El blog del Dr. Enrique Rubio

Categoría: DEGENERATIVAS (Página 1 de 9)

CÉLULAS MADRE Y REPROGRAMACIÓN CELULAR:

CÉLULAS MADRE Y REPROGRAMACIÓN CELULAR:

La reprogramación celular es una técnica mediante la que se consigue que el perfil de genes concretos que se expresan en un determinado tipo celular se altere y genes que dejaron de expresarse en una determinada etapa del desarrollo vuelvan a expresarse, modificando la forma y la biología de la célula reprogramada.

La reprogramación celular nos permite convertir cualquier célula del cuerpo en una célula madre pluripotente. Su descubrimiento en el 2006 sorpredió a muchos científicos y cambió la manera de pensar sobre el funcionamiento de las células. La reprogramación celular ha abierto excitantes posibilidades para estudiar y tratar enfermedades. Los premios nobel de medicina 2012 John B. Gurdon y Shinya Yamanaka

En 2006, Shinya Yamanaka hizo un descubrimiento sorprendente que le llevó a ganar el Premio Nobel en Fisiología o Medicina tan solo 6 años después: encontró una nueva manera de “reprogramar” células especializadas adultas para convertirlas en células madre. Éstas células madre de laboratorio son pluripotentes – pueden dar lugar a cualquier tipo de célula del cuerpo – y se llaman células madre pluripotentes inducidas, o células iPS. Sólo las células madre embrionarias son de naturaleza pluripotente. El descubrimiento de Yamanaka significa que cualquier célula del cuerpo en division puede ahora convertirse en una célula madre pluripotente.

Entonces, ¿como se obtienen estas células iPS? Yamanaka añadió cuatro genes a células de la piel provenientes de ratón. Este hecho inició un proceso en el interior de las células llamado reprogramación y, en un periodo de 2-3 semanas, las células de las piel se transformaron en células madre pluripotentes. Ahora, los científicos pueden también hacer esto con células humanas, añadiendo incluso menos de cuatro genes.

Cómo funcionan las terapias con células madre en la recuperación de  pacientes COVID-19? - YouTube

Las células madres son capaces de tener células hijas es decir de una célula madre se derivan células hijas y esas células hijas nacen se vuelven adultas maduran y generan otras células es decir que una célula hija podría transformarse posteriormente en células madres y también podría transformarse en una serie de células cada una especializada .

Una célula especializada podría ser células del sistema nervioso central. Las neuronas otra célula especializada que podría surgir de una célula madre ,al igual que lo son: Las células que están en el músculo del corazón en el miocardio y en toda nuestra biologia.

Teoriamente se podrían reemplazar células muertas del corazón por células vivas surgidas de las células madre que se han especializado, también podemos tener células especializadas a nivel muscular, tener células especializadas en la sangre glóbulos rojos, glóbulos blancos, plaquetas y también tener células especializadas surgidas de las células madre a nivel del hueso Hasta hace poco tiempo pensábamos que las células que nosotros tendríamos durante toda la vida eran células que surgían en la época embrionaria cuando éramos fetos , ese conocimiento se ha ido ampliando y se ha ido profundizando.

Las células madre en cualquier momento de nuestra existencia pueden crear células hijas y algunas de esas células hijas se convertirán en células madre durante toda su existencia. La innovadora terapia con células madre 'made in Spain'

Este conocimiento se ha ido profundizando en los últimos 20 años de tal manera que la investigación científica hoy tiene una serie de aplicaciones que podrían cambiar radicalmente el mundo de la salud, Con resultados extraordinarios, tales como prolongar la existencia, aumentar la esperanza de vida atajar el envejecimiento.

Saber de dónde salen las células madres es fundamental:

Primero surgen de la unión del óvulo de la mujer y el espermatozoide del hombre, cuando se unen empieza la vida embrionaria.

En un embrión se pueden recoger células madres entre el tercero y quinto día y desde allí empezar a cultivar y a crear vida incluso en un laboratorio, de forma que la investigación científica podría recuperar esas células madres del embrión, cultivarlas en un laboratorio y usarlas cuando se necesiten. Una terapia con células madre permite recuperar la función motora a  lesionados medulares | Coenfeba

Esto eticamente puede dar problemas.

Así las células madre adultas pueden surgir de algunos órganos de nuestro cuerpo la médula ósea los huesos, largos tienen en su interior un tejido esponjoso que produce células, hoy se conocen como células madre adultas y algunas de ellas se especializan en células sanguíneas y otras se especializan en células del corazón y poder reemplazar trasplantando estas células madre al corazón o a la sangre para darle vitalidad o para reemplazar células muertas o células que no están funcionando adecuadamente.

La grasa del organismo también tiene el potencial de producir células madres.

Esta investigación todavía es incipiente pero podría significar una posibilidad muy grande de cultivo de células madre para nuestro cuerpo También se ha conocido que él líquido que está en el útero materno cuidando o conservando al bebé que está desarrollándose es el Líquido Amniótico que se puede extraer y se ha logrado cultivar en el Células Madre y el Cordón umbilical que une al bebé con la madre, también produce y tiene células madre que también se pueden cultivar

Esto ha abierto en el mundo de la investigación un abanico de oportunidades.

Con estos hallazgos ¿es lícito cultivar embriones para cultivar células madres?.

Nuestras leyes impiden que se vaya a estropear la vida y entonces por es necesario tener unas leyes muy justas y bien controladas para su uso.

Que un embrión sirva de cultivo de células madre que se podrían trasplantar para ayudar a otras personas a recuperar la .

Tienen sus miedos a la mala practica, pero es curioso y admirable, que el mismo liquido amniotico tiene células madres y en él se pueden cultivar estas.

Existe todo un campo de aplicación en un futuro; enfermedades como el Alzheimer , el Parkinson, la ELA, la Osteoartritis , el Cáncer, las Quemaduras, la Diabetes tipo 1 que no produce insulina, serian campos ilusionante para una terapia mas eficaz que la que hoy poseemos.

Otro campo gigante que se abre es el de la medicina regenerativa , podemos reemplazar células muertas prácticamente en cualquier parte del cuerpo para revitalizar o regenerarlos tejidos que han envejecido y no funcionan.

Me puedo deleitar pensando cómo disfrutaría don Santiago Ramón y Cajal si pudiera haber tenido acceso a estos descubrimientos tan maravillosos.

No obstante la pretensión no es curar las enfermedades de una por una ya que son casi infinitas, sino poder encontrar con seguridad que las causa y curarla o mejor prevenirla

No creo que estemos muy lejos de esto y sí creo que debíamos buscar más la etiología, el origen de esta cantidad enorme enfermedades neurodegenerativas para los que no tenemos una buena solución y ni siquiera un buen conocimiento.

Quizás cambiar nuestros objetivos de búsqueda nos podían facilitar el conocimiento y tratamiento en el origen de todas estas enfermedades.

Algo rompe el equilibrio biológico y, algo se precipita sobre estos grupos de infección y a su vez este algo mutila funciones vitales.

Si esto es algo está motivada exclusivamente por polución y esta en una gran proporción se debe a gérmenes o a partículas toxicas que despiertan una reacción inflamatoria. Y pudiéramos controlar la enfermedad antes que se produjera, qué felicidad para el hombre que ya está viviendo más claramente pero muy mutilado

El tratamiento que damos a estas enfermedades degenerativas es insostenible por tu carestía entre otras cosas que no están exentas del comercio.

Hace falta tener una vista más larga con la que tenemos no llegamos más lejos y así nos va.

Referencias

Oswaldo Restrepo RSC CÉLULAS MADRES Qué Son , DESCUBRIMIENTO, DEBATE Y MEDICINA REGENERATIVA –

Enfriquerubio.net ORGANELOS CELULARES

 

DEPRESION Y DEMENCIAS

Depresión y  Demencias

Dice el Dr. Enrique Rubio que cada día se encuentra con cantidad de libros y artículos en los periódicos o médicos que en TV, dan unas nociones, para ser feliz. Afirma que se queda anonadado, «porque no tienen nada que ver con lo que yo veo en mis enfermos»

Demencia y Depresion. imagen prismasa.org

Imagen: prismasa.org

Comenta: Mis enfermos, tienen mas de 70 años y hasta 96 y la patologia mas frecuentes son:  multiples infartos cerebrales, diabetes, demencias, dislipemias y sobre todo dolores articulares y dominándolo todo, están tristes, no duermen bien, no tienen ganas de nada y están llenos de dolores. Les puedo asegurar que el trato es exquisito y la medicación lo mas ambiciosa posible para cubrir todos los aspectos de su patología. Y si que mejoran, recuperan las parálisis o parte de ella, se mejora la cifra de azúcar en sangre, duermen algo mejor y les quitamos los dolores.

Pero ¿cuanto tiempo dura esto?. Cada vez vivimos mas.

Yo recuerdo mis tiempos de Neurocirujano en Sevilla y la edad media de los pacientes era sensiblemente menor, de forma que si algún paciente con mas de 60 años, tenia un tumor cerebral o un hematoma o una patología importante en el cerebro, nos pensábamos en operarlo, porque los resultados no eran buenos. Hoy no es infrecuente que operemos a un señor con 90 años y además quede aceptablemente bien. Es verdad que la técnica, las unidades de cuidados intensivos y todo un arsenal de medicina ha permitido esto.

Doctor Enrique Rubio Neurocirujano

Dr. Rubio García | Foto DiariodeJerez

Pero yo no hablo de esto. Hablo del señor enfermo y su familia que están metidos en la tristeza, y que le dan vuelta a todo y que cualquier cosa es en su opinión insufrible. Un paciente que ha tenido un cuadro de insuficiencia vascular cerebral y le produce un defecto de la motilidad de uno de sus hemicuerpos, por muy bien que quede, no estará nunca como antes de sufrir el ictus, así se llama a las isquemia fulminantes. Forzosamente aquel enfermo queda peor que antes y no solo físicamente sino siempre con quejas, con matices poco importantes que le amargan la vida. Porque ser feliz no es un estado sublime que nos acerca a lo exquisito. Ser feliz es no tener dolor ni malestar interior. Así de sencillo y así de terriblemente difícil. Hace unos días, escuche a un psiquiatra conocido, dulce y sabio al que repetidamente he oído hablando del poder de la palabra y como él consigue mejorar el ánimo de los pacientes, jóvenes y viejos con simple consejos y lo que más me molesto y cabreó, es que además los pacientes le hacen caso, ponen en practica sus consejos y además para siempre y en todo momento. Esto no es distinto de lo que se lee en las revistas de cómo obtener una salud fácilmente, que convierten en bienestar unos simples consejos y que los enfermos como digo, lo ponen en marcha y lo hacen siempre. Cuando hablo con mis colegas a los que puedo abordar, y les hablo del tema, ellos afirman que cuando un enfermo, afectado de un grave proceso logra sobreponerse y es capaz de superarse y de despreocuparse de sus dolores, insomnio, insatisfacción y ganas de no salir a la calle y estar siempre en la cama. Ellos me contestan que sí, que es posible y además me parece que tienen cara de decir la verdad. Yo me confundo, pues esto no ocurre ni una sola vez en mis pacientes. si no duermen, y no les doy algo que lo induzca al sueño, que le mejore el dolor y algún antidepresivo. Les aseguro que se queda sin dormir, se levanta cansado, no tienen ganas de leer, ni ver TV, ni salir a la calle, ni casi de nada. Esto que parece un estado de desesperación ante lo poco efectiva de la ayuda que estamos prestando a los enfermos con enfermedades cerebrales y distimia, que son muchos , y que estamos intentando convencerlos que la ayuda viene de ellos, que se pueden autoayudar. Nunca lo he creído. Es posible que lo consigan algunos profesionales muy ensayados, pero pocos días después vuelven a estar inquietos e intranquilos, con trastornos del sueño y malestar interior. Hace falta conocer que le pasa a nuestro cerebro, porque se lesiona tan fácilmente y ello no le permite no solo la alegría, sino le induce a la tristeza. Los recientes estudios sobre las enfermedades demenciales sobre todo de la enfermedad de Alzheimer, parece demostrar que en las necropsias se ve su cerebro lleno de detritus, placas seniles, acúmulos de proteínas beta amiloidotica, sobre todo , fenómenos proinflamatorios y múltiples células inflamadas crónicas como la microglia, y esto difícilmente se va a curar con la palabra por muy amorosas que estas sean. Lo que si parece aceptado es la posibilidad que uno o variosa gérmenes sean los inductores de estos cuadros y la inflamación como respuesta de nuestro organismo, lo cronifique.

Posiblemente no matam a las neuronas sino interfiere sobre su función , dificultando su conducción nerviosa y su función.

El otro factor es la frecuencia con que se reagudiza su enfermedad, con un disgusto, con un cambio de hábitat, con una intervención o con un cambio de medicación y entonces, todo se torna dramático, pasan a un estado de alucinaciones, agitación y desespero y otros a una indiferencia, quietud y hasta coma. Todo ello parece un estado terminal que no solo asusta a los familiares, sino a médicos y enfermeras que pese a su frecuencia no se habitúan a esta delirio del anciano. Pero en la mayoría de los casos se controla con medicamentos que inhiben la DOPA, aunque si la dosis de medicación no es la adecuada, aparece un cuadro extrapiramidal, también dramático. Lo cierto es que tras un acertar con la medicación y el paso de unos días el paciente vuelve a su estado previo de una manera sorprendente en un alto porcentaje de casos. Esto indica la posibilidad que la enfermedad la empiece un virus, el deposito de sustancia proinflamatorias en el cerebro produzca la mayor parte del cuadro clínico y algo añadido y no forzosamente el mismo virus, como medicación, estrés psíquico, o intervención quirúrgica sea capaz de desencadenar el conflicto de delirio. Estamos ante una enfermedad orgánica compleja, que como se observa esta compuesta por:

Un germen, una reacción inflamatoria que tiende a la cronicidad, un deterioro y en ocasiones el proceso inflamatorio, se empieza a ver con frecuencia como final…

De forma que yo no me niego a la terapia de la palabra y al cariño que hay que dar a cualquier paciente, sino lo que afirmo es que ni la palabra ni el cariño tienen fuerza para controlar el proceso y si el conocimiento y la medicación adecuada.

Tener siempre en cuenta que un paciente mayor con clínica previa de algún deterioro cerebral, cualquier evento agresivo le puede desencadenar agravar su estado. No es facil, nada es fácil enmedicina.

Pero la polución en un sentido amplio, produce y agrava casi todo.

La psicoterapia tiene sus indicaciones, el amor y el máximo de los cuidados al paciente hay que practicarlo siempre como principio, pero las enfermedades son orgánicas y hay que tratarlas como tales, el cuadro psíquico que se les añade es también por deterioro de su cerebro y rara vez porque el enfermo presida su deterioro, que también.

El corolario: Es no engañarnos.

Estamos mas proximos al control de la polucion y evitar la inflamacion cronica, que es la causa de la mayoria, de las enfermedades degenerativas que a contar cuentos de Adas.

 

 

BETA-AMILOIDE

BETA-AMILOIDE

Una de las proteínas mas comprometida en enfermedades plurales. Y sobre todo en la enfermedad de Alzheimer que en nuestros días esta mutinando a multiples enfermos.

