cómo funciona el sistema linfático en las personas diagnosticadas con enfermedades neuroinflamatorias como la esclerosis múltiple.

«Estos resultados podrían cambiar fundamentalmente nuestra forma de pensar acerca de cómo el cerebro y el sistema inmunológico se relacionan»,   

Recientemente  otro trabajo de la Universidad de Uppsala, en Suecia, ha descubierto en pacientes con cáncer cerebral unas estructuras similares a los ganglios linfáticos, donde las células inmunitarias pueden activarse para atacar el tumor.

De igual forma han demostrado que la inmunoterapia potencia la formación de estas estructuras en un modelo de ratón.

Este descubrimiento, publicado en la revista Nature Communicacion, sugiere nuevas oportunidades para regular la respuesta antitumoral del sistema inmunitario.

El glioma es un tumor cerebral mortal con un mal pronóstico. Una de las razones por las que los tumores cerebrales son muy difíciles de tratar es que nuestro sistema inmunitario, diseñado para detectar y destruir células extrañas, incluidas las cancerosas, no puede llegar fácilmente al lugar del tumor debido a las barreras que rodean el cerebro.

Los investigadores han descubierto estructuras similares a los ganglios linfáticos en el cerebro donde los linfocitos T podrían activarse

Para luchar contra un tumor en desarrollo, las células inmunitarias asesinas, como los linfocitos T, deben activarse y prepararse en nuestros ganglios linfáticos, antes de desplazarse al lugar del tumor para eliminar eficazmente las células cancerosas. Debido a las barreras que rodean el cerebro, es un proceso difícil para los linfocitos T llegar al tumor.

En el estudio los investigadores describen su descubrimiento de estructuras similares a los ganglios linfáticos en el cerebro donde los linfocitos T podrían activarse. en pacientes con glioma»,  

«Estas estructuras se conocen como estructuras linfoides terciarias (TLS) y no se encuentran en individuos sanos -prosigue-. Tienen todos los componentes necesarios para favorecer la activación de los linfocitos in situ, lo que significa que podrían tener un efecto positivo en la respuesta inmunitaria antitumoral».

El alfaCD40 se está probando actualmente para tratar los tumores cerebrales en una serie de ensayos clínicos

Los investigadores también demostraron que la formación de TLS en el cerebro puede ser inducida por un tipo de inmunoterapia en ratones portadores de gliomas. En efecto, cuando trataron a los ratones con anticuerpos inmuno estimuladores denominados alfaCD40, la formación de TLS se vio potenciada y se produjo siempre en la proximidad de los tumores.

«Hace falta aprender como las inmunoterapias pueden modular la formación de estructuras linfoides terciarias en el cerebro  y ofrecer oportunidades para encontrar nuevas formas de regular la respuesta inmunitaria antitumoral en el glioma»,.

El alfaCD40 se está probando actualmente para tratar los tumores cerebrales en una serie de ensayos clínicos. En el estudio que ahora se publica, los investigadores descubrieron que, si bien el alfaCD40 potenciaba la formación de TLS, también inhibía de forma contraproducente la capacidad de los linfocitos T de matar tumores. Por lo tanto, el estudio ha aportado importantes conocimientos sobre los efectos multifacéticos de la terapia con alfaCD40.

Referencia:  

Martina Absinta et al. Human and nonhuman primate meninges harbor lymphatic vessels that can be visualized noninvasively by MRI, eLife (2017). DOI: 10.7554/eLife.29738

Sarah Romero 05/10/2017

Anna Dimberg, que ha dirigido el estudio Nature Communicacion

Alessandra Vaccaro, Departamento de Inmunología, Genética y Patología.

 

 

LA PROTEINA TAU EN LOS GLIOMAS

 

EN LOS GLIOMAS DONDE ESTA AUMENTADA LA CANTIDAD DE PROTEÍNA TAU, DISMINUYE LA NEOANGIOGENESIS

Que relación puede tener un glioma con la enfermedad de Alzheimer, y como la proteína TAU, reparadora de los tubulos conductores de los cilondroejes es además macrofago

En diferentes estadíos del desarrollo neuronal se observan distintas concentraciones de isoformas de la proteína Tau y se ha demostrado que alteraciones en sus proporciones relativas están relacionadas con algunas enfermedades neurodenegerativas como el Alzheimer, Parkisonismo o la Demencia fronto-temporal.

