El blog del Dr. Enrique Rubio

Categoría: DEGENERATIVAS (Página 1 de 8)

LOS LISOSOMAS COMO TRATAMIENTO EN ENFERMEDAD DE PARKINSON

LOS LISOSOMAS COMO TRATAMIENTO EN ENFERMEDAD DE PARKINSON

Un inhibidor de LRRK2 revierte la disfunción lisosomal en enfermedad de Parkinson y abre una nueva puerta al tratamiento las patologías neurodegenerativas.Progresión del cerebro de un paciente con enfermedad de Parkinson. Foto: MIT

Progresión del cerebro de un paciente con enfermedad de Parkinson. Foto: MIT

Un inhibidor de LRRK2 se ha revelado seguro y bien tolerado, al tiempo que ha sido capaz de penetrar en el sistema nervioso central y ha mostrado eficacia para revertir la disfunción lisosomal en pacientes portadores de la mutación G2019, con lo que puede abrir una nueva vía en el tratamiento  de la enfermedad de Parkinson (EP).
Los lisosomas son orgánulos celulares unidos a la membrana que contienen enzimas digestivas.

Los lisosomas están implicados en varios procesos celulares. Son los encargados de reciclar restos celulares de desecho. Pueden destruir virus y bacterias invasoras. Si la célula es dañada y no puede ser reparada, los lisosomas participan en el proceso de autodestrucción conocido como muerte celular programada o apoptosis.

 Lisosoma

Es una de las conclusiones de un estudio que acaba de ser publicado en Science Translational Medicine 

La enfermedad de Parkinson es una patología que presentan actualmente el 2% de los individuos mayores de 65 años, es decir, que es una entidad con una prevalencia importante y para la que aún no se dispone de una terapia efectiva que consiga curar la enfermedad, explica José Antonio Rodríguez, investigador del Instituto Ramón y Cajal de Investigaciones Sanitarias y responsable del grupo Neurología Experimental.

Los fármacos actualmente disponibles actúan sobre los síntomas, de ahí la necesidad de «desarrollar terapias modificadoras que consigan enlentecer, detener o revertir la progresión de la enfermedad, tanto en Parkinson como en la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas», explica Marta Blázquez Estrada, jefa de sección de Enfermedades Neurodegenerativas del Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA).

Los lisosomas son orgánulos relativamente grandes, formados a partir del aparato de Golgi, que contienen hidrolasas ácidas (proteasas, nucleasas, glucosidasas, lipasas, etc.) encargadas de degradar el material intracelular de origen externo (como las bacterias o las partículas alimentarias) o interno (como las estructuras celulares dañadas) que llega a ellos.1​ Es decir, se encargan de la digestión celular.2​ Son estructuras esféricas rodeadas de membrana simple. Son bolsas de enzimas que si se liberasen, destruirían toda la célula. Esto implica que la membrana lisosómica debe estar protegida de estas enzimas. El tamaño de un lisosoma varía entre 0,02~0,5 μm.3​ Los lisosomas fueron descubiertos por el bioquímico belga Christian de Duve en 1950 nombrada en 1955 ya como lisosoma.

En un principio se pensó que los lisosomas serían iguales en todas las células, pero se descubrió que tanto sus dimensiones como su contenido son muy variables. Se encuentran en todas las células animales.

El pH en el interior de los lisosomas es de 4,8 (bastante menor que el del citosol, que es neutro) debido a que las enzimas proteolíticas funcionan mejor con un pH ácido. La membrana del lisosoma estabiliza el pH bajo bombeando iones (H+) desde el citosol, asimismo, protege al citosol e igualmente al resto de la célula de las enzimas digestivas que hay en el interior del lisosoma.

Los lisosomas utilizan sus enzimas para reciclar los diferentes orgánulos de la célula, englobándolos, digiriéndolos y liberando sus residuos en el citosol. De esta forma, los orgánulos de la célula se están continuamente reponiendo, a través del proceso de digestión de los orgánulos se llama autofagia. Por ejemplo, las células hepáticas se reconstituyen por completo una vez cada dos semanas.

Enzimas más importantes del lisosoma

Lipasas, que digiere lípidos.

Glucosidasas, que digiere carbohidratos.

Proteasas, que digiere proteínas.

Nucleasas, que digiere ácidos nucleicos.

Formación de lisosomas primarios

Los lisosomas primarios son orgánulos derivados del sistema de endomembranas. Cada lisosoma primario es una vesícula que brota del aparato de Golgi, con un contenido de enzimas hidrolíticas (hidrolasas). Las hidrolasas son sintetizadas en el retículo endoplasmático rugoso y viajan hasta el aparato de Golgi por transporte vesicular. Allí sufren una glicosilación terminal (proceso químico en el que se adiciona un carbohidrato a otra molécula) de la cual resultan con cadenas glucídicas ricas en manosa-6-fosfato (manosa-6-P). La manosa-6-P es el marcador molecular, la «estampilla» que dirige a las enzimas hacia la ruta de los lisosomas. Se ha estudiado una enfermedad en la cual las hidrolasas no llevan su marcador; las membranas del aparato de Golgi no las reconocen como tales y las empaquetan en vesículas de secreción para ser exocitadas, de modo que, quienes padecen esta enfermedad, acumulan hidrolasas en el medio extracelular, mientras sus células carecen de ellas.

Lisosomas secundarios y digestión celular

Los lisosomas secundarios contienen una variedad de enzimas hidrolíticas capaces de degradar casi todas las moléculas orgánicas. Estas hidrolasas se ponen en contacto con sus sustratos cuando los lisosomas primarios se fusionan con otras vesículas y el producto de la fusión es un lisosoma secundario. Por lo tanto, la digestión de moléculas orgánicas se lleva a cabo en los lisosomas secundarios, ya que estos contienen a la vez los sustratos y las enzimas capaces de degradarlos.

Existen diversas formas de lisosomas secundarios, según el origen de la vesícula que se fusiona con el lisosoma primario:

Fagolisosomas: se originan de la fusión del lisosoma primario con una vesícula procedente de la fagocitosis, denominada fagosoma. Se encuentran, por ejemplo, en los glóbulos blancos, capaces de fagocitar partículas extrañas que luego son digeridas por estas células.

Autofagolisosomas: que son el producto de la fusión entre un lisosoma primario y una vesícula autofágica o autofagosoma. Algunos orgánulos citoplasmáticos son englobados en vesículas, con membranas que provienen de las cisternas del retículo endoplasmático, para luego ser reciclados cuando estas vesículas autofágicas se unen con los lisosomas primarios.

Lo que queda del lisosoma secundario después de la absorción es un cuerpo residual. Los cuerpos residuales contienen desechos no digeribles que en algunos casos se exocitan y en otros no, acumulándose en el citosol a medida que la célula envejece. Un ejemplo de cuerpos residuales son los gránulos de lipofuscina que se observan en células de larga vida, como las neuronas.

Enfermedades lisosómicas[editar]

Enfermedad lisosómica

Son enfermedades causadas por la disfunción de alguna enzima lisosómica o por la liberación incontrolada de dichas enzimas en el citosol, lo que produce la lisis de la célula.

En algunos casos, la liberación de las enzimas cumple un papel fisiológico, permitiendo la reabsorción de estructuras que ya no son útiles, por ejemplo la cola de los renacuajos durante la metamorfosis.

 Enfermedades de almacenamiento lisosómico

En las enfermedades de almacenamiento lisosómico,4​ alguna enzima del lisosoma tiene actividad reducida o nula debido a un error genético y el substrato de dicho enzima se acumula y deposita dentro del lisosoma que aumentan de tamaño a causa del material sin digerir, lo cual interfiere con los procesos celulares normales; algunas de estas enfermedades son:

Esfingolipidosis. Son enfermedades causadas por la disfunción de algunas de las enzimas de la ruta de degradación de los esfingolípidos. Dado que los esfingolípidos abundan en el cerebro, varias de estas enfermedades cursan con retraso mental severo y muerte prematura; entre ellas hay que destacar la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Niemann-Pick, la enfermedad de Krabbe, la fucosidosis, etc.

Carencia de lipasa ácida. La lipasa ácida es una enzima fundamental en el metabolismo de los triglicéridos y del colesterol, que se acumulan en los tejidos. La disfunción de esta enzima provoca dos enfermedades, la enfermedad de almacenamiento de ésteres de colesterol, en que la enzima presenta muy poca actividad, y la enfermedad de Wolman, en que la enzima es totalmente inactiva.

Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe. Es un defecto de la α(1-4) glucosidasa ácida lisosómica, también denominada maltasa ácida. El glucógeno aparece almacenado en lisosomas. En niños destaca por producir insuficiencia cardíaca al acumularse en el músculo cardíaco causando cardiomegalia, mientras que en adultos el acúmulo es más acusado en músculo esquelético.

Mucopolisacaridosis. Causadas por la ausencia o el mal funcionamiento de las enzimas necesarias para la degradación moléculas llamadas glicosoaminoglicanos o glucosaminglucanos (antes llamadas mucopolisacáridos). Destacan la mucopolisacaridosis tipo I, también conocida como gargolismo o enfermedad de Hurler, en la que existe un defecto de la enzima α-1-iduronidasa, y la mucopolisacaridosis de tipo II o síndrome de Hunter, causada por un error en la enzima iduronato-2-sulfatasa. El —síndrome Sanfilippo—— MPS III, está relacionado con la acumulación de N-heparan Sulfatasa.

Gota

En la gota, el ácido úrico proveniente del catabolismo de las purinas se produce en exceso, lo que provoca la deposición de cristales de urato en las articulaciones. Los cristales son fagocitados por las células y se acumulan en los lisosomas secundarios; estos cristales provocan la ruptura de dichas vacuolas con la consiguiente liberación de enzimas lisosómicos en el citosol que causa la digestión de componentes celulares, la liberación de sustancias de la célula y la autolisis celular.

 Artritis reumatoide

La membrana de los lisosomas es impermeable a las enzimas y resistente a la acción de estas. Ambos hechos protegen normalmente a la célula de una batería enzimática que podría degradarla. Existen, sin embargo, algunos procesos patológicos, como la artritis reumatoide, que causan la destrucción de las membranas lisosomales, con la consecuente liberación de las enzimas y la lisis celular.

Células humanas que expresan LRRK2, a las 72 horas del tratamiento; la estructura de los lisosomas se marca en amarillo. Foto: STM Células humanas que expresan LRRK2, a las 72 horas del tratamiento; la estructura de los lisosomas se marca en amarillo. Foto: STM

Uno de los genes mutados en algunos casos de enfermedad de Parkinson familiar es LRRK2, encargado de codificar la cinasa LRRK2, que se considera en la actualidad el factor de riesgo genético más común en la EP, explica Marta Blázquez. Así, se ha comprobado que el aumento de la actividad de esta cinasa LRRK2 altera la función lisosomal y tiene un papel fundamental en la patogénesis de la enfermedad. Por tanto, la inhibición de LRRK2 sería una posible estrategia terapéutica modificadora de la enfermedad de Parkinson.

Los lisosomas son los órganos encargados de degradar las proteínas mal plegadas en las células, es decir, son como órganos de reciclaje. «Y esta actividad de degradación en los pacientes con enfermedad de Parkinson no se desarrolla adecuadamente por esa mutación en una proteína implicada en la regulación de esta actividad»,

El trabajo ahora publicado da cuenta de los resultados de un estudio en fase preclínica y dos ensayos clínicos en fase I y Ib en humanos en los que se incluyeron 122 individuos sanos y 28 pacientes con enfermedad de Parkinson, en los que se ha probado la seguridad y efectividad del inhibidor de la cinasa LRRK2 DNL201.

Y lo que han visto es que el fármaco es seguro y bien tolerado en la muestra de individuos estudiada y que tiene actividad en el sistema nervioso central, resalta José Antonio Rodríguez, además de ser capaz de revertir la disfunción lisosomal en los pacientes portadores de la mutación G2019, que es la más frecuente en LRRK2, indica Marta Blázquez.

También se ha demostrado en estudios in vitro con fibroblastos de pacientes portadores de mutaciones en el gen GBA1, que es un factor de riesgo para enfermedad de Parkinson, además de ser causante de la enfermedad de Gaucher, que DNL201 reduce la fosforilación y mejora la disfunción lisosomal. «Esto significa que tiene efectividad sobre la proteína LRRK2», resalta Marta Blázquez.

