El blog del Dr. Enrique Rubio

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ATENCIÓN DEL CÁNCER: AMPLIAR EL ALCANCE DE LA INNOVACIÓN

ATENCIÓN DEL CÁNCER: AMPLIAR EL ALCANCE DE LA INNOVACIÓN

THE LANCET EDITORIAL| VOLUMEN 399, NÚMERO 10344, P2325, 25 DE JUNIO DE 2022

Organizar los recursos y homogeneizarlos.

Me gusta de este artículo que da tanta importancia a la investigación contra el cáncer, como a las normas sociales para que llegue su bondad a todo el que la necesita.

El precio que tiene el CART-T, no es sostenible, vale una fortuna un tratamiento, pero su eficacia es evidente. Pero aumento previsto del Cancer en relativamente poco tiempo, obliga a normas, caritativas y honradas.

Hace que este disttibuir, sea tan importante como descubrir.

Los ineteres, de las farmacuticas y de las distribuidoras, y la reducción de los costes, para la seguridad social y para el enfermo, deben estar en la misma línea, y no lo hacen y el desequilibrio en el beneficio de las técnicas novedosas, solo llega países ricos, aunque el cancer y de manera creciente, lo sufren también los pobres.

Este desnivel es insostenible y mas lo es políticamente .

La innovación social y organización deben ir paralelos. Las diferencias en estos tiempos se soportan mal.

La American Society of Clinical Oncology (Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica)

Fundada en 1964, la American Society of Clinical Oncology, Inc. (ASCO) está comprometida a lograr un mundo de diferencia en la atención del cáncer. Como la organización líder en el mundo de su tipo, la American Society of Clinical Oncology representa a más de 45,000 profesionales de oncología que atienden a personas que viven con cáncer. A través de la investigación, la educación y la promoción de la atención del paciente de la más alta calidad, ASCO trabaja para vencer el cáncer y crear un mundo
en el que el cáncer se prevenga o se cure, y donde cada sobreviviente esté sano.

ASCO amplía su misión a través de Cancer.Net y Conquer Cancer®, una Fundación de ASCO (Fundación para Vencer el Cáncer). Cancer.Net (www.cancer.net) ofrece la experiencia y los recursos de ASCO a las personas que viven con cáncer y a quienes las cuidan y se preocupan por ellas. Tanto la información como el contenido de Cancer.Net han sido desarrollados y aprobados por miembros de ASCO, lo que convierte a este sitio en un recurso actualizado y confiable en cuanto a información sobre el cáncer.

Conquer Cancer (www.conquer.org) financia la investigación de cada faceta del cáncer para beneficiar a todos los pacientes, en todos lados. Conquer Cancer ayuda a que la ciencia sea un alivio para los pacientes de todo el mundo al respaldar la investigación y educación de vanguardia en un espectro completo del cáncer.

Ojo con las diferencias sociales que conducen a las guerras entre otras maldades.

Describo el discurso de apertura en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) de 2022 a principios de junio fue recibido con gran entusiasmo. André Ilbawi, Oficial de Control del Cáncer de la OMS, anunció la primera asociación entre la ASCO y la OMS que, dice, “cataliza una innovación significativa para abordar las desigualdades persistentes, a nivel local y mundial, en la atención del cáncer”. El principio de la colaboración es incentivar las «innovaciones sociales y organizacionales» en lugar del desarrollo de nuevos medicamentos o diagnósticos, particularmente en países de bajos y medianos ingresos. ¿Qué significa esto exactamente?

Las definiciones de innovación social y organizacional varían, pero la OMS y la ASCO se están concentrando en estrategias arraigadas en la comunidad que aumentan la satisfacción del paciente, reducen las desigualdades y mejoran la calidad del tratamiento. En oncología, la innovación social a menudo ha significado nuevas formas de defensa, desestigmatización, empoderamiento de grupos de pacientes y educación pública: como aprovechar las voces de los pacientes para influir en la concienciación, la atención al paciente y la detección del cáncer de mama. O la introducción de programas de vacunación en las escuelas para aumentar la cobertura de vacunación contra el VPH. La innovación organizacional podría implicar poner a los hospitales y proveedores a cargo de los programas locales contra el cáncer (ellos sabrán mejor qué funciona localmente) en lugar del liderazgo nacional, u optimizar el uso de la fuerza laboral (entrenando a los cirujanos para administrar quimioterapia básica de bajo riesgo o enfermeras para administrar Cuidados paliativos). El punto es que, aunque los nuevos medicamentos, diagnósticos y tecnologías son importantes, no son lo que la mayoría de los pacientes con cáncer realmente necesitan. En cambio, las innovaciones más requeridas están a nivel comunitario, encontrando nuevas formas de poner en práctica lo que ya se sabe que funciona y permitiendo el acceso a intervenciones efectivas que tienen el beneficio más significativo para los pacientes.

Este principio está bien establecido. Hay programas de investigación para la ciencia de la implementación y conferencias dedicadas a la investigación de sistemas de salud. El Programa Especial de Investigación y Capacitación en Enfermedades Tropicales de UNICEF/PNUD/Banco Mundial/OMS ha defendido las intervenciones de salud basadas en la comunidad durante décadas. Por ejemplo, en el caso del VIH, el desarrollo de nuevos antirretrovirales eficaces se combinó con medios innovadores y pragmáticos de detección, suministro de tratamiento y prevención utilizando enfoques comunitarios y de salud pública. El número de nuevas infecciones por el VIH entre 2000 y 2014 se redujo en un 41 %.

A pesar del claro valor de los sistemas de salud centrados en las personas, la investigación oncológica, como en la mayoría de los campos de la medicina, está dominada por ensayos clínicos de nuevos medicamentos y tecnologías. Las prioridades de investigación están sesgadas por los intereses de las compañías farmacéuticas y las organizaciones de financiación de la investigación favorecen los ensayos de medicamentos. Los grandes proyectos de financiación orientados al desarrollo de la ciencia de alta tecnología tienen sin duda buenas intenciones: el programa Cancer Moonshot recientemente relanzado, Cancer Research UK’s Grand Challenges, Canadian Institutes of Health Research’s Grand Challenges y EU Mission on Cancer. Sin embargo, sin una inversión complementaria en investigación sobre la implementación, es probable que el resultado sea una atención del cáncer cada vez más inequitativa a nivel mundial, centrada en avances incrementales a los que solo puede acceder una pequeña minoría de pacientes. En 2018, Bishal Gyawali y sus colegas pidieron un «primer plano del cáncer», con inversiones realizadas para optimizar las infraestructuras, los sistemas de salud y las intervenciones que ya han demostrado que funcionan: «globalizarse antes de ir a la luna». Esas inversiones aún no se han hecho.

Se prevé que la carga del cáncer en los países de ingresos bajos y medianos se duplique en las próximas dos décadas (de 12 millones de casos por año a 20 millones de casos por año para 2040, lo que representa más del 75 % de los casos de cáncer en el mundo). El mundo no va por buen camino para alcanzar los objetivos de cobertura sanitaria universal. ¿Cómo puede la oncología servir mejor a muchos y no a unos pocos? Una agenda de investigación impulsada por las prioridades de la industria debe cambiar. Los programas existentes para fortalecer la atención global del cáncer, como ASCO, ESMO, el Banco Mundial, la OMS y organizaciones no gubernamentales, se han fragmentado. Deben ampliarse y coordinarse mejor, con una gama más amplia de colaboradores, desde los gobiernos hasta la sociedad civil. El nuevo programa OMS-ASCO es prometedor: debe juzgarse por sus resultados.

Pero el problema que busca abordar es de larga data: los medicamentos y las tecnologías son importantes, pero harán poca diferencia en un sistema de salud insensible a las necesidades de las personas y las comunidades. El equilibrio entre los dos ha estado desequilibrado durante mucho tiempo en oncología. Es hora de un reinicio radical en la investigación del cáncer,

Pero da alegría que la investigación se preocupa además del beneficio del que sufre.

Organizar los recursos y homogeneizar los hallazgos

 

 

DOSTARLIMAB, EN CANCERES SÓLIDOS CON DMMR  DE COLON Y ENDOMETRIO

DOSTARLIMAB, EN CANCERES SÓLIDOS CON DMMR  DE COLON Y ENDOMETRIO

La eficacia de la medicación DOSTARLIMAB,, se ha mostrado muy eficaz en canceres de colon y menos en los de endometrio.

Ambos  tumores sólidos con dMMR parecen responder bien a este tipo de tratamiento.

La dMMR es el sello distintivo del síndrome de Lynch (antes conocido como cáncer colorrectal hereditario sin poliposis), un trastorno de cáncer hereditario que aumenta el riesgo de cáncer colorrectal y de otros tipos de cáncer de por vida en los pacientes y tiene implicaciones para los parientes de estos.

Los descubrimientos del estudio también confirmaron la importancia de detectar dMMR en pacientes con cáncer rectal. Un cáncer hereditario que aumenta el riesgo de cáncer colorrectal y de otros tipos de cáncer de por vida en los pacientes y tiene implicaciones para los parientes de estos. El síndrome de Lynch es causado por defectos en los genes de reparación de desajustes, incluidos MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. La mayoría de los pacientes del estudio tenían el síndrome de Lynch, y la mayoría de los pacientes con ese síndrome además tenían mutaciones de línea germinal patogénicas en los genes MSH2 o MSH6. Los defectos en los genes MSH2 y MSH6 pueden predisponer a los pacientes al cáncer colorrectal, pero también se asocian con otros cánceres. Cerca de un quinto de los pacientes con cáncer rectal con dMMR del estudio tenían antecedentes de al menos un cáncer no colorrectal antes de su diagnóstico, y otro quinto desarrolló al menos un cáncer no colorrectal durante el período de seguimiento.

“Esos pacientes necesitan vigilancia de por vida de otros cánceres en otros órganos

Dada la gravedad de este síndrome, la aparición de una medicación eficaz es enormemente gratificante. Microsatellite Instability – Defective DNA Mismatch Repair

Luis A. Diaz, responsable del estudio, publicó los resultados en la revista New England Journal of Medicine, dijo que no conocía ningún otro estudio en el que un tratamiento lograra eliminar por completo un cáncer en todos los pacientes. “Creo que es la primera vez que esto sucede en la historia del cáncer”, dijo Díaz en “The New York Times”. Alan P. Venook, especialista en cáncer colorrectal de la Universidad de California en San Francisco, calificó el resultado de “inaudito”.

Por otra parte y de manera menos afortunada, el Dostarlimab para ha sido empleado en el CÁNCER DE ENDOMETRIO con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento recurrente o avanzado

Un ensayo clínico de fase 1 no aleatorizado

Ana Oaknin, MD, PhD1; Anna V. Tinker, MD2; Lucy Gilbert, MD3; et alVanessa Samouëlian, MD4; Cara Mathews, MD5; Jubileo Brown, MD6; María-Pilar Barretina-Ginesta, MD7,8; Víctor Moreno, MD9; Adriano Gravina, MD10; Cirilo Abdeddaim, MD11; Susana Banerjee, MD12; Wei Guo, PhD13; Hadi Danaee, ScD14; Ellie Im, MD15; Renaud Sabatier, MD16

Autor Afiliaciones Información del artículo

JAMA Oncol. 2020;6(11):1766-1772. doi:10.1001/jamaoncol.2020.4515

Hallazgos En este ensayo clínico de fase 1 no aleatorizado, la tasa de respuesta objetiva confirmada fue del 42 %; El 13 % de los pacientes tuvo una respuesta completa confirmada y el 30 % de los pacientes tuvo una respuesta parcial confirmada. La anemia (3 %), la colitis (2 %) y la diarrea (2 %) fueron los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior más comunes.

Lo que significa que Dostarlimab se asoció con una actividad antitumoral clínicamente significativa y duradera con un perfil de seguridad aceptable para pacientes con cánceres de endometrio con reparación deficiente de errores de emparejamiento que han progresado después de una quimioterapia previa basada en platino.

Los mecanismos de reparación de mutaciones de desajustes deficientes pueden sensibilizar a los cánceres de endometrio a las terapias contra la muerte programada 1 (PD-1). Dostarlimab (TSR-042) es un anticuerpo anti-PD-1 en investigación que se une con alta afinidad al receptor PD-1.

Diseño, entorno y participantes Este estudio multicéntrico, abierto, de un solo grupo y en curso comenzó la parte 1 el 7 de marzo de 2016 y comenzó a inscribir a pacientes con cáncer de endometrio con reparación de mutaciones deficientes el 8 de mayo de 2017. La mediana de seguimiento fue 11,2 meses (rango, 0,03 [en curso] a 22,11 [en curso] meses; según evaluaciones radiológicas). El análisis estadístico se realizó del 8 de julio al 9 de agosto de 2019.

Los pacientes recibieron 500 mg de dostarlimab por vía intravenosa cada 3 semanas durante 4 dosis, luego 1000 mg cada 6 semanas hasta la progresión de la enfermedad, la interrupción del tratamiento o el retiro.

Principales resultados y medidas El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta mediante una revisión central independiente ciega utilizando los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos, versión 1.1.

Resultados A partir del corte de datos, 104 mujeres (mediana de edad, 64,0 años [rango, 38-80 años]) con cánceres de endometrio con reparación de mutación deficiente de coincidencia fueron inscritas y tratadas con dostarlimab. De estos, 71 tenían enfermedad medible al inicio y a los 6 meses o más de seguimiento y se incluyeron en el análisis. Hubo una respuesta confirmada en 30 pacientes (tasa de respuesta objetiva, 42,3 %; IC del 95 %, 30,6 %-54,6 %); 9 pacientes (12,7 %) tuvieron una respuesta completa confirmada y 21 pacientes (29,6 %) tuvieron una respuesta parcial confirmada. Las respuestas fueron duraderas; no se alcanzó la mediana de duración de la respuesta (la mediana de seguimiento fue de 11,2 meses). La probabilidad estimada de mantener una respuesta fue del 96,4% a los 6 meses y del 76,8% a los 12 meses. La anemia (3 de 104 [2,9 %]), la colitis (2 de 104 [1,9 %]) y la diarrea (2 de 104 [1,9 %]) fueron los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior más comunes.

En este ensayo no aleatorizado, dostarlimab se asoció con una actividad antitumoral clínicamente significativa y duradera con un perfil de seguridad aceptable para pacientes con cánceres de endometrio con reparación de mutaciones deficientes después de quimioterapia previa basada en platino.

Aproximadamente 15000 pacientes en los Estados Unidos y 11000 pacientes en la Unión Europea son diagnosticadas anualmente con cáncer de endometrio (EC) avanzado o recurrente.1 La EC en etapa temprana puede tratarse con éxito mediante cirugía sola o cirugía con radioterapia o quimioterapia adyuvante ( generalmente quimioterapia doble basada en platino). El pronóstico para los pacientes con un diagnóstico de EC avanzada o recurrente es malo y, hasta donde sabemos, no existen pautas aceptadas basadas en consenso para el estándar de atención después de que la enfermedad progresa durante o después del tratamiento con un régimen que contiene platino. Los pacientes en este entorno generalmente reciben atención de rescate con quimioterapia de agente único o terapia hormonal, con actividad clínica limitada; las tasas de respuesta oscilan entre el 7 % y el 14 %, y la mediana de supervivencia general (SG) es inferior a 1 año.2-6

El cáncer de endometrio es un tipo de tumor asociado con altas tasas de inestabilidad de microsatélites-condición alta y reparación de desajustes de ADN-deficiencia (MSI-H/dMMR). Un informe de 2017 de Le et al7 evaluó 12019 muestras de tumores, que representan 32 tipos de tumores distintos para MSI-H/dMMR, e identificó EC como uno de los c

EL DOSTARLIMAB, ha logrado la remisión del cáncer de recto en un ensayo

El medicamento ha obtenido buena respuesta en 12 pacientes como parte de un ensayo clínico de fase II.

«El nuevo fármaco contra el cáncer de recto es muy prometedor, pero solo es extrapolable al 5% de los pacientes”.

Células de cáncer de colon

Células de cáncer de colon@[luismmolina de Getty Images] via canva.com

El dostarlimab ha sido noticia recientemente después de que se publicasen los resultados de un ensayo clínico de fase II para su uso en el cáncer de colon. En dicha investigación, publicada en el medio The New England Journal of Medicine, el fármaco logró la remisión completa de los tumores en todos los participantes.

El objetivo: cáncer con reparación de desajuste deficiente

El medicamento en cuestión pertenece a una rama relativamente joven de las terapias contra el cáncer, pero que en los últimos años ha crecido enormemente: la inmunoterapia. Concretamente, el dostarlimab es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1.

Para entender lo que esto significa, debemos repasar algunos de los mecanismos causantes del cáncer.

Normalmente, y tal como indica la Sociedad Americana del Cáncer, es normal que por el envejecimiento o por otros motivos (como el contacto con determinadas sustancias) las células sufran daño en el ADN. Nuestro organismo cuenta con varios sistemas para acabar con estas células y evitar que, al reproducirse, el daño se propague; por desgracia, estos métodos a veces fallan, y las células dañadas comienzan a reproducirse sin control.

Células afectadas por cáncer de colon.

Un fármaco logra remitir por completo el cáncer en todos los pacientes de un estudio

Más en concreto, existe cierto tipo de cánceres (como muchos colorrectales, señala el estadounidense Instituto Nacional del Cáncer) en los que ciertos genes implicados en la corrección de fallos cuando la célula copia fragmentos de ADN (proceso necesario para ‘enviar’ la información de ese fragmento a los ribosomas, que después expresan el gen en forma de proteína) no funcionan correctamente. Esto se llama reparación de desajuste deficiente (dMMR, por sus siglas en inglés), y es el tipo de cáncer frente al que, al menos por ahora, el dostarlimab parece excepcionalmente eficaz.