A nivel personal y dada mi afición a la actividad infecciosa de una microbiota rota y de los agentes polucionanates “ agentes toxicos e infecciosos”, me invade la idea de Robert Moir Robert Moir
La relación entre las enfermedades degenerativas y patógenos, nos podría aclarar, el cambio que ha tenido la patología después de la revolución industrial , y que ha marcado un hito para comprender la etiopatogenia de estas enfermedades. Los trabajos de Kevin Tracey sobre Las enfermedades degenerativas tales como : enfermedad de Parkinson, ELA, esclerosis múltiple, enfermedad de Hungtintom entre otras, comparten, un alteración de la microbiota, una emigración de germenes desde las grandes cavidades orgánicas. Estos germenes se asientan en toda nuestra biología, por supuesto incluyendo el sistema nervioso, una reacción por parte del receptor y un intento de reparación del sistema inmunitario y como consecuencias, el depósito de Macrófagos que inutilizan parcial o totalmente al receptor.

El β-amiloide es un péptido de 36 a 43 aminoácidos que se sintetiza a partir de la proteína precursora amiloidea (APP). Aunque generalmente se alude a su relación con la enfermedad de Alzheimer, se ha encontrado evidencia de que tiene múltiples actividades no asociadas con esta enfermedad.1

En condiciones no asociadas con Alzheimer incluyen: la activación de quinasas,23​ la protección contra estrés oxidativo,45​ la regulación del transporte de colesterol,67​ (actuando como un factor de transcripción)89​ y la actividad antimicrobiana, vinculada con su acción proinflamatoria.10

Este péptido es el principal componente de las placas seniles (depósitos que se encuentran en el cerebro de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer), aunque existen placas similares en otras demencias: en la Demencia de cuerpos de Lewy y en la miositis por cuerpos de inclusión (enfermedad muscular). El β-amiloide también puede formar agregados que cubren vasos sanguíneos cerebrales en la angiopatía amiloide cerebral. Las placas se forman por una red irregular de agregados fibrilares llamadas fibras amiloides,11​ un plegamiento proteico asociado a otros péptidos como los priones, proteínas patógenas alteradas, que tienen un plegamiento incorrecto. Investigaciones recientes sugieren que las formas solubles de las estructuras oligoméricas del péptido pueden ser agentes causales del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.12

El β-amiloide se forma por la división secuencial del precursor proteico amiloide (APP), una glicoproteína transmembrana con una función indeterminada. El APP puede ser procesado a partir de las α-secretasa, β-secretasa y γ-secretasa. En primera instancia el β-amiloide se forma por la acción sucesiva de las secretasas β y γ. Ambas producen el extremo C-terminal del péptido y a su vez se incorporan a la región transmembrana del APP con el objetivo de generar isoformas de 36 a 43 aminoácidos. Las isoformas más comunes son Aβ40 y Aβ42, donde la isoforma más corta se genera debido a la escisión que ocurre en el retículo endoplasmático, mientras que la isoforma larga se escinde en el área trans-Golgi.13​ La isoforma Aβ40 es la más habitual. La Aβ42 es más fibrogénica y, por lo tanto, está asociada con el desarrollo de ciertas enfermedades. Mutaciones en el APP asociados con estadios iniciales de Alzheimer se relacionan con un aumento en la producción de Aβ42 por lo que la terapia para combatir el Alzheimer se basa en regular la actividad de las secretasas β y γ para que la producción de A40 sea mayor.14

Las placas seniles descritas por Alois Alzheimer son el resultado de la acumulación y la precipitación anormal de péptido βA fuera de la célula. Debido a su mayor agregación e insolubilidad el Aβ42 es más abundante en las placas que el Aβ40. La clasificación más utilizada es la morfológica, que distingue entre dos tipos de placas: las difusas y las densas, según su capacidad de tinción con Rojo Congo y Tioflavina-S.

Esta división es relevante en la enfermedad de Alzheimer, ya que las placas densas tioflavina-S positivas están asociadas con: efectos deletéreos en el neuropilo, incremento de la curvatura y distrofia de las neuritas (axones y dendritas), pérdida de sinapsis y de neuronas, y activación y reclutamiento de astrocitos y microglia.

Las placas difusas están presentes en el cerebro de personas mayores cuyas capacidades cognitivas están intactas, por el contrario, las placas densas (particularmente aquellas con distrofia en las neuritas) solo se encuentran en pacientes con enfermedad de Alzheimer. A pesar de esto, los límites entre el envejecimiento normal y la demencia de Alzheimer no están claros, pues hay personas con capacidades cognitivas conservadas en las que se pueden encontrar depósitos de amiloide.

Mutaciones autosómicas dominantes en el APP causan, mediante un mecanismo hereditario, la enfermedad de Alzheimer (EA), en un 10% de los casos. La mayoría de los casos de EA no son causadas por este tipo de mutaciones y no siguen un patrón hereditario.16​ Un aumento en los niveles totales de Aβ o un aumento en la concentración tanto de Aβ40 y Aβ4217​ se relaciona completamente con la patogenia de ambos tipos de EA esporádica. Debido a que la isoforma Aβ42 tiene una naturaleza más hidrofóbica se le considera la forma más amiloidogénica del péptido. Sin embargo, la secuencia central KLVFFAAE es la responsable de formar amiloide por su cuenta y probablemente forma la cubierta de fibrilla. La “hipótesis del amiloide” propone que las placas son las responsables de causar la EA sin embargo esta teoría, a pesar de tener una gran aceptación en el sector científico, no está completamente fundamentada. Los depósitos intracelulares de la proteína tau también se observan como signo en el desarrollo de la EA. Los oligómeros que forma la vía del amiloide podrían ser las especies citotóxicas.18​Una hipótesis alternativa es que los oligómeros de amiloide son responsables del desarrollo de la enfermedad. Los roedores que han sido modificados genéticamente expresan oligómeros, pero no expresan placas (APPE693Q) que desencadenan la enfermedad.19

AMILOIDOSIS FAMILIAR HEREDITARIA

La amiloidosis familiar hereditaria fue reconocida por la caracterización bioquímica de la proteína amiloide depositada. Los primeros investigadores de la amiloidosis familiar clasificaban esta enfermedad en función del órgano predominantemente afectado, como amiloidosis neuropática1 o amiloidosis renal2. Costa, al identificar en 1978 una variante de la prealbúmina, actualmente llamada transtirretina, como la proteína presente en la sustancia amiloide de la polineuropatía amiloidótica familiar (PAF) de tipo portugués descrita por Andrade, abrió el camino de la caracterización bioquímica de las diversas formas de amiloidosis hereditarias3. En la última década, se han descrito otras formas de amiloidosis familiar y se han identificado sus proteínas anómalas precursoras y las mutaciones asociadas: amiloidosis renal, hepática y polineuropática en los EE.UU. y Reino Unido, debida a una variante anómala de la apoproteína AI4; amiloidosis corneal y encefálica finlandesa debida a una gelsolina anómala5; amiloidosis renal y hepática por una anomalía de la cadena alfa del fibrinógeno en México y los EE.UU.6; amiloidosis renal británica por una lisozima anómala7; y amiloidosis cerebrovascular con hemorragia cerebral en Islandia y Holanda debida al depósito de una cistatina C atípica8. Además, la descripción de la amiloidosis de tipo AA como complicación de la fiebre mediterránea familiar (FMF), y la identificación de la mutación genética característica de esta enfermedad, descrita por un consorcio internacional de investigadores y publicada en 19979,10 ha completado la nueva clasificación de las amiloidosis familiares hereditarias, basada en la proteína anómala que origina el depósito de amiloide Las amiloidosis familiares son enfermedades de transmisión genética autosómica dominante, excepto la amiloidosis asociada a la FMF, cuya transmisión es recesiva. Debido a una mutación en el gen que codifica la síntesis de una proteína, ésta sufre una anomalía estructural que le confiere una alteración de su solubilidad, y tras pasar al torrente circulatorio se deposita en ciertos órganos y tejidos. Aunque este depósito es progresivo a lo largo de toda la vida, en muchas formas de amiloidosis hereditaria familiar las manifestaciones clínicas de la enfermedad no comienzan hasta la tercera o cuarta década de la vida, o incluso más tardíamente. Su presentación clínica es muy variada, lo que puede dar lugar a problemas diagnósticos. Debido a su heterogeneidad genética y bioquímica, mutaciones diferentes son capaces de producir una misma forma clínica de enfermedad11 y por el contrario una mutación idéntica puede dar lugar a manifestaciones clínicas variables de un individuo a otro12. Las dos formas de amiloidosis familiares más prevalentes en nuestro entorno son la PAF y la FMF, que se asocia en ocasiones a amiloidosis renal.

FIEBRE MEDITERRANEA FAMILIAR

La FMF es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva que se caracteriza por crisis recurrentes y breves de fiebre, dolor e inflamación de una o varias serosas. La fiebre y el dolor abdominal son los síntomas más frecuentes durante las crisis, aunque también puede haber dolores articulares y torácicos, así como manifestaciones cutáneas. En los períodos intercrisis los pacientes están asintomáticos. La amiloidosis es la complicación más importante de la FMF, y suele ser causa de muerte en los casos en que se presenta.

En 1992 se localizó la alteración genética asociada a la FMF en el brazo corto del cromosoma 1613. En 1997 dos grupos independientes consiguieron clonar y caracterizar el gen de la FMF, denominándolo MEFV9,10. Este gen codifica una proteína que fue denominada «marenostrina» o «pirina» según el equipo investigador. Hasta ahora se han descrito varias mutaciones diferentes en el exón 10 del gen MEFV, siendo las más frecuentes las denominadas M6801, M694V, V726A14.

La patogenia de esta enfermedad sigue siendo confusa y son varias las teorías que se han propuesto para explicar la diversa sintomatología que la acompaña. La marenostrina/pirina, que se expresa casi exclusivamente en los leucocitos neutrófilos, podría causar una activación descontrolada de estas células y su migración a los tejidos serosos15.

Los pacientes con FMF son descendientes de judíos sefarditas, askenazis, armenios, árabes y turcos. En nuestro país se ha identificado en Mallorca un grupo de enfermos entre los descendientes de judíos conversos. En un 30% de ellos se ha identificado un haplotipo genético similar a otros pacientes de otras zonas geográficas16. De manera aislada se han diagnosticado pacientes en Gerona, Toledo, Madrid y ciertas áreas de Andalucía.

La amiloidosis asociada a la FMF se debe al depósito de la proteína amiloide de tipo AA, que es un producto de la degradación de la proteína sérica precursora del amiloide (SAP), un reactante de fase aguda sintetizado por el hígado. El depósito más frecuente e intenso de amiloide se encuentra en los riñones, glándulas adrenales, intestino, bazo e hígado; más raramente se deposita en el pulmón, el tiroides, el corazón y los testículos. La proteína amiloide, de configuración fibrilar, infiltra la capa íntima y la media de las arteriolas, así como el parénquima renal. En el hígado los depósitos de amiloide están limitados a las paredes de la vena porta. En la mayoría de los casos, la amiloidosis se desarrolla antes de los 40 años de edad. La manifestación clínica más frecuente de la amiloidosis asociada a la FMF es la aparición de un síndrome nefrótico, con insuficiencia renal posterior. El síndrome de malabsorción intestinal y la insuficiencia adrenal son poco frecuentes, y a diferencia de otras formas de amiloidosis no se produce una afectación neuropática14. El diagnóstico de la amiloidosis se puede realizar mediante biopsia rectal, renal o de grasa abdominal. Se ha observado que la prevalencia de la amiloidosis asociada a la FMF es diferente en los diversos grupos étnicos, siendo más elevada en judíos del norte de África y de Turquía y más baja en judíos iraquíes, askenazis y árabes. La administración prolongada de colchicina ha disminuido significativamente la incidencia de amiloidosis en los pacientes con FMF17. El pronóstico de la FMF depende de la aparición de amiloidosis. En función de ello, se describen dos fenotipos de la FMF. En el fenotipo I, el más frecuente, las manifestaciones clínicas preceden a la amiloidosis, y por lo general se observa una disminución en el número y la intensidad de las crisis conforme avanza la edad del paciente. En el fenotipo II, la amiloidosis es la primera o única manifestación de la enfermedad. Se ha hallado una correlación entre el genotipo y el fenotipo. En los homocigotos M694V, la FMF se caracteriza por un inicio más temprano, con crisis más frecuentes, un mayor número de articulaciones afectadas, y un riesgo mayor de aparición de amiloidosis. Serán necesarios más estudios para confirmar la correlación entre el genotipo y el fenotipo18.

Hasta hace poco tiempo, el diagnóstico de la FMF se basaba en las manifestaciones clínicas, el origen étnico, la historia familiar y la respuesta a la colchicina. El test de provocación con metaraminol no estaba exento de efectos secundarios19. Actualmente, la clonación del gen MEFV permite disponer de una prueba diagnóstica nueva y fiable para esta enfermedad. Las tres principales mutaciones hasta ahora descritas ­M6801, M694V, V726A­ están presentes en la mayoría de los pacientes con FMF. En los casos en que no se consigue identificar la mutación, el diagnóstico se sigue basando en la clínica. Recientemente se ha publicado una nueva propuesta de criterios diagnósticos clínicos, en un intento de mejorar la precisión diagnóstica20. En las primeras crisis agudas de la enfermedad, y en ausencia de antecedentes familiares, es difícil hacer el diagnóstico de la FMF, y a menudo se confunde con un cuadro de abdomen agudo, lo que con frecuencia supone la indicación de laparotomía.

La administración prolongada de colchicina, a dosis de 0,5 mg/30 kg/día, consigue disminuir la frecuencia y la intensidad de las crisis y prevenir la aparición de amiloidosis21,17. No existe ningún fármaco eficaz para el tratamiento sintomático durante las crisis. El trasplante renal debe realizarse cuando existe insuficiencia renal avanzada por amiloidosis. La administración de colchicina en los pacientes trasplantados evita la reaparición de amiloidosis en el injerto17.

POLINEUROPATIA AMILOIDOTICA FAMILIAR

La PAF se debe al depósito extracelular de una variante anómala de la transtirretina (TTR), una proteína plasmática también llamada prealbúmina sintetizada predominantemente en el hígado (aunque también se sintetiza en el plexo coroideo y en la retina), cuya función fisiológica es el transporte de hormonas tiroideas y del complejo formado por la vitamina A (retinol) con su proteína transportadora específica22-24. Aunque la PAF fue descrita inicialmente en varias familias portuguesas, y su foco endémico más importante está en Portugal, también se han descrito variantes de la misma enfermedad en Suecia, Finlandia, Japón, EE.UU., Brasil, y en ciertas áreas del Mediterráneo como Italia, Grecia, Turquía e Israel. En España también hay un foco endémico, localizado en Mallorca25. El defecto genético asociado a esta enfermedad se transmite según un patrón autosómico dominante, y consiste en una mutación del gen que codifica la síntesis de la TTR, localizado en el cromosoma 18. La mutación más frecuente es la que provoca la PAF clásica descrita por Andrade en Portugal (PAF tipo I), y consiste en la sustitución simple de una guanina por una adenina en el gen de la TTR26, lo que provoca la síntesis de una TTR anómala en la que una valina es sustituida por una metionina en la posición 30 de la cadena peptídica (TTR Met30)27. Este cambio estructural confiere a la TTR una especial tendencia a depositarse en forma de amiloide28.

En los últimos años, se han descrito más de 50 mutaciones de la TTR29. Se ha observado que la mayoría de las diferentes variantes anómalas de TTR provocan una forma clínica diferente de PAF, con un curso clínico y una velocidad de progresión específicas, algunas más rápidas y graves y otras más lentas y leves. También se han descrito mutaciones de la TTR no amiloidogénicas, una de las cuales, la TTR Met119, muestra una mayor estabilidad que la TTR normal30, e incluso tiene un papel relativamente «protector»ya que la presencia simultánea de las mutaciones Met30 y Met119 en un mismo paciente se asocia a una enfermedad de progresión más lenta31.