Así, esta molécula se perfila como una nueva droga capaz de inhibir LRRK2 y corregir los defectos lisosomales que se producen en la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas, «favoreciendo esa actividad lisosomal que está alterada», apunta José Antonio Rodríguez.

El estudio apoya la hipótesis con la que se viene trabajando desde hace años de que la inhibición de LRRK2 tiene potencial para corregir la disfunción lisosomal en pacientes con EP, lo que justificaría, según los autores del trabajo, un mayor desarrollo clínico de los inhibidores de LRRK2 como modalidad terapéutica para la enfermedad de Parkinson.

Referencias

Cooper, G. M., Hausman, R. E. La Célula. Madrid: Marban; 2011.

Granillo Velázquez, María del Pilar; Valdivia Urdiales, Blanca Alma; Villarreal Domínguez, María del Socorro (2011). Biología general. Los sistemas vivientes. Ciudad de México: Grupo editorial patria. p. 100. ISBN 978-607-438-248-8.

Kuehnel, W. (2003). Color Atlas of Cytology, Histology, & Microscopic Anatomy (en inglés) (4th edición). Thieme. pp. 34ISBN 1-58890-175-0.

Devlin, T. M. 2004. Bioquímica, 4ª edición. Reverté, Barcelona. ISBN 84-291-7208-4.

Covadonga Díaz. Oviedo Dom, 12/06/2022 – 16:57

 

CONTAMINACIÓN Y DESARROLLO MENTAL

CONTAMINACIÓN Y DESARROLLO MENTAL

No es dudoso que la contaminación  ambiental interviene en la patología de nuestro tiempo.

Esta contaminación ambiental qué es el factor desencadenante, altera la microbiota y aquí empieza casi todo.

Comparar  el rendimiento estudiantil dependiendo del lugar mas o menos contaminado, donde se imparten la enseñanza, parece grosero, pero sin duda cierto,

Esto es  muy superficial para proporcionar conclusiones fiables.

La contaminancion  incide sobre un genotipo, hace falta primero un determinado genotipo qué permita que un organismo sea mas o menos  sensible  al ambiente.

Esto repito es cierto pero la duración, la composición del ambiente y además quien imparte y como lo hace la información, hace casi infinitos las agresiones y ademas muy variadas. Central térmica de Boxberg, en Alemania. Foto: Filip Singer

Nuestro mundo postindustrial está influyendo sobre el desarrollo cerebral de nuestros hijos. Sabemos que la contaminación en las ciudades supone un grave problema de salud y no es algo que nos pille de nuevas. Durante gran parte del siglo XX utilizamos tetraetilo de plomo como aditivo para las gasolinas. Un científico, Derek Bryce-Smith, estuvo entre los primeros que alertaron de la neurotoxicidad de este componente y sus peligrosos daños, especialmente en el cerebro de los niños. En la actualidad las gasolinas con plomo están prohibidas en casi todo el mundo, pero la contaminación atmosférica ligada al tráfico puede ocasionar graves daños en el neurodesarrollo, en particular en los más pequeños.

La exposición temprana a la contaminación atmosférica plantea un riesgo significativo para el crecimiento del cerebro debido a la presencia de sustancias nocivas, tanto de forma directa como por mecanismos indirectos que involucran los sistemas circulatorio, respiratorio o digestivo.

Vivir en entornos muy contaminados, grandes ciudades o cerca de grandes vías de comunicación está asociado a efectos negativos en procesos cognitivos, conductuales y psicomotrices, sobre todo en los niños.

También se han estudiado las alteraciones de la estructura cerebral. La exposición infantil a ambientes contaminados relacionados con el tráfico estaba asociada con diferencias en el volumen cerebral y el grosor cortical en los niños incluidos en un estudio longitudinal. En este experimento, utilizaron técnicas de resonancia magnética para obtener imágenes cerebrales de participantes de 12 años que habían estado expuestos a niveles altos o bajos de contaminación atmosférica durante su primer año de vida. Emplearon la morfometría basada en vóxeles, es decir, unas representaciones en 3D de buena resolución de distintas regiones cerebrales. En los participantes del grupo de alta exposición a contaminación se encontró una reducción del volumen de las áreas de materia gris situadas en las circunvoluciones pre y post central izquierda, el cerebelo y el lóbulo parietal inferior. También observaron una reducción del grosor cortical en los niños muy expuestos a ambientes contaminados, siempre en comparación con aquellos con baja exposición, en las regiones sensoriomotoras del cerebro, especialmente en las circunvoluciones pre y postcentrales y el lóbulo paracentral, pero también en las regiones frontales y límbicas.

La formación y evolución del cerebro humano es un proceso complejo que se lleva a cabo en un periodo largo de tiempo. Durante el desarrollo fetal se forman las estructuras básicas del cerebro y comienzan a establecerse los circuitos neuronales que controlarán el movimiento, el habla, la memoria y otras funciones cognitivas. También se desarrollan estructuras que controlarán el funcionamiento de otros órganos. En el momento del nacimiento el cerebro tiene aproximadamente una cuarta parte de su tamaño adulto y los circuitos neuronales que están implicados en funciones corporales vitales como la r Displasia cortical focal (DCF) tipo I comparada con la corteza cerebral... | Download Scientific Diagram espiración están bien desarrollados. 

Sin embargo, la corteza cerebral, la región del cerebro involucrada en las funciones superiores, está poco desarrollada. Las seis capas corticales se van formando durante los primeros dos años de vida. Las funciones cognitivas, que son esenciales para el aprendizaje, experimentan un desarrollo considerable entre los 6 y 10 años, y continúan creciendo y madurando durante la adolescencia.

La exposición a los contaminantes del aire producidos por los combustibles fósiles durante el embarazo o la infancia parece tener una relación con retrasos en el desarrollo cognitivo.

Una duda es si estos contaminantes del aire son realmente perjudiciales para el aprendizaje. En un metanálisis denominado el estudio BREATHE, los investigadores evaluaron en niños de 7  a 10 años de las escuelas de Barcelona si la exposición a contaminantes del aire relacionados con el tráfico se asociaba con un deterioro del desarrollo cognitivo, estudiando grupos que se diferenciaban en los niveles de contaminación que les rodeaban.

Cada tres meses a lo largo de un año utilizaron pruebas asistidas por ordenador para medir el desarrollo de la memoria de trabajo y la concentración en 2715 niños de primaria que estudiaban en 39 escuelas expuestas a niveles altos o bajos de contaminación del aire relacionada con el tráfico y emparejadas por índice socioeconómico; es decir, se hicieron parejas de niños procedentes de una escuela situada en una zona muy contaminada y otra poco contaminada, pero del mismo nivel socioeconómico. El tratamiento estadístico de los datos indicó que el aumento en el desarrollo cognitivo a lo largo del tiempo entre los niños que asisten a escuelas de zonas altamente contaminadas fue menor que el de los niños que van a escuelas poco contaminadas, incluso después de ajustar factores adicionales que podrían afectar a los procesos cognitivos. Así, por ejemplo, al cabo del año hubo un aumento del 11,5% en la memoria de trabajo en los niños de las escuelas poco contaminadas, pero solo un aumento del 7,4% en la memoria de trabajo en las escuelas situadas en zonas altamente contaminadas.

Estos hallazgos sugieren que, en comparación con la asistencia a escuelas expuestas a bajos niveles de contaminación del aire relacionada con el tráfico, los niños que van a escuelas con mucha contaminación pueden tener un progreso menor en el desarrollo cognitivo. La interpretación de estos datos puede estar limitada por la influencia de otros factores; es decir, los niños que asisten a escuelas donde la contaminación relacionada con el tráfico es alta podrían haber compartido otras características desconocidas que afectaron su desarrollo cognitivo.

Es importante destacar que no hay una relación directa entre la contaminación del aire y una capacidad mermada para aprender. Sabemos que la creación de nuevos circuitos neuronales cuando se aprende es espectacular y se reestructuran regiones cerebrales incluso obviando partes dañadas o relegadas. Por lo tanto, no sería impedimento para un aprendizaje óptimo un menor volumen en áreas corticales. La neurociencia nos revela lo plástico del cerebro para recablearse e ir madurando toda la circuitería neuronal basada en los efectos positivos de la motivación, los conocimientos previos, las emociones positivas, la confianza, lo novedoso, los retos, etc. Es cierto que los resultados de las investigaciones mencionadas sugieren que el cerebro en desarrollo puede ser vulnerable a la contaminación del aire relacionada con el tráfico, una conclusión que tiene implicaciones para tener en cuenta regulaciones de niveles de contaminación del aire y para la ubicación de nuevas escuelas.

Estas evidencias de alteraciones significativas en algunas zonas corticales no son tan relevantes como para impedir una evolución en el desarrollo cognitivo de los niños. Hay que ser conscientes de que hay multitud de variables que influyen en la manera de aprender y en la asimilación de lo aprendido. Por lo tanto, una concentración de moléculas de dióxido de carbono en el aire no es responsable de una mala racha con calificaciones bajas o de las pocas ganas para preparar el próximo examen. Si el aire puro fuera tan determinante, los estudiantes de escuelas en zonas rurales no tendrían excusa para desaprovechar su gruesa capa de materia gris.

De forma que entramos en el paradigma, de si si o si no.

Los niños que estudian en lugares no contaminados, aprenden mas, pero los que estudian en el campo sin polucion, no aprenden mas.

Esto no lo soporta ningun ser viviente

Una cosa es que nos guste escribir y lo hagamos mas o menos bien y la otra es que esto sirva para algo.

Tengo la esperanza de que la polucion sea tolerable y disminuya, pero me temo, que la terapia que estamos proponiendo es pura elucubración, cubierta de ineficacia.

Y por tanto, poner parches en los sintomas de estas alteraciones ambientales, hace casi inservible, costosisima y llena de fallos a las multiples terapias que estamos usando.

Hace falta una nueva dimensión que nos haga mas fuertes o por lo menos menos sensible, pero al mismo tiempo que el ambiente se purifique.

Mientras tanto todos los escrfitos de cada día y llenos de fantasia, no nos van a conducir a cosas  útiles

Esperar y ver y sobre todo seguir.

Este trabajo esta inpirado en uno de los buenos trabajos que revisa el Prof Alonso, y lo que yo hago es criticarlos y pedirles mas.

Pero que conste mi admiración al profesor Alonso

Fundamentos

  • Rivas I, M Viana, T Moreno, M Pandolfi, F Amato, C Reche, L Bouso, M Àlvarez-Pedrerol, A Alastuey, J Sunyer, X Querol (2014) Child exposure to indoor and outdoor air pollutants in schools in Barcelona, Spain. Environ Int 69: 200-212.

 

ALFA-SINUCLEÍNA Y CUERPOS DE LEWY

 

ALFA-SINUCLEÍNA Y CUERPOS DE LEWY

La α-sinucleína (alfa-sinucleína) es una proteína neuronal expresada con abundancia en el cerebro y, más concretamente, predomina en las terminaciones nerviosas presinápticas de este, constituyendo más del 1% del total de proteína del citosol de las células cerebrales.[1]​ Además, es el principal componente de los cuerpos de Lewy tanto en las formas esporádica como hereditaria de enfermedad de Parkinson y asimismo en la demencia de cuerpos de Lewy.

Cada vez mas se la considera artifice de enfermedades neurodegenerativas.

Se conoce como enfermedad neurodegenerativa a un grupo de enfermedades que agrupa a un género de desórdenes cognitivos, tales como, enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, de Creutzfeldt-Jakob y esclerosis múltiple.[1]

Estos trastornos cognitivos se deben a un aumento en los procesos de muerte celular, reduciendo el número de neuronas y generando cambios en la conducta.[2][3]

La principal etiopatología es la neurodegeneración y se destacan las enfermedades asociadas al mal plegamiento proteico «missfolding diseases» que originaría la muerte neuronal exacerbada por alteraciones de proteínas claves en la función y arquitectura. estas enfermedades se asoan a causas tales como el alcoholismo, un tumor o un ataque cerebrovascular. También, pueden darse por toxinas, químicos y virus.