El mecanismo de acción: inhibir los ‘puestos de control’

Como decíamos, las células cancerosas son uno de los elementos nocivos que nuestro sistema inmune debería detectar y eliminar. En condiciones normales, para hacer esto se sirve, entre otras cosas, de lo que se conoce como ‘puestos de control’: una serie de proteínas presentes en las células inmunes (a esta clase pertenece la proteína PD-1) que, al entrar en contacto con una proteína complementaria (en el caso de la PD-1, la proteína PD-L1) presente en otras células del cuerpo, funcionan como ‘interruptores’ que evitan una respuesta inmune.

Thank you for watching

Con todo, algunos tumores (que, no olvidemos, provienen de células del propio organismo que han sido dañadas) aún expresan la proteína PD-L1 (incluso, en cantidades mayores a lo normal, lo que efectivamente los protege de la acción del sistema inmune).

Un nuevo tratamiento contra el cáncer de pulmón multiplica por seis la erradicación de los tumores

En este principio se basan ciertas inmunoterapias contra el cáncer, según desarrolla la Sociedad Americana del Cáncer, que buscan interferir en este sistema para ‘guiar’ al sistema inmune a atacar esas células que no reconoce como enemigas. Para lograr tal cosa, se emplean anticuerpos (una molécula que se une a otra de una sustancia extraña, llamada antígeno) monoclonales (siempre idénticos, ya que son producidos por un único tipo de célula inmune) producidos artificialmente para que se unan a una de las dos proteínas (la PD-1 o la PD-L1) de forma que el propio sistema inmune la reconozca como antígeno y la ataque, inhibiendo la función de los puestos de control.

Por este complejo método, se elimina la cobertura de las células tumorales frente al sistema inmune, que ahora sí que las ataca y acaba con ellas.

Muchos tumores sólidos con dMMR parecen responder bien a este tipo de tratamiento.

El resultado: muy prometedor, pero aún no definitivo

Recapitulando, el dostarlimab es uno de los medicamentos empleados en este tipo de inmunoterapia, indicado hasta ahora en tumores de endometrio con dMMR. La novedad del ensayo clínico citado es que se estaba probando la eficacia y seguridad de su uso en pacientes con adenocarcinoma de colon con dMMR de estadios II y III, ya que este tipo de tumores parece ser sensible a la inmunoterapia

anti-PD-1.

Los resultados han sido tremendamente positivos. Tanto que han sorprendido a los propios autores del trabajo: originalmente, pensaban administrar quimioterapia a aquellos pacientes que no lograsen la remisión completa tras la administración de dostarlimab, a fin de estudiar la eficacia de la terapia coadyuvante, pero esto no ha hecho falta debido a que la remisión se ha dado en el 100% de los 12 pacientes.

La noticia es por ello muy esperanzadora.

Autores del trabajo

Luis A. Diaz,  New England Journal of Medicine

Ana Oaknin, MD, PhD1; Anna V. Tinker, MD2; Lucy Gilbert, MD3; et alVanessa Samouëlian, MD4; Cara Mathews, MD5; Jubileo Brown, MD6; María-Pilar Barretina-Ginesta, MD7,8; Víctor Moreno, MD9; Adriano Gravina, MD10; Cirilo Abdeddaim, MD11; Susana Banerjee, MD12; Wei Guo, PhD13; Hadi Danaee, ScD14; Ellie Im, MD15; Renaud Sabatier, MD16

Autor Afiliaciones Información del artículo

JAMA Oncol. 2020;6(11):1766-1772. doi:10.1001/jamaoncol.2020.4515

D

LAS CELULAS CANCEROSAS DUERMEN A LAS INMUNES

 

El beso letal entre las células del cáncer y las defensas del cuerpo humano

Un equipo de científicos descubre cómo algunos tumores logran dormir a los feroces soldados del sistema inmune

Una célula NK, señalada por una flecha, se vuelve verde tras robar un fragmento de la membrana de una célula cancerosa, también verde. Una célula NK, señalada por una flecha, se vuelve verde tras robar un fragmento de la membrana de una célula cancerosa, también verde.HASIM ET AL.

Un grupo de investigadores ha iluminado un fenómeno desconcertante. Cuando una célula humana se descontrola y empieza a multiplicarse a lo loco, amenazando con iniciar un cáncer, esas hijas malignas se enfrentan a las siempre atentas defensas del organismo. Algunos glóbulos blancos, como las células NK (siglas de Natural Killers, “asesinas naturales” en inglés), son capaces de reconocer y exterminar a las células cancerosas. Los científicos, del Hospital de Ottawa (Canadá), explican que, sin embargo, en algunos tumores de la sangre, las feroces NK quedan adormecidas tras dar “una especie de beso” a las células del cáncer.

 

CÁNCER Y EVOLUCIÓN

 

Esta enfermedad es una consecuencia evolutiva de la vida ‘celular’ asociada a la división de las células

Células del cáncer vistas con microscopio electrónico.

Células del cáncer vistas con microscopio electrónico.ZEISS MERLIN HR-SEM

Radiografía de un fumador con cáncer de pulmón.Aprobado el primer tratamiento de rescate del cáncer de pulmón más agresivo en 20 años

El cáncer es, generalmente, una enfermedad asociada al envejecimiento en la que los factores genéticos y ambientales juegan papeles fundamentales. Cuando decimos que es una enfermedad asociada al envejecimiento hay que tener claro que no es solo eso, y por esa razón los niños también pueden tener cáncer, aunque el infantil está tipificado como enfermedad rara por su baja frecuencia. En esencia, podríamos decir que el cáncer es una consecuencia evolutiva de la vida celular asociada a la división de las células. Cuantas más veces se dividen las células, más errores pueden aparecer y el cáncer surge unido a algunos de esos errores. A modo de curiosidad, los tumores aparecen en muchas especies animales pero aun así existen algunas que desarrollan menos cáncer que otras. De hecho, para aprender del cáncer humano se estudian animales que son muy resistentes a esta enfermedad como el elefante u otro muy curioso que es la rata topo desnuda.

Para entender por qué el cáncer sí tiene relación con la evolución biológica hay que saber cómo es nuestro genoma.

El genoma está dividido en genes. Para que lo entiendas, imagínate que nuestro ADN es una biblioteca, cada gen es un libro y ese libro tiene recetas. Vamos a suponer que la finalidad de esas recetas es hacer una tortilla. La tortilla sería la proteína. De un gen que es el libro de recetas pasamos a la proteína. Cuando tú haces esa receta pueden aparecer errores. Esos errores serían las mutaciones. Y el resultado de ese error puede ser una tortilla que te sale fatal y la funcionalidad de la tortilla ya no es la misma. O puede salir una mega tortilla, si pones demasiadas patatas o demasiado huevo te sale también una tortilla (proteína) que no funciona. Lo que ocurre es que a lo largo de los años, y por eso se asocia el cáncer al envejecimiento, nuestras células se van dividiendo día a día miles de veces. Para esa división la célula tiene que duplicar el ADN. Nosotros tenemos 3,2 x 109 pares de bases en cada célula que son los nucleótidos que forman los genes (lo que serían las letras del libro). En cada división, una célula tiene que duplicar esa enorme cantidad de letras. Si volvemos al símil de la biblioteca, imagínate que tienes que copiar un libro a mano, pues seguro que vas a cometer errores y eso es lo que pasa normalmente en las células. En cada división que hace una célula hay errores. Esa aparición de errores, o mutaciones, está medida: se calcula que 35 bases por generación salen erróneas. Esas mutaciones se van acumulando hasta que llega una que, junto con las otras, marcan la diferencia, ya que aportan a la célula unas capacidades adaptativas distintas al resto. Ese es el componente genético. También debes saber que no siempre esas 35 mutaciones por generación se acumulan, ya que muchas se corrigen porque las células tienen sistemas para arreglar esos errores.

La capacidad que tienen las células tumorales como órgano evolutivo es enorme. Las células cancerígenas están súper adaptadas y por eso suelen ser tan resistentes

Cuando esos errores se van acumulando intervienen también los factores ambientales, por ejemplo si fumas, si bebes, si te expones a radiación… Entonces llega un punto en el que una célula se descontrola. Por ejemplo, deja de obedecer a los sistemas de reparación de los que hablábamos antes o estos sistemas se estropean, y las mutaciones se acumulan. Deja de ser una célula sana que actúa como las otras células sanas y empieza a hacer cosas que dañan al cuerpo. A partir de aquí podemos ver un paralelismo con la teoría de la evolución de Darwin para los organismos: las células que desarrollen nuevas capacidades adaptativas serán las que más se multipliquen o las que mejor sobrevivan. De hecho sabemos que la metástasis, que es lo que realmente mata a los enfermos de cáncer en general y que es la diseminación del cáncer a otros órganos, es un proceso muy ineficiente. De la mayoría de células que son capaces de escapar del tumor primario mueren muchísimas y de las que consiguen llegar a órganos vitales como el pulmón o el cerebro mueren casi todas. Solo aquellas que son capaces de adaptarse a esos entornos tan diferentes a aquellos de los que salen pueden sobrevivir y por eso se van seleccionando las más malignas, las que tienen más capacidad de sobrevivir en esos entornos que, en principio, para ellas son hostiles.

Nuestra especie humana surgió hace unos 350.000 años gracias a la acumulación de mutaciones que hacen que las especies estén más adaptadas. Pero si pensamos en cáncer, un tumor tarda en desarrollarse, vamos a poner una ventana de unos 80 años, la vida media de una persona. Ese tiempo que para nosotros es mucho, si lo comparas con 350.000 años es poquísimo, es decir, la capacidad que tienen las células tumorales como órgano evolutivo es enorme. Las células cancerígenas están súper adaptadas y por eso suelen ser tan resistentes. Y ese es el problema para tratar el cáncer.

Hay que tener claro que el cáncer no tiene solo una componente genética, también tiene una ambiental. Ya sabíamos que fumar es un hábito que provoca cáncer o que la radiación solar también puede hacerlo pero también se está estudiando ahora mucho la obesidad. En resumen, el cáncer sí está asociado a la evolución y por tanto al envejecimiento, es decir a la acumulación de mutaciones por las múltiples divisiones de las células.

VERÓNICA TORRANO es investigadora Ramón y Cajal de la Universidad del País Vasco e investigadora asociada del Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias (CICBioGUNE) de Vizcaya. El grupo que lidera está especializado en investigación contra el cáncer.

María Muñoz Caffarel es investigadora Ikerbasque y Miguel Servet del Instituto Biodonostia, donde lidera el grupo de cáncer de mama.

 

UNA VACUNA UNIVERSAL CONTRA EL CÁNCER

 

Experimentos en animales desvelan una nueva vía de estimular al sistema inmune para eliminar tumores resistentes

Una célula asesina natural vista con microscopio.

Una célula asesina natural vista con microscopio.NIH

Desde hace unos años, la frontera de la investigación del cáncer no está dentro del tumor, sino en todo lo que le rodea. Los oncólogos lo denominan microambiente: un mundo microscópico del que aún se entiende muy poco. Las células tumorales avanzan tendiendo nuevos vasos sanguíneos con los que alimentar su crecimiento aberrante. En muchos casos, alrededor del tumor se congregan bacterias que pueden estar influyendo en la enfermedad. En ocasiones también hay células del sistema inmune que parecen dormidas. En el ambiente de los tumores más letales y difíciles de tratar —como los de páncreas o cerebro— apenas hay linfocitos T, el tipo de célula inmunitaria capaz de localizar y aniquilar cualquier amenaza externa. Es como si el cáncer llevase una capa de invisibilidad. Nueve de cada diez muertes por cáncer se deben en parte a este problema: cuando los médicos detectan la enfermedad, esta ya se ha extendido a otros órganos causando metástasis.

Uno de los mayores retos de la oncología es conseguir vacunas que convoquen a muchos efectivos distintos del sistema inmune al campo de batalla del microambiente tumoral sin importar en qué órgano esté. Para ello hay que encontrar un mecanismo molecular común a todos esos tumores. El problema es que el cáncer lleva millones de años evolucionando junto a nosotros y usa mecanismos biológicos muy similares a los de las células sanas. Matarlo puede suponer también matar al paciente. Esta dificultad ha hecho que la mayoría de vacunas contra el cáncer que se persiguen en la actualidad sean personalizadas para cada paciente y su cáncer. Esto plantea unos retos económicos y técnicos enormes: el cáncer es una de las enfermedades más prevalentes del mundo con unos 18 millones de nuevos casos diagnosticados cada año.

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Un estudio ha reavivado el sueño de una vacuna polivalente contra el cáncer. Se trata de una nueva molécula identificada por el médico y experto en inmunoterapia Kai Wucherpfennig, del Instituto Dana-Farber de Cáncer, en Boston, que usa una nueva táctica para despojar a los tumores de su invisibilidad.

El cáncer daña el ADN de las células y en respuesta a ese daño se producen dos proteínas llamadas MICA Y MICB. En condiciones normales servirían para alertar al sistema inmune, pero el cáncer ha desarrollado la capacidad de cortarlas y diluirlas, lo que le hace invisible ante las defensas del organismo.

El equipo de David Mooney, bioingeniero de la Universidad de Harvard, diseñó una vacuna basada en la molécula identificada por su colega del Dana-Farber que genera anticuerpos contra esas dos proteínas. Estas moléculas se unen a ellas e impiden su cortado. Eso retira la capa de invisibilidad del tumor y hace que al lugar acudan dos tipos de células inmunitarias: linfocitos T y células asesinas naturales. Ambas vuelven a ser capaces de identificar las proteínas, se unen a ellas y destruyen las células tumorales donde están presentes.

Los científicos han mostrado que la vacuna es efectiva en varios experimentos con ratones y además han observado que genera una respuesta inmune adecuada en monos. Esta inmunización funciona incluso en casos de tumores avanzados que han causado metástasis en los animales.

“Esta vacuna podría ayudar a muchos enfermos con diferentes tipos de cáncer porque no depende de las mutaciones específicas en el cáncer de cada paciente”, explica el bioingeniero Mooney. Su equipo lleva años desarrollando vacunas basadas en estructuras tridimensionales microscópicas que una vez inyectadas funcionan como un cuartel general al que acuden decenas de miles de células del sistema inmune capaces de generar anticuerpos contra las proteínas del tumor y estimular a otros efectivos, sobre todo los linfocitos T y las asesinas naturales.

Este nuevo prototipo de vacuna contra el cáncer se ha publicado en Nature, referente de la ciencia mundial. Una de las características más destacadas es que inhabilita uno de los mecanismos de invisibilidad ante el sistema inmune más utilizados por muchos tipos de tumores, incluidos los de páncreas y glioblastoma cerebral. “El principal mensaje es que es posible desarrollar vacunas que funcionen en muchos pacientes y en tipos de tumor diferentes”, resume Wucherpfennig. El equipo planea comenzar ensayos clínicos con pacientes el próximo año.

El desarrollo de fármacos efectivos contra el cáncer es una tarea complejísima. Solo tres de cada 100 nuevos medicamentos de este tipo consiguen pasar todas las pruebas en pacientes y llegar al mercado. La tasa de éxito es menor con los tumores más complicados de combatir. Sin embargo, esta y otras aproximaciones persiguen añadir una nueva arma que sumar a los tratamientos ya a aprobados.

“Este estudio forma parte de una nueva aproximación a la inmunoterapia”, explica Ignacio Melero, inmunólogo del Centro de Investigación de Medicina Aplicada de la Universidad de Navarra. “La idea consiste en inmunizar para que se formen autoanticuerpos frente a mecanismos que usa el tumor para evadir la respuesta del sistema inmune, de forma que en pacientes vacunados se potencia la efectividad de los tratamientos de inmunoterapia. Una aproximación similar con otro tipo de vacuna ha conseguido resultados prometedores contra el melanoma”, resalta Melero.

Se refiere a los primeros ensayos clínicos en pacientes con una vacuna experimental basada en una pequeña proteína llamada IO103 que estimula la capacidad de reacción de los linfocitos T y que se administra junto a inhibidores de punto de control, un tipo de inmunoterapia contra el cáncer ya aprobada. “Hay que esperar a ver lo que deparan los ensayos clínicos, pero los resultados hasta ahora invitan a pensar que pueden sostenerse en pie”, añade Melero.

Pedro Romero, codirector del Instituto Ludwig de Investigación del Cáncer, en Suiza, resume la dificultad de conseguir vacunas no personalizadas. “El cáncer no es una entidad patológica uniforme; sino que puede haber más de 700 diferentes que se definen por perfiles moleculares distintivos. Todos los tratamientos anticáncer eficaces lo son contra un número limitado de esos subtipos de cáncer. No se puede esperar algo distinto de las futuras vacunas contra el cáncer. Sí es posible que algunas inmunizaciones como la descubierta por este grupo del Dana-Farber funcionen contra un grupo importante de tumores, lo que sería un logro importante. El biomarcador en este caso sería el nivel en la sangre de las moléculas MICA y MICB”, detalla.

Romero es optimista sobre el potencial de estas vacunas terapéuticas. “Es concebible utilizar una combinación de los dos tipos de vacunas, semi-universales y personalizadas. Habría sinergias potencialmente beneficiosas para el tratamiento de los pacientes. La inmunoterapia del cáncer está en su infancia, llegando a la adolescencia. La promesa es enorme”, concluye.

Nuño Domínguez

Nuño Domínguez

Nuño Domínguez es cofundador de Materia, la sección de Ciencia de EL PAÍS. Es licenciado en Periodismo por la Universidad Complutense de Madrid y Máster en Periodismo Científico por la Universidad de Boston (EE UU). Antes de EL PAÍS trabajó en medios como Público, El Mundo, La Voz de Galicia o la Agencia Efe.