La PAF tipo I se manifiesta como una polineuropatía mixta y progresiva que suele iniciarse en la tercera o cuarta décadas de la vida, aunque hay casos más precoces y también más tardíos. La polineuropatía, inicialmente sensitiva y posteriormente también motora y autonómica, se inicia en extremidades inferiores distales, tiene una evolución ascendente, y más tarde afecta a extremidades superiores, tronco y nervios craneales1,32. En los últimos años se ha caracterizado con más precisión la afectación sistémica de la enfermedad, especialmente la digestiva, cardiocirculatoria, renal y ocular. La alteración digestiva fundamental es la dismotilidad, que inicialmente causa estreñimiento y posteriormente diarrea crónica y malabsorción por sobrecrecimiento bacteriano. En el miocardio el depósito de amiloide altera relativamente poco la capacidad contráctil, pero da una imagen ecocardiográfica brillante muy llamativa y característica33. En los riñones, el depósito de amiloide puede provocar proteinuria e insuficiencia renal34. En los ojos, además de opacidades en el cuerpo vítreo con relativamente poca repercusión en la agudeza visual35, pueden aparecer hendiduras pupilares, queratoconjuntivitis seca, anomalías de los vasos conjuntivales y glaucoma36.

La enfermedad tiene un curso inexorablemente progresivo, y causa la muerte 7-15 años después del inicio de las manifestaciones clínicas37. La causa de muerte más frecuente es la aparición de complicaciones sépticas en el contexto de un paciente debilitado, malnutrido, hipotenso y cardiópata. En los últimos años se han identificado diversos factores predictivos de la velocidad de progresión y del pronóstico de la enfermedad. Los casos que comienzan clínicamente a una edad más temprana suelen evolucionar más rápidamente. Éste suele ser el caso de los pacientes varones cuya madre se encuentra afectada de la enfermedad (o es portadora sana de la TTR anómala, sin amiloide tisular y sin síntomas)38. Son signos de mal pronóstico vital la edad avanzada, la presencia de cardiomiopatía37 y, muy especialmente, la aparición de malabsorción y malnutrición39.

El único tratamiento eficaz para la PAF es el trasplante hepático (TH). El primer TH en un paciente con PAF, realizado en Suecia en 1990, permitió comprobar que, tras el trasplante, la TTR anómala pasa a ser prácticamente indetectable en sangre y que se detiene la progresión de la enfermedad40, observándose una lenta mejoría sintomática e incluso una progresiva disminución del depósito de amiloide41. En 1993, un simposio internacional, celebrado en Suecia, declaró que el TH es el único tratamiento válido para los pacientes con PAF, y estableció un registro mundial de TH en pacientes con PAF, con base en Huddinge (Suecia). Desde 1990 se han realizado TH en pacientes con PAF en numerosos hospitales en Europa, América, Australia y Japón. En mayo de 1998, el registro mundial contabilizaba casi 300 TH realizados por esta indicación en todo el mundo, de los cuales 35 habían sido realizados en España, la mayoría de ellos en pacientes de origen mallorquín. Los países en los que se habían realizado más trasplantes en pacientes con PAF eran, por este orden, Portugal, Suecia, Francia, España y Estados Unidos. La supervivencia postrasplante de estos pacientes ha demostrado ser similar a la obtenida en otros grupos de pacientes trasplantados por hepatopatías crónicas, alcanzando más de un 70% al año y más de un 60% a los 5 años del TH42.

Recientemente se ha publicado en esta revista una excelente revisión de las indicaciones y resultados del TH en pacientes con PAF43. La experiencia acumulada en estos años ha resuelto muchas de las incógnitas que surgieron cuando se realizaron los primeros TH por PAF44, y han confirmado que el TH no sólo detiene la progresión de la PAF, sino que permite a los pacientes iniciar una lenta y progresiva mejoría de los síntomas digestivos y neuropáticos, aunque es difícil objetivar esta mejoría en pruebas electrofisiológicas45-47. Recientemente se ha descrito la disminución del depósito perineural de amiloide y la regeneración de las fibras de mielina después del TH48. Este hallazgo confirma que la sustancia amiloide depositada no es totalmente insoluble, sino que puede ser catabolizada y eliminada in vivo (y que su acumulación es un proceso dinámico en el que la velocidad de depósito es mayor que la capacidad de eliminación tisular del amiloide). Sin embargo, en algunos pacientes se ha observado que, tras el TH, la cardiopatía puede continuar progresando y evolucionar a insuficiencia cardíaca y muerte súbita49. Este fenómeno sólo se ha observado en pacientes con formas de PAF diferentes de la PAF tipo I (con variantes de la TTR distintas de la TTR Met30).

Actualmente se considera que el TH debe indicarse en una fase precoz de la enfermedad, cuando los síntomas de la PAF comienzan a limitar la actividad diaria o la calidad de vida del paciente. Hay que evitar hacer el TH en una fase demasiado evolucionada de la enfermedad, porque se asocia una mayor morbimortalidad postrasplante. Además, en los supervivientes la calidad de vida postrasplante seguiría siendo pobre. Por otra parte, los pacientes con PAF tienen un mayor riesgo de hipotensión grave durante el acto quirúrgico del trasplante, porque tienen alterados el reflejo vasomotor y la respuesta a los fármacos vasopresores50. Recientemente se han identificado varios factores asociados a una alta mortalidad postrasplante de los pacientes con PAF: el tiempo de evolución de la enfermedad, la presencia de malabsorción y malnutrición, y la insuficiencia renal pretrasplante39,51.

Una de las novedades más llamativas en los últimos años ha sido la realización del denominado domino liver transplantation (o TH secuencial), que consiste en el aprovechamiento del hígado nativo del paciente con PAF sometido a TH, para trasplantarlo a su vez a otro paciente con hepatopatía crónica. Los hígados de los pacientes con PAF son metabólicamente normales, salvo por la producción de la TTR anómala, y el tiempo de incubación hasta la aparición de amiloidosis (2-3 décadas) puede ser superior a la supervivencia esperable de los hepatópatas receptores de TH con una edad relativamente avanzada (60 años o más). El TH domino contribuye a no empeorar las largas listas de espera para TH, y ha sido ya aceptado en algunos centros de TH, que ya están ofreciendo los hígados de los pacientes con PAF a otros pacientes en lista de espera, previa información de los riesgos potenciales. El registro mundial de TH en pacientes con PAF reporta, en su informe de 1997, 10 casos de trasplante domino realizados (ocho en Portugal y dos en Suecia)42,52, pero esta práctica ya se ha extendido a otros países (Reino Unido o Canadá) sin que se hayan reportado, hasta el momento, efectos nocivos a corto plazo en los receptores de hígados procedentes de pacientes con PAF53,54.

Dado que el TH es un procedimiento muy agresivo, y que no todos los pacientes con PAF pueden beneficiarse de un TH, se han seguido investigando otros posibles tratamientos para la PAF. Recientemente se ha ensayado un procedimiento para extraer de la sangre la TTR anómala y evitar su depósito, mediante hemofiltración a través de microcapilares en cuyas paredes hay anticuerpos específicos que captan la TTRMet30. Aunque esta inmunohemofiltración disminuye transitoriamente la concentración de TTR anómala en sangre, no ha demostrado un efecto beneficioso a corto plazo, sino que por el contrario ha provocado efectos indeseables como la disminución de las concentraciones séricas de hormonas tiroideas y síntomas de hipovitaminosis A, por lo que este tratamiento experimental, inicialmente prometedor, no ha sido aceptado aún para su aplicación generalizada en clínica55,56.

Otra nueva estrategia terapéutica en fase experimental, potencialmente aplicable a otras formas de amiloidosis, es aumentar el catabolismo de la sustancia amiloide ya depositada. Recientemente se ha observado que la administración de 4′-yodo-4′-deoxidoxorrubicina (I-DOX), un derivado del citostático doxorrubicina con una especial afinidad por la sustancia amiloide, acelera la disolución del amiloide tisular en los pacientes con amiloidosis primaria o asociada a mieloma múltiple (amiloidosis de tipo AL), y en algunos casos ha conseguido estabilizar la enfermedad o incluso mejorar los síntomas57. El I-DOX tiene unos efectos tóxicos que limitan su posible utilización. No obstante, podría ser un punto de partida para el diseño de otros fármacos disolutivos del amiloide más tolerables y efectivos. Otra estrategia terapéutica podría basarse en el estudio de la estructura y las características fisicoquímicas de la proteína sérica precursora de amiloide (serum amyloid protein, SAP), que es común a todas las formas de amiloidosis conocidas. Si se hallase un fármaco que impidiese la adhesión de la SAP a las proteínas precursoras específicas de cada forma de amiloidosis, quizá podría conseguirse una profilaxis eficaz de todas las amiloidosis sistémicas. Se ha logrado crear un modelo experimental de amiloidosis en animales de laboratorio58, lo que facilitará la realización de estudios básicos sobre la amiloidogénesis y el ensayo de nuevas estrategias terapéuticas experimentales59.

Proteína amiloide hepática puede ser causante de la enfermedad de Alzheimer La proteína amiloide fabricada en el hígado puede causar neurodegeneración, según un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Curtin en Bentley (Australia), y publicado en PLOS Biology.

Los investigadores confirman que los depósitos de beta-amiloide (A-beta) en el cerebro son una de las características patológicas de la enfermedad de Alzheimer (EA) y están implicados en la neurodegeneración, tanto en pacientes humanos como en modelos animales. Pero la A-beta también está presente en los órganos periféricos, y los niveles de A-beta en sangre se correlacionan con la carga de amiloide cerebral y el deterioro cognitivo, lo que plantea la posibilidad de que la a-beta producida periféricamente pueda contribuir a la enfermedad. Probar esta hipótesis ha sido difícil, ya que el cerebro también produce A-beta, y distinguir la proteína de las dos fuentes es un reto.

En modelos murinos, los autores demostraron que la proteína era transportada en la sangre por lipoproteínas ricas en triglicéridos, al igual que en los humanos, y pasaba de la periferia al cerebro. Comprobaron que desarrollaban neurodegeneración y atrofia cerebral, lo que iba acompañado de inflamación neurovascular y disfunción de los capilares cerebrales, ambas cosas comúnmente observadas en la enfermedad de Alzheimer.

Los autores concluyen que la A-beta producida en el hígado es un potencial contribuyente a la enfermedad humana. Si esa contribución es significativa, los hallazgos podrían tener importantes implicaciones para la comprensión de la enfermedad de Alzheimer.

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Universidad de Curtin en Bentley (Australia), y publicado en PLOS Biology.

 

LA BETA AMILOIDE EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

LA BETA AMILOIDE EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Se resumen tres artículos que no ayudan a aclarar el problema.

La proteína Beta amiloide no es la mala de la enfermedad, por ahora

Lo posible

Alois Alzheimer (y Oskar Fischer) 1906 y 1911 empiezan a describir las placas características de los enfermos

En 1984 se establece que la proteína β-amiloide es el principal componente de las placas.

En 1991 empieza a publicarse que varias mutaciones que aumentan la cantidad de proteína precursora del amiloide provocan indefectiblemente la enfermedad en quienes las portan. Se asume que es la causa del alzhéimer y la teoría se convierte en dominante.

Y lo no posible.

Bastantes personas ancianas presentan placas de amiloide, pero no tienen síntomas, aunque los ensayos clínicos diseñados para reducir las placas han conseguido disminuirlas en varias ocasiones, han fracasado invariablemente a la hora de mejorar los síntomas. Incluso aquellos ensayos realizados de forma precoz y en personas portadoras de mutaciones que les hacen en el futuro desarrollar la enfermedad no han demostrado ninguna mejoría.

Qué es la β- amiloide

oligómeros | Afán por saber

Son pequeños fragmentos que proceden de la llamada proteína precursora del amiloide. Existen múltiples formas diferentes que tienden a agregarse y que acaban formando las placas características de la enfermedad de Alzheimer. En el caso del Aβ*56, se trataría de lo que se llama un oligómero soluble, sería una forma presuntamente tóxica pero que no se encuentra formando parte de las placas.

Esta es una cronología simple de algunos hallazgos importantes:

— Una proteína que rejuvenece el cerebro de ratones abre una nueva vía de investigación del alzhéimer

Imagen microscópica confocal microglia verde envuelve placas amiloide azul Imagen microscópica confocal microglia verde envuelve placas amiloide azul Europa Press

Science Media Centre 5 de agosto de 2022 14:38h

El alzhéimer es una de las principales enfermedades neurodegenerativas más estudiadas de las últimas dos décadas. La teoría de su origen y desarrollo ha girado en torno a una proteína llamada beta-amiloide, que se acumula en placas en las neuronas de las personas con alzhéimer. De hecho, se creía que se producía debido a dos fenómenos cerebrales patológicos que ya están perfectamente documentados, la acumulación de péptidos beta-amiloides y la modificación de la proteína Tau, cuyos agregados se encuentran en las neuronas que desestructuran la arquitectura cerebral. Desde entonces, miles de estudios han buscado la forma de encontrar una cura que desactive ambos procesos, aunque ninguno con el éxito suficiente. Y ahora se ha desvelado que la razón podría estar en un fraude científico. Así lo desvela un artículo de la revista Science que asegura que los descubrimientos del padre de esta teoría, Sylvain Lesné, se llevaron a cabo manipulando imágenes.

Este científico obtuvo una gran reputación porque con su trabajo afianzó la tesis dominante en la actualidad sobre la causa del alzhéimer.  Presentó unos resultados que parecían demostrar que si se inyectaba un tipo concreto de beta amiloides —la amiloide beta estrella 56— en ratas, estos animales se mostraban incapaces de recordar informaciones muy simples ya aprendidas, como por ejemplo dónde se encontraba una plataforma escondida en un laberinto.

La respuesta se basó en una cascada química creaba estas placas, dañaba el tejido cerebral y convertía este órgano en disfuncional.  Desde entonces, tanto la financiación pública como la investigación han apostado por esta idea. En este sentido, la importancia radica en que los experimentos que parecen haber sido trucados sostenían la principal teoría sobre la causa de esta demencia y han servido de guía al desarrollo de muchas terapias en los últimos 16 años.

Según este autor, la acumulación de estas placas son las precursoras de esta enfermedad, aunque ahora se cuestiona si son una causa o una consecuencia de la misma. Quizá esto explicaría por qué hay algunos medicamentos, como el tristemente famoso aducanumab, cuya aprobación en Estados Unidos vino seguida de una fuerte polémica pues, a pesar de destruir eficazmente las placas, no había pruebas de que mejorara la evolución de la enfermedad.

La acumulación de beta amiloide en el cerebro es un conocido precursor de la enfermedad de Alzheimer. Antes de que aparezcan los primeros síntomas, estos depósitos van formando placas entre las neuronas que resultan tóxicas y son responsables del progresivo deterioro cognitivo. Ahora, científicos del Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CiQUS) de la Universidad de Santiago de Compostela (USC) en colaboración con investigadores de la Universidad Católica de Cuyo han diseñado un polímero capaz de reducir los niveles de este péptido sin producir efectos adversos. Estudios preclínicos han demostrado que este tratamiento, administrado en fases tempranas de la patología, contribuye a prevenir la pérdida de memoria.