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Cuerpos de Lewy

Las fotomicrografías de regiones de la sustancia negra de este paciente con Parkinson muestran cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en varios aumentos. Los paneles superiores muestran imágenes a 60x de las inclusiones intraneuronales de alfa-sinucleína agregadas para formar cuerpos de Lewy. Los paneles inferiores son imágenes a 20x que muestran neuritas de Lewy en forma de filamentos y cuerpos de Lewy redondeados de varios tamaños. En el fondo se aprecian células de la sustancia negra cargadas de neuromelanina. Tinciones utilizadas: anticuerpo monoclonal de ratón anti-alfa-sinucleína; contratinción de hematoxilina de Mayer.

Las fotomicrografías de regiones de la sustancia negra de un paciente con Parkinson muestran cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en varios aumentos. Tinciones utilizadas: anticuerpo monoclonal de ratón anti-alfa-sinucleína; contratinción de hematoxilina de Mayer.

Los cuerpos de Lewy son agregados proteicos anormales que se desarrollan dentro de las células nerviosas y que contribuyen a la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, a la demencia con cuerpos de Lewy y a otros trastornos neurodegenerativos. También se observan en la atrofia multisistémica, especialmente en la de tipo parkinsoniano.[1]

Las fotomicrografías de regiones de la sustancia negra de este paciente con Parkinson muestran cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en varios aumentos. Los paneles superiores muestran imágenes a 60x de las inclusiones intraneuronales de alfa-sinucleína agregadas para formar cuerpos de Lewy. Los paneles inferiores son imágenes a 20x que muestran neuritas de Lewy en forma de filamentos y cuerpos de Lewy redondeados de varios tamaños. En el fondo se aprecian células de la sustancia negra cargadas de neuromelanina.

Cuerpos de Lewy. Tinciones utilizadas: anticuerpo monoclonal de ratón anti-alfa-sinucleína; contratinción de hematoxilina de Mayer.

Se identifican mediante el examen microscópico inmunohistoquímico del tejido nervioso afectado. Los cuerpos de Lewy se presentan como masas esféricas en el citoplasma que desplazan a otros componentes celulares. Por ejemplo, algunos cuerpos de Lewy tienden a desplazar el núcleo hacia un lado de la célula. Pueden encontrarse en el mesencéfalo (dentro de la sustancia negra) y también en la corteza cerebral. Por ello, existen dos variantes morfológicas: los cuerpos de Lewy clásicos y los corticales. Un cuerpo de Lewy clásico es una inclusión citoplasmática eosinofílica formada por un núcleo denso rodeado por un halo fibrilar radial de 10 nm, cuyo principal componente estructural es la alfa-sinucleína. Un cuerpo de Lewy cortical, en cambio, está menos definido y carece de halo, pero también está compuesto por fibrillas de alfa-sinucleína. Esta variante de cuerpo de Lewy es una de las ya citadas que desplaza con frecuencia al núcleo.

En el campo de la histopatología, los cuerpos de Lewy corticales son un rasgo distintivo de la demencia con cuerpos de Lewy (DCL), pero en ocasiones se pueden ver en las neuronas abombadas características de la enfermedad de Pick y la degeneración corticobasal,[2]​ así como en pacientes con otras tauopatías.[3]

La α-sinucleína se identificó por primera vez en el órgano eléctrico del pez Torpedo Californica usando anticuerpos en vesículas colinérgicas purificadas y, concretamente, en las membranas nucleares (Maroteaux et al. 1988). Así, la denominaron proteína Sinucleína por su presencia en las vesículas sinápticas («sin») y en la membrana nuclear («nucleína»). En estudios posteriores se confirmó la presencia de la α-sinucleína en los núcleos (Gonçalves and Outeiro, 2013, McLean et al., 2000) More et al., 2002).[2]​ Esta forma parte de la familia de las sinucleínas; está formada por la α-sinucleína, la β-sinucleína (identificada en las terminaciones presinápticas nerviosas del cerebro de vaca y de rata)(Nakajo et al. 1990; Tobe et al. 1992) y la γ-sinucleína, identificada primeramente como BCSGC1 en cáncer metastásico de mama (Ji et al. 1997).[3]

La alfa-sinucleína (a-syn) es una pequeña proteína intracelular que en los seres humanos es codificada por el gen SNCA, gen situado en la posición 21 del brazo largo del cromosoma 4. Esta proteína tiene un peso molecular de 14.460 Da, es soluble y tiene un punto isoeléctrico teórico de 4,67.[4]

La alfa-sinucleína presenta 4 isoformas compuestas por 98, 112, 126 y 140 aminoácidos, siendo esta última la más abundante en humanos.[5]​ En la isoforma formada por 140 aminoácidos podemos distinguir tres regiones distintas: primero, encontramos una región cargada positivamente y anfipática llamada dominio N-terminal o también conocida como extremo amino terminal, en la que están comprendidos los aminoácidos del 1 al 60. Este primer dominio contiene una secuencia conformada por 7 repeticiones imperfectas, cada una de una longitud de 11 aminoácidos, que presentan la secuencia consenso KTKEGV y es propenso a formar estructuras de hélice alfa. Esta primera región de la alfa-sinucleína, el extremo N-terminal, es la responsable de la capacidad que tiene esta proteína de unirse a las membranas. Seguidamente, se dispone el segmento central de la proteína que es exclusivo de la alfa-sinucleína y se conoce como componente no-amiloideo (NAC). Este es muy hidrofóbico y fue encontrado por primera vez en pacientes que sufrían espondilitis anquilosante o anquilopoyética (EA) y Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL). Este dominio central ha sido denominado como el precursor del componente noamiloidogénico de las placas seniles y comprende los aminoácidos del número 61 al 95 de la alfa-sinucleína. Finalmente, encontramos el extremo carboxilo terminal o también conocido como dominio C-terminal, el cual comprende los aminoácidos del 96 al 140, entre los cuales encontramos residuos de prolina. Esta región situada en el final de la cadena de aminoácidos de esta proteína presenta un carácter ácido y posee propiedades amiloidogénicas, así como es una región no estructurada móvil.[4][6]

La alfa-sinucleína ha sido tradicionalmente catalogada como una proteína intrínsecamente desestructurada y, por lo tanto, careciente de una conformación tridimensional única, estable y definida, hecho que le permite cambiar de conformación dependiendo de las condiciones del medio. Pero, aunque pertenece a este grupo de proteínas intrínsecamente no estructuradas (IUP), se sabe que, contiene algunas estructuras alfa-helicoidales en su región N-terminal. Así pues, en su forma nativa está desplegada y existe en diversas conformaciones en un equilibrio dinámico.[5]​ Además, diferentes estudios muestran que esta proteína es sujeto de múltiples modificaciones postraduccionales, la mayoría de las cuales están relacionadas con su extremo C-terminal. Dentro de estas modificaciones postraduccionales encontramos la fosforilación, la oxidación, la acetilación, la ubiquitinación, la glicación, la glicosilación, la nitración y la proteólisis. Estas modificaciones provocan ciertos cambios en la proteína, los cuales pueden estar relacionados con su carga, hidrofobicidad y estructura, así como también pueden provocan alteraciones relativas a la afinidad y enlaces establecidos con otras proteínas y lípidos, hechos que determinan también algunas de las características de las diversas conformaciones que puede adoptar la alfa-sinucleína.[7]

La proteína α-sinucleína se encuentra principalmente en el tejido nervioso, aunque está presente en menores cantidades en el corazón, músculos, ovarios, endometrio, placenta, riñón, hígado, pulmones, testículos, próstata y otros tejidos.[3]​ En el interior de la célula, además de encontrarse en el citosol, donde interactúan con lípidos de membrana,  también se localiza en las mitocondrias,[8]​ y concretamente en las mitocondria asociadas a la membrana del retículo endoplasmático.[9]

Dentro del tejido nervioso se identifica en el neocórtex, el hipocampo, la sustancia negra, el tálamo y el cerebelo. Sin embargo, aunque no se conoce cuales son exactamente sus funciones, se ha podido relacionar la α-sinucleína de forma coherente y firme con las funciones pre-sinápticas y el transporte intracelular de vesículas.[10]​ Así, diferentes estudios sugieren que podría estar implicada en los siguientes procesos:

Interacción con fosfolípidos y otras proteínas dentro de los terminales presinápticos de las neuronas, como el transportador de dopaminafosfolipasa D1, SNCAIP, proteína tau o la β-amiloide.[11]

Reciclaje de vesículas y regulación de la movilidad de las vesículas sinápticas, atenuando y restringiendo así la liberación de neurotransmisores, para controlar la transmisión de señales en las zonas pre-sinápticas y la cantidad de vesículas que intervienen en cada transmisión.[2]

Intervención en la apoptosis neuronal, o muerte celular programada, en este caso de algunas de las células del tejido nervioso a través de señales celulares controladas.[7]Imagen obtenida por microscopía electrónica del tejido pulmonar de un mamífero, donde se visualizan dos mitocondrias.

Mitocondrias

En la regulación de la reparación de las roturas de doble cadena del ADN, donde los biomarcadores que señalan daños en el ADN localizan conjuntamente con la α-sinucleína las roturas de la cadena. También interviene en la modulación del estado de modificación de la histona y en la regulación del normal funcionamiento de la célula mediante influencias en la transcripción[12]

Interviene en la activación de células de la microglía así como en la biosíntesismetabolización y secreción de algunas proteínas como la dopamina.[11]

α-sinucleína y enfermedad de Parkinson

Cuerpos de Lewy y Neuritas de Lewy con acumulación de alfa-sinucleína.[13]

Hace unos 20 años, los científicos creían que no había ninguna relación directa entre la enfermedad de Parkinson y la genética. Sin embargo, hoy en día se tienen evidencias de que al menos un 10% de los pacientes de la enfermedad de Parkinson sufren esta enfermedad por causas genéticas conocidas, aunque se estima que un 30% del riesgo vinculado a esta enfermedad podría ser explicado también a través de la genética. Por lo tanto, se cree que existe una participación importante del rasgo hereditario en los casos esporádicos de la enfermedad. Por esta razón, se está investigando esta enfermedad desde esta nueva perspectiva genética para poder así acercarnos, poco a poco, al descubrimiento de un posible tratamiento. Los científicos han descubierto cambios que afectan a unas 80 localizaciones de genes distintas que podrían influir en el desarrollo de esta enfermedad neurodegenerativa.[14]​ Por ejemplo, se llegó a informar de un aumento de 13 veces en la susceptibilidad a la enfermedad en pacientes que presentan la combinación de genotipos α-sinucleína y apolipoproteína E, pero esto aún debe confirmarse.[15]

La primera conexión genética establecida con la enfermedad de Parkinson fue la que relaciona esta con el gen SNCA, el cual sintetiza la proteína α-sinucleína. Por lo tanto, la α-sinucleína ha sido vinculada con la enfermedad de Parkinson a raíz de dos hallazgos distintos.

El descubrimiento anteriormente mencionado, es decir, el hallazgo de que las mutaciones puntuales en el gen SNCA son patógenas para las formas famililares de esta enfermedad neurodegenerativa. Esto fue descubierto en 1997 por investigadores del National Institute of Health situado en Estados Unidos.[14]​ Además, en otro estudio hecho en cuatro familias sin relación con la rara variedad autosómica dominante de la enfermedad de Parkinson se identificó una mutación en el cromosoma 4 que codifica para una variedad aberrante de la sinucleína (Polymeropoulos et al). Se describió asimismo una familia en que la causa genética primaria es una copia extra no mutante del gen de α-sinucleína.[16]​ En segundo lugar, se demostró, además, que el componente principal de los Cuerpos de Lewy y las Neuritas de Lewy en la enfermedad de Parkinson idiopática o esporádica es la proteína sobre la que se centra este artículo, es decir, la α-sinucleína. A raíz de todas estas investigaciones, se ha visto que hay una mayor expresión de esta proteína, así como formas patológicamente alteradas de la α-sinucleína, en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson, tanto en la esporádica como en la familiar. Por lo tanto, se ha podido establecer una correlación entre esta enfermedad y esta proteína.[4]

Hay evidencias de que la α-sinucleína, que en su correcta conformación es soluble, se pliega de manera errónea y pasa a formar oligómeros patológicos y agregados insolubles que se fibrilizan y, a continuación, se depositan en los Cuerpos de Lewy y las Neuritas de Lewy. Estas estructuras se encuentran en las neuronas afectadas por la enfermedad de Parkinson.[4]

Esto ha permitido situar esta proteína dentro de estas estructuras gracias a las técnicas de inmunotinción, que permiten identificar la α-sinucleína y algunas otras proteínas menos específicas, como ubicuitina y tau, dentro de los cuerpos de Lewy.