 “Utilizando el modelo de glioblastoma y entendiendo el papel de Tau en esta enfermedad y cómo es capaz de regular los vasos sanguíneos podríamos comprender también cuál es el papel de esta proteína en la disfunción neurovascular de enfermedades como el alzhéimer”,

Las neuronas tienen en general una forma muy polarizada con un cuerpo (o soma), dendritas y una larga prolongación llamada axón. En el soma se sintetizan las proteínas, que después son trasladadas al axón para poder ser usadas en la transmisión del impulso nervioso. Para llegar, se desplazan sobre un andamiaje constituído por unas estructuras tubulares que forman una especie de vía, denominadas microtúbulos, por la que se mueve el transporte neuronal. La función de la proteína Tau está relacionada justamente con su unión a los microtúbulos, debido a que el pegado contribuye a la estabilidad y permite el movimiento de cargas sobre ellos, ya sea desde el soma hacia el axón o viceversa.

“Las neuronas producen varias formas de Tau, especialmente dos llamadas 3R y 4R. Durante el desarrollo hay niveles muy altos de 3R y muy bajos de 4R, pero que alcanzan una proporción de 50 y 50 por ciento en el cerebro adulto”, explica Tomás Falzone, investigador adjunto del CONICET en el Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN, CONICET) y coordinador del trabajo.

Sin embargo,  hay un desbalance en esas proporciones en ciertas enfermedades neurodegenerativas. “Por ejemplo, las demencias frontotemporales llevan a que haya más 4R y en Alzheimer se observa una mayor proporción de 3R o de 4R”, agrega.

Pero, ¿por qué se produce este desbalance en las isoformas? “Tau es una proteína con niveles de expresión muy regulados, y se sabe que las causas más frecuentes de los desbalances de las formas 3R y 4R son mutaciones genéticas que influyen sobre estos mecanismos de regulación y hacen que haya más de una que de otra”, cuenta Elena Avale, investigadora adjunta del Consejo en el Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular “Dr. Héctor N. Torres” (INGEBI) y también coordinadora del trabajo.

“Durante la investigación encontramos mecanismos afectados por el desbalance entre las formas de Tau, que pueden explicar por qué frente a ciertas mutaciones genéticas se desencadena el proceso neurodegenerativo. Este conocimiento, producto de la investigación básica, podría contribuir a desarrollar una terapéutica a futuro”, agrega.  

El gen que codifica para Tau está en el cromosoma 17 y se descubrió que puede dar origen a diferentes formas de la proteína, entre ellas la 3R y 4R. La R significa los puntos de unión a los microtúbulos: 3R tiene 3, y por lo tanto se une y separa de los microtúbulos más fácilmente, mientras que 4R tiene 4 y la adhesión es más estable. Las formas 3R y 4R se producen por un proceso llamado splicing alternativo, por lo cual una parte del ARN mensajero que codifica para uno de los dominios de unión a microtúbulos, se elimina de manera diferencial según el momento del desarrollo o el estado neuronal.

Los investigadores encontraron que 3R favorece el transporte desde el cuerpo hacia el axón, mientras que 4R lo hace desde la sinapsis hacia el cuerpo.

“Durante el desarrollo prevalece 3R, y es lógico si se analiza que una neurona que está creciendo y busca insertarse en el medio tiene que llevar más cosas que las que trae para poder formar las conexiones neuronales. Sin embargo, en el cerebro adulto, con esas conexiones ya formadas y funcionando es necesario generar más estabilidad de los microtúbulos y empezar a traer moléculas desde el axón al soma. Esto se relaciona con la función de 4R que encontramos, que favorece el transporte desde las sinapsis hacia el cuerpo”, explica Avale.

Durante los estudios trabajaron con neuronas humanas diferenciadas a partir de células madre, a las cuales pudieron modularles los niveles de 3R y 4R mediante herramientas de ingeniería genética, y encontraron que cuando en la célula madura se modificaba esa relación 50-50 entre 3R y 4R aparecen defectos en el transporte de vesículas sobre los microtúbulos. Estos defectos podrían estar directamente relacionados con el inicio de procesos neurodegenerativas en algunos tipos de demencias o parkinsonismo.