Para drenar el exceso de beta amiloide en el cerebro, la apolipoproteína E (ApoE) resulta clave. Por otra parte, el DMHCA es una sustancia estructuralmente similar al colesterol capaz de activar los receptores que inducen la expresión de ApoE, sin afectar a los niveles de colesterol y triglicéridos. Pero tiene una limitación: su baja solubilidad le impide atravesar la membrana hematoencefálica que envuelve al tejido cerebral. «Nuestra hipótesis era que la unión controlada de DMHCA a un polímero favorecería la formación de un copolímero anfifílico con gran tendencia a formar micelas, de forma similar a como hace el jabón» explica Eduardo Fernández Megía, investigador principal en el CiQUS y coautor del estudio. Previamente, su grupo había participado con éxito en el desarrollado de nanopartículas capaces de atravesar la barrera hematoencefálica para tratamiento de infarto cerebral. Partiendo de la hipótesis, en esta ocasión la propuesta de los investigadores fue “desarrollar micelas poliméricas a partir de copolímeros dendríticos a los que uniríamos DMHCA de forma covalente, no mediante una simple encapsulación» señala Fernández Megía.

Los estudios llevados a cabo en células con cultivos primarios demostraron que las micelas eran capaces de internalizar neuronas y astrocitos. Posteriormente, los colaboradores argentinos administraron las micelas por vía nasal a ratones transgénicos y confirmaron que la producción ApoE aumentaba al tiempo que disminuía la presencia de beta amiloide, evitando la pérdida de memoria sin afectar a los niveles de colesterol y triglicéridos en sangre. Los autores consideran que los resultados de esta investigación, que acaban de ser publicados en la prestigiosa revista ACS Nano, posibilitarán nuevos desarrollos clínicos en torno a la administración de DMHCA para la prevención del Alzheimer.

Una publicación en la revista Science ha destapado un posible caso de fraude en una importante línea de investigación contra el alzhéimer. La señal de alarma la hizo sonar Matthew Schrag, neurólogo y neurocientífico de la Universidad de Vanderbilt, y la propia revista continuó el análisis. En concreto, identificaron que había todo tipo de manipulaciones de imágenes en al menos diez artículos sobre el llamado péptido Aβ*56. Todos ellos incluían la firma del neurocientífico Sylvain Lesné.

El Aβ*56 es una forma en la que se puede presentar la proteína beta-amiloide, la sustancia que se encuentra formando placas en los cerebros de los enfermos de alzhéimer y que, según la teoría dominante en las últimas décadas, es la responsable de iniciar la enfermedad.  La teoría del amiloide ya era controvertida antes de este caso. ¿Por qué?

En los últimos años ha habido un debate intenso sobre la relevancia del amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Una razón es que bastantes personas ancianas presentan placas de amiloide, pero no tienen síntomas, por lo que este podría no ser suficiente para desarrollar la enfermedad. Por otro, y esta es la razón principal, aunque los ensayos clínicos diseñados para reducir las placas han conseguido disminuirlas en varias ocasiones, han fracasado invariablemente a la hora de mejorar los síntomas. Incluso aquellos ensayos realizados de forma precoz y en personas portadoras de mutaciones que les hacen en el futuro desarrollar la enfermedad no han demostrado ninguna mejoría.

Actualmente solo hay un fármaco antiamiloideo aprobado para el alzhéimer, el aducanumab. Se le dio luz verde en Estados Unidos en medio de una enorme controversia, tanto por el extraño desarrollo de los ensayos clínicos como por la decisión final. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento rechazó aprobarlo, aludiendo a que no había demostrado beneficio clínico y no era suficientemente seguro

Uno de esos diez artículos es uno de los más citados en la historia de la investigación contra el alzhéimer. Publicado en la revista Nature en 2006, aseguraba que al inyectar la forma Aβ*56 en ratas sanas, estas desarrollaban pérdidas de memoria. Era la primera vez que se demostraba que una sustancia, teóricamente presente en los cerebros de personas enfermas de alzhéimer, causaba directamente esos síntomas. Supuso un espaldarazo a la hipótesis del amiloide.

Schrag evita el término “fraude” en sus críticas y describe sus hallazgos como una “señal de alerta”. Otros expertos consultados por la revista Science los califican como “ejemplos sorprendentes de manipulación de imágenes”. También se dice que muchos otros grupos intentaron sin éxito reproducir los resultados, pero muy pocos lo comunicaron. Aunque un resultado irreproducible no implica necesariamente un fraude, en el artículo se reconoce que existe muy poco interés por los resultados negativos y es difícil contradecir a investigadores con autoridad.

A raíz de la publicación, algunos artículos y múltiples comentarios en redes sociales afirmaron que toda la investigación sobre el alzhéimer se basaba en un fraude y que se habían dilapidado cientos de millones de euros y décadas de esfuerzos. Sin embargo, muchos expertos han tratado de desmentir esas conclusiones y de contextualizar sus repercusiones. Todo gira alrededor de la proteína beta-amiloide.

¿Desmonta el posible fraude la teoría del amiloide y el alzhéimer?

No. En palabras en Twitter del investigador en alzhéimer Karl Herrup, “la magnitud del fraude es espeluznante, pero la importancia para el campo del alzhéimer se ha exagerado gravemente”. Según el químico Derek Lowe, exinvestigador del alzhéimer y responsable de un blog en la revista Science, “ciertamente, aumentó el entusiasmo y los niveles de financiación en el área y dio a la gente más razones para creer”. Sin embargo, los trabajos sobre el Aβ*56 ahora en cuestión “no condujeron directamente a ningún ensayo clínico sobre esa forma en concreto”. Seguramente se pusieron demasiados huevos en el mismo cesto amiloideo, pero no fue algo provocado por esos artículos.

Estos trabajos supusieron un espaldarazo, pero son solo una rama en todo el árbol de la teoría. También en Twitter, el investigador Samuel Marsh explicaba que “el trabajo principal en cuestión no estableció el modelo de la placa amiloide. Hablaba de un oligómero específico denominado AB*56. Hay muchos otros artículos en este campo que muestran la importancia y los efectos de los oligómeros y las placas”. Y seguía: “Sinceramente, dudo que la ausencia de este artículo en particular y del AB*56 en los registros científicos históricos hubieran cambiado significativamente los últimos 20 años de desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer. Esto se debe a que existen sólidas pruebas genéticas y de otro tipo sobre el papel del amiloide en la enfermedad”.

Para John Hardy, descubridor de una de las mutaciones que llevan indefectiblemente a la enfermedad, “es una vergüenza que estos trabajos impliquen un engaño, y las revistas e instituciones deben tomar medidas contra el fraude cuando se descubre”. Sin embargo, “nunca he pensado que este artículo fuera importante, y creo que nunca me he referido a él en mi propio trabajo”.

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Qué podría explicar el fracaso de los ensayos clínicos

Algunas de las explicaciones que se barajan son estas:

Aunque por lógica y por los estudios genéticos sea difícil de aceptar, es posible que el amiloide sea lo que se conoce como un epifenómeno, algo que acompaña a la verdadera causa pero que no actúe como tal.

Podría ser que los tratamientos incluidos en los ensayos no estuvieran llegando a tiempo. El daño producido por el amiloide podría ser muy precoz, y disminuirlo una vez ha desencadenado la agresión quizá no sea suficiente. Aunque algunos ensayos se han hecho en personas todavía sin síntomas, quizá sea aun así demasiado tarde.

Otra opción es que los anticuerpos utilizados para disminuir el amiloide no lo redujeran lo suficiente o que estuvieran actuando contra ciertas formas de este que fueran las realmente tóxicas. En este caso se estaría reduciendo la cantidad total, pero no aquello que está produciendo realmente el daño.

Y cada vez se acepta más que la enfermedad de Alzheimer es un síndrome, más que una enfermedad unívoca.

Su Cerebro

Referencias.

Alois Alzheimer (y Oskar Fischer) 1906 y 1911 empiezan a describir las placas características de los enfermos.

Science Media Centre 5 de agosto de 2022 14:38h

Sylvain Lesné fraude científico.  Science

Eduardo Fernández Megía Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CiQUS) de la Universidad de Santiago de Compostela (USC) en colaboración con investigadores de la Universidad Católica de Cuyo

Matthew Schrag Science  fraude en el Alzheimer, neurólogo y neurocientífico de la Universidad de Vanderbilt

Karl Herrup, “la magnitud del fraude es espeluznante, pero la importancia para el campo del alzhéimer se ha exagerado gravemente”.

Samuel Marsh explicaba que “el trabajo principal en cuestión no estableció el modelo de la placa amiloide.

 

CELULAS MADRES

CÉLULAS MADRE

Las células madre generan todas las demás células incluso especializadas.

Bajo las condiciones adecuadas en el cuerpo o en un laboratorio, las células madre se dividen para formar más células llamadas células hijas.

Estas células hijas se convierten en nuevas células madre (autorrenovación) o en células especializadas (diferenciación) con una función más específica, como células sanguíneas, células cerebrales, células del músculo cardíaco o células óseas.

Ninguna otra célula del cuerpo tiene la capacidad natural de generar nuevos tipos de células.

El conocimiento de las células madre potenciaría una serie de procesos de los que el principal sería reemplazar las células enfermas.

Las células madre pueden ser orientadas para convertirse en células específicas que pueden utilizarse para regenerar y reparar tejidos enfermos o dañados en las personas.

Las células madre pueden tener el potencial de crecer hasta convertirse en tejido nuevo para su uso en trasplantes y medicina regenerativa y de trasplante.

Probar nuevos medicamentos en cuanto a seguridad y eficacia, proporcionaría a los investigadores poder usar algunos tipos de células madre para probar la seguridad y calidad de los medicamentos

Entre las nuevas áreas de estudio se encuentra la efectividad del uso de células madre humanas que han sido programadas en células específicas de tejido para probar nuevos medicamentos..

Por ejemplo, se pueden generar células nerviosas para probar un nuevo medicamento para una enfermedad nerviosa. Las pruebas podrían mostrar si el nuevo medicamento tuvo algún efecto sobre las células y si las células fueron dañadas.

¿De dónde provienen las células madre?

Las células madre provienen de embriones que tienen de tres a cinco días de vida. En esta etapa, un embrión se llama blastocisto y tiene alrededor de 150 células.

Estas son células madre son pluripotentes, lo que significa que pueden dividirse en más células madre o pueden convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo. Esta versatilidad permite que las células madre embrionarias se utilicen para regenerar o reparar tejidos y órganos enfermos.

Células madre adultas.

Estas células madre se encuentran en pequeñas cantidades en la mayoría de los tejidos adultos, como la médula ósea o la grasa. En comparación con las células madre embrionarias, las células madre adultas tienen una capacidad más limitada para generar diferentes células del cuerpo.

En la actualidad se sabe que las células madre adultas pueden crear diferentes tipos de células.

Un ejemplo claro es que, las células madre de la médula ósea podrían crear células óseas o del músculo cardíaco, y células madre adultas se están probando en personas con enfermedades neurológicas o cardíacas.

Células adultas modificadas para que tengan las propiedades de las células madre embrionarias (células madre pluripotentes inducidas). Los científicos han transformado satisfactoriamente las células adultas normales en células madre mediante la reprogramación genética. Al modificar los genes de las células adultas, los se pueden reprogramar las células para que actúen de manera similar a las células madre embrionarias.

Con esta nueva técnica los investigadores pueden utilizar células reprogramadas en lugar de células madre embrionarias y prevenir el rechazo del sistema inmunológico a las nuevas células madre. Sin embargo, los científicos aún no saben si el uso de células adultas modificadas causará efectos adversos en los humanos.

Los investigadores han podido tomar células comunes del tejido conectivo y reprogramarlas para que se conviertan en células cardíacas funcionales. En estudios, los animales con insuficiencia cardíaca que fueron inyectados con nuevas células cardíacas presentaron una mejora en la función cardíaca y en el tiempo de supervivencia.

Células madre perinatales. Los investigadores han descubierto células madre en el líquido amniótico, así como en la sangre del cordón umbilical. Estas células madre también tienen la capacidad de convertirse en células especializadas.

Los investigadores han identificado células madre en muestras de líquido amniótico extraídas de mujeres embarazadas para detectar anomalías, un procedimiento llamado amniocentesis.

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Hay controversias con el uso de células madre embrionarias

Las células madre embrionarias se obtienen a partir de embriones en etapa temprana, un grupo de células que se forman cuando el óvulo de una mujer es fecundado con el espermatozoide de un hombre en una clínica de fertilización in vitro. Debido a que las células madre embrionarias humanas se extraen de embriones humanos, se han planteado varias preguntas y cuestiones sobre la ética de la investigación con células madre embrionarias.

Los National Institutes of Health (Institutos Nacionales de Salud) crearon pautas para la investigación con células madre humanas en 2009. Las pautas definen a las células madre embrionarias y cómo pueden utilizarse en la investigación, e incluyen recomendaciones para la donación de células madre embrionarias. Además, las pautas establecen que las células madre embrionarias de embriones creados mediante fertilización in vitro solo se pueden utilizar cuando el embrión ya no es necesario.

¿De dónde vienen estos embriones?

Los embriones que se utilizan en la investigación de células madre embrionarias provienen de óvulos que fueron fertilizados en clínicas de fertilización in vitro pero que nunca fueron implantados en el útero de una mujer. Las células madre son donadas con el consentimiento informado de los donantes. Las células madre pueden vivir y crecer en soluciones especiales en tubos de ensayo o placas de Petri en los laboratorios.

¿Por qué los investigadores no pueden usar células madre adultas?

Aunque la investigación sobre células madre adultas es prometedora, las células madre adultas podrían no ser tan versátiles y duraderas como las células madre embrionarias. Es posible que las células madre adultas no puedan ser manipuladas para producir todo tipo de células, lo que limita la forma en que las células madre adultas pueden ser utilizadas para tratar enfermedades.

Las células madre adultas también son más propensas a tener alteraciones debido a peligros ambientales, tales como toxinas, o por errores adquiridos por las células durante la replicación. Sin embargo, los investigadores han descubierto que las células madre adultas son más adaptables de lo que se pensaba al principio.

¿Qué son las líneas de células madre y por qué los investigadores quieren usarlas?

Una línea de células madre es un grupo de células que provienen de una sola célula madre original y se cultivan en un laboratorio. Las células de una línea de células madre siguen creciendo pero no se diferencian en células especializadas. Idealmente, permanecen libres de defectos genéticos y continúan creando más células madre. Pueden tomarse grupos de células de una línea de células madre y congelarse para su almacenamiento o compartirlos con otros investigadores.

¿Qué es la terapia con células madre (medicina regenerativa) y cómo funciona?

La terapia con células madre, también conocida como medicina regenerativa, promueve la reparación de tejidos enfermos, disfuncionales o lesionados utilizando células madre o sus derivados. Es el próximo capítulo en el trasplante de órganos y utiliza células en lugar de órganos de donantes, cuyo suministro es limitado.

Los investigadores cultivan células madre en un laboratorio. Estas células madre se manipulan para especializarse en tipos específicos de células, como células del músculo cardíaco, células sanguíneas o células nerviosas.

Las células especializadas luego pueden ser implantadas en una persona. Por ejemplo, si la persona tiene enfermedad cardíaca, las células podrían inyectarse en el músculo cardíaco. Las células sanas del músculo cardíaco trasplantadas podrían entonces contribuir a reparar el músculo cardíaco defectuoso.

Los investigadores ya han demostrado que las células adultas de médula ósea guiadas para convertirse en células similares a las del corazón pueden reparar el tejido cardíaco en las personas, y hay más investigación en curso.

¿Ya se utilizaron células madre para tratar enfermedades?

Sí. Los médicos han realizado trasplantes de células madre, también conocidos como trasplantes de médula ósea. En estos trasplantes, las células madre reemplazan a las células dañadas por la quimioterapia o la enfermedad o sirven como una forma en que el sistema inmunológico del donante combate ciertos tipos de cáncer y enfermedades relacionadas con la sangre, como la leucemia, el linfoma, el neuroblastoma y el mieloma múltiple. Estos trasplantes utilizan células madre adultas o sangre del cordón umbilical.