 

UN VIRUS EXPERIMENTAL «INFECTA» A LAS CÉLULAS CÁNCEROSAS

UN VIRUS EXPERIMENTAL «INFECTA» A LAS CÉLULAS CÁNCEROSAS

virus Vaxinia que mata el cáncer

Es sorprendente, la rapidez y creatividad de los investigadores.

Cada dio nos sorprenden y gratifican con hallazgos en todos los campos de la biología y sobre todo en el Cáncer que tanto daño nos hace. Un virus experimental podría convertirse en una de las herramientas más prometedoras contra el cáncer.

CF33-hNIS o Vaxinia es un virus oncolítico genéticamente modificado, diseñado especialmente para infectar y matar selectivamente las células cancerosas sin afectar a las sanas, fue inyectado por primera vez en un voluntario humano: el virus experimental podría revelar evidencia de un nuevo medio para combatir con éxito los tumores cancerosos.

Un estudio realizado por el centro de investigación City of Hope en Los Ángeles, Estados Unidos, y la compañía de biotecnología Imugene, con sede en Australia, ha derivado en la creación de un nuevo virus experimental que tendría la capacidad de “infectar” a las células cancerosas y eliminarlas.

El virus que infecta a las células cancerosas es el CF33-hNIS o Vaxinia, es un virus oncolítico. Se denomina de esa forma a cualquier virus que tiene la capacidad de infectar y eliminar preferentemente a las células cancerosas, dejando intactas a las células sanas del organismo. A medida que la destrucción de las células cancerosas avanza, el virus oncolítico promueve la eliminación total del tumor.

Las terapias con virus oncolíticos son posibles una vez que los virus que se encuentran en la naturaleza se modifican genéticamente para infectar, replicarse y matar las células cancerosas, mientras se preservan las células sanas. En este caso, CF33-hNIS se ha creado a partir de la modificación genética del virus de la viruela, según un artículo publicado en Science Alert. Existe relación entre virus y cáncer?

Virus y Cancer

Las primeras investigaciones muestran que los virus oncolíticos pueden estimular el sistema inmunitario de una persona y aumentar el nivel de PD-L1 en los tumores, una proteína que permite que la inmunoterapia sea más eficaz contra el cáncer. El nuevo virus experimental funciona ingresando a las células y duplicándose. Eventualmente, la célula infectada estalla, liberando miles de nuevas partículas del virus que actúan como antígenos, estimulando el sistema inmunológico para que ataque las células cancerosas cercanas.

Estimulación del sistema inmunológico

Estudios previos en modelos animales han demostrado que el virus puede aprovechar el sistema inmunitario de esta manera para “cazar” y destruir las células cancerosas.

Esto fue publicado en 2020 en la revista Cancer Research, el nuevo virus oncolítico experimental reduce los tumores en el cáncer de colon, pulmón, mama, ovario y páncreas, en modelos preclínicos de laboratorio y animales.

Curiosamente, las mismas características que eventualmente hacen que las células cancerosas sean resistentes a la quimioterapia o la radioterapia, en tumores sólidos metastásicos o avanzados, en realidad mejoran el éxito de los virus oncolíticos, como sucede en caso del CF33-hNIS. Los investigadores creen que estas características podrían aprovecharse para el tratamiento de una amplia variedad de cánceres mortales.

Los científicos concluyeron que, si se comprueba que la alternativa es segura y bien tolerada por el organismo humano, podríamos estar ante una nueva y poderosa herramienta para combatir los tumores, un verdadero «cambio de juego” en la lucha contra el cáncer debido a su potencia y a su capacidad para reclutar y activar el sistema inmunológico.

Tumor

Getty Images

Comienza por primera vez un ensayo clínico en fase 1 en humanos para administrar un virus genéticamente modificado para matar el cáncer.

El candidato a fármaco se llama CF33-hNIS (también conocido como Vaxinia), y es un virus oncolítico, diseñado para infectar y matar selectivamente las células cancerosas sin afectar a las sanas.

La ciencia sigue persiguiendo nuevos flancos para atacar el cáncer: desde la inmunoterapia a medicamentos selectivos para las células cancerosas. Una vía esperanzadora es la que abren los virus experimentales para matar el cáncer: acaban de ser administrados en humanos por primera vez y podrían ayudar a destruir los tumores sólidos.

La compañía de inmunooncología en etapa clínica Imugene Limited (ASX:IMU) y la organización de investigación y tratamiento del cáncer City of Hope han anunciado el comienzo de la Fase 1 de su ensayo clínico para usar un virus genéticamente modificado para atacar tumores sólidos avanzados.

¿En qué consiste la terapia con virus oncolíticos? Los virus presentes en la naturaleza se alteran para infectar, replicarse y matar las células cancerosas, preservando las células sanas. Estos virus producen fragmentos que señalan las células cancerosas al sistema inmunitario.

Dado que el principal problema en los pacientes de inmunoterapia es la recaída o el desarrollo de resistencia a este tratamiento, estos virus oncolíticos son una gran baza para estimular el sistema inmunitario de una persona y aumentar el nivel de PD-L1 en los tumores, haciendo la inmunoterapia más efectiva.

El virus experimental candidato a fármaco se trata del CF33-hNIS (también conocido como Vaxinia) y ha demostrado ser capaz de reducir los tumores de cáncer de colon, pulmón, mama, ovario y páncreas en modelos preclínicos de laboratorio y animales.

En el caso de CF33-hNIS, el virus de la viruela modificado funciona ingresando a las células duplicándose. La célula infectada estalla, liberando miles de nuevas partículas de virus que actúan como antígenos, estimulando el sistema inmunológico y logrando que ataque las células cancerosas sanas.

Los tipos de cáncer más comunes en España: síntomas y cómo prevenirlos

La primera fase del ensayo estará centrada en la seguridad y la tolerabilidad del medicamento, registrando la frecuencia y la gravedad de los efectos adversos. Se espera reclutar en esta etapa a 100 participantes en total, todos ellos pacientes adultos con tumores sólidos metastásicos o avanzados que haya probado previamente al menos dos líneas anteriores de tratamiento estándar.

Una vez inscritos en el ensayo, estos individuos recibirán dosis bajas del tratamiento experimental mediante inyección directa o por vía intravenosa. Si los resultados son exitosos, también se investigará la combinación del fármaco con pembrolizumab, un tratamiento de anticuerpos que ya se usa en la inmunoterapia contra el cáncer.

La versión del virus que ahora se está probando clínicamente produce sim portador de yoduro de sodio humano (hNIS), una proteína que permite a los investigadores obtener imágenes y monitorear la replicación viral, además de incorporar una forma adicional de dañar las células cancerosas al agregar yodo radiactivo.

Se espera que el ensayo clínico dure unos 2 años y se lleve a cabo en 10 sitios de prueba en Estados Unidos y Australia.

Si el medicamento es seguro, este flanco podría ser una poderosa vía para tratar los tumores malignos. Por ahora es la segunda terapia de virus oncolíticos para el cáncer aprobada por la FDA, tras el fáraco Talimogene la herparepvec (T -VEC), una versión modificada del virus del herpes simple para tratar melanomas.

«Curiosamente, las mismas características que eventualmente hacen que las células cancerosas sean resistentes a la quimioterapia o la radioterapia en realidad mejoran el éxito de los virus oncolíticos, como el CF33-hNIS», destaca Yuman Fong de Oncología Quirúrgica en City of Hope y desarrollador clave del virus genéticamente modificado.

Referencia

Abstract CT243: A first-in-human phase 1 ascending, multiple dose, safety and tolerance study of Vaxinia (CF33-hNIS), a novel chimeric oncolytic poxvirus, administered intratumorally or intravenously in adult patients with mixed advanced solid tumors (MAST). Seymour Fein; Lisa Guttman; Mark T. Marino; Yuman Fong. Cancer Research (2020). DOI:https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2020-CT243

Andrea Núñez-Torrón Stock capaz de matar al cáncer 24 may. 2022 11:43h.

 

EL CÁNCER ES MÁS QUE UNA SOLA ENFERMEDAD

EL CÁNCER ES MÁS QUE UNA SOLA ENFERMEDAD

Este magnifico estudio del cancer, esta copiado en parte y mi agradecimiento y felicitación a su autor.

Existen muchos tipos de cáncer. El cáncer se puede desarrollar en cualquier parte del cuerpo y se denomina según la parte del cuerpo corporal en el que se origina.

Existen dos categoría principales de cáncer:

Los cánceres hematológicos (cánceres de la sangre) son tipos de cáncer en los glóbulos sanguíneos, como es el caso con la leucemia, el linfoma y el mieloma múltiple.

Los cánceres de tumor sólido son aquellos tipos que se desarrollan en cualquier órgano, tejido o parte el cuerpo. Los tipos más comunes de cáncer con tumor sólido son el de seno, próstata, pulmón y el colorrectal.

El cáncer es una enfermedad en la que las células se multiplican de forma descontrolada, invaden los tejidos circundantes y se extienden a distintas partes del organismo en un proceso llamado metástasis. La invasión y la metástasis son los rasgos clave que distinguen los tumores malignos —es decir, el cáncer propiamente dicho— de los benignos. El cáncer puede darse en principio en cualquier órgano del cuerpo y a cualquier edad (American Cancer Society 2008; Jemal et al. 2005). Sin embargo, por dura que resulte esta realidad, la idea de que es una enfermedad incurable debe contemplarse como un mito obsoleto. La mayoría de los cánceres pueden tratarse, muchos de ellos pueden controlarse con éxito y algunos curarse por completo. Los índices de curación para algunas clases de cáncer llegan al 95% de los casos, por encima de los de algunas enfermedades infecciosas y desórdenes metabólicos.

Fundamentalmente el cáncer es un problema genético. Surge a partir de mutaciones y otras alteraciones patológicas en el genoma de una célula, induciendo a ésta y a sus descendientes a un comportamiento anómalo (Volgestein y Kinzler 2004). Estas alteraciones pueden heredarse en el momento de la concepción y afectar a todas las células de un organismo, pero por lo común se adquieren por accidente en un pequeño número de células en un tejido en particular. En la mayoría de los tipos de cáncer la transformación de una célula normal en cancerígena requiere múltiples mutaciones que, unidas, desactivan los mecanismos clave del autocontrol celular. Este cúmulo de mutaciones puede tardar décadas en producirse, una de las razones por la cual la incidencia del cáncer aumenta con la edad.

El cáncer es también un problema de biología celular. Las alteraciones genéticas que dan lugar al cáncer actúan alterando el ciclo de vida normal y el comportamiento social de las células (Gupta y Massagué 2006; Hanahan y Weinberg 2000). Los genes cuya función normal sería favorecer el movimiento y la división de células pueden convertirse en cancerígenos si sufren alteraciones que incrementen dichas actividades. Por otra parte, los genes cuya función normal es la de limitar la división celular, retener a las células en su sitio, favorecer la diferenciación celular o eliminar células muertas o defectuosas, conducen al cáncer si no son activados como requieren. La identificación de células cancerígenas y de las funciones celulares que éstas controlan ocupa en la actualidad el primer plano de la investigación y del desarrollo de fármacos anticancerígenos.

La identificación de células cancerígenas y de sus funciones biológicas durante el último cuarto del siglo xx ha hecho posibles nuevas y mejores maneras de prevenir y tratar el cáncer. La mejora de los métodos de evaluación del riesgo de cáncer y de las campañas de prevención ha hecho disminuir la incidencia, así como la mortalidad, de ciertos tipos de cáncer. Procedimientos quirúrgicos menos invasivos, métodos de radioterapia más refinados y el perfeccionamiento de los medicamentos empleados en quimioterapia están contribuyendo al éxito creciente del tratamiento del cáncer convencional. Asimismo, una mejor comprensión de su biología y genética están posibilitando el desarrollo de nuevos y mejores medicamentos que tratan las células cancerígenas sin afectar a las sanas. Y aunque por ahora estos medicamentos aún llegan por goteo, vendrá el día en que este goteo se convertirá en inundación. La consecución de estos objetivos puede muy bien ser una de las grandes hazañas científicas del siglo xxi.

CRECIENTE INCIDENCIA DEL CÁNCER

El cáncer no es una enfermedad nueva. Los egipcios ya lo trataban quirúrgicamente alrededor del 600 a.C. (Karpozilos y Pavlidis 2004). Hacia el 400 a.C. Hipócrates distinguió entre tumores benignos y malignos; a los segundos los llamó «carcinomas», a partir de la voz griega carcinos, que significa «cangrejo», en referencia a la forma que observó en los tumores malignos en estado avanzado, y el sufijo -oma, que significa «inflamación». Pero aunque no es una enfermedad nueva, la incidencia del cáncer va en aumento. Las estadísticas más recientes cifran la mortalidad anual por cáncer en casi ocho millones de personas, alrededor del 13% del total de muertes (Organización Mundial de la Salud 2008). La Organización Mundial de la Salud también predice que en 2020 esta cifra habrá ascendido a 11,5 millones.

Los tumores resultan de la acumulación de múltiples mutaciones en las células afectadas. Esta acumulación puede llevar años (Volgestein y Kinzler 2004). Por esta razón el cáncer es relativamente raro en niños y adolescentes y en cambio aumenta con la edad. En los países desarrollados, el aumento de la esperanza de vida y de la población de mediana edad ocurrido en las últimas décadas ha contribuido a un crecimiento generalizado de la incidencia de cáncer. Dados los progresos conseguidos en el control de las enfermedades infecciosas que en la actualidad azotan a la población de los países en vías de desarrollo, cabe esperar que crezca también la incidencia de cáncer en ellos. Otros factores desencadenantes son la detección temprana de tumores en exámenes médicos rutinarios, factores relacionados con la dieta y los hábitos de vida y el impacto negativo del tabaco.

La incidencia del cáncer en general y la de determinados tipos de cáncer varía entre los países (Danaei et al. 2005; OMS 2008). Por ejemplo, los tipos de cáncer con mayores índices de mortalidad coinciden en Estados Unidos y España con una notable excepción: la mortalidad por cáncer de pulmón en las mujeres. Éste es el primer causante de muertes por cáncer entre la población masculina de ambos países. Sin embargo, al menos hasta hace poco tiempo, ocupaba el tercer puesto entre muertes por cáncer en mujeres en España (Cuadro 1). Esta diferencia se atribuye a que, comparadas con los hombres, las mujeres españolas empiezan a fumar más tarde en España que en Estados Unidos. Estudios epidemiológicos demuestran además una estrecha correlación entre tabaquismo y cáncer de pulmón, con una media de veinte años entre el inicio en el hábito y la aparición de la enfermedad.

CÁNCER Y CÁNCERES

El término «cáncer» agrupa a cientos de enfermedades diferentes. Tumores primarios que se originan en diferentes órganos y tejidos —por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón o leucemia— son distintos entre sí en cuanto a apariencia, evolución, respuesta al tratamiento y mortalidad. Pero además, tumores originados en un mismo órgano pueden clasificarse en subclases que difieren mucho entre sí. Existen al menos cinco subclases de cáncer de mama, e incluso éstas podrían dividirse a su vez en diferentes variedades. Lo mismo puede decirse del cáncer en otros órganos. Estas diferencias requieren, pues, distintos tratamientos.

Los tumores también se clasifican de acuerdo al tipo de célula del que deriven. Los carcinomas son tumores malignos derivados de células epiteliales, tales como las que forman la capa superficial de la piel o epidermis, y en la mucosa digestiva o la estructura interna de órganos como la mama, la próstata, el hígado y el páncreas. Los sarcomas, por su parte, derivan de células de tejido conectivo como huesos, cartílagos y músculos. Los linfomas y las leucemias se originan en células precursoras; los melanomas en los melanocitos (células responsables de la pigmentación de la piel), y el glioblastoma, el neuroblastoma y el meduloblastoma, en células inmaduras del tejido neural. Los carcinomas son el tipo de cáncer más común en adultos, mientras que entre la población joven son más corrientes el neuroblastoma, el meduloblastoma y la leucemia.

Cuadro 1. Incidencia de cáncer en adultos en Estados Unidos (American Cancer Society, 2008) y España (Centro Nacional de Epidemiologia deEspaña). Las cifras entre paréntesis representan el porcentaje total de muertes por ese tipo concreto de cáncer.

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Una tercera serie de parámetros en la clasificación de tumores se basa en su grado de invasión, lo que se conoce como estadios de la enfermedad, y su presentación histológica cuando se observan en el microscopio, llamada grado. Sin embargo, tumores de un mismo origen, tipo, grado y estadio pueden progresar y responder a la terapia de modos muy distintos dependiendo del paciente. Este hecho tiene un gran impacto en nuestra perspectiva del cáncer como enfermedad de la que aún sabemos muy poco. Por fortuna, esto está a punto de cambiar. La llegada de las tecnologías en genética molecular está haciendo posible una mejor clasificación de los tipos de cáncer basada en su origen específico, sus alteraciones moleculares, su riesgo de extenderse a otros órganos y su posible tratamiento.

CAUSAS DEL CÁNCER

El cáncer se desarrolla como consecuencia de mutaciones y otras anormalidades que alteran los genes que controlan el comportamiento celular (Hanahan y Weinberg 2000; Volgestein y Kinzler 2004). Estas mutaciones pueden producirse por la acción de factores externos —cancerígenos químicos, agentes infecciosos o radioactivos— o por errores internos en la replicación y corrección del ADN de pequeños grupos de células a lo largo del tiempo (fig. 2). Las mutaciones cancerígenas también pueden ser hereditarias, en cuyo caso se encuentran presentes en las células desde el momento de nacer. Las investigaciones actuales sobre genética se centran en los procesos que causan estas alteraciones, en los tipos de genes que se ven afectados y en sus consecuencias biológicas.