“Algunas mutaciones en el ADN de la célula llevan a que se modifiquen las proporciones de las formas de Tau, con lo cual si con este sistema se puede regular la síntesis de la proteína para que se mantenga la proporción 50-50 se puede pensar en una plétora de patologías que se podrían corregir”, dice Falzone -quien además colabora como investigador en el Instituto de Bióloga y Medicina Experimental (IBYME, CONICET) y es docente en la Cátedra de Histología de la Facultad de Medicina (UBA)- y agrega: “Este trabajo aporta claves para entender las funciones de 3R y 4R durante el desarrollo, su balance y su rol en las patologías y, a futuro, poder usar esa información para desarrollar tratamientos”.

Pero Tambien la TAU es un macrófago y en alguna ocasión se comporta  de manera plural

Se la considera un macrófago y como tal tiene la misión de  englobar partículas y destruirlas. Estas particulas algunos autores amantes de la teoría infecciosa de la enfermedad de Alzheimer, creen que son gérmenes y como en otras enfermedades neurodegenerativas, al depositarse sobre estos gérmenes, también lo hacen sobre estructuras cerebrales y bloquean sus funciones.

De forma que el germen o los gérmenes y la proteína TAU depositadas sobre ellos, lesionarían funciones cerebrales fundamentales e inducirían a la demencia, de la misma forma que la B amiloidotica se precipita extracelularmente y mutila también áreas del cerebro

Un equipo de investigadores han descubierto que TAU, una proteína involucrada en la enfermedad neurodegenerativa, tiene un efecto protector capaz de frenar el desarrollo del cáncer cerebral, o glioma.

La capacidad de los tumores para general  vasos sanguíneos  es fundamental y también lo es en los GLIOMAS para crecer y hacerlos mas  agresivos.

En este trabajo los investigadores han demostrado que la proteína TAU está presente en los gliomas menos agresivos. Cuando la cantidad de esta proteína disminuye, los tumores tienden a  desarrollar más vasos sanguíneos y volverse más agresivos.

Jesús Ávila, investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO-CSIC) y coautor del estudio  afirma que “Esta proteína se expresa en las células de glía, mientras que en el ALZHÉIMER solo la vemos expresada en las neuronas,”,. “En los gliomas la proteína tau tiene un factor protector, a más proteína, menos proliferación tumoral”,.

El equipo ha usado muestras de cáncer cerebral de 180 pacientes de los hospitales 12 de Octubre, Gregorio Marañón y Ramón y Cajal, en Madrid, y la Fe, en Valencia. También ha corroborado el hallazgo con muestras de otros 700 pacientes de una cohorte recopilada por la Universidad de California. En un experimento con células de pacientes con glioma y con ratones que sufren esos tumores, los investigadores han descubierto que un fármaco derivado del taxol ya estudiado para otros usos oncológicos es capaz de imitar el papel protector de la tau, frenar el avance de los gliomas y hacer los tumores más vulnerables a la quimioterapia.

Pero que tienen que ver la supuesta condición de macrófago y su deposito intracelular, con la inhibición en los gliomas de la neoangiogenesis.

El trabajo ha sido dirigido por Ricardo Gargini,  y Pilar Sánchez-Gómez,  investigadores del Instituto de Salud Carlos III de Madrid.ISCIII

“Los tumores cerebrales agresivos son muy desalentadores”, este estudio abre una nueva vía por la que buscar un nuevo tratamiento, aunque aún harán falta años de investigación.

A largo plazo El taxol es un compuesto poco tóxico y podría tener un impacto sumado a los tratamientos convencionales”, pero antes  habría que demostrar que el fármaco funciona en varios ensayos clínicos con pacientes,

Más a corto plazo, el estudio aporta un conocimiento básico importante. Los investigadores han dilucidado que la proteína Tau ejerce su efecto beneficioso porque refuerza los microtúbulos, que son parte del esqueleto de las células. Una de las primeras cosas que hace el cáncer para proliferar es debilitar ese esqueleto, lo que a su vez facilita que una célula pueda empezar a generar hijas por un proceso de mitosis: La expresión de Tau impide que esa maquinaria de proliferación se ponga en marcha.