De este hecho se deduce que la formación de estos agregados incapacita a la α-sinucleína para realizar las funciones normales que se le atribuyen.

Hay distintas consecuencias que podría provocar este plegamiento erróneo de la α-sinucleína, el cual es el detonante de la acumulación patológica de estas proteínas en el cerebro que puede traducirse en una enfermedad neurodegenerativa como la anteriormente mencionada, la enfermedad de Parkinson. Entre estas consecuencias encontramos, por ejemplo, la interrupción del transporte axonal, el aumento del estrés oxidativo, la pérdida de función mitocondrial, el secuestro de otras proteínas, la disfunción sináptica, que afecta negativamente al proceso de comunicación neuronal, y la inhabilitación del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS). Se ha visto que todas estas consecuencias pueden ser agravadas si, juntamente con la α-sinucleína, otras proteínas sintéticas que establecen interacciones con esta también son acumuladas en los Cuerpos de Lewy y las Neuritas de Lewy. Además, también ha podido observarse que la propensión al plegamiento erróneo de la α-sinucleína aumenta por los valores altos de esta proteína, así como que este proceso se acelera por defectos en las proteínas de choque por calor que acompañan a la α-sinucleína al interior y exterior de la célula.[4]

En conclusión, el conjunto de estos hallazgos indica que es posible que la inestabilidad y el plegamiento erróneo de la α-sinucleína sean el defecto proteínico primario en estas formas de enfermedad de Parkinson.

Se cree que el causante principal de la neurodegeneració, seria; La α-sinucleína puede plegarse de manera errónea y pasar a formar oligómeros patológicos y agregados insolubles que se acaban depositando en los Cuerpos de Lewy..

Algunos estudios recientes hablan de diversos métodos para reducir la toxicidad provocada por la α-sinucleína. Una opción sería conseguir que la propia neurona realizase la autofagia de esta proteína y de este modo eliminase el exceso de ella. También se propone eliminar el exceso de α-sinucleína en el espacio extracelular mediante la inmunización innata y adaptativa. Además, los anticuerpos dirigidos a la C-terminal de truncamiento, oxidación y nitración podrían reducir la propagación e inhibir la oligomerización de esta.

Se ha visto que el uso de anticuerpos “anti-α-sinucleína” en ratones transgénicos ha disminuido la presencia de esta proteïna en el espacio extracelular, menguando así la transmisión de la proteïna de célula a célula, así como la reducción de la neurodegeneración y las dificultades funcionales. Sin embargo, hay otra manera más rápida de reducirla; en lugar de disminuir la presencia de α-sinucleína en el cerebro, debe reducirse específicamente en el CSF.

Este estudio propone una hipótesis: alterar los niveles de proteínas solubles en el CSF también altera sus niveles en el parénquima cerebral. En la enfermedad de Parkinson, la α-sinucleína se mueve en equilibrio entre el fluido intersticial y el fluido cerebroespinal. Por tanto, podemos llegar a la conclusión que si de alguna forma podemos disminuir la cantidad de α-sinucleína en el fluido cerebroespinal, también se va a reducir en la zona extracelular, evitando así su acumulación y disposición en el cerebro. [17]

Hoy en día existen diferentes propuestas para eliminar péptidos α-sinucleína del sistema nervioso central, basados en acceder al fluido cerebroespinal e ir depurando mediante dispositivos de filtración. La proteína podría ser detectada ya sea por su mida o bien mediante técnicas inmunológicas.

En conclusión, este estudio da luz a la posibilidad que mediante la disminución de los niveles de α-sinucleína en el fluido cerebroespinal gracias a técnicas avanzadas, sería posible reducir la neurodegeneración.

El manitol y la α-sinucleína

El manitol es un edulcorante que se obtiene de las algas y se encuentra en cosas como los chicles sin azúcar. Aun así, lo que realmente nos llama la atención de esta sustancia es que podría ser el siguiente paso en el camino de encontrar un tratamiento contra la enfermedad de Parkinson.

No sería la primera vez que se utiliza como fármaco ya que es utilizado para disminuir la inflamación del cerebro y tratar la insuficiencia renal. En el caso de utilizarlo contra la enfermedad de Parkinson, se haría debido a su capacidad de evitar la acumulación de la α-sinucleína, proteína que juega un papel crítico en el desarrollo y progresión de esta enfermedad.

El problema ocurre cuando esta proteína sufre un defecto y se acumula en una región del cerebro denominada sustancia negra, provocando así la muerte de las neuronas que producen dopamina, un neurotransmisor esencial para llevar a cabo los movimientos, entre otras importantes funciones.

En condiciones normales, existen unas determinadas proteínas, las chaperonas, que se encargan de ayudar a la α-sinucleína a adquirir una forma tridimensional determinada, lo que le permite poder realizar su función (la estructura de las proteínas está directamente ligada a la función que la misma va a realizar). En el caso  del Párkinson, las α-sinucleínas se pliegan de una forma inadecuada, lo que hace que se acumulen en la sustancia negra del cerebro, como bien decíamos anteriormente.

Por lo tanto, lo que se trata de conseguir que la α-sinucleína a recobre su forma, y que se acumule en el cerebro.

Los investigadores de la Universidad de Tel Aviv creían que esa sustancia podría ser el manitol, ya que gracias a su capacidad de traspasar la barrera hematoencefálica podría llegar el cerebro y allí actuaría como una chaperona química, ayudando a que la α-sinucleína recobrase su forma.

Esta investigación se desarrolló en 2013 y desde entonces se ha seguido  investigando cómo hacer para que el manitol se pueda utilizar, junto con otras moléculas, en la inhibición de la α-sinucleína. Por lo tanto, aunque no se haya conseguido llegar a ninguna idea concisa, sí que se mantiene la hipótesis de que el manitol tiene toxicidad hacia la α-sinucleína y que en un futuro podría utilizarse como tratamiento contra enfermedades como el Párkinson.

¿Como explicar la toxicidad de la α-sinucleína ¿

Existen dos mutaciones principales en el cromosoma 4q: A53T, A30P en las que se promueve la oligomerización de α-sinucleína. Los mecanismos de toxicidad de la α-sinucleína propuestos en la enfermedad de Parkinson según Eriksen, Dawson, Dickson y Petrucelli.

Duplicación de una copia del gen α-sinucleína.

Mutaciones de punto en el gen α-sinucleína que generan acumulaciones excesivas de sinucleína.

Mutaciones en los genes parkin y UCH-L1 que disminuyen la eliminación normal de sinucleína por los proteosomas.

El exceso de sinucleína se polimeriza para formar protofibrillas, un proceso que aumenta por defectos en las proteínas de choque por calor o por acción de la dopamina, que se une a sinucleína. A su vez, ello conduce a la formación de cuerpos de Lewy. Este modelo atribuye la neurotoxicidad a las protofibrillas de los cuerpos de Lewy.[19]

En el 2020 se publicó un artículo en la revista John Wiley & Sons, Inc. investigaron qué relación había entre la concentración de α-sinucleína en el fluido cerebroespinal y el sueño de los adultos de edad avanzada.

Los problemas del sueño como el sueño de movimientos oculares rápidos (MOR o REM, en sus siglas en inglés) y RBD que han sido identificados como síntomas en una gran variedad de enfermedades neurodegenerativas (como la enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica o MSA, demencia, entre otros), tienen más importancia a medida que la persona envejece.

En el estudio se ha observado que horarios irregulares de sueño o dormir de forma excesiva o insuficiente contribuyen a la disminución de niveles de α-sinucleína del fluido cerebroespinal (CSF). Todo esto nos indica que una mala calidad del sueño puede estar asociada con niveles bajos de α-sinucleína en personas de edad avanzada que carecen de trastornos neurológicos. De modo que se le atribuya a esta proteína un papel importante en la mejora del sueño en terapias futuras para trastornos neurodegenerativos. Es más, un análisis demostró que enfermeras que trabajaban durante el turno de noche (y por tanto no tenían un horario regular del sueño) presentaban un riesgo más alto de padecer la enfernedad de Parkinson. [20]

En conclusión, podemos deducir que un horario irregular de sueño baja los niveles de α-sinucleína en el fluido cerebroespinal y esto puede ir ligado al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

Referencias

Recasens, Ariadna; Ulusoy, Ayse; Kahle, Philipp J.; Di Monte, Donato A.; Dehay, Benjamin (1 de julio de 2018). «In vivo models of alpha-synuclein transmission and propagation»Cell and Tissue Research (en inglés) 373 (1): 183-193. ISSN 1432-0878doi:10.1007/s00441-017-2730-9. Consultado el 29 de octubre de 2020.

ARTERIOSCLEROSIS Y GERMENES

ARTERIOSCLEROSIS Y GERMENES

La arterioesclerosis es un proceso en el que depósitos de material graso llamado placa se acumulan en las paredes de las arterias reduciendo o bloqueando el flujo sanguíneo Cómo aparecen las placas de ateroma en las coronarias y cómo se afecta el  flujo?

De A hacia F, formación y progresión de la placa de ateroma. En las fases iniciales (A-C) hay aumento del tamaño de la arteria por remodelado con escasa afectación de la luz y en las fases finales (D-F) se produce la estenosis de la arteria.

Los factores de riesgo clásicos de la arteriosclerosis son el tabaquismo, la diabetes, la hipertensión y los niveles elevados de colesterol, y que los factores genéticos también intervienen en el origen de la enfermedad. Sin embargo, también señalan que en algunos casos tienen lugar episodios cardiovasculares sin la presencia de los citados factores de riesgo. Desde hace un tiempo, se citan la inflamación y los agentes infecciosos como factores que también tienen un papel en el inicio del proceso aterosclerótico.

La etiología infecciosa de la arteriosclerosis hace mucho tiempo que preocupa y son varios los gérmenes que se han involucrado en su desarrollo.

No sería atrevido incluir la arterioesclerosis en las enfermedades degenerativa, donde una noxa extraña pone en marcha un sistema de reparación inapropiado.

 

 

La respuesta inflamatoria está mediada por las sustancias producidas por los macrófagos y linfocitos T. Estas sustancias (factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento de los fibroblastos, etc.) provocan una migración de células musculares lisas y su posterior proliferación. Unas células musculares lisas conservan su función contráctil y otras la pierden y son capaces de producir matriz extracelular, constituyendo la capa fibrosa que envuelve al núcleo lipídico. Los monocitos al atravesar la pared arterial se diferencian en macrófagos y sintetizan una gran cantidad de sustancias que se van a encargar de perpetuar la respuesta inflamatoria y estimular el sistema inmune. Una de sus funciones principales es fagocitar a las lipoproteínas de baja densidad (LDL), acción mediada por las LDL oxidadas (LDL-ox), la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-*), entre otras, constituyendo las células espumosas que son el sustrato anatómico del núcleo lipídico de la placa de ateroma. Los linfocitos T son atraídos por la acción del TNF-, la interleucina 2 y el factor estimulante de colonias de los granulocitos/macrófagos. Éstos son los grandes desconocidos de todo el proceso, y actualmente una de las múltiples líneas de investigación se centra en intentar esclarecer su papel en el proceso aterosclerótico. Se sabe que los linfocitos T cooperadores (CD4) predominan en las placas maduras y que los linfocitos T supresores (CD8) predominan en las lesiones precursoras de la placa o en la periferia de las lesiones9.

Esto condiciona la adhesión y formación de un trombo que, al ocluir la luz de un vaso , va a provocar la isquemia distal a la lesión. La ruptura de la placa suele producirse por la acción de metaloproteasas, como las colagenasas producidas por los macrófagos activados de la placa que van adelgazando la capa fibrosa8

Los factores de riesgo cardiovascular clásicos (hipertensión arterial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, tabaco, homocisteína, predisposición genética) y otros más recientes, como determinadas infecciones, provocan una disfunción endotelial que desencadenará el fenómeno aterosclerótico. A su vez la célula endotelial es capaz de secretar citocinas y factores de crecimiento que junto a los fenómenos anteriores provoca una inflamación en el intersticio de la pared arterial.