Ejemplos comunes de cancerígenos químicos incluyen el tabaco, que causa cáncer de pulmón y de vejiga, y la exposición a fibras de asbesto, que causa mesotelioma (Danaei et al. 2005). La radiación ultravioleta del sol puede producir melanoma y otros tipos de cáncer de piel. Se cree que los agentes cancerígenos presentes en el tabaco y las radiaciones favorecen la formación de tumores al actuar como mutágenos directos. El tabaco y los asbestos también pueden causar inflamaciones crónicas que a su vez pueden favorecer el desarrollo de tumores.

Las infecciones virales son la segunda causa externa más importante de cáncer después del tabaco (Zur Hausen 1999). Los virus asociados al cáncer en seres humanos incluyen el virus del papiloma en cáncer cervical, los virus de las hepatitis B y C en el cáncer de hígado, el VIH en el sarcoma de Kaposi y el virus de Epstein-Barr en linfomas de células B (Boshoff y Weiss 2002; Parato et al. 2005; Roden et al. 2006; Woodman et al. 2007; Young y Rickinson 2004). Las infecciones virales favorecen la formación de tumores al incorporar el genoma del virus en el ADN de la célula huésped, lo que puede incrementar la actividad de genes vecinos, los cuales a su vez estimulan la división incontrolada de células. Las infecciones virales también pueden favorecer la formación de tumores causando inflamación crónica y estimulando la producción de células en los tejidos huésped. La degeneración del tejido hepático, o cirrosis, causada por el alcoholismo, está relacionada con el desarrollo de cáncer de hígado. La combinación de cirrosis y hepatitis viral constituye el principal factor de riesgo de cáncer de hígado, que es de los más comunes y con mayor índice de mortalidad. El ejemplo más claro son los cánceres gástricos relacionados con la inflamación crónica de la mucosa estomacal por infección de la bacteria Helicobacter pylori (Cheung et al. 2007; Wang et al. 2007).

Ciertos tipos de cáncer tienen un fuerte componente hereditario (Volgestein y Kinzler 2004). Mutaciones heredadas en los genes BRCA1 y BRCA2 crean un componente de alto riesgo de desarrollar cáncer de mama y de ovarios (Walsh y King 2007; Wang 2007; Welsch y King 2001). Es interesante que las mutaciones en genes BRCA son poco frecuentes en cáncer esporádico (aquel en el que las mutaciones genéticas no son hereditarias, sino espontáneas). Por contra, el p53, que por lo general muta en los casos de cáncer esporádico, también es el gen afectado en el síndrome hereditario de Li-Fraumeni, que incluye predisposición a sarcomas, cáncer de mama y tumores cerebrales (Vousden y Lane 2007). El retinoblastoma en niños se debe a una mutación de carácter hereditario en el gen retinoblastoma (RB), que también muta en muchos tipos de cáncer esporádico (Classon y Harlow). Una mutación heredada del gen APC también puede dar lugar a la aparición de cientos de pólipos en el colon conducentes a un desarrollo temprano de carcinoma de colon (Fodde et al. 2001). Otra forma hereditaria de predisposición al cáncer es la causada por mutaciones en uno de los varios genes (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2) dedicados a reparar errores de replicación en el ADN. Este trastorno hereditario (llamado HNPCC, cáncer de colon hereditario sin pólipos) incluye casos de cáncer de colon sin pólipos, cáncer uterino, gástrico y de ovarios dentro de una misma familia (De la Chapelle 2004). Mutaciones heredadas en el gen VHL1 producen una predisposición al cáncer de riñón (Kaelin 2005).

Las mutaciones hereditarias que tienen un fuerte efecto en el desarrollo del cáncer son raras entre los seres humanos y responsables sólo de una pequeña fracción de las estadísticas totales de cáncer. Por ejemplo, la mutación heredada del BRCA es responsable de menos de un 2% de los casos de cáncer de mama (Welsch y King 2001). En el extremo opuesto del espectro, ciertas variaciones genéticas pueden tener un impacto muy leve a escala individual en el riesgo de desarrollar cáncer, pero pueden ser prevalentes en los seres humanos. En determinados casos estos rasgos genéticos pueden combinarse para crear un riesgo significativo de cáncer. La visión predominante en la actualidad es que el cáncer surge a partir de complejas interacciones entre carcinógenos externos y el genoma individual. La identificación de estos determinantes genéticos en hoy día objeto de intensas investigaciones.

CÉLULAS SANAS Y CÉLULAS CANCEROSAS

La célula es la unidad básica de la vida. Aislada, sus actividades básicamente son resistir el entorno, incorporar nutrientes, replicar fielmente su genoma y dividirse. Sin embargo, las células que conforman los tejidos de un organismo complejo ya no son capaces de realizar estas tareas de forma autónoma. Células individuales evolucionaron y formaron colonias hace cientos de millones de años porque esta forma comunal de vida suponía una ventaja a la hora de enfrentarse a entornos hostiles. Pero también implicaba sacrificar cierto grado de libertad. Por ejemplo, ya no era posible para una célula dentro de una comunidad dividirse o desplazarse a voluntad. En nuestros tejidos altamente organizados, estas decisiones están sujetas a una complicada red de señales moleculares entre células. Esta forma de diálogo intercelular lleva desarrollándose y enriqueciéndose millones de años y una buena parte de nuestro genoma está enteramente dedicada a ella.

Las células se comunican unas con otras segregando moléculas, por lo general en forma de pequeñas proteínas llamadas hormonas, factores de crecimiento, citoquinas o quimiocinas. Estos factores contactan los receptores de proteínas en la superficie de las células de destino activando vías, que son secuencias de reacciones bioquímicas entre proteínas portadoras de señales dentro de la célula (Bierie y Moses 2006; Bild et al. 2006; Christofori 2006; Ciardello y Tortora 2008; Classon y Harlow 2002; Ferrara 2002; Fodde et al. 2001; Hanahan y Weinberg 2000; Karin 2006; Weinberg 2000; Malumbres y Barbacid 2007; Massagué 2004 y 2008; Olsson et al. 2006; Pouyssegur et al. 2006; Sweet-Cordero et al. 2005; Vousden y Lane 2007). El resultado final de este proceso son cambios positivos o negativos en la capacidad de la célula para desplazarse, metabolizar, crecer, dividirse, diferenciarse o morir. Otras proteínas del interior de la célula detectan la presencia de errores y alteraciones en el ADN y provocan, bien su reparación, bien su muerte. La pérdida de estas importantes funciones señalizadoras y de autocontrol deriva en la aparición de cáncer. Las células cancerosas desobedecen reglas esenciales de la vida en comunidad incrementando los estímulos proliferativos erróneos e ignorando las leyes de moderación. Su interacción con sus vecinas se vuelve abiertamente antisocial y escapan del control del sistema inmunitario. Con el tiempo rompen las barreras que encapsulan el tumor e inician un recorrido que diseminará las células cancerosas por el cuerpo, creando metástasis.

Las mutaciones causantes del cáncer afectan específicamente los genes encargados de ejercer estas funciones de control que tan importantes son. La acumulación progresiva de mutaciones convierte células normales en pre-malignas y, con el tiempo, en malignas (fig. 2). Estos cambios pueden observarse en el microscopio. Un proceso maligno puede empezar con la presencia de un número excesivo de células de apariencia normal, conocido como hiperplasia, y más específicamente con una acumulación desordenada de células de este tipo, llamada displasia. Cuando las células dejan de parecer normales la lesión se considera carcinoma in situ, en el cual las células anormales siguen estando dentro de los límites normales. Cuando las células del carcinoma invaden los tejidos adyacentes rompiendo su membrana o lámina basal, la lesión recibe el nombre de carcinoma invasivo. Cada una de estas etapas se acompaña de la progresiva acumulación de mutaciones que conducen al cáncer.

Las funciones específicas que deben ser perturbadas para que se generen células cancerígenas incluyen un aumento de autonomía en la emisión de señales inductoras de crecimiento; pérdida de sensibilidad a las señales inhibitorias de crecimiento; pérdida de la capacidad de muerte celular (llamada pérdida de apoptosis); aumento de la capacidad de replicar perpetuamente el ADN y aumento en la habilidad para escapar al control del sistema inmunitario (Hanahan y Weinberg 2000). Estos cambios son un requisito en todos los tipos de cáncer, incluidos los cánceres sanguíneos, la leucemia. Para formar un tumor, las células cancerosas procedentes de tejidos sólidos requieren además un aumento de la capacidad de resistir la hipoxia por medio de la inducción de nuevos capilares que alimenten el tumor (angiogénesis), así como el incremento de la capacidad de separarse e invadir los tejidos adyacentes (fig. 2). Para extender el tumor a distintos puntos dentro del organismo, las células cancerosas deben también adquirir la capacidad de pasar al sistema circulatorio, penetrar tejidos distantes y adaptarse al microentorno de dichos tejidos hasta terminar por apoderarse de ellos.

GENES DEL CÁNCER

Los genes del cáncer se dividen en dos grandes grupos. Aquellos cuyo exceso de actividad contribuye a la aparición de cáncer se denominan oncogenes (Hanahan y Weinberg 2000). Los genes codifican receptores de factores de crecimiento tales como el EGFR y el HER2, transductores de señales de crecimiento como RAS, RAF y P13K, factores de supervivencia celular como el BCL2 y otros. Las mutaciones que afectan a estos genes son activadoras o de «ganancia de función». Los genes cuya actividad normal previene la aparición del cáncer reciben el nombre de «supresores tumorales» y las mutaciones que los afectan en procesos cancerígenos son inactivadoras. Los supresores tumorales incluyen sensores del daño en el ADN como el p53, genes que reparan los daños en el ADN como los BRCA1 y BRCA2, inhibidores del ciclo de división celular como el RB, receptores y transductores de señales inhibidoras del crecimiento como el TGFBR y el SMAD4 y supresores de señales de crecimiento como el PTEN.

Las mutaciones que afectan a estos genes pueden ser puntuales, es decir, que afectan a un solo nucleótido del gen y a un solo aminoácido en el producto del gen. Las mutaciones puntuales pueden aumentar o reducir la actividad del producto del gen, y por tanto son una causa de activación oncogénica así como de la inactivación de genes supresores tumorales. Pequeñas pérdidas o inserciones también pueden causar activación oncogénica o inactivación de los supresores tumorales. Las mutaciones a gran escala incluyen pérdida o adquisición de una porción de cromosoma que resulta en la multiplicación de uno o más oncogenes, o una pérdida de genes supresores tumorales. Las translocaciones se producen cuando dos regiones cromosómicas diferenciadas se fusionan de forma irregular, a menudo en una localización determinada. Un ejemplo conocido de esto es el cromosoma Filadelfia o translocación de los cromosomas 9 y 22, que se da en la leucemia mieloide crónica y resulta en la producción de la proteína de fusión BCR-ABL (Melo y Barnes 2007). Ello causa activación oncogénica del gen ABL. Algunas mutaciones oncogénicas afectan no sólo a la región codificadora de proteínas de un oncogén sino a la región reguladora o «promotora» encargada de controlar el producto del gen. La inserción de un genoma viral cerca de la región promotora también puede llevar a la hiperactivación de un oncogén.

Además de las distintas clases de mutaciones que pueden alterar la estructura química de un gen normal convirtiéndolo en cancerígeno, los investigadores son cada vez más conscientes del impacto de las modificaciones epigenómicas. Éstas son modificaciones químicas del ADN y de las proteínas que lo rodean (Blasco 2007; Esteller 2007). Dichas modificaciones se conocen como cambios epigenéticos y tienen la capacidad de silenciar la expresión de un gen o de impedir que sea activado. La desregulación epigenética puede contribuir a la aparición de cáncer si no consigue silenciar la expresión de un gen o hacer que sea competente para su activación. La pérdida de metilación puede desembocar en una expresión aberrante de oncogenes. La metilación o acetilación de proteínas histonas que envuelven el ADN cromosómico también pueden sufrir alteraciones que favorezcan el cáncer. El fármaco experimental anti cancerígeno Vorinostat actúa restaurando la acetilación de las histonas y está actualmente en fase de prueba.

ECOLOGÍA DEL MICROENTORNO DE LOS TUMORES

Cada tejido tiene una estructura, unos límites y una vascularización característicos, además de un entorno extracelular de hormonas, nutrientes y metabolitos. Las células cancerosas que alteran estas condiciones están expuestas a fuentes de estrés medioambiental incluyendo falta de oxígeno (hipoxia) y nutrientes, acidez, estrés oxidativo y respuestas inflamatorias. Las células que sobreviven a estos agentes de desgaste se convierten en población dominante en el tumor en desarrollo. Este fenómeno se conoce como «selección clonal» (Nowell 1976). Los clones de células resultantes no son meros supervivientes sino oportunistas altamente efectivos que se benefician del microentorno del tumor.

Los tumores son más que un conglomerado de células cancerígenas, también incluyen células sanas que son atraídas y finalmente engullidas por el creciente tumor y pueden convertirse en cómplices de su desarrollo (Joyce 2005; Mueller y Fusenig 2004). El conjunto de tipos de células no cancerígenas presentes en un tumor se conoce como estroma y su importancia en el cáncer es cada vez más reconocida. Células endoteliales presentes en el tumor forman nuevos capilares sanguíneos que atraen nutrientes y oxígeno a la masa tumoral. Macrófagos y otras células inmunes e inflamatorias se congregan en el tumor en un intento por responder al daño infringido a los tejidos. Los macrófagos asociados a tumores producen factores de crecimiento y enzimas ECM degradadas que estimulan el crecimiento y la invasión de células cancerosas (Joyce 2005; Lewis y Pollard 2006). El tumor también recluta células de defensa ante el estrés del sistema circulatorio. Varios tipos de células de la sangre son atraídas por señales que emanan del tumor y proliferan en respuesta a ellas. Los factores derivados del estroma pueden a su vez estimular a las células cancerosas a liberar señales que refuercen su capacidad de producir metástasis. Por ejemplo, la citoquina derivada de estroma factor de crecimiento transformante tipo b (TGF-b) puede inducir a las células de cáncer de mama a liberar angiopoyetina-like 4, que refuerza la capacidad de estas células de invadir los pulmones antes de escapar del tumor primario (Padua et al. 2008). Así, el estroma de un tumor puede proporcionar ventajas metastásicas a las células cancerosas.

METÁSTASIS: LA EXTENSIÓN LETAL DE LOS TUMORES

Los tumores agresivos pueden enviar millones de células cancerosas al sistema circulatorio antes de ser detectados y extirpados quirúrgicamente. La metástasis es el proceso por el cual estas células cancerosas diseminadas invaden distintos órganos y terminan por causar disfunción en los mismos y, en última instancia, la muerte (fig. 1). Las metástasis pueden detectarse coincidiendo con el diagnóstico inicial o meses o años más tarde, cuando se produce una recidiva. Las células cancerosas diseminadas pueden permanecer en estado letárgico en distintos órganos durante largos periodos de tiempo, hasta que, por causas que se desconocen, se reactivan y empiezan a formar metástasis de crecimiento agresivo.

Figura 1. Fases de un tumor sólido. Los tumores sólidos tales como carcinomas de pulmón, colon, mama o próstata empiezan en las células epiteliales que se alinean en la superficie de los bronquios, de la mucosa intestinal o de los alveolos o secreción mucosa de las mamas y la próstata. Las mutaciones que aumentan la capacidad de progresión de estas células generan pequeñas masas pre-malignas de tejido. Estas lesiones pre-cancerosas pueden progresar y convertirse en tumores malignos si experimentan nuevas mutaciones que las liberen de los controles inhibidores de crecimiento, de la protección del sistema inmunitario y las doten de capacidad de invadir los tejidos adyacentes y de atraer capilares sanguíneos (angiogénesis). Una nueva conversión de los tumores malignos conduce a la formación de células cancerosas altamente invasivas y de gran movilidad y al reclutamiento de células sanas que ayudan a diseminar el tumor. Estos cambios preparan el camino para que las células cancerosas penetren el sistema linfático y la circulación sanguínea y lleguen a todas las partes del cuerpo. Algunas células cancerosas diseminadas pueden tener la capacidad de salirse de la circulación (extravasación) traspasando las paredes de los capilares sanguíneos. Una vez penetran órganos distantes como la médula ósea, los pulmones, el hígado o el cerebro, las células cancerosas pueden sobrevivir, adaptarse y finalmente conquistar estos nuevos entornos, dando lugar a la formación de metástasis letales.

 

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La administración de quimioterapia a pacientes de cáncer después de haberles extirpado un tumor primario tiene por objeto eliminar todas las células tumorales residuales y evitar la formación de metástasis. Sin embargo, el fracaso de las terapias existentes en la actualidad de curar metástasis es responsable del 90% de las muertes por cáncer. Si no fuera por las metástasis, el cáncer supondría únicamente una pequeña fracción del problema que es hoy en día. La comprensión de los múltiples procesos moleculares que participan en la formación de metástasis puede con el tiempo conducir a formas más efectivas de tratar esta enfermedad.

Los recientes avances tecnológicos a la hora de identificar y rastrear las metástasis han ayudado a perfilar los múltiples procesos que llevan a las células cancerosas de un tumor primario a alcanzar y colonizar órganos distantes (Fidler 2003; Gupta y Massagué 2006; Weinberg 2007) (fig. 2). Las células del carcinoma deben primero traspasar la membrana basal del tejido en que se encuentra el tumor. La membrana basal separa el epitelio de la célula en el que se ha originado el tumor del tejido subyacente. Las membranas basales también envuelven los vasos sanguíneos. Para traspasar la membrana y extenderse por el tejido adyacente las células cancerosas deben adquirir la capacidad de separarse de su lugar de origen, adoptar un comportamiento migratorio y liberar enzimas proteolíticas que degraden el armazón proteínico de la membrana basal y de la matriz extracelular.