Los investigadores están probando células madre adultas para tratar otras condiciones, que incluyen diversas enfermedades degenerativas tales como la insuficiencia cardíaca.

Para que las células madre embrionarias sean útiles en las personas, se debe tener seguridad de que las células madre se diferenciarán en los tipos específicos de células deseadas.

Los investigadores han descubierto formas de orientar a las células madre para que se conviertan en tipos específicos de células, por ejemplo, orientar células madre embrionarias para que se conviertan en células del corazón.

Las células madre embrionarias también pueden crecer de forma irregular o especializarse en diferentes tipos de células espontáneamente.

Las células madre embrionarias también pueden desencadenar una respuesta inmunitaria en la que el cuerpo del receptor ataca a las células madre como si fuesen invasores extraños. Las células madre también pueden no funcionar normalmente, con consecuencias desconocidas. Los investigadores continúan estudiando cómo evitar estas posibles complicaciones.

La clonación terapéutica, también llamada transferencia nuclear de células somáticas, es una técnica para crear células madre versátiles e independientes de los óvulos fertilizados. En esta técnica, el núcleo, que contiene el material genético, se extrae de un óvulo no fertilizado. El núcleo también se extrae de la célula de un donante.

Este núcleo de donante se inyecta en el óvulo, reemplazando al núcleo que fue extraído, en un proceso llamado transferencia nuclear. El huevo se divide y pronto forma un blastocisto. Este proceso crea una línea de células madre que es genéticamente idéntica a las células del donante: en esencia, un clon.

Algunos investigadores creen que las células madre derivadas de la clonación terapéutica pueden ofrecer beneficios respecto de las de los óvulos fertilizados, porque es menos probable que las células clonadas sean rechazadas una vez trasplantadas de nuevo al donante y pueden permitir que los investigadores vean exactamente cómo se desarrolla una enfermedad.

La clonación terapéutica no han tenido éxito en seres humanos a pesar del éxito en otras especies.

Sin embargo, en estudios recientes, los investigadores han creado células madre pluripotentes humanas al modificar el proceso de clonación terapéutica. Los investigadores continúan estudiando el potencial de la clonación terapéutica en las personas.

La cantidad de nuevos proyectos, o antiguos modificados en medicina y sobre todo en la terapia de enfermedades degenerativas es ilusionante, aunque todavía tiene visos de optimismo.

 

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Β-AMILOIDE Y ALZHEIMER

Β-AMILOIDE Y ALZHEIMER

Alzheimer

Cada vez se acepta más que la enfermedad de Alzheimer es un síndrome, más que una enfermedad unívoca, y que hay muchos factores a tener en cuenta.

Fraude sobre el alzhéimer:

Esto asusta o por lo menos sorprende, que unos sabios mientan.

Pero el problema que supone esta enfermedad y el poco remedio que tenemos hace que la avidez por una terapia eficaz se desea tanto que se falseen las conclusiones.

La revista Science ha publicado un reportaje en el que se revelan múltiples indicios de fraude en una de las publicaciones más citadas sobre el alzhéimer.

— Una proteína que rejuvenece el cerebro de ratones abre una nueva vía de investigación del alzhéimer

Imagen microscópica confocal microglia verde envuelve placas amiloide azul Imagen microscópica con microglia verde envuelve placas amiloide azul

Cronología de algunos hallazgos en Alzheimer

Entre 1906 y 1911, Alois Alzheimer (y Oskar Fischer) empiezan a describir las placas características de los enfermos.

En 1984 se establece que la proteína β-amiloide es el principal componente de las placas.

En 1991 empieza a publicarse que varias mutaciones que aumentan la cantidad de proteína precursora del amiloide provocan indefectiblemente la enfermedad en quienes las portan. Se asume que es la causa del alzhéimer y la teoría se convierte en dominante Una publicación en la revista Science ha destapado un posible caso de fraude en una importante línea de investigación contra el alzhéimer. La señal de alarma la hizo sonar Matthew Schrag, neurólogo y neurocientífico de la Universidad de Vanderbilt, y la propia revista continuó el análisis.

Identificaron que había todo tipo de manipulaciones de imágenes en al menos diez artículos sobre el llamado péptido Aβ*56. Todos ellos incluían la firma del neurocientífico Sylvain Lesné.

El Aβ*56 es una forma en la que se puede presentar la proteína beta-amiloide, la sustancia que se encuentra formando placas en los cerebros de los enfermos de alzhéimer y que, según la teoría dominante en las últimas décadas, es la responsable de iniciar la enfermedad.

Nature en 2006, aseguraba que al inyectar la forma Aβ*56 en ratas sanas, estas  desarrollaban pérdidas de memoria. Era la primera vez que se demostraba que una sustancia, teóricamente presente en los cerebros de personas enfermas de alzhéimer, causaba directamente esos síntomas. Supuso un espaldarazo a la hipótesis del amiloide.

Schrag evita el término “fraude” en sus críticas y describe sus hallazgos como una “señal de alerta”. Otros expertos consultados por la revista Science los califican como “ejemplos sorprendentes de manipulación de imágenes”. También se dice que muchos otros grupos intentaron sin éxito reproducir los resultados, pero muy pocos lo comunicaron. Aunque un resultado irreproducible no implica necesariamente un fraude, en el artículo se reconoce que existe muy poco interés por los resultados negativos y es difícil contradecir a investigadores con autoridad.

En redes sociales afirmaron que toda la investigación sobre el alzhéimer se basaba en un fraude y que se habían dilapidado cientos de millones de euros y décadas de esfuerzos. Sin embargo, muchos expertos han tratado de desmentir esas conclusiones y de contextualizar sus repercusiones. Todo gira alrededor de la proteína beta-amiloide.

β- amiloide  Revelado el mecanismo de la proteína beta amiloide que causa alzhéimer en  ratones

Son pequeños fragmentos que proceden de la llamada proteína precursora del amiloide. Existen múltiples formas diferentes que tienden a agregarse y que acaban formando las placas características de la enfermedad de Alzheimer. En el caso del Aβ*56, se trataría de lo que se llama un oligómero soluble, sería una forma presuntamente tóxica pero que no se encuentra formando parte de las placas.

¿Desmonta el posible fraude la teoría del amiloide y el alzhéimer?

El investigador en alzhéimer Karl Herrup, afirma “la magnitud del fraude es espeluznante, pero la importancia para el campo del alzhéimer se ha exagerado gravemente”.

Según Derek Lowe, ex investigador del alzhéimer y responsable de un blog en la revista Science, “ciertamente, aumentó el entusiasmo y los niveles de financiación en el área y dio a la gente más razones para creer”. Sin embargo, los trabajos sobre el Aβ*56 ahora en cuestión “no condujeron directamente a ningún ensayo clínico sobre esa forma en concreto”.

Estos trabajos supusieron un espaldarazo, pero son solo una rama en todo el árbol de la teoría. También en Twitter, el investigador Samuel Marsh explicaba que “el trabajo principal en cuestión no estableció el modelo de la placa amiloide. Hablaba de un oligómero específico denominado AB*56. Hay muchos otros artículos en este campo que muestran la importancia y los efectos de los oligómeros y las placas”. Y seguía: “Sinceramente, dudo que la ausencia de este artículo en particular y del AB*56 en los registros científicos históricos hubieran cambiado significativamente los últimos 20 años de desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer. Esto se debe a que existen sólidas pruebas genéticas y de otro tipo sobre el papel del amiloide en la enfermedad”.

Para John Hardy, descubridor de una de las mutaciones que llevan indefectiblemente a la enfermedad, “es una vergüenza que estos trabajos impliquen un engaño, y las revistas e instituciones deben tomar medidas contra el fraude cuando se descubre”. Sin embargo, “nunca he pensado que este artículo fuera importante, y creo que nunca me he referido a él en mi propio trabajo”. 

Autopsia cerebral de un paciente diagnosticado con Alzheimer. En la mancha HE numerosas placas amiloides.

En los últimos años ha habido un debate intenso sobre la relevancia del amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Una razón es que bastantes personas ancianas presentan placas de amiloide, pero no tienen síntomas, por lo que este podría no ser suficiente para desarrollar la enfermedad. Por otro, y esta es la razón principal, aunque los ensayos clínicos diseñados para reducir las placas han conseguido disminuirlas en varias ocasiones, han fracasado invariablemente a la hora de mejorar los síntomas.

Incluso aquellos ensayos realizados de forma precoz y en personas portadoras de mutaciones que les hacen en el futuro desarrollar la enfermedad no han demostrado ninguna mejoría.

Actualmente solo hay un fármaco antiamiloideo aprobado para el alzhéimer, el ADUCANUMAB. Se le dio luz verde en Estados Unidos en medio de una enorme controversia, tanto por el extraño desarrollo de los ensayos clínicos como por la decisión final. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento rechazó aprobarlo, aludiendo a que no había demostrado beneficio clínico y no era suficientemente seguro.

Qué podría explicar el fracaso de los ensayos clínicos

Aunque por lógica y por los estudios genéticos sea difícil de aceptar, es posible que el amiloide sea lo que se conoce como un epifenómeno, algo que acompaña a la verdadera causa pero que no actúe como tal.

Podría ser que los tratamientos incluidos en los ensayos no estuvieran llegando a tiempo. El daño producido por el amiloide podría ser muy precoz, y disminuirlo una vez ha desencadenado la agresión quizá no sea suficiente. Aunque algunos ensayos se han hecho en personas todavía sin síntomas, quizá sea aun así demasiado tarde.

Otra opción es que los anticuerpos utilizados para disminuir el amiloide no lo redujeran lo suficiente o que estuvieran actuando contra ciertas formas de este que fueran las realmente tóxicas. En este caso se estaría reduciendo la cantidad total, pero no aquello que está produciendo realmente el daño.

Y cada vez se acepta más que la enfermedad de Alzheimer es un síndrome, más que una enfermedad unívoca, y que hay muchos factores a tener en cuenta.

Sobre este caso en concreto, así acababa su explicación Samuel Marsh: “Bien, eso es todo por ahora. Una conducta horrible, sí. La razón por la que el campo de la enfermedad de Alzheimer se ha centrado en el amiloide durante los últimos 16 años: absolutamente no. Esta es una gran noticia de por sí, pero la información hiperbólica y poco exacta empeora las cosas”.

El control de la inflamación mejora la enfermedad de Alzhéimer

Otro trabajo sobre Alzheimer EL CURRY

Un estudio muestra que un componente químico del curry podría utilizarse para el desarrollo de nuevos tratamientos de la enfermedad de Alzheimer. El componente ayuda a la liberación a la sangre de las placas del cerebro típicas de la enfermedad.

Un equipo de investigadores de la Universidad de California han estudiado unos aceites llamados curcominoides, que se encuentran en la curcuma. Han encontrado un componente químico llamado bisdemetoxicurcumina, que al mezclarlo con la proteína beta amiloide y muestras de sangre procedentes de pacientes con y sin Alzheimer ha producido este efecto.

Los macrófagos del sistema inmune en los enfermos de Alzheimer tienen dificultades para eliminar de las placas beta amiloides, causantes de la enfermedad. El componente químico del curry interviene en este proceso, ya que los macrófagos de la sangre de los enfermos de Alzheimer son capaces de eliminar más eficientemente la proteína beta amiloide cuando este compuesto del curry está presente.

En estudio en animales confirma el papel de determinados receptores en la limpieza del cerebro

Controlar la inflamación del cerebro podría ser una vía para mejorar la enfermedad de Alzheimer, asegura un estudio publicado en «The Journal of Experimental Medicine».

El alzhéimer se caracteriza por la acumulación tóxica de una proteína del cerebro llamada beta-amiloide y que la limpieza de estas ‘placas’ de proteínas reduce la enfermedad. Se sabe además que las células inmunes llamadas macrófagos se infiltran en el cerebro ayudan a limpiar estas proteínas tóxicas, con la ayuda de las células del cerebro llamadas microglia residentes. Ambos, macrófagos y microglia, expresan un receptor de superficie llamado TREM2, y aunque las mutaciones en TREM2 han sido asociadas con A el alzhéimer, la función del receptor es incierto.

Limpieza más eficiente TREM2 — a key player in microglial biology and Alzheimer disease | Nature  Reviews Neurology

La TREM2, una proteína presente en la microglía, puede conseguir ralentizar el deterioro cerebral en el Alzheimer, según ha demostrado un estudio, publicado en The Lancet Neurology, desarrollado por investigadores de la Unidad de Trastornos Cognitivos del Servicio de Neurología del Hospital Universitario 12 de Octubre. Este hallazgo puede convertirse en el origen de nuevas opciones terapéuticas capaces de potenciar esta proteína y aplicarla como tratamiento preventivo para retrasar el inicio de los primeros síntomas en personas con riesgo de padecer Alzheimer.

Para descifrar el papel de TREM2 en la enfermedad, el equipo de Bruce Cordero, del Instituto de Investigación Lerner de la Clínica Cleveland (EE.UU.) eliminaron el receptor en ratones que desarrollan una enfermedad similar a AD. La eliminación de TREM2 disminuyó la formación de placa, la reducción de la inflamación del cerebro y mejoró la supervivencia de las neuronas. Esta protección se asoció con un menor número de macrófagos infiltrantes. Los investigadores vieron que los macrófagos que carecían de TREM2 eran más eficientes en la limpieza de beta-amiloide, lo que sugiere que podrían ayudar en la tarea de limpieza del cerebro.

Aunque se necesitan más estudios para aclarar el mecanismo exacto de la acción de TREM2 en el alzhéimer, estos resultados sugieren que bajar el tono de la actividad del receptor puede ayudar a poner fin a la neurodegeneración en pacientes con esta enfermedad tan discapacitante.

Bibliografia

Alois Alzheimer (y Oskar Fischer)

Matthew Schrag, neurólogo y neurocientífico de la Universidad de Vanderbilt

Europa Press Science Media Centre 5 de agosto de 2022 14:38h

Sylvain Lesné.

Schrag Nature en 2006,

Karl Herrup, “la magnitud del fraude es espeluznante, pero para el campo del alzhéimer se ha exagerado gravemente”.

John Hardy, descubridor de una de las mutaciones que llevan indefectiblemente a la enfermedad,

«The Journal of Experimental Medicine». Controlar la inflamación del cerebro podría ser una vía para mejorar la enfermedad de Alzheimer,

Bruce Cordero, del Instituto de Investigación Lerner de la Clínica Cleveland (EE.UU.)

La TREM2, proteína presente en la microglía, puede conseguir ralentizar el deterioro cerebral en el Alzheimer, The Lancet Neurology,

 

EL ALCOHOL INFLAMA AL CEREBRO

Científicos del Laboratorio de Patología Celular del Centro de Investigación Príncipe Felipe de Valencia han publicado en la revista ‘Journal of Neuroscience’ un nuevo avance relacionado con los mecanismos de neurotoxicidad del alcohol, con el que han demostrado que esta neurotoxicidad es debida a que el alcohol activa el sistema inmunitario inmato en el cerebro y promueve compuestos inflamatorios que serían los responsables del daño neural.

El estudio indica que el alcohol activaría unos receptores denominados ‘toll-like’ o ‘TLRs’, proteínas ancestrales responsables de la respuesta inmune innata y de la defensa contra las infecciones, según ha informado la Generalitat en un comunicado.

Estos receptores se encuentran en las células del sistema inmune, reconocen a un gran número de agentes patógenos y su interacción provoca una rápida respuesta y la producción de compuestos tóxicos e inflamatorios que controlan o eliminan la infección. Sin embargo, su sobreactivación puede causar inflamación crónica y lesiva. De hecho, se ha demostrado anteriormente que estos receptores participan en muchas patologías que cursan con inflamación.