La médula ósea ictus e infartos

Horizontal

Ilustración de una acumulación de colesterol en una arteria  Getty

Las personas con factores de riesgo cardiovascular pero sin síntomas de enfermedad tienen una actividad anómala de la médula ósea que favorece el desarrollo de la aterosclerosis, según un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC). El descubrimiento cambia la visión de cómo se originan las enfermedades cardiovasculares y confirma la estrategia de prevenirlas antes de que aparezcan los síntomas.

El estudio se ha basado en datos de 745 personas aparentemente sanas con una media de edad de 50 años. Según los resultados presentados en la revista European Heart Journal, las personas con obesidad, hipertensión, nivel alto de triglicéridos o de azúcar en sangre o con nivel bajo de colesterol HDL producen un exceso de células inflamatorias en la médula ósea.

Estas células inflamatorias dañan los vasos sanguíneos, lo que alimenta un círculo vicioso en el que el daño en las arterias causa inflamación y la inflamación causa daño en las arterias. A falta de medidas de prevención o tratamiento para interrumpir el círculo vicioso, la enfermedad cardiovascular progresa y puede acabar causando ictus o infartos de miocardio.

Esta es la primera investigación que demuestra una relación tan directa entre los factores de riesgo y la activación de la médula ósea.

Los investigadores han evaluado la actividad de la médula ósea de los 745 participantes con la tecnología de imagen PET. Asimismo, se les ha examinado el estado de las arterias con PET y con resonancia magnética. El estudio forma parte del proyecto PESA-CNIC-Santander, iniciado en 2010 y programado hasta el 2029 para comprender cómo se inicia la enfermedad cardiovascular y mejorar su prevención.

Según los investigadores del CNIC, la médula ósea se activa como mecanismo de defensa cuando se acumula colesterol en la pared de las arterias. En una investigación anterior demostraron que las células inmunitarias procedentes de la médula retiran el colesterol de las arterias. Sin embargo, si la acumulación de colesterol es excesiva, el sistema inmunitario se ve desbordado y desencadena una reacción inflamatoria perjudicial.

Aterosclerosis e infección.

Varios gérmenes se han señalado como culpables del desarrollo de las placas de ateroma

Las infecciones actuarían como un factor de riesgo más en el desarrollo de la aterosclerosis. Son muchas las hipótesis que intentan explicar esta asociación

En la génesis de la aterosclerosis se han involucrado a diferentes microorganismos de entre ellos, el CMV, C. pneumoniae . H. pylori yl Virus del Herpes

Los fenómenos de respuesta inflamatoria frente a cualquier agente infeccioso pueden provocar daño endotelial que precipite la aterogénesis. La formación de inmunocomplejos y la síntesis de citocinas pueden dañar el endotelio directamente.

Modelos animales.

La evidencia del posible papel patogénico del CMV en la aterosclerosis proviene de los experimentos en animales realizados por Fabricant y Hajjar12,28. En los años cuarenta, Paterson y Cottral5 descubrieron una asociación entre la aterosclerosis y el virus de la enfermedad de Mareck. Posteriormente, Fabricant inyectó virus de la enfermedad de Mareck a pollos sanos y les sometió a una dieta rica en colesterol, escogiendo como controles a pollos no infectados pero alimentados con la dieta rica en lípidos. En las autopsias había lesiones aterosclerosas en toda la pared arterial de los pollos infectados, mientras que estas lesiones eran mínimas o inexistentes en los sanos. También observó que estas lesiones eran más extensas en aquellos pollos infectados y alimentados con la dieta rica en colesterol. La vacunación previa de los pollos contra el virus de la enfermedad de Mareck les protegía frente al acúmulo de lípidos en la pared arterial34.

Los experimentos de Hajjar en la década de los ochenta demostraron que la infección de pollos con el virus de la enfermedad de Mareck provocaba un mayor acúmulo de colesterol, ésteres de colesterol, triglicéridos y fosfolípidos en las paredes aórticas12 .

EL H. PYLORI es una bacteria microaerofílica, gramnegativa, de forma espiral, que reside en las células de la mucosa gástrica y que se transmite por un mecanismo fecal-oral. Está presente en prácticamente el 100% de las úlceras duodenales y en el 60% de las úlceras gástricas. La infección por H. pylori se adquiere habitualmente en la infancia y los anticuerpos frente a ella persistirán hasta edades avanzadas de la vida, por lo que la prevalencia de anticuerpos frente a Helicobacter en la población general es muy alta, alrededor del 40% a los 50 años de edad17. Helicobacter Pylori - Banco de fotos e imágenes de stock - iStock

CITOMEGALOVIRUS (CMV) Cuando infecta una célula se producen cambios en la misma que conducen a su muerte. Cuando estos cambios no se producen se habla de infección abortiva. Experimentalmente esta forma de infección puede conseguirse infectando una célula con una cepa de CMV que tiene tropismo para infectar células de otras especies, por ejemplo, infectar células humanas con CMV obtenido de células de pollo infectadas. La infección abortiva de CMV induce la expresión de los productos de genes inmediatos, como IE2-84, que se unen al p53 inhibiendo su acción y provoca que la célula no finalice el ciclo celular11. La infección abortiva por CMV inhibe el fenómeno de apoptosis necesario para el recambio celular en los tejidos. El CMV parece más relacionado con la aterosclerosis desarrollada tras el trasplante cardíaco, así como con el fenómeno de reestenosis tras una angioplastia coronaria Infección congénita por citomegalovirus: síntomas, diganóstico y  tratamiento | Faros HSJBCN

HERPES VIRUS .

Se ha demostrado que las infecciones por este virus disminuyen la actividad lisosómica y citoplásmica de la hidrólisis de colesterol, provocando su acumulación en la placa de ateroma12. Parece que la infección por virus de la familia herpes facilita el acúmulo de colesterol en el interior de las células musculares lisas mediante un aumento de la captación de las LDL-ox. Asimismo, las infecciones víricas condicionan un estado procoagulante en el endotelio y el mecanismo más importante sería la exposición al torrente circulatorio del factor tisular, que es un poderoso coagulante33. Herpesvirus Fotos e Imágenes de stock - Alamy

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CHLAMYDIA PNEUMONIAE

Chlamydia pneumoniae es una bacteria gramnegativa, de crecimiento intracelular. Se transmite a través de las secreciones respiratorias y se cree que persiste en el interior de los macrófagos alveolares. Es el segundo patógeno causante de neumonías atípicas, responsable del 10% de los casos. La primoinfección por C. pneumoniae suele ocurrir en edades tempranas de la vida y las reinfecciones son extraordinariamente frecuentes. Aproximadamente el 50% de los mayores de 50 años tienen serología positiva frente a C. pneumoniae y su prevalencia se correlaciona con la edad, el nivel socioeconómico, el hábito tabáquico y las epidemias periódicas. Es mucho más frecuente en los varones37.

Los resultados de los estudios seroepidemiológicos muestran una asociación fuerte entre serología positiva frente a C. pneumoniae y aterosclerosis, con una OR > 217.La mayoría de ellos están realizados en cardiopatía isquémica clásica (angina de pecho, infarto de miocardio) y algunos en patología cerebrovascular. El trabajo de Saikku, publicado en 19882, marcó la pauta para el desarrollo de trabajos ulteriores. En este estudio, realizado en una población de 40 enfermos con infarto agudo de miocardio, en 30 con cardiopatía isquémica crónica y en 41 controles, cerca del 70% de los pacientes con infarto de miocardio tenía serología positiva frente a C. pneumoniae a títulos >1:128. El 50% de los que padecían cardiopatía isquémica crónica tenían niveles de IgG e IgA significativamente mayores que los controles. No se encontraron diferencias entre los pacientes con infarto y aquellos con angina de pecho. Sin embargo, no todos los trabajos muestran una asociación positiva a pesar de los títulos altos de anticuerpos frente a Chlamydia39. Chlamydia Fotos e Imágenes de stock - Alamy

Estudios patológicos

Existen numerosas evidencias patológicas que relacionan la infección por C. pneumoniae con la arterioesclerosis de cualquier localización.Thom et al40 encontraron correlación entre los niveles de anticuerpos y la severidad de las lesiones angiográficas. En diferentes estudios de muestras obtenidas por necropsia se ha encontrado la bacteria en las placas de ateroma, pero también en las células musculares lisas y en las células espumosas, mientras que no se evidenciaba en las paredes arteriales sanas17. La mayoría de estos estudios identifican a la Chlamydia por técnicas de inmunohistoquímica o PCR. También ha sido posible detectar la bacteria en muestras in vivo en carótidas, aorta abdominal, arterias periféricas y, recientemente, en válvulas aórticas no reumáticas41,42. En algunos estudios se ha llegado a aislar la bacteria mediante cultivo en líneas celulares.

En trece estudios publicados que demuestran la presencia de C. pneumoniae en muestras patológicas en función de la presencia de ADN, antígenos o cuerpos elementales, la infección local se confirmó en un 52% de las lesiones ateromatosas por sólo un 5% de los controles con arterias sanas17. Aunque ello no significa que en las lesiones haya bacterias viables, en ocasiones se ha conseguido su cultivo en muestras patológicas.

Los mecanismos propuestos para explicar esta asociación han sido diversos. Algunos trabajos encuentran que aquellos con títulos elevados de anticuerpos frente a Chlamydia presentan concentraciones plasmáticas elevadas de proteína C reactiva y de fibrinógeno43,44. Asimismo, la infección podría desencadenar la liberación de mediadores químicos por parte de los macrófagos (interleucina 1, interferón *, FNT-*) que estimulan la respuesta inflamatoria.

Al igual que con H. pylori, el daño endotelial en la infección por Chlamydia puede desencadenarse por una reacción cruzada frente a determinantes antigénicos similares, en este caso las HSP6045.

A pesar de estas evidencias, no es posible establecer si la infección por C. pneumoniae desencadena el proceso aterosclerótico o, por el contrario, acelera este proceso una vez iniciado por los factores de riesgo ateroscleróticos clásicos.

Ensayos de intervención terapéutica Ensayos de intervención terapéutica

Un estudio experimental en ratas en las que se realizaba un trasplante cardíaco sugiere que la administración de ganciclovir a ratas portadoras de CMV disminuye los efectos de la vasculopatía del trasplante35.

Algunos estudios realizados en receptores humanos de trasplante cardíaco infectado por CMV sugieren que la administración profiláctica de ganciclovir reduce la incidencia de enfermedad vascular relacionada con el virus36, pero hasta la fecha no hay trabajos que permitan establecer la eficacia de ganciclovir en la reducción de la incidencia de aterosclerosis.

Es extraordinariamente difícil distinguir entre infecciones agudas o crónicas y, dentro de estas últimas, entre reagudizaciones y cronicidad. Esto es debido a que los métodos de detección no son fiables y a que las formas clínicas son superponibles. Existen diversos métodos de identificación en el laboratorio. El método de fijación de complemento no es útil, puesto que no diferencia entre las distintas especies de Chlamydia debido a que el lipopolisacárido de la cubierta es muy similar en todas ellas. Las técnicas de inmunofluorescencia son las más utilizadas en los estudios, pero son muy complejas y requieren experiencia a la hora de interpretarlas. Las técnicas mediante PCR no están muy extendidas y su sensibilidad no es muy buena. El cultivo es extraordinariamente difícil, requiere medios celulares y su sensibilidad es menor que las técnicas serológicas.

Otro problema añadido es la falta de unanimidad a la hora de definir los títulos de anticuerpos. Si bien existe consenso en que la infección aguda se caracteriza por un aumento en los títulos de IgM seguido más tarde de una pequeña elevación en los títulos de IgG o bien una seroconversión de al menos un aumento de cuatro veces los títulos de IgG, no está clara la distinción entre infección crónica persistente y reinfección. Se ha dado valor a la elevación persistente de IgA específica junto con aumento de IgG como marcador de infección crónica debido a que la vida media de la IgA es más corta que la de IgG38

Hasta la fecha sólo existen dos grandes estudios de intervención terapéutica en humanos, aunque actualmente hay varios trabajos en desarrollo que intentan demostrar un efecto beneficioso del tratamiento con antibióticos. El primer estudio de Gurfinkel et al50 (estudio ROXIS) evaluó el posible papel protector de la Roxitromicina en la prevención de nuevos episodios isquémicos. Seleccionaron 202 pacientes (la mayoría varones) que habían sufrido un infarto agudo de miocardio o un episodio de angina inestable. Se distribuyeron aleatoriamente en dos grupos, para recibir roxitromicina, 150 mg dos veces al día durante treinta días, o placebo. El período de seguimiento del estudio fue de seis meses y como eventos finales se estimaron la muerte por cardiopatía isquémica, nuevo episodio de infarto o isquemia recurrente. El análisis de los eventos por separado demostró una cierta tendencia beneficiosa, pero no estadísticamente significativa. Cuando se analizaron los tres eventos finales juntos se obtuvo una tasa significativamente menor de sucesos en el grupo activo que en el placebo (1% frente a 10%, p = 0,032).