Figura 2. Origen de las mutaciones cancerosas. La ilustración representa la sección de un conducto secretor o cripta intestinal con una capa de células epiteliales rodeadas de una membrana basal recubriendo la cavidad. La herencia genética de cada individuo contiene un nivel determinado —alto o bajo— de predisposición
a diferentes tipos de cáncer. Las variaciones genéticas de predisposición al cáncer que contienen un riesgo bajo de desarrollar un tipo determinado de cáncer son probablemente comunes en la población humana, y la mayoría están aún por descubrir. Las mutaciones heredadas que contienen un riesgo alto de desarrollar cáncer (por ejemplo, mutaciones BRCA1 y BRCA2 en cáncer de mama y ovario, mutaciones RB en retinoblastoma y mutaciones AP en carcinoma colorrectal) son poco frecuentes en la población. Estas predisposiciones intrínsecas al cáncer están presentes en todas las células del cuerpo. Sin embargo, el inicio de la formación de un tumor requiere, en todos los casos, que se produzcan más mutaciones. El origen de las mutaciones cancerosas puede ser interno, como errores no reparados en la replicación de ADN que las células sanas realizan por sí solas, o externo, como los carcinógenos químicos presentes en el tabaco o las radiaciones ultravioleta del sol. Estas mutaciones adquiridas aceleran la proliferación celular y conducen a la formación de lesiones pre-malignas, como pólipos intestinales o hiperplasias de tejido mamario. La mayoría de estas lesiones no progresan y son eliminadas por la autodestrucción celular o por el sistema inmunitario. Sin embargo, algunas lesiones pre-malignas pueden progresar hasta convertirse en un carcinoma in situ por la acumulación de mutaciones adicionales de origen
externo o causadas por la inestabilidad genómica de las células pre-cancerosas. Esta progresión también puede producirse por síndromes de infl amación crónica desencadenados por un sistema inmunitario defi citario (por ejemplo, la colitis ulcerosa), un elemento irritativo externo (el tabaco en los pulmones) o un agente infeccioso (por ejemplo el virus de la hepatitis en el hígado, la bacteria Heliobacter pilory en el estómago). Un tumor se convierte en carcinoma invasivo cuando rompe la membrana basal que lo rodea y atrae a los vasos capilares para proveerse de oxígeno y nutrientes. Las alteraciones epigenómicas en las células cancerosas y el estrés en los tejidos adyacentes pueden causar la liberación de factores que reclutan células sanas, que terminan colaborando en la progresión del tumor. Llegada esta fase, las células cancerosas tienen acceso a la circulación y pueden diseminarse por el organismo. Algunas de estas células diseminadas pueden también reproducir el tumor en órganos distantes, causando la formación de metástasis.

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Una vez las células cancerosas han formado una pequeña masa tumoral y creado condiciones de hipoxia, responden a ésta mediante la secreción de citoquinas, las cuales estimulan la formación de nuevos capilares que las proveen del oxígeno y los nutrientes necesarios para el crecimiento del tumor. Como resultado de estos factores de permeabilidad derivados del tumor, estos capilares nuevos son porosos y permiten que las células cancerosas escapen y entre en la circulación sanguínea. Los vasos linfáticos que filtran fluidos del tumor al tejido adyacente proporcionan una nueva ruta para la diseminación de células cancerosas. Los nódulos linfáticos a menudo atrapan células cancerosas en circulación y documentan su expansión, por eso el estado de los nódulos linfáticos constituye un importante indicador de prognosis en el diagnóstico inicial. Sin embargo, la diseminación de células cancerígenas a órganos distantes tales como los pulmones, el cerebro, los huesos y el hígado se produce principalmente a través de la circulación sanguínea. En ella las células cancerosas se asocian unas con otras y con células sanguíneas para formar embolias que pueden contribuir a resistir la tensión mecánica o a escapar de la vigilancia del sistema inmunitario. Adenoma de Hipófisis: Si mi tumor es benigno, ¿por qué tengo que operarme?  - Unidad de Neurocirugía RGS

Tumor de Hipofisis

Una vez las células cancerígenas se alojan en los capilares de órganos distantes deben atravesar las paredes capilares para acceder a la parénquima del órgano (fig. 3). La extravasación, como se conoce este proceso, depende de la capacidad de las células cancerosas de alterar los estrechos contactos existentes entre las células endoteliales de la pared capilar y de la membrana basal. El microentorno del órgano infiltrado es en gran medida hostil a las células cancerosas extravasadas, muchas de las cuales mueren. Aquellas que sobreviven forman micrometástasis que deben adaptarse al nuevo entorno y modificar las células residentes en él para reiniciar el proceso de crecimiento del tumor y formar colonias de metástasis agresivas. Este proceso puede llevar meses, años e incluso décadas. Tan sólo una pequeña fracción de las células cancerosas liberadas por un tumor cumple todos estos requisitos, pero las pocas que lo hacen bastan para que se formen metástasis letales.

Figura 3. Mediadores en la formación de metástasis distantes en el cáncer de mama. He elegido para mi estudio las metástasis producidas por cáncer de mama debido a la alta incidencia de este tipo de tumores, la disponibilidad de material clínico y el número de órganos que pueden verse afectados.

Los tumores mamarios pueden liberar células en la circulación sanguínea tan pronto como se vuelven localmente invasivos, experimentando mutaciones que favorecen el origen y la progresión del tumor (fi g. 2). Las células diseminadas que sobreviven al estrés físico de la circulación requieren de nuevas funciones para penetrar tejidos distantes. El paso a dichos tejidos atravesando las paredes de los capilares sanguíneos o extravasación es relativamente permisivo en la médula ósea (y en el hígado, aunque no se ilustra aquí), porque los capilares de estos tejidos poseen ventanas naturales que permiten la entrada y salida constantes de células sanguíneas. Sin embargo, una vez penetran la médula ósea las células cancerosas deben ser capaces de sobrevivir e interactuar de forma productiva con este microentorno. El hecho de que las metástasis causadas por cáncer de mama pueden tardar años e incluso décadas en aparecer sugiere que las células cancerosas diseminadas llegaron originalmente  a este órgano sin estar preparadas y tuvieron que desarrollar poco a poco las capacidades necesarias para expandirse en forma de agresivas colonias. Los genes de los que hacen uso las células de mama cancerosas para sobrevivir en la médula ósea incluyen el regulador de la quimiotaxis CXCR4, la proteína relacionada con la hormona paratiroidea estimuladora de osteoclastos PTHrP, el interleuquin-11 (IL11), el osteopontín (OPN) y otros genes. Al contrario de lo que ocurre con los capilares de la médula ósea, los capilares de otros órganos como los pulmones y en especial el cerebro tienen paredes resistentes que restringen el paso de las células en circulación. Para penetrar en estos órganos las células cancerosas deben por tanto transportar determinados genes activados. Entre ellos están el ligando epiregulina EGFR (EREG), la enzima cicloxigenasa-2 inhibidora de prostaglandina (COX2), la enzima metaloproteinasa-1 degradadora de colágeno (MMP1) y el factor alterador del endotelio angipoyetina-like 4 (AngL4). Se sospecha que algunos de estos genes también contribuyen a la penetración de células de mama cancerosas en el cerebro. Los genes que hacen posible la colonización de los pulmones y el cerebro son en gran medida desconocidos y sujeto de activas investigaciones. El ID1 y el ID3 han sido identificados recientemente como mediadores en la reiniciación de tumores por la penetración de células de mama cancerosas en el cerebro. Así, la expresión del ID1/3 es una propiedad de las células propagadoras de tumores, también conocidas como células madre cancerosas.

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COMPONENTES DE LA METÁSTASIS. HETEROGENEIDAD GENÉTICA

La formación de metástasis tiene mucho de proceso evolutivo darwiniano: de una población de células cancerosas sólo las más fuertes sobreviven a las condiciones de su entorno. La evolución requiere de la presencia de heterogeneidad genética en una población en la que los individuos más fuertes pueden ser seleccionados para sobrevivir bajo determinadas presiones ambientales. En los tumores, dicha heterogeneidad viene garantizada por la inestabilidad genómica inherente a las células cancerosas, y aumenta la probabilidad de que algunas de las células de un tumor adquieran competencia metastásica. La integridad del ADN puede verse comprometida por aberraciones en la progresión del ciclo celular, crisis teloméricas, desactivación de los genes reparadores de ADN y alteración de los mecanismos de control epigenético. Por ejemplo, la mitad de los cánceres en seres humanos sufren pérdida del supresor tumoral p53, una proteína interna que responde a los daños en el ADN causando la eliminación de la célula dañada. La pérdida de p53 permite que las células cancerosas con alteraciones en el ADN sobrevivan y experimenten sucesivas mutaciones (Halazonetis et al. 2008). Mutaciones heredadas en determinados genes reparadores de ADN están asociadas a un riesgo mayor de desarrollar cáncer. Es el caso del síndrome de cáncer colorrectal sin poliposis hereditario (Rustgi 2007) y de cánceres de mama causados por mutaciones en el BRCA1 o el BRCA2 (Marin et al. 2008).

CÉLULAS MADRE CANCEROSAS

Las células cancerosas pueden diseminarse a partir de un tumor en estadios muy tempranos del mismo. Se han detectado células cancerosas en la médula ósea de pacientes con pequeños tumores de mama (Klein et al. 2002; Schmidt-Kittler et al. 2003). Ello no significa necesariamente que las primeras células migratorias sean las que progresan hasta convertirse en metástasis, pero sí indica que la diseminación no es propiedad exclusiva de tumores grandes y en estado avanzado.

Una vez las células diseminadas alcanzan órganos distantes pueden permanecer en estado letárgico e incluso morir. El estado letárgico puede durar años, incluso décadas hasta que las células cancerosas diseminadas inicien un crecimiento agresivo, como en el caso del cáncer de mama. Células cancerosas diseminadas encontradas en la médula ósea de mujeres o de ratones transgénicos con cánceres en estadios tempranos pueden activarse por trasplantes de médula ósea y causar tumores letales (Huseman et al. 2008).

La diseminación también puede darse en tumores metastásicos, que a su vez generan nuevas metástasis. Es posible que las células tumorales en circulación regresen a los mismos tumores de los que salieron. De acuerdo con esta hipótesis los tumores pueden alimentarse constantemente de su progenie más agresiva, proporcionando un mecanismo que aúna capacidad metastásica con crecimiento tumoral (Norton y Massagué 2006). Esto explicaría la persistente correlación entre metástasis y tamaño del tumor (Minn et al. 2007). El ritmo y los mecanismos de la diseminación de células cancerosas son objeto de gran atención en la investigación científica actual sobre cáncer.

DIFERENTES «SEMILLAS» PARA «SUELOS» DISTINTOS

Los huesos, los pulmones y el cerebro son las localizaciones más frecuentes de metástasis (fig. 3). Sin embargo, los diferentes tipos de cáncer son proclives a extenderse a diferentes órganos (Billingsley et al. 1999; Gavrilovi y Posner 2005; Hess et al. 2006; Leiter et al. 2004). La hipótesis sobre compatibilidad entre células cancerosas diseminadas (la «semilla») y determinados órganos distantes («suelos») ya la formuló en el siglo xix Stephen Paget (Paget 1889). Así por ejemplo, el cáncer de mama puede extenderse a estos cuatro órganos, aunque los huesos y los pulmones son los más frecuentemente afectados. Las metástasis de cáncer de pulmón se localizan sobre todo en el cerebro, los huesos y el otro pulmón. Por contra, las metástasis de cáncer de próstata se dan sobre todo en los huesos y, en mucha menor medida, en los pulmones. Es más, aunque estos tres tumores se extienden a los huesos, en ellos forman lesiones muy distintas: las metástasis de hueso por cáncer de mama y de pulmón son osteolíticas, es decir, que se disuelven en la matriz ósea causando fracturas. En cambio la metástasis de cáncer de próstata es osteoblástica, es decir, que genera tejido óseo anormal que llena la cavidad medular. La preferencia de un tumor en un órgano por hacer metástasis dentro de ese mismo órgano también varía: los tumores en un pulmón hacen fácilmente metástasis en el otro, mientras que esto rara vez ocurre en el cáncer de mama.

HACIA UNA COMPRENSIÓN DE LAS METÁSTASIS

Los progresos científicos que han acompañado la llegada del siglo xxi hacen posible una nueva visión de las metástasis basada en una mejor comprensión de sus fundamentos genéticos, moleculares y biológicos. Este conocimiento se acumula a gran velocidad a partir de la identificación de genes cuya actividad aberrante favorece la aparición de células metastásicas. Gracias a estos avances la metástasis está pasando de ser un oscuro objeto de estudio a un problema susceptible de analizarse racionalmente, diseccionarse y, en última instancia, resolverse.

UN MODELO INTEGRADO DE METÁSTASIS

Las primeras teorías sobre las metástasis proponían modelos antagónicos de predeterminación genética de una masa tumoral a metastatizar frente a la progresión del tumor resultante en la aparición de células anormales susceptibles de formar metástasis (Volgestein et al. 1998). Con la secuenciación del genoma humano se han desarrollado potentes tecnologías de microarray (microconfiguración) que permiten a los investigadores determinar el estado de actividad de cada gen de una pequeña muestra de tejido. Empleando dichas técnicas ha sido posible identificar patrones de actividad génica o «perfiles de expresión génica», capaces de indicar las probabilidades de que un tumor particular cause metástasis. Si una muestra extraída de un tumor primario revela la presencia de un perfil de expresión génica pro metastásico, ello indicaría que una proporción sustancial de las células de dicho tumor están expresando genes de este tipo y por tanto reúnen las condiciones —es decir, son competentes— para que se formen metástasis. Ello apoyaría la teoría sobre la predeterminación de las metástasis. Sin embargo, esta supuesta competencia de los genes puede ser incompleta. Han de producirse alteraciones adicionales antes de que las células cancerosas estén completamente equipadas para invadir y colonizar un tejido distante. La adquisición de todas las condiciones necesarias para que se formen metástasis puede darse de forma masiva en la población de un tumor, como es el caso de tumores que metastatizan rápidamente en múltiples órganos, o bien puede producirse lentamente en una minoría de células especialmente predispuestas, dando lugar a metástasis en uno u otro órgano, años o incluso décadas después de haber salido del tumor primario. Este último caso confirmaría la teoría de la progresión del tumor como un requisito necesario para la formación de metástasis.

Progresos recientes en el estudio de las metástasis han proporcionado pruebas experimentales y clínicas para ambos modelos, el de predeterminación y el de progresión, con el resultado de la formulación de un tercer modelo que integra los dos. Las células cancerosas de un tumor con prognosis desfavorable pueden contener genes activados que las doten de algunas, aunque no todas, las funciones requeridas para la formación de metástasis distantes. A estos genes los llamamos genes de progresión metastásica, porque permiten directamente a la población de células cancerosas adquirir la competencia necesaria para que se dé el comportamiento metastásico. Los genes de progresión metastásica son necesarios pero no bastan para crear metástasis, porque la mayoría de las células cancerosas que expresan dichos genes son todavía incapaces de formar tumores metastásicos. Esto implica la existencia de un conjunto complementario de genes metastásicos que proporcionan funciones adicionales de supervivencia y adaptación en un órgano determinado. A estos genes los llamamos de virulencia metastásica.

GENES DE PROGRESIÓN METASTÁSICA

Recientes trabajos realizados en nuestro laboratorio han identificado un conjunto de dieciocho genes que utilizan las células de mama cancerosas para proliferar tanto en el tumor primario como en los pulmones (fig. 3). Este conjunto, al que llamamos «perfil de expresión génica de metástasis de pulmón» o LMS incluye EREG, COX-2 y MMP1, los cuales cooperan en al remodelación de nuevos capilares sanguíneos en tumores mamarios y de los ya existentes en los pulmones cuando las células cancerosas favorecen la unión de capilares porosos que facilitan la salida de células cancerosas; en el pulmón estos mismos productos facilitan el paso de células cancerosas en circulación en la parénquima (Gupta et al. 2007). Otro ejemplo es el gen que codifica el ID1, que inhibe la diferenciación celular y estabiliza la capacidad de las células cancerosas de propagar el tumor. En modelos experimentales el ID1 es importante para el crecimiento de tumores de mama y para la reiniciación del crecimiento del tumor una vez las células cancerosas han alcanzado los pulmones. Así, los genes de progresión metastásica pueden cumplir los requisitos en cuanto a tejido del microentorno en un órgano particular para influir en la progresión del tumor primario. Pacientes de cáncer de mama con tumores primarios positivos en LMS tienen un riesgo mayor de desarrollar metástasis de pulmón, pero no de hueso o de otros órganos.

No todos los genes metastásicos que se expresan en tumores primarios proporcionan una ventaja selectiva en dichos tumores. Por ejemplo, la producción del factor transformador del crecimiento beta (TGFbeta) en el estroma de tumores primarios de mama estimula la expresión de más de cien genes en las células cancerosas mamarias del mismo tumor. Entre ellos está el gen que contiene el factor secretado ANGPTL4. A diferencia de EGFR, el COX2, el MMP1 o el ID1, la producción de ANGPTL4 no parece proporcionar ventaja ninguna a las células cancerosas en los tumores primarios, sino que únicamente refleja la presencia de TGFbeta en el tumor. Sin embargo, cuando las células cancerosas estimuladas llegan a los capilares del pulmón, el ANGPTL4 que secretan causa la rotura de la pared capilar y permite que el cáncer penetre en tejido (Padua et al. 2008).