“Creemos que tau es una llave entre ALZHÉIMER Y CÁNCER”, resume Gargini, biólogo molecular de origen argentino. Uno de los objetivos ahora es entender si esa llave funciona también a la inversa y puede ofrecer alguna esperanza en esta enfermedad neurodegenerativa que sufren unos 50 millones de enfermos en todo el mundo y de la que se espera que su incidencia se triplique para 2050, pues está asociada al envejecimiento de la población.

Aunque el alzhéimer se descubrió hace más de un siglo, se ignoran sus causas y hoy por hoy no existe ningún tratamiento efectivo. Grandes compañías farmacéuticas han invertido sumas millonarias en intentar desarrollar nuevos fármacos. Todas han fracasado, sobre todo porque su principal táctica, acabar con las proteínas amiloides que se acumulan sin freno en el cerebro de los pacientes, no ha resultado efectiva.

Tras este fracaso ha llegado el momento de la proteína Tau, que tiene una variante normal que no causa ningún problema. Pero en el cerebro de pacientes con alzhéimer la tau está mal plegada, con lo que no puede ser eliminada y pasa a acumularse en ovillos hasta que acaba matando a las neuronas. «Uno de los indicadores precoces del alzhéimer es que los vasos sanguíneos que protegen al cerebro se vuelven permeables. Ahora vemos que tau tiene una función que limita el desarrollo de vasos sanguíneos aberrantes en cáncer. Esto abre nuevas preguntas sobre su papel en el alzhéimer. Nuestra opinión es que la proteína tau funciona tal vez como un guardián del cerebro en su forma normal»,.

Bibliografia

Ricardo Gargini,  y Pilar Sánchez-Gómez,  investigadores del Instituto de Salud Carlos III de Madrid.ISCIII

The Journal of Neuroscience , liderado por investigadores de Argentina, en colaboración con científicos de la República Checa y del Reino Unido, muestra que sutiles alteraciones en los niveles relativos de Tau afectan de manera significativa el transporte de proteínas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer.

 

Nuño Domínguez

Nuño Domínguez es cofundador de Materia, la sección de Ciencia de EL PAÍS. Es licenciado en Periodismo por la Universidad Complutense de Madrid y Máster en Periodismo Científico por la Universidad de Boston (EE UU). Antes de EL PAÍS trabajó en medios como Público, El Mundo, La Voz de Galicia o la Agencia Efe.

GUARDIANES DEL GENOMA

GUARDIANES DEL GENOMA P53 y SWI/SNF

Es casi natural pensar que en la multiplicación del genoma, se formen  malformaciones genéticas y también es lógico que el organismo tenga guardianes , que vigilen y reparen las mutaciones que van apareciendo.

El fallo de un complejo sistema que facilita la replicación y transcripción del material genético genera híbridos tóxicos de ADN y ARN

El cáncer consiste en el desarrollo de células anormales que se dividen, crecen y se diseminan sin control. La división celular es un mecanismo biológico natural, pero cualquier fallo en el proceso de replicación y transcripción del material genético puede hacer que la célula, en vez de morir de forma natural, comience a dividirse sin límite formando las masas, denominadas tumores o neoplasias, que terminan por destruir y sustituir tejidos normales.

Andrés Aguilera, en el laboratorio.

Una investigación de la Universidad de Sevilla (US) en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), publicada en Nature Genetics, ha identificado el mecanismo de una de las mutaciones (cambios en la secuencia natural del ADN) más frecuentes en los tumores, un hallazgo fundamental para entender los procesos cancerígenos.

En el ADN, las bases deben situarse exactamente igual en los nucleótidos que dan lugar a una nueva celula.  

Durante la multiplicación, existe un complejo regulador de la replicación, que impiden el fallo del sistema que facilita la replicación y transcripción del material genético, donde frecuentemente y por intercurrencias, se generan híbridos tóxicos de ADN y ARN.

Existen unos guardianes de esta función, algunos de los cuales, se les conoce hace tiempo, son los supresores tumorales, como el P53, y se encargan de producir proteínas que vigilan y controlan los procesos de transcripción y replicación. Un cambio (mutación) en estos genes puede hacer que no cumplan su función y comience la división celular sin control.