El otro gran estudio realizado por Gupta et al51 incluyó a 213 varones que habían sufrido un infarto de miocardio. Los enfermos fueron divididos en tres grupos según los títulos de anticuerpos frente a C. pneumoniae. Un grupo con serología negativa, otro con títulos entre 1/8 y 1/32 y el último con títulos superiores o igual a 1/64. A este último grupo se les subdividió aleatoriamente en tres subgrupos: unos recibieron azitromicina 500 mg/día durante tres días, otros recibieron dos tandas de azitromicina de tres días, separados entre sí tres meses, y el último grupo recibió placebo. El período de seguimiento fue de 18 meses. El primer objetivo del trabajo era comparar la reducción de los títulos de anticuerpos. Los objetivos secundarios eran analizar la disminución de episodios coronarios: muerte de causa cardíaca, infarto de miocardio no fatal, angina inestable e infarto no-Q o angina inestable susceptible de coronariografía. Después de seis meses un 43% de los que recibieron antibiótico redujeron sus títulos de anticuerpos hasta 1/16 frente a un 10% de los que recibieron placebo (p < 0,02). Analizando los objetivos secundarios encontraron que en el grupo tratado con azitromicina el riesgo de acontecimientos clínicos era cuatro veces inferior a los no tratados (p = 0,03).

Conclusiones

Es posible que los procesos infecciosos puedan intervenir en la patogenia del fenómeno aterosclerótico. La hipótesis de respuesta a la lesión desarrollada por Ross permite apreciar la aterosclerosis como un fenómeno inflamatorio. Esta hipótesis, hoy globalmente aceptada, nos ofrece posibles vías de actuación de agentes infecciosos perpetuando o provocando el fenómeno inflamatorio que va a desembocar en la placa de ateroma. Hasta la fecha las mayores evidencias favorecen al CMV y Chlamydia pneumoniae. Por el contrario, hay escasas evidencias que apoyen el papel de Helicobacter pylori en el desarrollo de aterosclerosis.

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JOSEP CORBELLA BARCELONA 22/03/2022 11:48

 

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DEPRESION E INFLAMACION.

The Inflamed

Edward Bullmore on the 'Inflamed Mind' theory of depression - YouTube
MICROBIOTA Y DEPRESION

El psiquiatra Británico Edward Bullmore en su libro The inflamed mind (la mente inflamada) apunta que la depresión es en realidad un problema inflamatorio

Edward Bullmore,  profesor de psiquiatría en la Universidad de Cambridge y director del Wolfson Brain Imaging Center en el Departamento de Neurociencia Clínica. 

Esencialmente, ‘The Inflamed Mind’ de Bullmore  sienta las bases para el argumento de que parte de la depresión es causada por una inflamación corporal que puede penetrar la barrera hematoencefálica para inflamar las células y redes cerebrales y, por lo tanto, causar distimias de las que predomina  la depresión. 

La  inflamación corporal  es el mecanismo universal que utilizan los seres vivos para repararse tras un trauma o tras las erosiones que nuestra biología se produce por vivir. De forma que su origen es múltiple y cada vez que nos ponemos en contacto con mas polución física y psíquica, la inflamación progresa y los desordenes que se sufre como consecuencia de su exceso y persistencia van a hacernos enfermar.

La inflamación es el mecanismo de reparación el estrés es la clínica que produce este mecanismo y la depresión es una de estas manifestación, de absoluta inespecificidad en su aparición.

La inflamación llena la etiología de las enfermedades neurodegenerativas

Por supuesto que interviene el sistema inmunitario, no hay otro, el problema es que en biología todo debe ser ajustado y tanto el defecto como el exceso pueden producir un exceso o un defecto en la inflamación y también un exceso o defecto de sus manifestaciones psíquicas.

Bullmore comienza su argumento presentando la teoría subyacente del libro que incorpora el funcionamiento del sistema inmunológico. Afirma que esta causa de depresión relativamente simple y a simple vista puede haberse pasado por alto a lo largo de los años

Este concepto de unión de lo físico con lo psiquico, lo ha sabido el hombre desde que alboreo.

Uno de sus problemas es de nomenclatura etiológica.

Depresion es una manifestación psíquica, su origen plural es la consecuencia de la alteración de alguna región o de varias del sistema nervioso. De manera rutinaria y después de los trabajos de Seyle, se llama estrés a las manifestaciones clínicas de un trauma.

El sufrimiento físico y ese otro mal llamado psíquico se deben al compromiso de estructuras preferentemente del diencéfalo.

Se sufre por cualquier cosa, aunque a veces se presenta como dominante y excepcionalmente de causa concreta 

La parcelacion de las manifestaciones del sistema nerviosas nunca ha sido real y si un intento de entenderlas.

Un dolor de cabeza por una meningitis, nunca se acompaña de alegría y siempre de tristeza

Bullmore postula que la depresión puede haber sido seleccionada para proteger a los antepasados ​​enfermos de las obligaciones sociales y la competencia cuando necesitan descansar o como una forma de cuarentena para las personas infectadas para evitar que la infección acabe con toda una tribu. 

El reciente trabajo de que la estimulación de la amigdala del hipocampo, rescata a una enferma con depresión y múltiples intentos de suicidio, intensifica la unión de lo físico con lo psiquico

Inflamación y depresión están vinculados y lo están siempre, es cuestión de que predomina.

Si un dolor de apendicitis pone triste a un enfermo nadie duda de la simbiosis. Si solo aparece depresión acudimos a lo etéreo, a lo social, y nos apartamos de lo orgánico, lo químico que promueve la disfuncion

Pero la estructura nerviosa que proporciona clínica física y psíquica es la misma, posiblemente el lóbulo limbico, de preferencia, aunque su engarce con el lóbulo frontal, le presta cierta modulación.   

Bullmore ofrece algunas pruebas para respaldar sus afirmaciones, pero después de una emoción inicial, el libro me deja decepcionado. Algunas teorías interesantes que, si se prueban correctas, pueden ayudar a un subgrupo de personas deprimidas.  

Lo importante no es la depresión sino como evitar la inflamación crónica imnecesaria no racional responsable de tantas enfermedades. La polucion es el drama y de difícil solucion

Bibliografia

Depression: the radical theory linking it to inflammation Alison Abbott considers a persuasive case for the link between body and mind

The Inflamed Mind A Radical New Approach to Depression Author: Edward Bullmore

Inestabilidad somática y enfermedad de Huntington

Martes 19 de octubre de 2021

La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria que lesiona células del cerebro. Las personas nacen con el gen defectuoso pero los síntomas no aparecen hasta después de los 30 o 40 años. Los síntomas iniciales de esta enfermedad pueden incluir movimientos descontrolados, torpeza y problemas de equilibrio , corea. Más adelante, puede impedir caminar, hablar y tragar. Algunas personas dejan de reconocer a sus familiares. Otros están conciente de lo que los rodea y pueden expresar sus emociones.

La enfermedad aparece en el 50% de la descendencia y es fácil de detectar tras un análisis de sangre en que se determine el gen de la enfermedad y si la desarrollará.

No existe una cura. Hay medicinas que pueden ayudarlo a controlar algunos síntomas, pero no pueden retrasar ni detener la enfermedad.

Es una enfermedad neurodegenerativa grave, pero relativamente rara, su prevalencia es  de aproximadamente 2,7 personas por cada 100.000 1 . Es una enfermedad hereditaria con síntomas debilitantes, que generalmente se manifiesta en la edad adulta temprana y progresa con la edad. Todas las personas diagnosticadas con la enfermedad de Huntington han heredado al menos una copia del gen de la huntingtina mutante (HTT). La enfermedad afecta negativamente la función motora, psiquiátrica y cognitiva, hasta que el individuo no puede realizar tareas simples 2 .

Hasta la fecha, no existe tratamiento efectivos en de la enfermedad de Huntington

Los tratamientos actuales aprobados por la FDA para la enfermedad de Huntington simplemente actúan para aliviar un aspecto del perfil clínico y, se limitan a un tratamiento sintomático de la enfermedad. Los inhibidores del transporte vesicular de monoaminas (VMAT) , tetrabenazina  y deutetrabenazina, son los ingredientes activos de los tratamientos aprobados por la FDA para el síntoma motor más común, la corea, una forma de discinesia caracterizada por movimientos espasmódicos involuntarios. Los estabilizadores del estado de ánimo, incluidos los antidepresivos, como la fluoxetina,  y los antipsicóticos atípicos, como la risperidona , también se recetan comúnmente a los pacientes con enfermedad de Huntington.

Aunque el gen HTT se expresa de forma ubicua, el perfil clínico de la enfermedad de Huntington refleja la vulnerabilidad selectiva de HTT mutante (mHTT) en una vía cerebral conocida como circuito de los ganglios basales. Una clase de neuronas GABAérgicas estriatales, denominadas neuronas espinosas medianas (MSN), son un componente principal del circuito. Las MSN son una de las primeras células en sucumbir al estrés celular inducido por mHTT y sufrir apoptosis, seguidas de cerca por las neuronas corticales de proyección glutamatérgica 3 . La atrofia estriatal y cortical es una característica importante de la enfermedad de Huntington, junto con el ARN mHTT y los agregados de proteínas, que forman focos de ARN y cuerpos de inclusión, respectivamente, en la célula 2 .

Esta enfermedad hereditaria y genética tiene el  gen mHTT  diferente del alelo sano en que hay una expansión repetida inestable de una secuencia de tres nucleótidos, CAG, dentro del exón 1 de la forma mutante; esta secuencia de nucleótidos se conoce como microsatélite. Si la expansión de la repetición de microsatélites supera el umbral tolerado de 35 repeticiones CAG, el gen ahora codifica una transcripción mutante y la proteína 2 . En la transcripción del gen mHTT, el ARN mensajero (ARNm) y la proteína resultantes pueden formar cada uno una estructura terciaria anormal debido a su tracto poli-CAG y poli-glutamina, respectivamente. El ARNm y la proteína aberrantes de HTT causan estrés celular al desregular la transcripción y la traducción , induciendo deterioro mitocondrial e interrumpiendo el transporte citoplasmático nuclear 4,5,6. Además, la pérdida de la función HTT normal agrava aún más la patología celular, como lo demuestran los individuos homocigotos para el alelo mutante que desarrollan una progresión de la enfermedad más grave 7 . En última instancia, con el tiempo, el estrés celular se vuelve demasiado grande y la célula sufre apoptosis .

El perfil clínico de los pacientes con enfermedad de Huntington es muy variable, incluso entre individuos con el mismo número de repeticiones de CAG. Esta heterogeneidad interindividual, independiente de mHTT, llevó a la búsqueda de genes de riesgo más allá de HTT 8 . A través de grandes estudios de asociación de genoma de cohorte (GWAS), se identificaron polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) específicos en los genes de reparación del ADN como influyentes importantes tanto en la edad de inicio como en la gravedad / velocidad de progresión de la enfermedad 8.9 . La solidez de este descubrimiento ha sido respaldada además por la investigación en modelos de roedores y células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes (iPSC) 10,11,12 .

La inestabilidad somática es un fenómeno en el que la región expandida de las repeticiones CAG en el gen mHTT se expande aún más con el tiempo, como resultado de una reparación defectuosa del ADN. Durante la replicación y la transcripción del ADN, las regiones de secuencias repetitivas de ADN, en este caso repeticiones CAG, pueden plegarse sobre sí mismas para formar estructuras de horquilla / bucle de ADN cortas llamadas «ADN deslizado». Las proteínas de reparación de errores de emparejamiento reconocen la secuencia de ADN deslizada con errores de emparejamiento, pero durante la reacción de reparación, los bucles se incorporan a la secuencia del gen. Cada vez que se produce esta reparación de desajustes erróneos en las células, la región de repetición CAG crece más [ 13] . Como el proceso ocurre en las células somáticas, se acuñó el término inestabilidad somática. La actividad de proteínas reparadoras de ADN específicas.se sabe que influyen en la tasa de inestabilidad somática. Cuanto mayor sea la tasa de inestabilidad somática, más rápida será la progresión de la enfermedad en los sistemas modelo 11 . Además, las tasas de inestabilidad somática dependen del tipo de célula, y las neuronas MSN muestran una de las tasas más altas de inestabilidad somática. Esto explica en parte la vulnerabilidad selectiva de MSN en la enfermedad de Huntington.