CONTRIBUCIONES ESPECÍFICAS DE LOS GENES ASOCIADOS A LA VIRULENCIA METASTÁSICA

Cuando las células cancerosas alcanzan órganos distantes por lo general se enfrentan a un microentorno no permisivo. Para formar una colonia de metástasis el cáncer debe ser capaz de resistir y explotar su microentorno. Claro ejemplo de ello son las metástasis osteolíticas de hueso causadas por el cáncer de mama. Las células cancerosas en circulación que penetran la médula ósea deben encontrar la forma de sobrevivir en el entorno hormonal y estrómico de este tejido, así como la manera de activar la movilización y acción de los osteoclastos que hacen posible la destrucción de los huesos. Las células de mama cancerosas que forman metástasis de hueso muestran niveles elevados de CXCR4. Esta proteína de membrana actúa como receptora para el factor de supervivencia celular CXCL12, que se produce en grandes cantidades en el estroma de la médula ósea (Wang et al. 2006). Por tanto las células cancerosas que expresan niveles altos de CXCR4 obtienen una ventaja específica de la presencia de CXCL12 en la médula ósea.

En modelos experimentales que emplean ratones, las células de mama cancerosas que colonizan preferentemente los huesos muestran no sólo una elevada expresión del receptor de supervivencia celular CXCR4 sino también una alta producción de los factores PTHrP (péptido relacionado con la paratiroidea), TNF-alfa, IL-1, IL-6 e IL-11 (Kang et al. 2003). Cuando son secretados por células óseas metastásicas, estos factores estimulan a los osteblastos para que liberen RANKL, el cual activa la diferenciación osteoblástica. Los osteoblastos disuelven el hueso y liberan factores de crecimiento como el IGF-1 o factor de crecimiento insulínico, que favorece la supervivencia de las células cancerosas, y TGFbeta, que estimula las células cancerosas para que continúen segregando PTHrP. El resultado final de este proceso es un ciclo vicioso de interacciones entre osteoclastos y células cancerosas que aceleran la acción destructiva de las metástasis óseas.

La búsqueda actual de genes y funciones que intervienen en la formación de metástasis en forma de tumores de otra clase o en otros órganos comienza a dar resultados. Las células de cáncer de próstata segregan factores como el Wnt y proteínas óseas morfogenéticas (BMP) que estimulan la acumulación de osteoblastos. Como resultado de ellos el cáncer de próstata da lugar a metástasis osteoblásticas (producción anormal de hueso), en contraste con las metástasis producidas por el cáncer de mama, que causan la destrucción de los huesos. Comparadas con las metástasis en hueso y pulmón es muy poco lo que sabe acerca de los genes que usan las células cancerosas para colonizar el hígado o el cerebro. Sin embargo este tema es objeto de intensas investigaciones que a buen seguro terminarán por dar fruto en un futuro no lejano.

FRONTERAS EN LA PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL CÁNCER

Las campañas de prevención del cáncer enfocadas a reducir los comportamientos de riesgo (consumo excesivo de tabaco y alcohol, exceso de exposición al sol y otros), así como los exámenes médicos rutinarios en los que se detectan tumores en estadios tempranos son cruciales para reducir la incidencia y la mortalidad de esta enfermedad. El diagnóstico precoz hace posible intervenir el tumor antes de que éste se disemine, curando al paciente o al menos alargando su esperanza de vida. Se ha avanzado mucho en la detección de cáncer de mama por medio de mamografías, de cáncer colorrectal con colonoscopias, de cáncer de útero mediante citología y de cáncer de próstata con exámenes rectales y análisis de sangre que miden los niveles del PSA, o antígeno prostático específico. La vacunación preventiva contra el virus del papiloma humano de transmisión sexual tiene como fin reducir la incidencia del cáncer cervical. Se realizan exámenes genéticos para detectar ciertas mutaciones relacionadas con el cáncer en el BRCA1 y el BRCA2 (factores que predisponen a los cánceres de mama y ovarios) y para genes reparadores de ADN (que indican predisposición al cáncer de colon y otros) en individuos considerados de alto riesgo, con historial familiar de dichas enfermedades. Los portadores de estas mutaciones pueden así ser vigilados de cerca e incluso optar por cirugía profiláctica (mastectomías, extirpación de ovarios y de colon) para así reducir los riesgos de desarrollar el tumor.

La nueva estrategia terapéutica, que implica a patólogos, cirujanos, oncólogos o radioterapeutas, consiste en administrar la quimio-inmunoterapia antes de cirugía en pacientes en estadios precoces. »

Se trata de un cambio en el abordaje y la estrategia terapéutica. Hemos encontrado una mejora significativa que puede encaminarnos a la cura de un gran número de estos pacientes después de décadas sin avances»

Avances recientes están mejorando los enfoques clásicos en el tratamiento del cáncer (cirugía, quimioterapia, radioterapia) y los nuevos están basados en terapia dirigida e inmunoterapia. Los métodos quirúrgicos han ganado en precisión y son menos invasivos. La extirpación quirúrgica de un tumor que no se ha extendido puede curar el cáncer de forma efectiva. Sin embargo, la propensión de células cancerosas a invadir los tejidos adyacentes y extenderse a localizaciones distantes limita considerablemente la eficacia de la cirugía. Incluso tumores pequeños y localizados tienen potencial metastásico. Por tanto la cirugía se complementa a menudo con otras terapias. La radioterapia se basa en el uso de radiaciones ionizantes (rayos X) para encoger los tumores antes de la cirugía y eliminar células diseminadas localmente. La radiación puede dañar los tejidos sanos, por lo que sólo se aplica en áreas limitadas del cuerpo. La radioterapia destruye células causando extensos daños a su ADN. La mayoría de las células sanas puede recuperarse después de la radioterapia, lo que ofrece una ventana de posibilidad de que el tratamiento funcione.

Este enfoque de tratamiento, también se consigue una mayor la tasa de respuesta objetiva global (reducción o desaparición del tumor), ya que con quimio-innmunoterpia respondieron el 75,4 por ciento de los pacientes, en comparación con el 48,2 por ciento en el grupo de control. Además, permitiría elevar el número de pacientes que finalmente pueden ser operables: el 93 por ciento de los pacientes del grupo de terapia combinada se sometieron a cirugía después del tratamiento, en comparación con el 69 por ciento en el grupo de control. «Es posible que más personas se operen con este enfoque porque este tratamiento es más efectivo para reducir el tamaño del tumor, sin agregar mucha toxicidad»,

La quimioterapia consiste en tratar el cáncer con fármacos que son más tóxicos para las células cancerosas que para las sanas. Los fármacos empleados tradicionalmente envenenan las células que se están dividiendo, interrumpiendo así la duplicación del ADN o la separación de cromosomas recién formados. Como en el caso de la radioterapia, las células normales tienen mayor capacidad de recuperarse del daño que las cancerosas. Por esta razón la quimioterapia a menudo se administra en las dosis máximas tolerables, con los consiguientes efectos secundarios relativos a la regeneración celular, tales como la pérdida de mucosa oral y gastrointestinal, cabello, piel y uñas.

Una meta importante de la investigación actual es desarrollar fármacos dirigidos a las células cancerosas pero basados en la dependencia de dichas células de las mutaciones oncogénicas que contienen (Sawyers 2004) (fig. 1). Estas terapias dirigidas no son diferentes de muchos fármacos empleados para otro tipo de enfermedades. Los fármacos dirigidos contra el cáncer buscan alcanzar mayor efectividad terapéutica con menos efectos secundarios. Su utilización permite que los niveles de radioterapia aplicados sean menores y menores también por tanto sus efectos secundarios. Las terapias dirigidas incluyen compuestos químicos que por lo general actúan inhibiendo la actividad enzimática de los productos de los oncogenes, y anticuerpos monoclonales que actúan bloqueando el receptor oncógeno de la superficie de una célula o matando la célula cancerosa, destruyendo sus anticuerpos.

Las terapias dirigidas surgieron en la década de 1990 como consecuencia directa de la identificación de genes cancerosos críticos. La capacidad para analizar tumores molecularmente está revolucionando la clasificación, la prognosis y el tratamiento del cáncer. Las investigaciones en este campo continúan siendo intensas y prometedoras. Entre los anticuerpos monoclonales, el anticuerpo anti-HER2 trastuzumab (Herceptin TM) resulta efectivo contra un subtipo de carcinomas de mama que contienen un oncogén HER2 activado (Hudis 2007; Shawver et al. 2002). El anticuerpo anti-CD20 rituxiab (TiruxanTM) se usa para tratar linfomas de células B que presentan el antígeno CD20 (Cheson y Leonard 2008), y el anticuerpo anti-EGFR cetuximab (ErbituxTM) se usa en cáncer de colon avanzado (Mendelsohn y Baselga 2006) (fig. 4).

Entre los compuestos químicos dirigidos, el imatinib (GleevecTM), un inhibidor de pequeñas moléculas del oncogén BCR-ABL quinasa se emplea con éxito contra leucemias causadas por este oncogén (Schiffer 2007). El inhibidor EGFR erlotinib (TarcevaTM) se usa en carcinomas de pulmón causados por un EGFR mutante (Ciardelloy Tortora 2008). Además, aunque diferentes subtipos de cáncer en un órgano determinado pueden experimentar clases de mutaciones diferentes, ciertos subtipos de cáncer en órganos distintos pueden, sorprendentemente, compartir mutaciones. Como resultado de ello un mismo fármaco puede ser efectivo en tumores de tipo molecular localizados en órganos distintos. Una clase relacionada de compuestos anticáncer son los inhibidores de la angiogénesis, que previenen la formación de capilares sanguíneos que alimentan los tumores. Algunos, tales como el anticuerpo monoclonal bevacizumab (AvastinTM) son ya de uso clínico (Ferrara 2002) (fig. 4), aunque con escaso éxito, debido a que las células cancerosas tienen múltiples maneras de estimular la angiogénesis (Meyerhardt y Mayer 2005). Las investigaciones actuales en este campo por tanto se centran en identificar combinaciones de inhibidores de la angiogénesis que sean efectivas (Bergers y Hanahan 2008).

Siguen siendo muchas las barreras para mejorar el tratamiento del cáncer, lo que conforma la necesidad de emprender nuevas direcciones. ¿Qué cambios podemos prever en el campo de la oncología? En un futuro no muy lejano, el perfil tumoral de un paciente podría incluir no sólo gradación histopatológica e información sobre el estado de las mutaciones oncogénicas comunes, sino también un completo retrato molecular del tumor (Massagué 2007; Nevins y Pottu 2007). Avances recientes en el diseño de perfiles moleculares de tumores han llevado al descubrimiento de perfiles de expresión de genes que permiten clasificar mejor los tumores en subtipos diferenciados, predecir los riesgos y la localización de metástasis con mayor precisión e identificar mejor los objetivos terapéuticos (Bild et al. 2006; Fan et al. 2006; Minn et al. 2005; Padua et al. 2008; Van’t Veer et al. 2002, Van de Vijver et al. 2002). Un perfil de «prognosis desfavorable» de setenta genes (MammaPrint) y un conjunto de veintiún genes no coincidentes de «recurrencia» (Oncotype Dx) han sido transformados en fármacos comerciales que ayudan a los médicos a tomar decisiones, evitando mastectomías en pacientes de cáncer de mama como tumores que presentan una prognosis favorable después de la quimioterapia. Los genes de dichos perfiles pueden ser entonces examinados directamente para medir su capacidad de formar metástasis y tratados con terapia dirigida para reducir la actividad metastásica de las células cancerosas (Gupta et al. 2007). Los tratamientos farmacológicos para pacientes de cáncer pueden incluir combinaciones individualizadas dirigidas a subtipos específicos de tumor y a sus metástasis. La mejora de los biomarcadores de respuesta a los fármacos en pacientes ayudará a evaluar con mayor precisión la reacción de éstos a terapias dirigidas (Sawyers 2008).

Los nuevos conocimientos acerca de las bases moleculares, genéticas y celulares del desarrollo y la progresión del cáncer traen consigo nuevas oportunidades de mejorar y expandir nuestra capacidad de prevenir, detectar y tratar esta enfermedad. Trabajando en estrecha colaboración, científicos y médicos pueden generar y aplicar los conocimientos necesarios para hacer del cáncer una enfermedad crónica más en las próximas décadas.

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BIOPSIA LÍQUIDA

BIOPSIA LÍQUIDA

Los que somos muy mayores empezamos,  en la mitad del siglo pasado,  cuando diagnosticabamos un tumor intracraneal o bien con pruebas como la angiografia o neumoencefalografia a necesitar la histologia del proceso intracraneal.

Estas pruebas nos proporcionaban la existencia de bultos, pero dificilmente su histología, que era imprescindible para el tratamiento.

Cuando mi amigo el Dr. Fran Martinez , me habló de la biopsia liquida de estos tumores. analiizando el liquido cefalorraquideo,  No me desmaye, pero casi.

Era tan logico y tan poco cruento, que nadie duda de su utilidad.

Esto no hay quien lo pare,

Cómo funciona la detección La biopsia líquida determina cómo y cuándo tratar una metástasis cerebral  de forma personalizada

Saber que tipo de tumor es, cuales son sus mutaciones geneticas y seguir su evolucion. Análisis de sangre puede detectar cambios genéticos en tumores cerebrales -  Instituto Nacional del Cáncer

Era no poder pedir mas y absolutamente todos los que nos dedicamos a estos menesteres.nos quedamos sorprendidos de que se haya facilitado tanto el diagnóstico de tumores cerebrales  y el devenir que esta ocurriendo a partir de esta BIOPSIA LIQUIDA del LCRC.

Para obtener un diagnóstico hacía falta abrir el cráneo   y necesitamos llegar a nuestros tiempos para que analizando el líquido cefalorraquídeo tras una punción lumbar o suboccipital  se solucione un gran problema y evitar asi las veces que la trepanacion fue muy lesiva.

Ya no habia que abrir antes de saber el diagnostico..

No se invento la biopsia liquida para tumores intracraneales, sino para otros muchos procesos donde habia primero que analizar tejidos, casi siempre profundamente situados.

La biopsia liquida, es una  prueba que se realiza en una muestra de sangre  o de algún fluido corporal para buscar células tumorales que están circulando en la sangre o trozos de ADN de las células tumorales que circulan por la sangre. Una biopsia líquida se puede utilizar para ayudar a encontrar un cáncer en un estadio temprano.

La biopsia liquida, es de gran utilidad y eficacia y esta demostrando su valor predictivo para  identificar los biomarcadores del cáncer

La biopsia líquida, diagnóstico del cáncer no invasivo, tratamiento personalizado y seguimiento

La biopsia líquida o biopsia de fluido, es una nueva técnica de diagnóstico y seguimiento del cáncer. Consiste en un análisis de sangre que permite confirmar o descartar la presencia de células tumorales en la sangre y, de estar presentes, analizar el ADN de las mismas para personalizar o adaptar el tratamiento.

Hasta hace poco tiempo, para el diagnóstico de un cáncer o para conocer su evolución, hacía falta extraer una muestra del tejido tumoral (biopsia tisular) y analizarlo. Para la extracción era necesario realizar una punción o una cirugía; con las posibles complicaciones y molestias que supone para el paciente. La biopsia líquida permite, con una simple analítica, conocer la misma información y, además, llevar un seguimiento del progreso de la patología.

¿EN QUÉ CONSISTE EL PROCEDIMIENTO? Una biopsia de líquido cefalorraquídeo permite diagnosticar tumor cerebral

Así pues, la biopsia líquida es una técnica de diagnóstico no invasiva del cáncer para la que bastará con tomar una o varias muestras de sangre. Un análisis en laboratorio, en el que se buscarán células tumorales, confirmará o descartará el cáncer, permitiendo su diagnóstico en estadio temprano. El uso de esta técnica evita molestias innecesarias para el paciente y permite ahorrar tiempo y recursos. Los resultados se obtienen en pocos días y, al tratarse de una simple analítica, se puede repetir cuantas veces considere el oncólogo. Y es que, en pacientes que ya tienen un cáncer, permite realizar un seguimiento de la evolución del mismo y planificar y personalizar el tratamiento.

En palabras del Dr. Aleix Prat, especialista en oncología médica del Hospital Clínic de Barcelona y de barnaclínic+, la biopsia líquida es una «nueva técnica diagnóstica, que nos permite: por un lado, detectar mutaciones del tumor en la sangre y así poder determinar cuál es el mejor tratamiento para el paciente, al mismo tiempo, nos permite monitorizar si, dichos tratamientos, están funcionando o no».

«La biopsia líquida permite detectar mutaciones del tumor en la sangre y determinar cuál es el mejor tratamiento para el paciente»

Es una técnica de diagnóstico del cáncer no invasiva

Permite la detección de tumores en estadios tempranos

Permite identificar el ADN del tumor

Se puede repetir tantas veces como se desee

Se pueden obtener los resultados en poco tiempo

Permite la validación del tratamiento en curso

Permite realizar un tratamiento personalizado

Permite un seguimiento de los pacientes para prevenir recaídas

 

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) amplió los usos aprobados de una biopsia líquida en sangre que ayudará a los médicos a elegir los mejores tratamientos para algunas personas con cáncer. La prueba identifica cambios genéticos relacionados con el cáncer en el (ADN) de las células tumorales que circulan en la sangre.

La prueba, que se llama Foundation One Liquid CDx, recibió la aprobación de la FDA en 2020 para identificar a pacientes de cáncer de pulmón y cáncer de próstata que podrían recibir ciertos medicamentos dirigidos. Cuando se usa de esta forma, se llama prueba diagnóstica con fines terapéuticos.

La FDA anunció estas aprobaciones ampliadas a finales de octubre y a comienzos de noviembre de 2020. Las pruebas diagnósticas ahora incluyen otros tipos de cáncer y otros medicamentos indicados que no estaban en la aprobación inicial.

Para detectar el cáncer, los investigadores estudian el uso de biopsias líquidas a fin de identificar patrones de marcadores químicos, llamados grupos metilos, en el ADN de la sangre o de otros líquidos del cuerpo.