El p53 es una proteína supresora de tumores.1​ En la especie humana, el gen p53 o TP53, también llamado el «guardián del genoma», se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripción nuclear de 43.7 KDa. Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente: corre como una proteína de 53 KDa en un SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis, o, en castellano, electroforesis en gel de poliacrilamida con sodio dodecil sulfato ) . Esta diferencia se debe a la gran cantidad de residuos de prolina que contiene p53, lo que la hace migrar más lentamente en un SDS-PAGE, haciendo que parezca más pesada de lo que realmente es.

Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. Un p53 defectuoso podría permitir que las células anormales proliferen dando por resultado cáncer (alrededor de un 50 % de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53).2

p53 pertenece a una familia de factores de transcripción, a la cual pertenecen también p63 y p73. Estas tres proteínas colaboran en una compleja red de interacciones que aún no se conoce en su totalidad. Sin embargo, p53 es ubicuo (se expresa en todos los tejidos), mientras que p63 y p73 presentan especificidad tisular. Además, parece que todos ellos presentan isoformas, algunas de las cuales funcionan como activadoras, mientras que otras funcionan como negativas dominantes.

Las alteraciones en el P53, conocido como el “guardián del genoma”, son las más habituales detectadas en los tumores. Pero existen otros protectores del geoma, mas recientemente conocidos. .

Este nuevo mecanismo, cuyo papel no estaba claro hasta la investigación recién publicada, comienza en un complejo de proteínas, conocido como cromatina SWI/SNF (SwItch/Sucrose Non Fermentable), que tiene como función remodelar y acomodar la cubierta del ADN (histonas) para permitir la expresión de los genes o la replicación del genoma. En ese proceso de actuar sobre el envoltorio del ADN juega un papel fundamental el Brahma-related gene-1 (BRG1), un componente de la cromatina y modulador crítico para regular la transcripción, reparación y recombinación genética en los procesos celulares.

La familia SWI/SNF (de sus siglas en inglés «SWItch/Sucrose Non Fermentable»)12​ es un complejo remodelador del nucleosoma de levaduras compuesto de diversas proteínas, producto de los genes swi y snf, así como de otros polipéptidos.3​ Además, este complejo posee actividad ATPasa estimulada por ADN, pudiendo desestabilizar las interacciones histonasADN de un modo dependiente de ATP, aunque la naturaleza exacta de este cambio estructural aún no se conoce.

Hasta ahora se han descrito una  familia SWI/SNF

LevaduraHumanoFunción
SWI1ARID1AARID1Bcontiene motivos de unión LXXLL de receptor nuclear
SWI2/SNF2SMARCA4remodelación de la cromatina dependiente de ATP
SWI3SMARCC1SMARCC2secuencia similar, función desconocida
SWP73SMARCD1SMARCD2SMARCD3secuencia similar, función desconocida
SWP61ACTL6AACTL6Bproteína semejante a actina

El complejo SWI/SNF (en levaduras) es capaz de alterar la posición de los nucleosomas a lo largo del ADN.5

Se han observado dos mecanismos para la remodelación de los nucleosomas mediada por SWI/SNF.6

  • El primer modelo propone que una difusión unidireccional de un defecto en el enrollamiento del ADN alrededor del nucleosoma resulta en una extensión del ADN sobre la superficie del octámero que permite la entrada del ADN al sitio de unión con el nucleosoma.
  • El segundo modelo es denominado mecanismo de «protuberancia» o de «recaptura de bucle» e implica la disociación del ADN en el límite del nucleosoma, con una reasociación del ADN dentro del nucleosoma, formando así una protuberancia de ADN sobre la superficie del octámero. El bucle de ADN se propagaría entonces a lo largo de toda la superficie del octámero de histonas como si fuera una ola. De este modo, el ADN se posicionaría de nuevo sin cambios en el número total de contactos ADN-histona.7​ Un reciente estudio ha proporcionado nuevas evidencias en contra del mecanismo de difusión del giro, apoyando así al mecanismo de «recaptura de bucle», el cual ha sido esquematizado en la figura que se muestra abajo.8

.

Sin estos elementos, los procesos de replicación y transcripción chocan y se genera la inestabilidad que caracteriza a los tumores. “El remodelador SWI/SNF es el vigilante que regula el tráfico,  cualquier alteración en el complejo SWI/SNF, vigilante de ese tráfico, genera la inestabilidad genética, que da lugar a la  mayoría de tumores.

