La terapia fotodinámica con 5-ALA muestra potencial contra el glioblastoma

Investigadores del Clínic-Idibaps han observado en un modelo 3D de la enfermedad un triple efecto: necrosis y apoptosis tumoral y respuesta inmunitaria.

El ácido 5-aminolevulinico (5-ALA), una molécula fotosensibilizadora que se utiliza de forma habitual en para diferenciar el glioma maligno (de grados III y IV de la OMS) del tejido sano de su entorno durante la resección, lo que mejora los resultados de la extirpación, podría llegar a tener también utilidad terapéutica contra el letal gliobastoma, según un estudio que se publica hoy en Cells.

El 5-ALA se acumula en las células del cáncer en forma de protoporfirina IX, capaz de emitir fluorescencia de color fucsia cuando se activa con luz del espectro violeta, pero, bajo luz roja o blanca, la protoporfirina IX genera agentes oxidantes que desencadenan mecanismos celulares capaces de inducir la muerte de las células cancerosas; en concreto, un triple efecto: necrosis, apoptosis y respuesta inmunitaria.

Eso supone considerar el 5-ALA terapia fotodinámica, puesto que su efecto depende del tipo de luz que recibe. Es lo que ha explicado a este diario Josep J. González, investigador principal del Laboratorio Experimental de Oncología Neuroquirúrgica del Clínic Barcelona e investigador del grupo Idibaps Enfermedades cerebrovasculares liderado por Ángel Chamorro. El trabajo, que continúa, se ha realizado en colaboración con investigadores del CSIC, la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona y Gebro Pharma, que comercializa el 5-ALA bajo el nombre comercial de Gliolan, y es continuidad de un trabajo previo publicado en Frontiers in Oncology.

Indica González que el gliobastoma, que se trata con cirugía seguida de radioterapia y quimioterapia, reaparece en un alto porcentaje de pacientes  después del tratamiento y lo hace justo en los límites de la cavidad creada por la cirugía inicial porque suelen quedan células cancerosas infiltradas en el tejido circundante. Este es el problema al que los investigadores del Idibaps quieren dar solución con el 5-ALA (que bajo luz o roja cause la necrosis de las células tumorales que escapen a la resecación del tumor).

Para realizar el estudio preclínico el equipo se ha basado en dos herramientas: el cultivo de varias líneas celulares de glioblastoma obtenidas de pacientes durante la cirugía, para que formaran pequeñas esferas parecidas a los tumores originales, y el desarrollo de organoides cerebrales a partir de células humanas pluripotenciales. Con esos dos elementos lograron un modelo en 3D con las características estructurales de un cerebro humano maduro con los esferoides, “para simular las condiciones más cercanas al cerebro de un paciente con glioblastoma”, precisa Leire Pedrosa, primera coautora del estudio. El modelo, insertado en ratones, se analizó bajo el tratamiento con y sin la luz blanca o roja que lo activa para que cause la necrosis de las células tumorales.

Ese modelo 3D se usó para estudiar la dosis de 5-ALA necesaria para conseguir fluorescencia en el tejido tumoral, que no en el sano, con el objetivo de que la terapia solo actúe sobre las células cancerosas.

 

«Los resultados muestran que la terapia fotodinámica mediante 5-ALA es efectiva y selectiva, ya que reduce la viabilidad del tumor y activa procesos de muerte celular programada, sin alterar las células sanas», asegura González.

El estudio hace, por tanto, una doble aportación: un modelo 3D de gliobastoma que puede ser una plataforma para investigar estrategias terapéuticas contra el glioblastoma, y la prueba del potencial que tiene el 5-ALA  contra las células de glioblastoma, respetando el tejido sano.

Mucho trabajo por delante

Pero González avisa de que este estudio forma parte de un proyecto más global, que va por fases, y que para confirmar lo observado con ese fármaco queda por delante mucha investigación en experimentación y clínica; que el fármaco sea de uso habitual en tumores malignos del sistema nervioso facilitaría el ensayo en humanos, al estar ampliamente acreditada su seguridad. Los  resultados de lo publicado en Cells es, a su juicio, “muy esperanzador, y más teniendo en cuenta que desde el 2005 no ha salido nada nuevo para el tratamiento de estos pacientes, que necesitan líneas de investigación nuevas”. También destaca la importancia de haber podido desarrollar el estudio a pesar de la pandemia de covid-19.

El 5-ALA, que es un aminoácido no proteico existente en todas las células humanas como precursor del grupo hemo en la síntesis de la porfirina, se usa también en el tratamiento de la queratosis actínica de intensidad leve a moderada (grados 1 y 2 de Olsen) y del campo de cancerización y en el del carcinoma basocelular superficial y/o nodular no susceptible de cirurgía.

 

El equipo del estudio de la 5-ALA (de izda. a dcha.): Dioulde Diao, Ana Sevilla, Estela Pineda, Josep J. González, Marta Muñiz, Leire Pedrosa, Marc Centelles, Àngels Sierra, Carmen Bedia, Alejandra Mosteiro y Abel Ferrés. Foto: IDIBAPS