El máximo beneficio de las biopsias líquidas reside en el potencial de detectar la progresión de la enfermedad o la resistencia al tratamiento mucho antes de que desencadenan síntomas clínicos o aparezcan en las exploraciones por imágenes.

Un ejemplo de su utilidad, se vio en  el cáncer de riñón en estadio temprano y en tumores intracraneales.

Existe experiencia suficiente para tratamientos dirigidos a identificar y seguir al tumor.

Aunque muchos de estos biomarcadores se han identificado, la prueba nos permite encontrar un elemento central en la investigación denominados biomarcadores.

La oncología ha vivido una auténtica revolución con la biopsia liquida y también tiene inconvenientes.

La recaída en pacientes con tumores  puede llevarnos a detectar pequeñas fragmentos de ADN  en el torrente sanguíneo y situaciones que están aún en investigación y avance para el tratamiento personalizados.

En los últimos años ha permitido subdividir y clasificar los biomarcadores de tumores, y estudia mutaciónoes , como las del ARN  mensajero

Algunas de las desventajas de la biopsia líquida incluyen: La concentración de ADN tumoral circulante (ADNct) puede ser extremadamente baja en un entorno alto de ADN circulante normal y, por lo tanto, el método de biopsia líquida puede perder la detección y, por lo tanto, informar resultados falsos negativos.

Es mínimamente invasiva  permite ajustar el mejor tratamiento y hacer un seguimiento.

Es una técnica muy sensible y se necesitan conocer mejor su evolución y desarrollo terapéutico real para el paciente aún no personalizados de los tratamientos

Gracias a la biopsia líquida podremos establecer tratamientos preventivos identificar material genético que permita seguir la evolución en tiempo real tumoral y buscar los biomarcadores durante el tratamiento y ajustarlos

 

Pero en mi opinión, el máximo éxito de esta técnica, es el diagnostico y tratamiento y seguimiento de los tumores del sistema nervioso, que hasta ahora, y creo que aun por mucho tiempo, necesitan de la apertura del craneo para tomar biopsias del tumor

El Neurocirujano Fran Martinez, mi amigo, es uno de los pioneros de estas técnicas dentro de unidad de Oncologia del Valle de Hebron en Barcelona, me enriquece con sus conocimientos.

Gracias Fran Martinez

Referencias

Foundation One Liquid CDx,

Fran Martinez Unidad de tumores del Valle de Hebron

Dr. Aleix Prat, Hospital Clínic de Barcelona y de barnaclínic+

 

FIRMAS MUTACIONALES SOBRE LAS CAUSAS DEL CÁNCER

FIRMAS MUTACIONALES SOBRE LAS CAUSAS DEL CÁNCER

La principal causa del cáncer son los cambios en el ADN de nuestras células que vamos acumulando a lo largo de nuestra vida, y no tanto, los que hemos heredado de nuestros padres. Identificar las causas de estos cambios o mutaciones es un reto muy difícil porque hay muchos procesos que pueden dar lugar a un mismo cambio en la secuencia del ADN. La causa de muchos cánceres son errores en el 'corrector' del ADN

Un mutágeno es un agente químico o físico, como las radiaciones ionizantes, que promueve los errores en la replicación del ADN. La exposición a un mutágeno puede producir mutaciones en el ADN que causan o contribuyen a enfermedades como el cáncer.

Cuando un agente mutagénico como la luz UV o el humo del tabaco provoca mutaciones en el ADN, el tipo de mutaciones que se generan son específicas. El análisis de las mutaciones presentes en los genomas tumorales permite identificar qué procesos han introducido estas mutaciones, y es lo que se denomina firmas mutacionales.

En biología, un mutágeno (latín, «origen del cambio») es un agente físico, químico o biológico que altera o cambia la información genética (usualmente ADN) de un organismo y ello incrementa la frecuencia de mutaciones por encima del nivel natural. Cuando numerosas mutaciones causan el cáncer adquieren la denominación de carcinógenos. No todas las mutaciones son causadas por mutágenos. Hay «mutaciones espontáneas», llamadas así debido a errores en la, replicación, reparación y la recombinación del ADN.

Hay que destacar que, gracias a las mutaciones, actualmente existe gran biodiversidad. Si no fuera por las variaciones que producen las alteraciones en el ADN, no habría variabilidad fenotípica, ni adaptación a los cambios ambientales. Por lo tanto, las mutaciones tienen su parte positiva, ya que todo proceso biológico tiene sus ventajas e inconvenientes. Aunque también hay que decir que el cáncer es considerado como el producto final de uno o más fenómenos de mutación.

Mutágenos químicos: son compuestos químicos capaces de alterar las estructuras del ADN de forma brusca, como por ejemplo el ácido nitroso (agente desaminizante), brominas y algunos de sus compuestos.

Mutágenos físicos: son radiaciones que pueden alterar la secuencia y estructura del ADN. Son ejemplos la radiación ultravioleta que origina dímeros de pirimidina (generalmente de timina), y la radiación gamma y la alfa que son ionizantes. También se consideran agentes físicos los ultrasonidos, con 400.000 vibraciones por segundo, que han inducido mutaciones en Drosophila y en algunas plantas superiores, y centrifugación, que también producen variaciones cromosómicas estructurales.

Mutágenos biológicos: son aquellos organismos “vivos” que pueden alterar las secuencias del material genético de su hospedador; como por ejemplo; virus, bacterias y hongos. Son ejemplo los transposones (fragmentos autónomos de ADN).

Factores que no son agentes mutágenos pero que determinan si una mutación tendrá lugar o no:temperatura, presión de oxígeno, envejecimiento.

Mutágenos que resultan de sustancias no carcinógenas metabolizadas, por ejemplo, el benzopireno es la sustancia resultante del metabolismo del hígado.

Agentes Mutágenos, Agentes mutagénicos

Tras analizar más de 12.000 tumores un consorcio científico británico identifica 58 nuevas firmas mutacionales.

Un amplio análisis del genoma del cáncer revela nuevas alteraciones mutacionales raras.

Un estudio a gran escala del genoma completo de más de 12.200 tumores ha conseguido duplicar el número de firmas mutacionales extraídas hasta el momento, con la identificación de 58 nuevas firmas, hallazgo que puede permitir avanzar en la extensión de los tratamientos y diagnósticos personalizados del cáncer.

El grupo de investigación de Andrea Degasperi y Serena Nik Zainal, de la Universidad de Cambridge, ha realizado el estudio más amplio llevado hasta la fecha. Las firmas mutacionales se definieron por primera vez en el año 2013, identificándose 20 firmas presentes en los principales tipos de cáncer. El estudio que hoy publica la revista Science eleva el número de firmas mutaciones a más de 120, incluyendo algunas firmas raras específicas de tumores.

Este estudio ha servido para comprobar que algunas de estas firmas mutacionales son muy frecuentes y están presentes en la mayoría de los tumores estudiados, como las asociadas a la edad, mientras que otras son muy poco frecuentes, según explica Xosé Antón Suárez Puente, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo y cuyo grupo de investigación participó en el primer trabajo de identificación de firmas mutacionales.

Para el estudio ahora publicado en Science se ha analizado el genoma completo de 12.222 tumores de pacientes reclutados en los Centros de Medicina Genómica del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido como parte del proyecto Genomic England, que incluye la secuenciación de 100.000 genomas completos de distintos tipos de enfermedades.

Al comparar sus resultados con los de dos conjuntos de datos WGS de cáncer de acceso abierto más pequeños, el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer y la Fundación Médica Hartwig, el análisis de Degasperi y su grupo consiguió involucrar más de 18.000 cánceres WGS en total.

Si bien los hallazgos confirmaron muchas firmas mutacionales informadas anteriormente, el análisis identificó variedades previamente desconocidas y más raras, agregando 40 firmas de sustitución de base única y 18 de base doble a la colección actual de firmas mutacionales. “

El estudio muestra que para cada tipo de tumor, los cánceres pueden tener un número limitado de firmas mutacionales comunes y varias firmas más raras, que ocurren con baja frecuencia en la población, hallazgo que el catedrático de la Universidad de Oviedo también destaca como relevante, al permitir identificar tumores cuya causa y posible respuesta al tratamiento es diferente.

El conjunto de datos recabados en el estudio también proporciona pistas sobre las causas subyacentes del cáncer, como la edad, la exposición ambiental al humo del tabaco o la luz ultravioleta, así como el mal funcionamiento de los mecanismos de reparación celular.

El genoma del cáncer muestra a menudo una amalgama distorsionada de miles de mutaciones genéticas.

Las células del organismo contienen mutaciones somáticas, no obstante, sólo aquellas que adquieren un potencial maligno conducen al desarrollo del cáncer. Gracias a los avances en la secuenciación masiva, hoy en día se pueden detectar toda clase de mutaciones presentes en el genoma tumoral, que incluyen sustituciones, inserciones y deleciones, reordenamientos cromosómicos y variación en el número de copias.

El enfoque tradicional ha estado basado en las mutaciones de los genes driver, es decir, de los conductores, y que promueven el proceso neoplásico. Sin embargo, en los últimos años se está ampliando la mirada hacia las firmas mutacionales, “que lo que hacen es situar las mutaciones en un contexto y ofrecer información sobre los mecanismos por los que se introducen las mutaciones”, explica Xose Suárez Puente.

Así, los enfoques modernos de secuenciación del genoma completo (WGS) permiten realizar análisis completos, revelando combinaciones características de mutaciones que han contribuido a un cáncer en particular. Estos patrones, que son las firmas mutacionales, pueden describir los procesos que llevaron al desarrollo del tumor.

Y estos mecanismos están asociados a los factores mencionados como la edad, el humo del tabaco o la radiación ultravioleta, así como a fallos en los mecanismos de reparación del daño celular.

Este estudio ha permitido observar que la firma mutacional asociada a la edad es común a todos los tumores y que la relacionada con la exposición al humo del tabaco, por ejemplo, está más presente en los tumores de pulmón, esófago, cabeza y cuello.

Entre las firmas menos frecuentes pero cuya aparición resulta llamativa se incluye una asociada al ácido aristolóquico, un compuesto químico presente en muchas plantas usadas en la medicina tradicional asiática y utilizado en compuestos para tratar enfermedades como artritis, gota e inflamación, no aprobados por la FDA, y que se asocia a daño renal y cáncer de las vías urinarias superiores y de vejiga. En el estudio se han identificado tres con una firma mutacional concreta asociada a este compuesto y aunque ninguno refiere haberlo tomado los tres pacientes son de un origen étnico que sugiere este compuesto como la principal causa de las mutaciones que aparecen en los tumores que portan.

“Lo que nos permiten estas secuencias es determinar en un tumor concreto, por ejemplo, de cáncer de mama que puede tener 4.000 o 5.000 mutaciones, cuántas están relacionadas con la edad, cuántas con susceptibilidad genética, cuantas por errores en la reparación del ADN y cuántas como efecto secundario asociado a la quimioterapia, por ejemplo”, explica Xose Suárez Puente.

Otra aplicación relevante de este trabajo es observar como algunas firmas mutacionales son muy específicas de un tejido. “El hecho de trabajar con un número de tumores tan amplio les ha permitido analizar los tumores por tipo de tejido sin perder poder estadístico, algo que no se había podido hacer en anteriores estudios”, explica el catedrático de la Universidad de Oviedo.

Esta herramienta puede ser útil para la clasificación de tumores de origen desconocido, ya que entre el 2 y 5% de los tumores diagnosticados se corresponden a metástasis de un tumor primario que cuyo tejido de origen se desconoce. Los responsables de la investigación se han encontrado en ocasiones con algunos tumores con una firma extraña para el tipo de tejido del que se trataba, lo que permite una clasificación más precisa de este tipo de casos que pueden mejorar su diagnóstico y permitir el acceso a un tratamiento más preciso.

Este tipo de avances son de gran utilidad para el empleo de la secuenciación de genomas tumorales en la medicina personalizada.

Autores

Andrea Degasperi y Serena Nik Zainal, de la Universidad de Cambridge, Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer y la Fundación Médica Hartwig,

Xosé Antón Suárez Puente, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo

Covadonga Díaz. Oviedo

Jue, 21/04/2022 – 20:13

 

INNOVACIONES EN CANCER DE MAMA

MEJORAR LA EFICACIA DE LA RADIOTERAPIA EN METÁSTASIS CEREBRALES

Un estudio del CNIO desvela que con un análisis de sangre se puede conocer qué pacientes se van a beneficiar de la radioterapia cerebral.

La radioterapia es una opción habitual en el tratamiento de las metástasis cerebrales. La radioterapia es una opción habitual en el tratamiento de las metástasis cerebrales. Foto: AGEFOTOSTOCK.

Entre el 20% y el 40% de los pacientes con cáncer (tumores de  pulmón, mama y melanoma, entre otros) desarrollan una metástasis cerebral, para la que uno de los abordajes más empleados es la radioterapia.

Un equipo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha identificado una nueva estrategia que, a través de una sencilla prueba, puede mejorar la eficacia del tratamiento radioterápico.

Los autores del trabajo han descubierto que basta un análisis de sangre para identificar a pacientes resistentes a radioterapia, antes de recibirla, y han encontrado un fármaco que podría revertir esa situación. Ya han comenzado un ensayo clínico multicéntrico para validar el biomarcador a través de la Red Nacional de Metástasis Cerebral (Renacer).

Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO y autor principal de esta investigación que se publica hoy en Nature Medicine, sintetiza a DM el hallazgo: “Hemos encontrado un mecanismo de resistencia en la radioterapia, uno de los tratamientos habituales de la metástasis cerebral. Gracias a ello, entendemos mejor los procesos moleculares que subyacen a ese proceso; estratificamos a los pacientes, atendiendo a si responderán o no a la radioterapia y, además, hemos encontrado un fármaco que podría hacer más sensible la metástasis a la radioterapia”.

El trabajo que dirige Manuel Valiente, cuyo laboratorio en el CNIO es todo un referente en la investigación en metástasis cerebrales, ha servido para identificar una vía molecular implicada en la aparición de resistencia, en concreto la proteína S100A9, que funciona como indicador de la sensibilidad a la radioterapia: a mayor presencia de S100A9, más resistencia a la radioterapia.

La sorpresa positiva ha sido el comprobar que dicha proteína puede detectarse en sangre: “No esperaba que fuera tan sencillo −afirma Valiente−, la cantidad de S100A9 en sangre correlaciona con la resistencia a la radioterapia”.

Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO. Foto: Laura M. Lombardía/CNIO.

Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO. Foto: Laura M. Lombardía/CNIO.

Y siguiendo esa línea hacia la translación clínica de los hallazgos, el estudio también desvela que el receptor al que se une la proteína (denominado RAGE) cuenta con un inhibidor, un tipo de fármaco que ya se está ensayando en diversas patologías, entre ellas la enfermedad de Alzheimer.

“No hemos empleado exactamente el inhibidor de RAGE utilizado en estudios actuales de la enfermedad de Alzheimer, pero al usar uno similar, vimos que llega bien el cerebro”. El científico recuerda que una de las dificultades de los tratamientos que se dirigen al sistema nervioso central es que tienen dificultades para superar la barrera hematoencefálica. “Además, hemos comprobado en modelo animal que este inhibidor combinado con radioterapia no tiene un efecto negativo sobre la función cerebral, lo que supone otra gran ventaja para su empleo”.

Así, en modelos animales y en cultivos realizados a partir de muestras de pacientes, mediante el uso de METPlatform, han demostrado que este fármaco puede emplearse para lograr que los pacientes resistentes respondan a la radioterapia.

“Nuestros hallazgos presentan un nuevo enfoque para personalizar la radioterapia”, escriben los autores en la revista científica. Sobre su estrategia apuntan que “no sólo identifica a los pacientes que podrían beneficiarse de la radioterapia holocraneal [denominada así porque se aplica sobre todo el tejido cerebral, a diferencia de la radioterapia estereotáctica o radiocirugía, que se focalizan solo en el tumor], sino que también proporciona una terapia combinada para superar la radiorresistencia”.

Los siguientes pasos de esta línea de investigación, expone Valiente, incluyen “validar el biomarcador en sangre en una cohorte prospectiva de pacientes» para confirmar que, efectivamente, aquellos con niveles más elevados responden peor que los que tienen niveles bajos. Más adelante, una vez validado, podrán iniciar el ensayo con el fármaco.

“Contar con un biomarcador tiene implicaciones importantes, pues abre la puerta a realizar estudios clínicos para mejorar la administración de la radioterapia”, añade, con todo lo que ello supone para un grupo de pacientes que no cuentan con muchas opciones terapéuticas. Los inhibidores de la PI3K, eficaces en cáncer de mama

El grupo de investigación clínica en cáncer de mama Solti presentó en su cuarto encuentro, el pasado 16 de noviembre, nuevas posibilidades en el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Eva Ciruelos, oncóloga médica de la Unidad de Cáncer de Mama del Departamento de Oncología y coordinadora de ensayos clínicos de esta patología en el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, fue la encargada precisamente de presentar los últimos agentes en desarrollo y las combinaciones más novedosas en este campo.

Así, Ciruelos explicó a GM que las presentaciones más novedosas de la jornada correspondieron a los inhibidores de la activación de la vía PI3K, que aparece alterada en “hasta un 30 por ciento de los casos de cáncer de mama”. Estos inhibidores, explica Ciruelos, podrían darse en monoterapia, en combinación con quimioterapia o incluso en combinación con tratamientos hormonales. Una noticia importante de la que José Baselga, presidente del Instituto de Oncología del Vall d’Hebron (VHIO) y director adjunto del Centro de Cáncer del Hospital General de Massachusetts, ya habló en la 7º Conferencia Europea sobre Cáncer de Mama, celebrada en marzo de 2010. En aquel momento, Baselga se refirió a esta vía como algo prometedor, pero todavía “en fase I en tumores hormonodependientes”. Ahora, dos años después, se empieza a ver que, efectivamente, inhibir esta ruta de señalización podría dar resultados.