En concreto, dentro de la familia de receptores ‘TLRs’, los que se activan por el alcohol se denominan ‘TLR4’. Según Consuelo Guerri, investigadora principal del Laboratorio de Patología Celular del CIPF, «el alcohol actúa simulando a los ligandos de estos receptores, estimulando su respuesta y aumentando la liberación de sustancias neurotóxicas, citoquinas y compuestos inflamatorios que causan daño neural».

Una de las novedades de este descubrimiento radica en que clásicamente se creía que el cerebro era un órgano privilegiado y protegido del sistema inmune. Sin embargo, este estudio confirma que el cerebro también dispone de mecanismos para reaccionar contra las infecciones, como se evidencia en la presencia de estos receptores que se encuentran o expresan principalmente en las células gliales.

Las células gliales juegan un papel crucial en la respuesta inmune, liberando citoquinas y actuando de células mediadoras en la inflamación. Su activación por estímulos tóxicos puede causar respuestas anómalas y contribuir de esta forma a la neurodegeneración y al daño cerebral.

ESTUDIO IN VIVO E IN VITRO

Conocida la existencia de los receptores ‘TLR4’ en el cerebro, los científicos se interesaron en comprobar si los efectos de neurotoxicidad que produce el alcohol son debidos a la activación de estos receptores en células de glía. Según Consuelo Guerri, «si nuestra hipótesis se cumplía, en ausencia de este receptor no se liberarían compuestos inflamatorios».

De acuerdo con este supuesto, los investigadores dieron un paso más y, mediante silenciadores que eliminaban la función del TLR4, comprobaron en células gliales (in vitro) que el alcohol activaba a los receptores TLR4 promoviendo su señalización y disparando la liberación de mediadores inflamatorios que, a su vez, causaban muerte neuronal.

«Con estos resultados, todo parecía indicar que la respuesta de los receptores TLR4 podría ser un importante mecanismo que podría explicar el daño cerebral y la neurotoxicidad causada por el consumo crónico de alcohol», ha apuntado Guerri.

Para demostrar este hecho in vivo se trataron animales normales o deficientes en este receptor, con alcohol durante cinco meses (10% de alcohol en agua). Concluido este período de tiempo, los investigadores demostraron que mientras el consumo de alcohol causaba gliosis reactiva (astrogliosis y microgliosis), aumento de citoquinas, compuestos inflamatorios y muerte neural en ciertas regiones de cerebro (cortex e hipocampo) de estos ratones, el consumo de alcohol no causaba alteraciones ni daño neural en cerebros de ratones en los que se les había eliminado el receptor TLR4.

Estos datos apuntaban al hecho de que la eliminación de estos receptores protege contra la activación de la glía, la inducción de mediadores inflamatorios y la apoptosis. Tomando como base esta verificación, la investigadora Consuelo Guerri afirma que los receptores TLRs «juegan un importante papel en la respuesta inmune del cerebro y pueden causar neuroinflamación y una posible neurodegeneración».

Esta investigación, desarrollada íntegramente en el CIPF, demuestra que los receptores TLR4 activan factores proinflamatorios como reacción ante el daño neural. En esta línea, estos resultados sugieren que la neurotoxicidad del etanol está, en parte, mediada por mecanismos de neuroinflamación, igual que ocurre en ciertas enfermedades neurodegenerativas. De hecho, diferentes estudios han demostrado que estos receptores también están implicados en patologías como el Parkinson o el Alzheimer, también asociadas a procesos inflamatorios.

La doctora Guerri cuenta con una amplia experiencia en el estudio de los mecanismos implicados en la neurotoxicidad que provoca la ingesta de alcohol tanto de forma crónica como de forma intermitente. En el Laboratorio de Patología Celular que dirige se investigan las bases moleculares y celulares del etanol y los efectos de consumo de alcohol sobre el cerebro adulto y en desarrollo, así como los mecanismos que provocan la muerte neuronal, la neurodegeneración y el Síndrome Alcohólico Fetal.

¿Qué es gliosis en el cerebro?

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La gliosis se produce cuando el cuerpo genera mayor cantidad de células gliales (células que sustentan a las células nerviosas) o células gliales más grandes. Estas nuevas células gliales pueden generar cicatrices en el cerebro que afectan el funcionamiento del cuerpo.

El término «Gliosis» es utilizado ampliamente para describir ciertos cambios que ocurrene las células «Gliales» o «Glia», que son las células de soporte de las neuronas en el sistema nervioso central.

En consecuencia, ¿qué es hiperintensidad de la sustancia blanca?

Las hiperintensidades de la sustancia blanca son lesiones en este tejido cerebral que se han asociado a factores de riesgo cardiovasculares. Estas lesiones se detectan con frecuencia en el cerebro de personas de edad avanzada y se han relacionado con un riesgo aumentado de enfermedad de Alzheimer.

Llegados a este punto, ¿qué es la gliosis de reemplazo?

La gliosis es una reacción de cicatrización y reparación del cerebro. Es inespecífica pues puede deberse a varias formas de daño, la mayor parte son de origen vascular (falta de circulación normal o rotura de una arteria o vena), pero hay otras causas.

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GEN GERMEN Y MACROFAGO

GEN GERMEN Y MACROFAGO

La idea de que las enfermedades neurodegenerativas, sobre todo el Alzheimer , estarían producidas por gérmenes sobre los que se depositan posteriormente macrófagos, TAU y Beta amiloide, es conocida.

Pero ahora se imbrincan el papel de los genes APOE y SLC1A2 en la sobreexpresión de estos genes se relaciona con su acumulación cerebral.

Desde hace años se conoce el papel de la proteína tau en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA), como también la importancia de los genes APOE y SLC1A2, aunque sin haberse establecido una relación clara entre todos ellos.

Un nuevo trabajo ha descrito por primera vez la asociación entre la acumulación de tau en determinadas zonas del cerebro y la sobreexpresión de APOE y SLCA1A2 en las mismas áreas.

«Cada región del cerebro tiene una composición diferente que atiende a su funcionalidad y a los tipos de células que hay, lo que hace que pueda haber más o menos sobreexpresión de la proteína», explica Víctor Montal.

La proteína tau tiene una función fisiológica muy importante, ya que es la encargada de mantener la estructura de las neuronas. Sin embargo, cuando esta proteína se fosforila, es decir, se produce la adición de un grupo fosfato, pierde esta función y acaba provocando la desintegración de la estructura neuronal.

APOE y SLC1A2, y laTau

Los investigadores estudiaron el patrón de propagación de tau en el cerebro por medio de técnicas de imagen PET y estudiaron su asociación con datos genéticos empleando técnicas transcriptómicas de alta resolución. «Observamos que existen gradientes específicos a lo largo de la red de propagación de tau en el cerebro. En particular, identificamos 577 genes cuya expresión está asociada con la propagación espacial de tau», Víctor Montal, investigador del IIB Sant Pau y primer firmante del artículo. Foto: IIB SANT PAU. Víctor Montal, investigador del IIB Sant Pau y primer firmante del artículo. Foto: IIB SANT PAU.

De estos genes, los que tienen una mayor relevancia son APOE, que se ha asociado en múltiples estudios a la enfermedad de Alzheimer, y SLC1A2, un gen transportador del glutamato.

«Lo que observamos es que en aquellas regiones en las que se comenzaba a acumular tau inicialmente había dos genes que tenían mucha más expresión en comparación a las regiones en las que se acumulaba tau de forma más tardía.

¿Cómo se comportan estos genes?

Desde hace años se conoce que el gen APOE está muy relacionado con la acumulación de la proteína beta-amiloide y ahora varios trabajos están demostrando que «este gen está también muy relacionado con la proteína tau. La función de APOE es de transportador de lípidos a las neuronas y se expresa especialmente en los astrocitos».

«El otro gen, SLC1A2, es un transportador del glutamato. Es decir, coge el neurotransmisor glutamato de la hendidura sináptica y lo introduce en la neurona. Esto es muy interesante porque varios estudios han reportado que las neuronas excitatorias son más vulnerables a sufrir patología tau. De este modo, lo que hemos corroborado es que este gen puede ser la responsable de esta mayor vulnerabilidad en este grupo neuronal”, añade este investigador.

La hipótesis de los investigadores se resume en que tanto APOE como SLC1A2 pueden ser los responsables de promover una vulnerabilidad selectiva en algunas regiones cerebrales y poblaciones neuronales específicas a acumular tau (y no otras), dando lugar a la sintomatología característica de la enfermedad de Alzheimer.

«Las estrategias que se han diseñado hasta ahora para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer han resultado mayoritariamente un fracaso. Es una urgencia comprender mejor que sucede a nivel de bioquímica en esta enfermedad para poder desarrollar nuevas estrategias y nuestro trabajo profundiza en este sentido.

Pero al mismo tiempo, la infección no termina de ser desechada.

Las infecciones tratadas con atención hospitalaria especializada en edad temprana y media de la vida se asocian con un mayor riesgo posterior de padecer enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer (EA) y Parkinson (EP), pero no la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), según un nuevo estudio desarrollado en el Instituto Karolinska y publicado en PLOS Medicine.

En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron datos de personas diagnosticadas con EA, EP o ELA entre 1970 y 2016 en Suecia, así como cinco controles emparejados por caso, todos identificados a partir del Registro Nacional de Pacientes de Suecia. El análisis incluyó 291.941 casos de EA, 103.919 de EP y 10.161 de ELA. Una infección tratada en el hospital 5 o más años antes del diagnóstico se asoció con un 16% más de riesgo de EA y un 4% más de riesgo de EP, con riesgos similares observados para las infecciones bacterianas, víricas y de otro tipo y para los diferentes sitios de infección. El mayor riesgo de enfermedad se observó en personas con múltiples infecciones tratadas en el hospital antes de los 40 años, con más del doble de riesgo de EA y más de un 40% de aumento del riesgo de EP. No se observó ninguna asociación para la ELA, independientemente de la edad en el momento del diagnóstico.

Estos hallazgos sugieren que los eventos infecciosos pueden ser un desencadenante o amplificador de un proceso de enfermedad preexistente, lo que lleva a la aparición clínica de la enfermedad neurodegenerativa a una edad relativamente temprana, pero los autores advierten que, dada la naturaleza observacional del estudio, estos resultados no prueban formalmente una relación causal.

Nuevos fármacos para APOE

Así, es posible que se desarrollen nuevos fármacos que tengan como diana el gen APOE y para estos ensayos será muy importante poder seleccionar a los pacientes que obtendrían un beneficio mayor de participar.

«Saber cuanto de avanzada está la enfermedad en función de la expresión de APOE nos ayudará a diferenciar sujetos, pero a nivel práctico, la mejora del diagnóstico de la enfermedad no mejorará con nuestro trabajo”, puntualiza Montal, quien recalca que lo novedoso de su trabajo está no tanto en conocer el papel de tau en el desarrollo del Alzheimer como en entender el rol muy importante del gen APOE en la propagación de esta proteína».

Gérmenes en las enfermedades neurodegenerativas

Todas las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por el acumulo de proteínas en lugares múltiples que bloquean de forma progresivas , no solo funciones nerviosas sino múltiples estructuras de nuestra economía

Células de levaduras en depósitos de Amiloide

Es bastante probable que las enfermedades degenerativas y concretamente las neurodegenerativas, tengan un patrón microbiano y desde aquí desarrollen una respuesta inmunitaria que sea responsable de la destrucción cerebral

El Parkinson que se caracteriza por perdida de las estructuras dopaminérgicas donde se depositan  las proteínas cuerpos de Lewy.

Los cuerpos de Lewy son depósitos anormales de proteína llamada alfa-sinucleína.  Que son propias en la demencia producidas por estosl deposito de Pero saben que otras enfermedades, como el mal de Parkinson, también involucran la acumulación de esta proteína.

Demencia con cuerpos de Lewy y demencia por enfermedad de Parkinson. Ambos tipos causan los mismos cambios en el cerebro, y, con el tiempo, provocan los mismos síntomas. La principal diferencia es cuándo los síntomas cognitivos (del pensamiento) y del movimiento comienzan.

También la demencia con cuerpos de Lewy causa problemas con la habilidad de pensar similar a la enfermedad de Alzheimer . Posteriormente, causa otros problemas, como síntomas de movimiento, alucinaciones visuales y ciertos problemas del sueño. También causa más problemas con las actividades mentales que con la memoria.

La demencia por enfermedad de Parkinson comienza como un trastorno del movimiento. Primero causa los síntomas de la enfermedad de Parkinson, movimientos lentos, rigidez muscular, temblor y caminar arrastrando los pies. Más adelante, causa demencia.

La demencia con cuerpos de Lewy ocurre cuando se acumulan cuerpos de Lewy en partes del cerebro que controlan la memoria, el pensamiento y el movimiento.

Otras dos enfermedades neurodegenerativas tienen un acumulo anormal de proteínas, que actúan como macrofagos
El Alzheimer (AL) es una enfermedad neurodegenerativa, y la causa principal y más conocida en enfermedades demenciales, cuya característica principal es la pérdida de memoria. Su relación con la proteína amiloide y tau es indiscutible. Su acumulo en el lóbulo temporal entre otras zonas del cerebro mutila la funciones cognoscitiva y produce demencia.
La administración de proteínas  beta-amiloide fuera del cerebro, concretamente se inyectó en el vientre de los ratones y no en el cerebro. Aunque los sistemas inmunes de estos ratones estaban preparados para atacar al aislante nervioso o mielina, con la administración de la beta-amiloide se produjo todo lo contrario.

Así lo expresa Steinman: “Esta es la primera vez que la beta amiloide demuestra tener propiedades antiinflamatorias”
En definitiva, la beta-amiloide fuera del sistema nervioso central tendría propiedades como antiinflamatorio, todo lo contrario a lo que produce cuando se encuentra dentro del mismo cerebro o de los nervios.
El juego inflamatorio en enfermedades degenerativas, llegan siempre a las misma situaciones, un problema de inflamación y reparación complejo e imbricado.
No es la primera vez que se analizan las propiedades de la beta amiloide, El Hospital General de Massachusetts (MGH,), evidencio que la proteína beta-amiloide se deposita en forma de placas en el cerebro de pacientes con enfermedad de AL y se la considera una parte normal del sistema inmune innato, primera línea de defensa del cuerpo contra la infección.
Su estudio, publicado en ‘Science Translational Medicine’, concluye que la expresión de beta-amiloide humana resulta protectora contra las infecciones potencialmente letales en ratones, en el C elegans y en células cerebrales humanas en cultivo.

Se admite que la neurodegeneración en la enfermedad de AL es causada por el comportamiento anormal de moléculas de beta-amiloide, que son conocidas por reunirse en resistentes estructuras de fibrillas llamadas placas amiloides en el cerebro de los pacientes
En 2010 , Moir y Rudolph Tanzi, director del MGH-MIND y concluyeron que la beta-amiloide tenía muchas de las cualidades de un péptido antimicrobiano (AMP) y se trata de una pequeña proteína innata del sistema inmune que protege contra una amplia gama de patógenos.
En ese estudio se compararon formas sintéticas de A-beta con un conocido AMP llamado LL-37 y se encontró que la beta inhibe el crecimiento de varios patógenos importantes, a veces igual de bien o mejor que LL-37. La beta amiloide de los cerebros de los pacientes de AL también suprimió el crecimiento del hongo ‘Candida’ cultivado para esa investigación y, posteriormente, otros grupos han documentado la acción de A-beta sintético contra los virus de influenza y herpes.
En este nuevo trabajo, los investigadores encontraron que los ratones transgénicos que expresan A-beta humano sobrevivieron significativamente más tiempo después de inducir la infección por ‘Salmonella’ en sus cerebros frente a los ratones sin alteración genética. Los ratones que carecen de la proteína precursora de amiloide murieron incluso más rápidamente.
La expresión de la beta transgénica parece proteger a los gusanos ‘C.elegans’ de cualquier infección por ‘Candida’ o ‘Salmonella’. Del mismo modo, la expresión de beta humana protege las células neuronales cultivadas de ‘Candida’. De hecho, la beta amiloide humano expresado por células vivas parece ser mil veces más potente contra la infección que el beta amiloide sintético utilizado en estudios previos.
Esa superioridad parece referirse a propiedades de beta amiloides que se han considerado parte de la patología en la enfermedad AL, la propensión de moléculas pequeñas a combinarse en lo que se denominan oligómeros y luego se agregan en placas de beta-amiloide.