“El complejo SWI/SNF es necesario para que las células puedan resolver los conflictos que se dan en los cromosomas cuando las maquinarias de transcripción y replicación colisionan en un mismo sitio obstaculizándose mutuamente”,.

El resultado del fallo causado por las mutaciones en el complejo SWI/SNF es la generación y acumulación de moléculas híbridas de ADN y ARN que resultan tóxicas y que los investigadores creen que están presentes de forma frecuente en los tumores. Según el estudio, “el impacto de las alteraciones de SWI/SNF podría explicar la prevalencia de sus mutaciones en las neoplasias malignas humanas y por qué los factores de este complejo están mutados más ampliamente que cualquier otro supresor tumoral u oncogén”.

 “Una mutación inicial se produce accidentalmente y, si esta afecta el ADN, en este caso SWI/SNF, o la división celular, la célula pierde el control sobre la integridad del genoma y comienza la cascada de alteraciones genéticas que pueden desembocar en cáncer. Identificar esta mutación en sus primeras fases permitiría establecer un biomarcador en estados muy iniciales del cáncer y, en un futuro, ser usadas en prevención y terapias personalizadas”.

Andrés Aguilera, en el laboratorio.U S

Hao Zhu, investigador del Children’s Medical Center Research Institute del hospital UT Southwestern (Texas), y autor de otro estudio sobre la cromatina publicado en Nature cancer,coincide en que los complejos de cromatina SWI/SNF desempeñan un papel crucial en el desarrollo de tejidos normales y, cuando se alteran, pueden conducir al desarrollo del cáncer: “Estos complejos son comúnmente alterados por mutaciones en los genes que los codifican, pero se conoce poco cómo esto conduce al tumor. Si bien está muy claro que los componentes SWI/SNF son defectuosos en casi todos los tipos de cáncer, todavía hay confusión sobre cómo las mutaciones en los componentes conducen a enfermedades”.

El ciclo de transcripción genética, “este proceso está muy coordinado con el fin de asegurar que los genes correctos se expresen en los momentos y niveles adecuados para que la célula funcione correctamente”.

Los reguladores de la multiplicación celular son imprescindible, para la organización correcta del ADN, pero seguro que este mecanismo de tumorizacion del genoma no es el único, pero si imprescindible

Referencias

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 Stern M, Jensen R, Herskowitz I (1984). «Five SWI genes are required for expression of the HO gene in yeast». J. Mol. Biol. 178 (4): 853-68. PMID 6436497doi:10.1016/0022-2836(84)90315-2.

 Pazin MJ, Kadonaga JT (1997). «SWI2/SNF2 and related proteins: ATP-driven motors that disrupt protein-DNA interactions?». Cell 88 (6): 737-40. PMID 9118215doi:10.1016/S0092-8674(00)81918-2.

 Collingwood TN, Urnov FD, Wolffe AP (1999). «Nuclear receptors: coactivators, corepressors and chromatin remodeling in the control of transcription». J. Mol. Endocrinol.23 (3): 255-75. PMID 10601972doi:10.1677/jme.0.0230255.

 Whitehouse I, Flaus A, Cairns BR, White MF, Workman JL, Owen-Hughes T (agosto de 1999). «Nucleosome mobilization catalysed by the yeast SWI/SNF complex». Nature 400(6746): 784-7. PMID 10466730doi:10.1038/23506.

 van Holde K, Yager T (2003). «Models for chromatin remodeling: a critical comparison». Biochem. Cell Biol. 81 (3): 169-72. PMID 12897850doi:10.1139/o03-038.

 Flaus A, Owen-Hughes T (2003). «Mechanisms for nucleosome mobilization». Biopolymers 68 (4): 563-78. PMID 12666181doi:10.1002/bip.10323.

 Zofall M, Persinger J, Kassabov SR, Bartholomew B (2006). «Chromatin remodeling by ISW2 and SWI/SNF requires DNA translocation inside the nucleosome». Nat. Struct. Mol. Biol. 13 (4): 339-46. PMID 16518397doi:10.1038/nsmb1071

Andrés Aguilera, catedrático de genética de la Universidad de Sevilla.U S 14 MAY 2021 – 11:07 CEST

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