HER2

Las últimas novedades en cáncer de mama de tipo HER2+ también fueron protagonistas del Encuentro, sobre todo gracias a los últimos resultados de los estudios Emilia (T-DM1, el conjugado trastuzumab y emtansina, ofrece una mejora significativa de la SLP y la SG en pacientes en segunda línea de tratamiento) y Cleopatra (la combinación de trastuzumab, pertuzumab y una quimioterapia mejora la SLP), ya presentados en el último Congreso de la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO). La novedad ahora es la presentación de una actualización de este último estudio, Cleopatra, en el próximo Simposio de cáncer de mama que se celebrará en San Antonio, Texas, entre el 4 y el 8 de diciembre. Ciruelos espera que se presenten aquí datos en SG, unos resultados muy esperados por la comunidad científica. Además, actualmente también se investiga el valor de esta combinación en “pacientes operados sin metástasis, como tratamiento preventivo”, asegura Ciruelos.

Asimismo, también son muy esperados los resultados del estudio Marianne, del que Ciruelos espera tener los primeros resultados para finales de 2013. El estudio, en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+, ha dividido a las mujeres en trastuzumab con quimioterapia (brazo control), T-DM1 (brazo ganador del Emilia) y T-DM1 con pertuzumab (una combinación de los estudios Emilia y Cleopatra) con el objetivo de averiguar “si dar lo mejor que tenemos, pertuzumab y T-DM1 juntos, es mucho mejor que las otras dos opciones”, explica Ciruelos. De momento, la FDA acaba de aprobar la revisión prioritaria a T-DM1, y la EMA, por su parte, ha aceptado revisar su autorización de comercialización.

También los tumores HER2-, que afectan al 60 por ciento de la población, tuvieron su espacio en esta reunión. En este tipo de pacientes, la combinación de exemestano y everolimus, un fármaco inhibidor de las m-TOR cinasas, consigue mejoras significativas en pacientes que no habían respondido al tratamiento convencional con un inhibidor de la aromatasa como letrozol o anastrozol. De momento, en España, la única manera de conseguir tanto everolimus como pertuzumab es a través de un uso expandido.

Los inhibidores de PI3K podrían administrarse incluso en combinación con terapia hormonal

El estudio Marianne investiga la conveniencia de administrar T-DM1y pertuzumab juntos

Diagnóstico de mutaciones: cambio de paradigma en cáncer de mama

La medicina de precisión ya es un hecho. Detectar mutaciones genéticas no sólo ofrece terapias individuales. Refuerza el seguimiento y el control de las respuestas y resistencias a tratamientos.

La detección temprana de lesiones mamarias favorece la supervivencia de las afectadas. FOTO: AGFotoStock. La detección temprana de lesiones mamarias favorece la supervivencia de las afectadas. Foto: AGEFOTOSTOCK.

Raquel Serrano. Madrid Lun, 11/04/2022 – 13:00

El cáncer de mama, con ciertas variaciones geográficas, es el tipo de tumor más frecuente en mujeres de todo el mundo. Los últimos datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) señalan que en España se diagnosticaron alrededor de 34.088 nuevos cánceres de mama en el año 2020, lo que representa el 30% de los cánceres diagnosticados en mujeres.

No obstante, han sido muchos los factores que, a pesar de las notables tasas de incidencia, han permitido que las de supervivencia hayan mejorado progresivamente. Detecciones más precoces con herramientas diagnósticas que aportan mayor información, un mejor conocimiento molecular de los tumores y el aumento en la disponibilidad de terapias dirigidas han contribuido a plantar cara a este tumor, que cuenta con la participación, cada vez más sólida, de equipos multidisciplinares de especialistas, y absolutamente necesaria en la actual medicina de precisión.

El cribado ha sido uno de los grandes cambios en el control de esta enfermedad: permite un incremento del diagnóstico en estadios más iniciales, lo que facilita el inicio de estrategias de tratamiento de forma temprana que permiten abordajes quirúrgicos menos agresivos, por ejemplo.

En el caso concreto del cáncer de mama luminal, un estadio no avanzado es subsidiario, en muchos casos, de evitar el tratamiento quimioterápico, recurriendo exclusivamente al tratamiento hormonal.

Pero, además de los cribados -esenciales en cualquier proceso neoplásico-, las características genómicas y los subtipos histológicos-moleculares de los cánceres de mama han permitido seleccionar estrategias terapéuticas ‘a medida’; un fenómeno en el que se basa la medicina de precisión y en la que el análisis de la expresión de genes es decisivo para prevenir, diagnosticar y tratar de manera personalizada.

Los ejemplos de este abordaje genómico ya son una realidad en muchos tumores de mama con el descubrimiento de genes –BRCA o HER2, entre otros-, y de sus dianas terapéuticas específicas.

En el tipo luminal es donde con mayor frecuencia aparecen mutaciones en el gen PIK3CA. De hecho, es el gen mutado con más frecuencia en el cáncer de mama HR positivo/HER2 negativo. Aunque no suelen observarse en lesiones primarias, sí son bastante frecuentes en tumores metastásicos resistentes a la terapia endocrina de primera línea y de peor pronóstico. Por tanto, el análisis mutacional aparece, en estos casos, como una herramienta esencial para ofrecer más opciones a las pacientes.

Esta proteína pertenece a la familia de las PI3K (fosfoinositol 3-cinasas), cinasas lipídicas que promueven diversos procesos biológicos, incluyendo la división celular y la supervivencia, algunos de los cuales están directamente relacionados con la resistencia a las terapias endocrinas.

«Las mutaciones en PKI3CA son esenciales en el abordaje del cáncer de mama en estadio avanzado, ya que se ha  observado que las afectadas tienen peor pronóstico, tanto por la alteración en sí misma –que origina recaídas tumorales más tempranas-, así como por el hecho de que mutación podría ser un mecanismo de resistencia terapéutica. Precisamente es en este ámbito donde existe indicación para los inhibidores de PIK3CA»,

, PIK3CA es una de las mutaciones más frecuentes en cáncer de mama, pues aparece en entre el 40-45% de las lesiones, según las series, con una distribución fundamental en los tumores luminales, los conocidos como hormono-dependientes, aunque también aparece en otros subtipos tumorales.  Se sabe, además, que es una mutación que suele asociarse a un curso más agresivo de la enfermedad, por lo que su determinación «abre la oportunidad de emplear inhibidores selectivos, en este caso de unas subunidades de 3cinasa, como es el alpelisib, que han demostrado ser muy activas en cáncer de mama con esta mutación».

En este sentido, el oncólogo del INCLIVA alude a los datos del estudio Solar 1 en el que se evaluó la administración de un segundo fármaco de terapia endocrina, el fulvestrant, junto con un inhibidor de PIK3CA, el alpelisib, exclusivamente en pacientes con mutaciones en esta proteína.

«La combinación mostró un claro aumento de la supervivencia frente a la rama de pacientes a las que solo se administraba fulvestrant. De hecho, la FDA estadounidense y la EMA europea han aprobado alpelisib para pacientes PIK3CA mutadas con perfil luminal HER2 negativo», indica Pérez Fidalgo, quien detalla que «el actual esquema terapéutico para este subgrupo de cáncer de mama se basaría -una vez que ha progresado para una o dos líneas de terapia endocrina de primera línea-, en la estrategia de combinación de Fulvestrant con Alpelisib».

Diagnóstico precoz y específico

Sin embargo, otro de los hechos más relevantes se centra en las cada vez mayores posibilidades de llevar a cabo un diagnóstico molecular en cánceres de mama metastásico, y más concretamente en aquellos que presentan mutaciones en PIK3CA. «En el terreno del diagnóstico supone un cambio de aproximación y de paradigma», sostiene Rojo.

Durante más de 100 años, indica el patólogo, «el diagnóstico se ha basado, y se sigue basando, en el análisis de las características morfológicas del tumor. Pero, actualmente, la detección debe completarse con la caracterización de algunas alteraciones en la célula tumoral que o bien aportan información pronóstica o abren la oportunidad de utilizar terapias dirigidas».

Afortunadamente, la determinación de la mutación en este gen se lleva a cabo de forma sistemática mediante herramientas de secuenciación masiva de genes.  Desde hace unos años, y para la caracterización de las mutaciones en tumores sólidos, se emplean técnicas de alto rendimiento conocidas como secuenciación masiva o NGS.

«En el caso de PIK3CA,  gen muy relevante en tumores sólidos y del que además conocemos que puede asociar la indicación de un tratamiento específico, se incluye en todos los paneles de secuenciación masiva. Además, en las pacientes metastásicas es muy habitual que se empleen paneles de NGS no sólo para la detección sino también para buscar oportunidades de tratamiento».

No obstante, y como la herramienta NGS es compleja y podría no ser accesible en hospitales medianos, existen otras opciones. Es posible estudiar específicamente las mutaciones en este gen con técnicas basadas en PCR, rápidas y relativamente sencillas, que a partir del ADN del tumor buscan en este gen las mutaciones que son relevantes. Esta opción abre, según Rojo, «la posibilidad de que cualquier paciente con cáncer de mama hormonodependiente en situación metastásica se beneficie de la búsqueda de mutaciones en PIK3CA».

Las técnicas actuales de análisis masivo de genes han variado la forma de detectar e incluso de tratar el cáncer.

Las técnicas actuales de análisis masivo de genes han variado la forma de detectar e incluso de tratar el cáncer.

Para los oncólogos médicos y, por supuesto, para las pacientes, conocer la existencia de esta mutación específica permite un hecho básico: «introducir una nueva estrategia de tratamiento basada en la medicina de precisión. Hoy por hoy, avanzamos hacia la selección de las pacientes en función de las dianas terapéuticas y proponerles una terapia dirigida», indica el oncólogo.

A su juicio, el cáncer de mama es el ejemplo básico y clásico de este tipo de terapia porque los receptores hormonales fueron el primer receptor de una terapia dirigida. Posteriormente apareció el HER2, que ha seguido el mismo camino con los tratamientos anti-HER2, y actualmente están apareciendo una nueva tercera generación de biomarcadores selectivos como la PIK3CA». Actualmente, ya se están detectando pacientes con dobles biomarcadores a través de los que se está realizando «terapia doble dirigida e incluso terapias triples dirigidas, en función de las mutaciones y los biomarcadores selectivos detectados”, indica

Rojo coincide en esta nueva ‘vuelta de tuerca’, señalando que PIK3CA es un primer escalón en el ámbito de los biomarcadores, además del HER2 y de los estrógenos, porque en cáncer de mama ya están identificadas otras dianas; alteraciones moleculares que son más o menos frecuentes y sobre las cuales también se está investigando con fármacos dirigidos.

«En los próximos años se van a consolidar otros biomarcadores, actualmente en investigación, y la exigencia diagnóstica va a ser todavía mayor, lo que  enlaza con la necesidad de disponer de técnicas de alto rendimiento para caracterizar adecuadamente los tumores y las pacientes».

El avance de la biopsia líquida

Los profesionales remarcan además una nueva ventana de oportunidad con el desarrollo y aplicación de la biopsia líquida que ofrece la posibilidad de evaluar la presencia de esta mutación en sangre periférica. Según Rojo, los ensayos tanto sobre PCR como en NGS se pueden hacer sobre ADN tumoral circulante (CTDNA).

La biopsia líquida parece detectar mutaciones en PIK3CA, lo que abre la puerta a la monitorización de la enfermedad

«Es una de las variantes que conocemos de biopsia líquida y que, en aquellas pacientes en las que no dispongamos de una muestra disponible de tumor para biopsia tradicional, se puede estudiar tanto el gen como las mutaciones a partir de biopsia líquida, con un rendimiento que, clínicamente, ha demostrado ser útil para indicar el tratamiento y, con el beneficio añadido de ser un método no invasivo”.

Según Pérez Fidalgo, a veces, la mutación está presente en el tumor de inicio, pero en otras ocasiones, se trata de una mutación adquirida. «En el curso de la enfermedad, después de haber sido sometida a diferentes tratamientos, puede emerger una mutación. Una de las estrategias que se plantea en la clínica es si es necesario re-biopsiar, con las consecuencias que ello contrae para la paciente, o si se podría intentar determinar con CTDNA o análisis del ADN tumoral circulante en sangre periférica».

Señala que, precisamente, en el estudio Solar 1, se identificaron mutaciones en CTDNA en sangre periférica, por lo que la FDA estadounidense ha hecho una aprobación para alpelisib en pacientes con mutación PIK3CA tanto en tumor como en CTDNA».

Rojo adelanta otra utilidad de la biopsia líquida, actualmente en investigación, que es la monitorización de la enfermedad en presencia de PIK3CA para predecir, en cierta medida, la respuesta al tratamiento.

«En estas pacientes, se ha demostrado que esta cuantificación o monitorización en sangre se asocia con el beneficio al tratamiento y puede anticipar, por ejemplo, una progresión a la enfermedad. Actualmente, este hecho se encuadra en el contexto de la investigación, pero en los próximos años tendremos un cuerpo de evidencia como para hacer recomendaciones. Será una herramienta muy importante para el manejo de las pacientes con cáncer de mama».

Sin duda, todos los avances en diagnóstico de mutaciones que se están afianzando en PIK3CA se traducen clínicamente en mejoras significativas de la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama, y muy especialmente, en las que presentan enfermedad avanzada.

«Hay un beneficio claro en la supervivencia y los datos del estudio Solar 1 son el mejor ejemplo. Con PIK3CA tenemos un ‘target’ tal y como ocurrió con HER2, que también se puede beneficiar de una terapia específica», señala Pérez Fidalgo, quien considera que una gran parte de los éxitos cosechados en Oncología en los últimos años están asociados a biomedicina de precisión con identificación de un biomarcador válido.

«En el caso del PIK3CA es válido pero, además, podría determinarse en biopsia líquida, lo que evitaría re-biopsiar a las pacientes. Se trata de un  ‘target’ que se está explorando en muchos otros tumores y situaciones».

El oncólogo explica que uno de los puntos futuros más esperanzadores es el de la investigación de inhibidores de PIK3CA en combinación con inhibidores del PARP para cáncer de ovario, aproximación que se está explorando en España. «Parece también que la combinación de inhibidores de PIK3CA con inmunoterapia puede tener un efecto positivo, ya que la vía PIK3CA/m-TOR es una especie de cruce y parece que interacciona con otras muchas vías de señal».

El papel  del patólogo en el manejo de múltiples enfermedades, y más concretamente, en cáncer, es cada día más evidente e importante. El abordaje tumoral es cada vez más complejo y requiere una visión multidisciplinar con expertos en la diferentes áreas de conocimiento.

«Tenemos que movernos desde estructuras estancas o de gestión vertical a una más transversal que permite que todos los especialistas participen en la decisión empoderada del paciente. El patólogo tiene que ser parte activa de los comités multidisciplinares que adoptan decisiones; ya no es suficiente con que el patólogo emita un diagnóstico y no participe más», considera Federico Rojo, responsable de Anatomía Patológica de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid.

A su juicio, hay dos tareas en la que esta especialidad, y dentro de un grupo multidisciplinar,  debería jugar un papel fundamental.

Primero, en la interpretación de la mutaciones. «El patólogo debe aprender y formarse en biología molecular y debe ofrecer una adecuada interpretación de lo que encuentra en el ámbito genómico. Cuando trabajamos, sobre todo, con secuenciación masiva es relativamente frecuente observar hallazgos no esperados o no previamente descritos. Y el patólogo es uno de los expertos, junto con biólogos moleculares, entre otros, que debe ofrecer la interpretación clínica de ese hallazgo molecular, por ejemplo para una recomendación de tratamiento, para que el comité tenga toda la información para considerar en cada caso».

El segundo aspecto en el que, según Rojo, esta especialidad ha de tener un papel muy activo es el relacionado con la decisión, junto al equipo, de cuál es la fuente de información más apropiada en cada caso, refiriéndose a qué muestra o biopsia es la más acertada en cada caso.

«Si en una paciente tenemos el tumor primario y además una biopsia de su lesión metastásica, por ejemplo, el patólogo debe valorar cuál de las dos ofrece la información más adecuada. De la misma forma, debe plantear si una biopsia líquida es capaz de aportar, en un momento dado, una información complementaria o adicional a la muestra de tejido que está disponible».

Para acometer estos retos, considera que se debe  transmitir a los patólogos que deben ser actores más activos en el comité multidisciplinar, así como que han de actualizar su forma de diagnosticar. «Ya hemos dicho que el diagnóstico morfológico lo llevamos haciendo muchos años, y es una parte esencial, pero hay que complementarlo con el estudio molecular de mutaciones. Echamos de menos que el itinerario formativo de los patólogos no esté adecuadamente actualizado y, posiblemente, necesitamos que el periodo de formación de nuestros residentes se amplíe y se actualice para adquirir estas competencias. Cuando acabas la formación como especialista encuentras otra realidad asistencial que exige algo más que el diagnóstico clásico».

Autores

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Oncología-Radioterápica – En ‘Nature Medicine’

Sonia Moreno. Madrid Lun, 11/04/2022 – 17:00

Federico Rojo, jefe del Servicio de Anatomía Patológica de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid

Alejandro Pérez Fidalgo, del Servicio de Oncología y Hematología del Instituto de Investigación Sanitaria Clínico Valencia (INCLIVA), del Hospital Clínico Universitario de Valencia.

Federico Rojo, jefe del Servicio de Anatomía Patológica de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid

Eva Ciruelos, oncóloga médica de la Unidad de Cáncer de Mama del Departamento de Oncología y coordinadora de ensayos clínicos de esta patología en el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid

 

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