Moir añade: “Nuestros resultados plantean la intrigante posibilidad de que puede surgir la patología de AL, cuando el cerebro se percibe a sí mismo como bajo el ataque de los patógenos invasores, aunque se necesitan estudios adicionales. No parece probable que las vías inflamatorias del sistema inmune innato puedan ser posibles dianas de tratamiento. Si se validan, nuestros datos también justifican la necesidad de tener precaución con terapias dirigidas a la eliminación total de las placas de beta-amiloide. Las terapias basadas en la disminución de amiloides, pero no en la eliminación de beta amiloide en el cerebro podría ser una estrategia mejor”.

Un nuevo estudio de la Universidad de Florida, en Estados Unidos, establece, por primera vez, un vínculo entre especies específicas de bacterias y manifestaciones físicas de enfermedades neurodegenerativas.

Investigaciones recientes sugieren que las personas con estas enfermedades presentan cambios en la composición bacteriana de su tracto digestivo.

Una nueva investigación publicada en ‘PLOS Pathogens’ establece, por primera vez, un vínculo entre especies específicas de bacterias y manifestaciones físicas de enfermedades neurodegenerativas.

Algunas otras bacterias producen compuestos que contrarrestan estas bacterias ‘malas’. Estudios recientes han demostrado que los pacientes con la enfermedad de Parkinson y de Alzheimer son deficientes en estas bacterias ‘buenas’, por lo que nuestros hallazgos pueden ayudar a explicar esa conexión y abrir un área de estudio futuro», añade.

Todas las enfermedades neurodegenerativas tienen su origen en en el manejo de las proteínas en el organismo. Si las proteínas están mal plegadas, se acumulan en los tejidos. Estos agregados de proteínas, como los llaman los científicos, interfieren en el funcionamiento de las células y provocan trastornos neurodegenerativos.

Czyz y sus coautores querían saber si la introducción de ciertas bacterias en los gusanos ‘C. elegans’ iría seguida de la agregación de proteínas en los tejidos de los gusanos.

» Con una forma de marcar los agregados para que brillen en verde bajo el microscopio, se vio que los gusanos colonizados por ciertas especies de bacterias se iluminaban con agregados que eran tóxicos para los tejidos, mientras que los colonizados por las bacterias de control no lo hacían. Esto ocurría no sólo en los tejidos intestinales, donde están las bacterias, sino en todo el cuerpo de los gusanos, en sus músculos, nervios e incluso órganos reproductores».

Sorprendentemente, las crías de los gusanos afectados también mostraron un aumento de la agregación de proteínas, a pesar de que estas crías nunca se encontraron con las bacterias originalmente asociadas a la enfermedad.

«Esto sugiere que estas bacterias generan algún tipo de señal que puede transmitirse a la siguiente generación»,

En la actualidad, el laboratorio de Czyz está probando cientos de cepas de bacterias presentes en el intestino humano para ver cómo afectan a la agregación de proteínas en ‘C. elegans’. El grupo también investiga cómo las bacterias asociadas a la neurodegeneración provocan el mal plegamiento de las proteínas a nivel molecular.

Czyz también está interesado en las posibles conexiones entre las bacterias resistentes a los antibióticos y el mal plegamiento de las proteínas.

Lo que se deduce de estos estudios, es que el deposito de proteínas mal plegadas, se hace sobre gérmenes previos y no al revés. Pero ahora además se termina el dilema encontrando los genes que motivan el problema, que serian los promotores de todo el cuadro

Genes, Germenes, TAU y Beta Amiloide

Varios autores sobre todo Carrasco y Moir, han repetido de forma machacona, como los gérmenes están presentes en las enfermedades neurodegenerativas y que los depositos de proteínas plegadas que son macrófagos es un intento del organismo por eliminar estos gérmenes.

Bibliografia

Víctor Montal, investigador del IIB Sant Pau

Miguel Ramudo. Barcelona Mar, 20/09/2022 – 14:00

Carrasco y Moir Enriquerubio.net

Science Translational MedicineInstituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona (IIB Sant Pau) y del Hospital General de Massachussetts

Czyz y los gusanos ‘C. elegans’

Steinman: “la beta amiloide demuestra tener propiedades antiinflamatorias

 

Datos falseados en la teoría del alzhéimer

Datos falseados en la teoría del alzhéimer:

Diego Lillo Toledo

Diego Lillo ToledoMadrid

26/07/2022  03:00h.

La principal teoría sobre el origen del alzhéimer, apoyada con datos amañados

Se investiga si la principal teoría sobre la causa del alzhéimer ha sido respaldada con datos trucados.

Detectan resultados alterados en el artículo más influyente sobre la causa del alzhéimer, que ha servido de base a multitud de investigaciones

El estudio consolidó la tesis de que el alzhéimer lo causa la acumulación de placas de proteínas beta amiloides y ha orientado la búsqueda de una cura en el control de estas placas

Pero una investigación apunta a un posible fraude científico

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Las irregularidades han sido detectadas tras analizar imágenes de varios de ensayos y descubrirse que están alteradas de manera artificial. Entre todos los artículos afectados hay uno que preocupa de manera especial. Se publicó hace 16 años en la revista Nature y desde entonces se ha convertido en uno de los más citados de este siglo y ha servido de base a otras investigaciones y al desarrollo de posibles terapias, que siempre dieron por válidos unos resultados que ahora se sabe que están falseados.

El artículo clave sobre la causa del alzhéimer

El autor principal de ese artículo era Sylvaine Lesné, de la Universidad de Minnesota. Este científico obtuvo una gran reputación porque con su trabajo afianzó la tesis dominante en la actualidad sobre la causa del alzhéimer: la de la acumulación en el cerebro de placas de un tipo de proteínas —las beta amiloides— que serían las causantes de la demencia.

Lesné presumió de haber dado con la prueba definitiva. Presentó unos resultados que parecían demostrar que si se inyectaba un tipo concreto de beta amiloides —la amiloide beta estrella 56— en ratas, estos animales se mostraban incapaces de recordar informaciones muy simples ya aprendidas, como por ejemplo dónde se encontraba una plataforma escondida en un laberinto.

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Este artículo en 2006, multiplico la financiación pública de posibles tratamientos que atacaban la formación de estas placas.

A lo largo de los años, el trabajo de Lesné ha sido citado en otros 2.300 artículos que dieron por buenos sus resultados.

Así se destapó el posible fraude

El neurocientífico Matthew Schrag, de la Universidad Vanderbilt, destapo el fraude, pero considera que es pronto para hablar de “fraude”. Él sólo ha examinado lo publicado por Lesné y ahora quiere tener acceso al material en bruto de su experimento antes de utilizar esa palabra. Siempre cabe la posibilidad de que las manipulaciones se deban a procedimientos digitales utilizados durante el experimento y no a una intención de los autores.

Pero la revista Science ha pedido a varios especialistas independientes que revisen esta investigación y han llegado a la misma conclusión: hoy cientos de imágenes alteradas, incluidas 70 en los trabajos de Lesné. “Parece que se han compuesto imágenes con trozos de fotografías de diferentes experimentos (…) para encajar con una hipótesis”, explica la bióloga molecular Elisabeth Bik. En algunos casos, los expertos consultados por Science dicen ver muestras claras de manipulación. Nature también ha abierto una investigación.

El trabajo de Schrag empezó en agosto en 2021, cuando le llamaron para participar en una investigación sobre un tratamiento experimental contra el alzhéimer, el Simufilan, de la empresa Cassava Sciences. Quienes habían denunciado a Cassava ante la FDA (la agencia que aprueba los medicamentos en Estados Unidos) eran dos neurocientíficos que antes de formular su denuncia habían adquirido posiciones de venta a corto en la compañía y se beneficiarían con su caída en bolsa. Scharg, sin embargo, fue tirando del hilo hasta destapar otro escándalo mucho más grande y lo ha puesto en conocimiento de la FDA y de los NIH (los Institutos Nacionales de Salud, la agencia responsable de las investigaciones de salud pública y biomedicina). La revista Nature también ha abierto una investigación.

De ser cierto el fraude, durante 16 años se han podido desperdiciar esfuerzos y millones de dólares en financiación pública y privada destinada a experimentos para mejorar la situación de miles de enfermos. Más de la mitad de la financiación pública de Estados Unidos en proyectos contra este tipo de demencia ha ido destinada a terapias que atacan la causa señalada por Lesné en su artículo de 2006. Hablamos de un presupuesto total de 1.600 millones de dólares en el ultimo año.

«No se puede hacer trampas para conseguir una cura»

El origen del alzhéimer ha sido siempre una cuestión escurridiza porque ha habido una hipótesis que siempre ha parecido la más clara, pero luego no ha permitido dar con resultados terapéuticos satisfactorios.

En 1906, el patólogo alemán Alois Alzheimer observó la existencia de placas y depósitos de proteínas en el cerebro de un paciente fallecido con demencia.

En 1984 se identificó que las beta amiloides eran un componente esencial de esas placas.

En 1991 se estableció un vínculo entre el desarrollo del alzhéimer y un gen precursor de las beta amiloides.

Toda la secuencia hacía pensar a muchos científicos que no había otra opción que estas placas como causa de la enfermedad. La respuesta tenía que estar ahí: una cascada química creaba estas placas, dañaba el tejido cerebral y convertía este órgano en disfuncional. Era la explicación más plausible. Así que la clave que parecía más lógica era eliminar estos depósitos o impedir su acumulación —la supuesta causa— para acabar con el alzhéimer —el efecto—. Pero la realidad no es tan simple. Los tratamientos que han seguido este enfoque han tenido resultados muy pobres en los pacientes.

¿Por qué? No se sabe. Es más, a pesar de este escándalo no se puede descartar que las beta amiloides sigan siendo una diana importante. El problema, explican los científicos consultados por Science, es que el empeño de algunos ha podido llegar a cegar a algunos investigadores que convirtieron la hipótesis amiloide “en el equivalente científico al modelo ptolemaico del sistema solar”, según el cual el Sol y el resto de planetas giraba alrededor de la Tierra.

Esto probablemente ha hecho perder un tiempo precioso para miles de enfermos y sus familias.

Schrag lo explica así: “Puedes hacer trampas en un artículo. Puedes hacer trampas para conseguir un título. Puedes hacer trampas para conseguir una beca. No puedes hacer trampas para conseguir la cura de una enfermedad. A la biología no le importa”.

El alzhéimer es una de las principales enfermedades neurodegenerativas más estudiadas de las últimas dos décadas. La teoría de su origen y desarrollo ha girado en torno a una proteína llamada beta-amiloide, que se acumula en placas en las neuronas de las personas con alzhéimer. De hecho, se creía que se producía debido a dos fenómenos cerebrales patológicos que ya están perfectamente documentados, la acumulación de péptidos beta-amiloides y la modificación de la proteína Tau, cuyos agregados se encuentran en las neuronas que desestructuran la arquitectura cerebral. Desde entonces, miles de estudios han buscado la forma de encontrar una cura que desactive ambos procesos, aunque ninguno con el éxito suficiente. Y ahora se ha desvelado que la razón podría estar en un fraude científico. Así lo desvela un artículo de la revista Science que asegura que los descubrimientos del padre de esta teoría, Sylvain Lesné, se llevaron a cabo manipulando imágenes.

Este científico obtuvo una gran reputación porque con su trabajo afianzó la tesis dominante en la actualidad sobre la causa del alzhéimer.

Presentó unos resultados que parecían demostrar que si se inyectaba un tipo concreto de beta amiloides —la amiloide beta estrella 56— en ratas, estos animales se mostraban incapaces de recordar informaciones muy simples ya aprendidas, como por ejemplo dónde se encontraba una plataforma escondida en un laberinto.

La respuesta se basó en una cascada química creaba estas placas, dañaba el tejido cerebral y convertía este órgano en disfuncional.  Desde entonces, tanto la financiación pública como la investigación han apostado por esta idea. En este sentido, la importancia radica en que los experimentos que parecen haber sido trucados sostenían la principal teoría sobre la causa de esta demencia y han servido de guía al desarrollo de muchas terapias en los últimos 16 años.

Según este autor, la acumulación de estas placas son las precursoras de esta enfermedad, aunque ahora se cuestiona si son una causa o una consecuencia de la misma. Quizá esto explicaría por qué hay algunos medicamentos, como el tristemente famoso aducanumab, cuya aprobación en Estados Unidos vino seguida de una fuerte polémica pues, a pesar de destruir eficazmente las placas, no había pruebas de que mejorara la evolución de la enfermedad.

No pasó ni un año desde la aprobación de aducanumab para que Biogen, la compañía propietaria del fármaco, haya decidido dejar de apostar por él y retirarle todo el apoyo comercial.

Estos truncados hallazgos han sido descubiertos por un neurólogo de 37 años de la Universidad de Vanderbilt (Estados Unidos) llamado Matthew Schrag, quién fue uno de los investigadores escépticos de este afamado fármaco. En su estudio se dedicó a analizar los efectos secundarios del medicamento fue donde se encontró con las mencionadas imágenes manipuladas (entre ellas más de 70 en los trabajos de Lesné). Éstas mismas habían sido lanzadas por la compañía biofarmacéutica Cassava para pedir la autorización del medicamento.

Tras estas observaciones, Schrag, contactó con varias revistas e instituciones que habían apoyado esta teoría.  También con la revista Science, que sometió la investigación de Schrag a una verificación independiente. La revista llevó las fotografías a un analista de imágenes independiente y varios de los principales investigadores de Alzheimer.

Todos coincidieron en que cientos de imágenes eran »ejemplos sorprendentemente descarados de manipulación de imágenes», dijo Donna Wilcock, experta en la enfermedad de la Universidad de Kentucky. De acuerdo a Elisabeth Bik, bióloga molecular y conocida consultora de imágenes forenses, »los autores parecían haber compuesto figuras juntando partes de fotos de diferentes experimentos».

Eso sí, el investigador se muestra prudente a la hora de mencionar la palabra ‘fraude’ ya que, según ha afirmado, puede que las manipulaciones se deban a procedimientos digitales utilizados durante el experimento y no a una intención de los autores. Sin embargo, las observaciones dicen lo contrario. Y pese a que algunos de estos trabajos han sido corregidos, las modificaciones tampoco convencen a Schrag.

Los investigadores, tras la noticia, creen que esto no impactará a corto plazo en la investigación, ya que hay miles de estudios aún en marcha cuya principal hipótesis gira en torno a esta idea. . Es más, a pesar de este escándalo no se puede descartar que las beta amiloides sigan siendo una diana importante.  Aunque si creen que, a partir de ahora, los estudios y la ciencia comenzará a explorar otros caminos que difieran de ésta.

Fundamentos

Sylvaine Lesné, de la Universidad de Minnesota.

Matthew Schrag, de la Universidad Vanderbilt, destapo el fraude,

Donna Wilcock, experta en la enfermedad de la Universidad de Kentucky.