Disminuir o detener la inestabilidad somática podría mitigar significativamente la progresión de la enfermedad y proporcionar una terapia modificadora de la enfermedad muy buscada. Por lo tanto, las proteínas de reparación del daño del ADN son de interés como nuevos objetivos farmacológicos en la enfermedad de Huntington 14 . Es de destacar la acción protectora de la nucleasa FAN1 frente a las reparaciones erróneas generadas por el complejo MSH3 / MSH2, MutSβ, reportado recientemente por Goold et al. 11 . Se están realizando investigaciones dentro de la industria farmacéutica para desarrollar moléculas pequeñas para modular estas proteínas reparadoras de desajustes, pero en el momento de redactar este artículo no hay ninguna disponible. Además, histonas desacetilasas(HDAC) se ha informado que reducen la inestabilidad somática en modelos de investigación, con el primer inhibidor de HDAC6 desarrollado en este contexto, CKD 504 de la compañía farmacéutica surcoreana Chong Kun Dang, que alcanzó los ensayos clínicos de fase I en 2018. Además, los informes iniciales de en Los modelos in vitro de la enfermedad de Huntington respaldarían una mayor investigación sobre el uso de inhibidores de la topoisomerasa 1 y de la tirosil-ADN fosfodiesterasa para ralentizar las tasas de expansión de la repetición CAG. Los inhibidores de la topoisomerasa ya han llegado a la clínica en terapias combinadas en oncología, pero su eficacia y tolerancia en la enfermedad de Huntington requieren más investigación 12 .


Las terapias usadas para la enfermedad de Huntington y otros trastornos de repetición de CAG

Figura 1: Esquema que resume la expansión e inestabilidad de la repetición CAG en el gen mHTT y un posible enfoque terapéutico dirigido a la maquinaria de reparación del ADN. Adaptado de Nakamori y Mochizuki (2021) Dirigido a repeticiones expandidas por moléculas pequeñas en trastornos de expansión repetida.  36  298.


Hay alrededor de 50 enfermedades hereditarias conocidas causadas por expansiones de repetición de trinucleótidos y la enfermedad de Huntington es uno de al menos nueve trastornos de repetición CAG 15 . Aunque estas enfermedades van desde las que afectan la integridad muscular (distrofia miotónica), el control motor (esclerosis lateral amiotrófica) y la cognición (síndrome del X frágil), la inestabilidad somática es una característica compartida por todos. Las herramientas de investigación en esta área podrían tener un impacto significativo en el campo y acercarnos a una terapia común de modificación de la enfermedad.

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QUE ESTA PASANDO

QUE ESTA PASANDO

¿Qué está pasando que tenemos que combatir en tantos frentes, para los que no tenemos forma eficaz de actuar y se nos escapa la solución?.

Desde las drogas, los terremotos, los volcanes en erupción, los problemas de emigración los desniveles sociales, la maldita epidemia de coronavirus, que ni nos aproximamos a su tratamiento.

Sobre todo, impresionan los botellones y sus derivados, ¿ que le pasa a estos jóvenes, que necesitan del vandalismo para seguir viviendo?

Los botellones más multitudinarios de España

Lo malo del problema es que lo personalizamos en elementalidades, como es el libre albedrio, la educación y similares y nunca pensamos que algo ambiental, la polución, nos les deja ser humanos y necesitan del concurso de las drogas y el desatino

Lo que me parece es que tanto los discursos, como los medios policiales, no solucionan el problema.

Hace algún tiempo que se me ocurrió, después de escuchar a muchos investigadores o por lo menos narradores de hechos, que estos eran contadores de verdades a medias, y la otra mitad se la inventaban porque tenían que concluir. Lo que se llama verdades a medias. A esto le llame ROMANTICISMO, poner el corazón por delante del cerebro

De forma paralela a la evolución, nos encontramos con el de la polución, terrible, mutilante, que es responsables de trastornos psiquiátricos, suicidios y de múltiples enfermedades degenerativas, para los cuales no tenemos remedios eficaces y sobre los que solo ponemos parches, porque no sabemos combatir la causa inicial.

Yo a nivel personal, creo que estos chicos alborotadores, que necesitan el apoyo de las drogas y se manifiestan con ganas de destruir el mundo, no son responsables, ni se aproximan a ello, y que por muchos policías y recortes de periódicos insultándolos no se va a solucionar el problema.

Si a ello se asocian que algunos demonios, aprovechan estas circunstancias para ganar más dinero, podemos explicarnos parcialmente la situación.

El conocimiento que tenemos sobre el sistema nervioso, su actuación y el control que tenemos sobre nuestra conciencia, no es suficiente para explicar los hechos, aunque los continuos y maravillosos estudios de cada día, nos abren una ventana para su conocimiento y por supuesto para su eliminación o por lo menos para su mejora,

Un ejemplo de mis andaduras por el campo de la cirugía para modificar funciones del sistema nervioso, podía empezar a ayudarnos a resolver el problema.

La unión de lo mental con lo físico del cerebro, solo explica parte del contexto, pero si algo hace.

EL DOLOR SIGUE IGUAL, PERO YA NO ME IMPORTA

Estás  palabra fueron dichas por una paciente, al día siguiente de ser operada con una críotalamotomía para mitigar el enorme y persistente  dolor que sufría como consecuencias una carcinomatosis difusa abdominal .

El dolor persistía pero ya no le importaba.

La emoción del dolor seguía, pero la interpretación , el sentimiento del mismo no era percibido.

Los sentimientos son «experiencias mentales de estados corporales«, que surgen cuando el cerebro interpreta emociones, que son estados físicos que surgen de las respuestas del cuerpo a los estímulos externos.

La emoción es un estado corporal.

Sentimiento es la conciencia que te informa de estos. Damasio

La respuesta emocional se produce cuando el individuo esta en situaciones que se oponen o favorecen  sus necesidades u objetivos. El afectado se ve obligado de forma involuntaria a ejercitar funciones mentales y somáticas que no siempre  tienen utilidad , al menos concreta. Las respuestas emocionales se han definido tradicionalmente como encaminadas a la proteccion del individuo o de la especie. Asi como en los animales la respuesta emocional esta estandarizada, en el ser humano son variables y matizadas  por la influencia que tienen el medio cultural y la experiencia personal que ha adquirido. Describir las vías del dolor es primordial, para agregar, como la interrupción de algunas de estas vías a nivel talamico, produce, desconexión del dolor pero también a veces del sentimiento que se tienen de el.

Lo que pretendo decir es que la polución que sufrimos en el mundo desde hace muchos años nos está perjudicando de tal forma que la mayoría de nuestras enfermedades tienen origen en esta intoxicación que sufrimos

Primero viene el baño de sustancias tóxicas, que alteran la microbiota y está, los múltiples gérmenes que anidan en nuestras vísceras huecas se reparten por el organismo que intenta destruirla con macrófagos Despues vienen todo lo demás, la cantidad de enfermedades degenerativas y sobre todo neurodegenerativas, nos mutilan y se repite la ecuación.

Rotura de la microbiota, permeabilidad intestinal y anidación de gérmenes en toda nuestra biología y un mecanismo de defensa que consiste en el deposito de proteínas macrófagos, que son causantes de la mutilación de muchas funciones

Esta enfermedad que esta tan  generalizada, no solo produce entidades especificas sino una serie de desordenes de las conducta a los que no estábamos acostumbrado y que son plurales.

El aumento de los desordenes psiquiátricos, que con tanta frecuencia se les pone como causante la mala educación, no son mas que parte de las enfermedades neurodegenerativas, que nunca son locales, sino multiorganicas.

Como vamos a salir de esta catástrofe es difícil de imaginar.

Que Dios reparta Suerte.

ALZHÉIMER INFECCIÓN EN LA BOCA POR ‘PORPHYROMONAS GINGIVALIS’

Varias veces en la literatura se ha relacionado con gérmenes y macrófagos al enfermedad de AlZHEIMER

El descubrimiento del patógeno que provoca la periodontitis crónica en el cerebro de pacientes fallecidos de Alzheimer puede revolucionar los estudios sobre esta enfermedad  Un nuevo estudio sugiere que una mala salud bucal podría provocar Alzheimer

A lo largo de los últimos años, diversos científicos han apuntado a una hipótesis poco conocida sobre el origen del Alzheimer: según su teoría no sería sólo una enfermedad, sino una infección. Ahora, un nuevo estudio publicado en Science Advances refuerza esa teoría y lo hace vinculando esa enfermedad degenerativa con un origen inesperado: una enfermedad en las encías.

Jan Potempa, microbiólogo de la Universidad de Louisville, ha descubierto ‘Porphyromonas gingivalis’ en el cerebro de pacientes fallecidos de Alzheimer. Se trata del patógeno que provoca la periodontitis crónica, conocida como enfermedad de las encías, y no es la primera vez que ambas enfermedades se asocian, ya que un estudio de 2010 ya valoró esa posibilidad.

Se han llevado a cabo experimentos con ratones, en los que se provocaban infecciones orales con el patógeno, que condujeron a que las bacterias llegaran al cerebro y que éste produjera el péptido beta amiloide (Aβ), la proteína asociada con el Alzheimer. Los científicos creen que aún no han descubierto el origen de esta enfermedad degenerativa, pero están convencidos de que esta línea de investigación es importante. A. López  

Stephen Dominy, que coordina la investigación a través de la farmacéutica Cortexyme, asegura a Science Alert que «los agentes infecciosos han estado implicados en el desarrollo y la progresión del Alzheimer antes, pero la evidencia de la causalidad no había sido convincente. Ahora, por primera vez, tenemos pruebas sólidas que conectan el patógeno intracelular P. gingivalis y la enfermedad de Alzheimer».

La importancia de la boca

Los investigares no se quedaron ahí e identificaron enzimas tóxicas llamadas gingipainas en el cerebro de pacientes con Alzheimer. Pero, además, también encontraron esas gingipainas en cerebros de personas fallecidas que no fueron diagnosticadas con Alzheimer.

No es la primera vez que se relaciona la infección la inflamación y el deposito de proteínas en el cerebro  

El Alzheimer (AL) es una enfermedad neurodegenerativa, y la causa principal y más conocida en enfermedades demenciales, cuya característica principal es la pérdida de memoria. Su relación con la proteína amiloide y tau es indiscutible. Su acumulo en el lóbulo temporal entre otras zonas del cerebro mutila la funciones cognoscitiva y produce demencia.
La Esclerosis Múltiple, (EM) también es una enfermedad neurodegenerativa, y afecta a los nervios, destruye la mielina que es su aislante Los nervios están envueltos en mielina que los aísla y permite su función. La beta-amiloide sería capaz de luchar contra la reacción inflamatoria autoinmune que causa la EM,  la proteína beta-amiloide y su precursor se encuentran en las lesiones de la EM .

La administración de proteínas  beta-amiloide fuera del cerebro, concretamente se inyectó en el vientre de los ratones y no en el cerebro. Aunque los sistemas inmunes de estos ratones estaban preparados para atacar al aislante nervioso o mielina, con la administración de la beta-amiloide se produjo todo lo contrario.

Así lo expresa Steinman: “Esta es la primera vez que la beta amiloide demuestra tener propiedades antiinflamatorias”
En definitiva, la beta-amiloide fuera del sistema nervioso central tendría propiedades como antiinflamatorio, todo lo contrario a lo que produce cuando se encuentra dentro del mismo cerebro o de los nervios.
El juego inflamatorio en enfermedades degenerativas, llegan siempre a las misma situaciones, un problema de inflamación y reparación complejo e imbricado.
No es la primera vez que se analizan las propiedades de la beta amiloide, El Hospital General de Massachusetts (MGH,), evidencio que la proteína beta-amiloide se deposita en forma de placas en el cerebro de pacientes con enfermedad de AL y se la considera una parte normal del sistema inmune innato, primera línea de defensa del cuerpo contra la infección.
Su estudio, publicado en ‘Science Translational Medicine’, concluye que la expresión de beta-amiloide humana resulta protectora contra las infecciones potencialmente letales en ratones, en el C elegans y en células cerebrales humanas en cultivo.