Diego Lillo Toledo Madrid 26/07/2022  03:00h.

Lesné citado en 2.300 artículos que dieron por buenos sus resultados

 

GEN GERMEN Y MACROFAGO

GEN GERMEN Y MACROFAGO

La idea de que las enfermedades neurodegenerativas, sobre todo el Alzheimer , estarían producidas por gérmenes sobre los que se deposita posteriormente macrófagos, TAU y Beta amiloide, es conocida.

Pero ahora se imbrincan el papel de los genes APOE y SLC1A2 en la sobreexpresión de estos genes se relaciona con su acumulación cerebral.

Desde hace años se conoce el papel de la proteína tau en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA), como también la importancia de los genes APOE y SLC1A2, aunque sin haberse establecido una relación clara entre todos ellos.

Un nuevo trabajo ha descrito por primera vez la asociación entre la acumulación de tau en determinadas zonas del cerebro y la sobreexpresión de APOE y SLCA1A2 en las mismas áreas.

«Cada región del cerebro tiene una composición diferente que atiende a su funcionalidad y a los tipos de células que hay, lo que hace que pueda haber más o menos sobreexpresión de la proteína», explica Víctor Montal.

La proteína tau tiene una función fisiológica muy importante, ya que es la encargada de mantener la estructura de las neuronas. Sin embargo, cuando esta proteína se fosforila, es decir, se produce la adición de un grupo fosfato, pierde esta función y acaba provocando la desintegración de la estructura neuronal.

APOE y SLC1A2, y laTau

Los investigadores estudiaron el patrón de propagación de tau en el cerebro por medio de técnicas de imagen PET y estudiaron su asociación con datos genéticos empleando técnicas transcriptómicas de alta resolución. «Observamos que existen gradientes específicos a lo largo de la red de propagación de tau en el cerebro. En particular, identificamos 577 genes cuya expresión está asociada con la propagación espacial de tau», Víctor Montal, investigador del IIB Sant Pau y primer firmante del artículo. Foto: IIB SANT PAU. Víctor Montal, investigador del IIB Sant Pau y primer firmante Foto: IIB SANT PAU.

De estos genes, los que tienen una mayor relevancia son APOE, que se ha asociado en múltiples estudios a la enfermedad de Alzheimer, y SLC1A2, un gen transportador del glutamato.

«Lo que observamos es que en aquellas regiones en las que se comenzaba a acumular tau inicialmente había dos genes que tenían mucha más expresión en comparación a las regiones en las que se acumulaba tau de forma más tardía.

¿Cómo se comportan estos genes?

Desde hace años se conoce que el gen APOE está muy relacionado con la acumulación de la proteína beta-amiloide y ahora varios trabajos están demostrando que «este gen está también muy relacionado con la proteína tau. La función de APOE es de transportador de lípidos a las neuronas y se expresa especialmente en los astrocitos».

«El otro gen, SLC1A2, es un transportador del glutamato. Es decir, coge el neurotransmisor glutamato de la hendidura sináptica y lo introduce en la neurona. Esto es muy interesante porque varios estudios han reportado que las neuronas excitatorias son más vulnerables a sufrir patología tau. De este modo, lo que hemos corroborado es que este gen puede ser la responsable de esta mayor vulnerabilidad en este grupo neuronal”, añade este investigador.

La hipótesis de los investigadores se resume en que tanto APOE como SLC1A2 pueden ser los responsables de promover una vulnerabilidad selectiva en algunas regiones cerebrales y poblaciones neuronales específicas a acumular tau (y no otras), dando lugar a la sintomatología característica de la enfermedad de Alzheimer.

«Las estrategias que se han diseñado hasta ahora para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer han resultado mayoritariamente un fracaso. Es una urgencia comprender mejor que sucede a nivel de bioquímica en esta enfermedad para poder desarrollar nuevas estrategias y nuestro trabajo profundiza en este sentido.

Pero al mismo tiempo, la infección no termina de ser desechada.

Las infecciones tratadas con atención hospitalaria especializada en edad temprana y media de la vida se asocian con un mayor riesgo posterior de padecer enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer (EA) y Parkinson (EP), pero no la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), según un nuevo estudio desarrollado en el Instituto Karolinska y publicado en PLOS Medicine.

En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron datos de personas diagnosticadas con EA, EP o ELA entre 1970 y 2016 en Suecia, así como cinco controles emparejados por caso, todos identificados a partir del Registro Nacional de Pacientes de Suecia. El análisis incluyó 291.941 casos de EA, 103.919 de EP y 10.161 de ELA. Una infección tratada en el hospital 5 o más años antes del diagnóstico se asoció con un 16% más de riesgo de EA y un 4% más de riesgo de EP, con riesgos similares observados para las infecciones bacterianas, víricas y de otro tipo y para los diferentes sitios de infección. El mayor riesgo de enfermedad se observó en personas con múltiples infecciones tratadas en el hospital antes de los 40 años, con más del doble de riesgo de EA y más de un 40% de aumento del riesgo de EP. No se observó ninguna asociación para la ELA, independientemente de la edad en el momento del diagnóstico.

Estos hallazgos sugieren que los eventos infecciosos pueden ser un desencadenante o amplificador de un proceso de enfermedad preexistente, lo que lleva a la aparición clínica de la enfermedad neurodegenerativa a una edad relativamente temprana, pero los autores advierten que, dada la naturaleza observacional del estudio, estos resultados no prueban formalmente una relación causal.

Nuevos fármacos para APOE

Así, es posible que se desarrollen nuevos fármacos que tengan como diana el gen APOE y para estos ensayos será muy importante poder seleccionar a los pacientes que obtendrían un beneficio mayor de participar.

«Saber cuanto de avanzada está la enfermedad en función de la expresión de APOE nos ayudará a diferenciar sujetos, pero a nivel práctico, la mejora del diagnóstico de la enfermedad no mejorará con nuestro trabajo”, puntualiza Montal, quien recalca que lo novedoso de su trabajo está no tanto en conocer el papel de tau en el desarrollo del Alzheimer como en entender el rol muy importante del gen APOE en la propagación de esta proteína».

Gérmenes en las enfermedades neurodegenerativas

Todas las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por el acumulo de proteínas en lugares múltiples que bloquean de forma progresivas , no solo funciones nerviosas sino múltiples estructuras de nuestra economía

Células de levaduras en depósitos de Amiloide

Es bastante probable que las enfermedades degenerativas y concretamente las neurodegenerativas, tengan un patrón microbiano y desde aquí desarrollen una respuesta inmunitaria que sea responsable de la destrucción cerebral

El Parkinson que se caracteriza por perdida de las estructuras dopaminérgicas donde se depositan  las proteínas cuerpos de Lewy.

Los cuerpos de Lewy son depósitos anormales de proteína llamada alfa-sinucleína.  Que son propias en la demencia producidas por estosl deposito de Pero saben que otras enfermedades, como el mal de Parkinson, también involucran la acumulación de esta proteína.

Demencia con cuerpos de Lewy y demencia por enfermedad de Parkinson. Ambos tipos causan los mismos cambios en el cerebro, y, con el tiempo, provocan los mismos síntomas. La principal diferencia es cuándo los síntomas cognitivos (del pensamiento) y del movimiento comienzan.

También la demencia con cuerpos de Lewy causa problemas con la habilidad de pensar similar a la enfermedad de Alzheimer . Posteriormente, causa otros problemas, como síntomas de movimiento, alucinaciones visuales y ciertos problemas del sueño. También causa más problemas con las actividades mentales que con la memoria.

La demencia por enfermedad de Parkinson comienza como un trastorno del movimiento. Primero causa los síntomas de la enfermedad de Parkinson, movimientos lentos, rigidez muscular, temblor y caminar arrastrando los pies. Más adelante, causa demencia.

La demencia con cuerpos de Lewy ocurre cuando se acumulan cuerpos de Lewy en partes del cerebro que controlan la memoria, el pensamiento y el movimiento.

Otras dos enfermedades neurodegenerativas tienen un acumulo anormal de proteínas, que actúan como macrofagos
El Alzheimer (AL) es una enfermedad neurodegenerativa, y la causa principal y más conocida en enfermedades demenciales, cuya característica principal es la pérdida de memoria. Su relación con la proteína amiloide y tau es indiscutible. Su acumulo en el lóbulo temporal entre otras zonas del cerebro mutila la funciones cognoscitiva y produce demencia.
La administración de proteínas  beta-amiloide fuera del cerebro, concretamente se inyectó en el vientre de los ratones y no en el cerebro. Aunque los sistemas inmunes de estos ratones estaban preparados para atacar al aislante nervioso o mielina, con la administración de la beta-amiloide se produjo todo lo contrario.

Así lo expresa Steinman: “Esta es la primera vez que la beta amiloide demuestra tener propiedades antiinflamatorias”
En definitiva, la beta-amiloide fuera del sistema nervioso central tendría propiedades como antiinflamatorio, todo lo contrario a lo que produce cuando se encuentra dentro del mismo cerebro o de los nervios.
El juego inflamatorio en enfermedades degenerativas, llegan siempre a las misma situaciones, un problema de inflamación y reparación complejo e imbricado.
No es la primera vez que se analizan las propiedades de la beta amiloide, El Hospital General de Massachusetts (MGH,), evidencio que la proteína beta-amiloide se deposita en forma de placas en el cerebro de pacientes con enfermedad de AL y se la considera una parte normal del sistema inmune innato, primera línea de defensa del cuerpo contra la infección.
Su estudio, publicado en ‘Science Translational Medicine’, concluye que la expresión de beta-amiloide humana resulta protectora contra las infecciones potencialmente letales en ratones, en el C elegans y en células cerebrales humanas en cultivo.

Se admite que la neurodegeneración en la enfermedad de AL es causada por el comportamiento anormal de moléculas de beta-amiloide, que son conocidas por reunirse en resistentes estructuras de fibrillas llamadas placas amiloides en el cerebro de los pacientes
En 2010 , Moir y Rudolph Tanzi, director del MGH-MIND y concluyeron que la beta-amiloide tenía muchas de las cualidades de un péptido antimicrobiano (AMP) y se trata de una pequeña proteína innata del sistema inmune que protege contra una amplia gama de patógenos.
En ese estudio se compararon formas sintéticas de A-beta con un conocido AMP llamado LL-37 y se encontró que la beta inhibe el crecimiento de varios patógenos importantes, a veces igual de bien o mejor que LL-37. La beta amiloide de los cerebros de los pacientes de AL también suprimió el crecimiento del hongo ‘Candida’ cultivado para esa investigación y, posteriormente, otros grupos han documentado la acción de A-beta sintético contra los virus de influenza y herpes.
En este nuevo trabajo, los investigadores encontraron que los ratones transgénicos que expresan A-beta humano sobrevivieron significativamente más tiempo después de inducir la infección por ‘Salmonella’ en sus cerebros frente a los ratones sin alteración genética. Los ratones que carecen de la proteína precursora de amiloide murieron incluso más rápidamente.
La expresión de la beta transgénica parece proteger a los gusanos ‘C.elegans’ de cualquier infección por ‘Candida’ o ‘Salmonella’. Del mismo modo, la expresión de beta humana protege las células neuronales cultivadas de ‘Candida’. De hecho, la beta amiloide humano expresado por células vivas parece ser mil veces más potente contra la infección que el beta amiloide sintético utilizado en estudios previos.
Esa superioridad parece referirse a propiedades de beta amiloides que se han considerado parte de la patología en la enfermedad AL, la propensión de moléculas pequeñas a combinarse en lo que se denominan oligómeros y luego se agregan en placas de beta-amiloide.

Moir añade: “Nuestros resultados plantean la intrigante posibilidad de que puede surgir la patología de AL, cuando el cerebro se percibe a sí mismo como bajo el ataque de los patógenos invasores, aunque se necesitan estudios adicionales. No parece probable que las vías inflamatorias del sistema inmune innato puedan ser posibles dianas de tratamiento. Si se validan, nuestros datos también justifican la necesidad de tener precaución con terapias dirigidas a la eliminación total de las placas de beta-amiloide. Las terapias basadas en la disminución de amiloides, pero no en la eliminación de beta amiloide en el cerebro podría ser una estrategia mejor”.

Un nuevo estudio de la Universidad de Florida, en Estados Unidos, establece, por primera vez, un vínculo entre especies específicas de bacterias y manifestaciones físicas de enfermedades neurodegenerativas.

Investigaciones recientes sugieren que las personas con estas enfermedades presentan cambios en la composición bacteriana de su tracto digestivo.

Una nueva investigación publicada en ‘PLOS Pathogens’ establece, por primera vez, un vínculo entre especies específicas de bacterias y manifestaciones físicas de enfermedades neurodegenerativas.

Algunas otras bacterias producen compuestos que contrarrestan estas bacterias ‘malas’. Estudios recientes han demostrado que los pacientes con la enfermedad de Parkinson y de Alzheimer son deficientes en estas bacterias ‘buenas’, por lo que nuestros hallazgos pueden ayudar a explicar esa conexión y abrir un área de estudio futuro», añade.

Todas las enfermedades neurodegenerativas tienen su origen en en el manejo de las proteínas en el organismo. Si las proteínas están mal plegadas, se acumulan en los tejidos. Estos agregados de proteínas, como los llaman los científicos, interfieren en el funcionamiento de las células y provocan trastornos neurodegenerativos.

Czyz y sus coautores querían saber si la introducción de ciertas bacterias en los gusanos ‘C. elegans’ iría seguida de la agregación de proteínas en los tejidos de los gusanos.

» Con una forma de marcar los agregados para que brillen en verde bajo el microscopio, se vio que los gusanos colonizados por ciertas especies de bacterias se iluminaban con agregados que eran tóxicos para los tejidos, mientras que los colonizados por las bacterias de control no lo hacían. Esto ocurría no sólo en los tejidos intestinales, donde están las bacterias, sino en todo el cuerpo de los gusanos, en sus músculos, nervios e incluso órganos reproductores».

Sorprendentemente, las crías de los gusanos afectados también mostraron un aumento de la agregación de proteínas, a pesar de que estas crías nunca se encontraron con las bacterias originalmente asociadas a la enfermedad.

«Esto sugiere que estas bacterias generan algún tipo de señal que puede transmitirse a la siguiente generación»,

En la actualidad, el laboratorio de Czyz está probando cientos de cepas de bacterias presentes en el intestino humano para ver cómo afectan a la agregación de proteínas en ‘C. elegans’. El grupo también investiga cómo las bacterias asociadas a la neurodegeneración provocan el mal plegamiento de las proteínas a nivel molecular.

Czyz también está interesado en las posibles conexiones entre las bacterias resistentes a los antibióticos y el mal plegamiento de las proteínas.

Lo que se deduce de estos estudios, es que el deposito de proteínas mal plegadas, se hace sobre gérmenes previos y no al revés. Pero ahora además se termina el dilema encontrando los genes que motivan el problema, que serian los promotores de todo el cuadro

Genes, Germenes, TAU y Beta Amiloide

Varios autores sobre todo Carrasco y Moir, han repetido de forma machacona, como los gérmenes están presentes en las enfermedades neurodegenerativas y que los depositos de proteínas plegadas que son macrófagos es un intento del organismo por eliminar estos gérmenes.

Bibliografia

Víctor Montal, investigador del IIB Sant Pau

Miguel Ramudo. Barcelona Mar, 20/09/2022 – 14:00

Carrasco y Moir Enriquerubio.net

Science Translational MedicineInstituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona (IIB Sant Pau) y del Hospital General de Massachussetts

Czyz y los gusanos ‘C. elegans’

Steinman: “la beta amiloide demuestra tener propiedades antiinflamatorias

 

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