Se admite que la neurodegeneración en la enfermedad de AL es causada por el comportamiento anormal de moléculas de beta-amiloide, que son conocidas por reunirse en resistentes estructuras de fibrillas llamadas placas amiloides en el cerebro de los pacientes
En 2010 , Moir y Rudolph Tanzi, director del MGH-MIND y concluyeron que la beta-amiloide tenía muchas de las cualidades de un péptido antimicrobiano (AMP) y se trata de una pequeña proteína innata del sistema inmune que protege contra una amplia gama de patógenos.
En ese estudio se compararon formas sintéticas de A-beta con un conocido AMP llamado LL-37 y se encontró que la beta inhibe el crecimiento de varios patógenos importantes, a veces igual de bien o mejor que LL-37. La beta amiloide de los cerebros de los pacientes de AL también suprimió el crecimiento del hongo ‘Candida’ cultivado para esa investigación y, posteriormente, otros grupos han documentado la acción de A-beta sintético contra los virus de influenza y herpes.
En este nuevo trabajo, los investigadores encontraron que los ratones transgénicos que expresan A-beta humano sobrevivieron significativamente más tiempo después de inducir la infección por ‘Salmonella’ en sus cerebros frente a los ratones sin alteración genética. Los ratones que carecen de la proteína precursora de amiloide murieron incluso más rápidamente.
La expresión de la beta transgénica parece proteger a los gusanos ‘C.elegans’ de cualquier infección por ‘Candida’ o ‘Salmonella’. Del mismo modo, la expresión de beta humana protege las células neuronales cultivadas de ‘Candida’. De hecho, la beta amiloide humano expresado por células vivas parece ser mil veces más potente contra la infección que el beta amiloide sintético utilizado en estudios previos.
Esa superioridad parece referirse a propiedades de beta amiloides que se han considerado parte de la patología en la enfermedad AL, la propensión de moléculas pequeñas a combinarse en lo que se denominan oligómeros y luego se agregan en placas de beta-amiloide.

Moir añade: “Nuestros resultados plantean la intrigante posibilidad de que puede surgir la patología de AL, cuando el cerebro se percibe a sí mismo como bajo el ataque de los patógenos invasores, aunque se necesitan estudios adicionales. No parece probable que las vías inflamatorias del sistema inmune innato puedan ser posibles dianas de tratamiento. Si se validan, nuestros datos también justifican la necesidad de tener precaución con terapias dirigidas a la eliminación total de las placas de beta-amiloide. Las terapias basadas en la disminución de amiloides, pero no en la eliminación de beta amiloide en el cerebro podría ser una estrategia mejor”.



Un nuevo estudio de la Universidad de Florida, en Estados Unidos, establece, por primera vez, un vínculo entre especies específicas de bacterias y manifestaciones físicas de enfermedades neurodegenerativas.

Investigaciones recientes sugieren que las personas con estas enfermedades presentan cambios en la composición bacteriana de su tracto digestivo. 

Una nueva investigación publicada en ‘PLOS Pathogens’ establece, por primera vez, un vínculo entre especies específicas de bacterias y manifestaciones físicas de enfermedades neurodegenerativas. 

En este estudio, quiere  demostrar que especies específicas de bacterias desempeñan un papel en el desarrollo de estas enfermedades», Daniel Czyz, 

Algunas otras bacterias producen compuestos que contrarrestan estas bacterias ‘malas’. Estudios recientes han demostrado que los pacientes con la enfermedad de Parkinson y de Alzheimer son deficientes en estas bacterias ‘buenas’, por lo que nuestros hallazgos pueden ayudar a explicar esa conexión y abrir un área de estudio futuro», añade.

Lo que se deduce de estos estudios, es que el deposito de proteínas mal plegadas, se hace sobre gérmenes previos y no al revés.

Varios autores sobre todo Carrasco y Moir, han repetido de forma machacona, como los gérmenes están presentes en las enfermedades neurodegenerativas y que los depositos de proteínas plegadas que son macrófagos es un intento del

                    Gérmenes en el Alzheimer

BIBLIOGRAFÍA

Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria. Demencias desde la Atención Primaria. Barcelona: semFYC; 2005. 2. Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre la atención integral a las personas con enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Guía de Práctica Clínica sobre la atención integral a las personas con enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Agència d´Informació, Avaluació i Qualitat en Salut de Cataluña; 2010. Guías de Práctica Clínica en el SNS: AIAQS Núm. 2009/07. http://portal.guiasalud.es/web/guest/home 3. Hort J, O’Brien JT, Gainotti G, Pirttila T, Popescu BO, Rektorova I, Sorbi Sand and Scheltensh P. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer´s disease. Eur J Neurol 2010; 17: 1236-1248. 4. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Clinical guideline 42. Dementia: supporting people with dementia and their carers in health and social care. November 2006 (last modified: March 2011). http://www.nice.org.uk/CG42 5. Feldman HH, Jacova C, Robillard A, et al. Diagnosis and treatment of dementia: 2. Diagnosis. CMAJ 2008;178: 825-36. http://www.ecmaj.ca/cgi/content/abstract/178/7/825 6. Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL, et al. Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2001: 56:1143-1153. http://www.neurology.org/content/56/9/1143.full.pdf+html 7. Olazaran J, Alteración cognitiva leve en la práctica clínica. Med Clin. 2011; 414-418. 8. Albert MS et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2011; 7: 270-9. 9. Robles A, Del Ser T, Alom J, Peña-Casanova J y Grupo Asesor del Grupo de Neurología de la Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología. Propuesta de criterios para el diagnóstico clínico del deterioro cognitivo ligero, la demencia y la enfermedad de Alzheimer. Neurología. 2002; 17(2): 17-32. 2 10. Chertkow H, Massoud F, Nasreddine Z, et al. Diagnosis and treatment of dementia: 3. Mild cognitive impairment and cognitive impairment without dementia. CMAJ. 2008;178:1273-85. http://www.cmaj.ca/cgi/content/abstract/178/10/1273 11. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M et al. Practice parameter: Early detection of dementia: Mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2001; 56: 1133-1142. http://www.neurology.org/content/56/9/1133.full.pdf+html 12. Petersen RC, Doody R, Kurz A, et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol. 2001; 58:1985–1992 13. Contador I, Fernández-Calvo B, Ramos F, Tapias-Merino E, Bermejo-Pareja F. El cribado de la demencia en atención primaria. Revisión crítica. Rev Neurol. 2010; 51: 677-86. http://www.revneurol.com/sec/resumen.php?id=2010453# 14. Villarejo A, Puertas-Martín V. Utilidad de los test breves en el cribado de demencia. Neurología. 2011; 26 (7): 425-433 15. De Hoyos Alonso, Tapias Merino E, García de Blas F. Demencia. En: Los principales problemas de salud. AMF 2012; 8(9): 484-495. 16. Olazarán. J. Bermejo F: ¿Puede diagnosticarse la demencia en Atención Primaria? Aten Primaria. 2011; 43 (7): 377-384 17. Simmons B, Hartmann B, Dejoseph D. Evaluation of suspected dementia.. Am Fam Physician. 2011 Oct 15;84(8):895-902. 18. Riu S y Martínez A. Síndrome confusional agudo en el mayor. AMF. 2008; 4(4):216-21 19. American Geriatrics Society Updated Beers criteria for potentially Inappropriate medications use in older adults. American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert panel. JAGS 2012 http://www.americangeriatrics.org/files/documents/beers/2012BeersCriteria_JAGS.pdf 20. Riu S, Martínez A y Baena D. Fármacos que pueden alterar el estado cognitivo en el anciano. FMC.2009;16(5):

 Alzheimer y Robert Moir « Enriquerubio.net

Luis Carrasco,. Catedrático de Microbiología de la UAM

Hasta ahora, el patógeno Porphyromonas gingivalis y el Alzheimer se habían relacionado pero no se sabía si la enfermedad de las encías provoca Alzheimer o si es la demencia la que conduce a un cuidado bucal deficiente. Ahora, el hecho de encontrar gingipainas en personas que nunca fueron diagnosticadas de Alzheimer podría sugerir que podrían haber desarrollado la enfermedad si hubieran vivido más tiempo.

O. Rodríguez 24/01/2019 – 12:47 Actualizado: 24/01/2020 – 15:24

Los autores de la investigación aseguran en su estudio que «nuestra identificación de antígenos de gingipaina en los cerebros de personas con enfermedad de Alzheimer y también con patología de esta enfermedad pero sin haber sido diagnosticados de demencia, sostiene que la infección cerebral con Porphyromonas gingivalis no es el resultado de una atención dental deficiente después del inicio de la demencia o una consecuencia de la enfermedad, sino un evento temprano que puede explicar la patología encontrada en personas de mediana edad antes del deterioro cognitivo».

EE.UU. APRUEBA UN FÁRMACO CONTRA EL ALZHÉIMER


EE.UU. APRUEBA UN FÁRMACO CONTRA EL ALZHÉIMER

Es el primer tratamiento contra esa enfermedad neurodegenerativa en casi 20 años

Según la Agencia del Medicamento, Aduhelm supone «un significativo avance»

La noticia ha sido recibida con cierto recelo por parte de un comité asesor independiente y algunos especialistas porque consideran que no hay aún suficiente evidencia de que el fármaco ayude a los pacientes

Estados Unidos ha aprobado un nuevo medicamente para tratar el Alzhéimer que afecta a la memoria y causa desorientación e impide, a veces, realizar tareas cotidianas. También se asocia con marcados cambios de humor y problemas de comunicación.

Es el primer tratamiento contra esa enfermedad neurodegenerativa en casi 20 años. En todo el mundo la padecen alrededor de cincuenta millones de personas y generalmente comienza después de los 65 años. 

El fármaco se llama ‘Adulhem’ y según la Agencia del Medicamento supone un «gran avance». Es  la primera medicina creada para tratar directamente la patología fundamental de este mal neurodegenerativo. Es decir, el fármaco reduce las placas beta en el Alzheimeramiloide en el cerebro, que son el signo más palpable de la enfermedad por culpa de su toxicidad.

Una teoría científica asegura que la enfermedad se produce por una acumulación excesiva de estas proteínas en el cerebro de algunas personas a medida que envejecen y su sistema inmunológico se deteriora.

Es el primero en abordar el deterioro cognitivo relacionado con la afección.

afectando la memoria de las personas, dejándolas desorientadas y en ocasiones incapaces de realizar las tareas cotidianas. También se asocia con marcados cambios de humor y problemas de comunicación.

La noticia ha sido recibida con cierto recelo por parte de un comité asesor independiente y algunos especialistas en esta enfermedad. Para ellos, aún no hay suficiente evidencia de que el fármaco ayude a los pacientes. La Agencia del Medicamento reconoce que los resultados no son concluyentes todavía pero considera que hay evidencia sustancial para su aprobación.

Este avance coincide con el avanzado estudio de investigadores del Alzheimer Center de Barcelona que han identificado nuevas variantes genéticas implicadas en la demencia senil de tipo Alzhéimer. Lo que hace el nuevo medicamento es actuar como un anticuerpo monoclonal, que elimina a la proteína macrofagica, Beta amiloidotica

Y eso parace eficaz  en algunos casos.

Ya es un logro, pero estamos matando al anticuerpo que en  el Alzheimer luchan contra algo. Hace falta seguir poniendo la atención en los gérmenes que desencadenan la acción de los macrófagos.

Pero si reconocemos que destruyendo los acúmulos de esta proteína, los pacientes mejoran. Habrá que pensar si esta medicación tan cara es soportable.

La otra cosa es buscar si de verdad los gérmenes son los responsables  de que se deposite esta beta amiloide.

No me canso de decir que estas enfermedades neuro degenerativas están producidas por uno o varios gérmenes como vienen diciendo desde hace mucho tiempo los Dres. Carrasco y Moir

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Gérmenes en el Alzheimer

Células de levaduras en depósitos de Amiloide

Gérmenes en el cerebro procedentes del intestino

Es lo lógico, los macrófagos, que actúan como anticuerpos se precipitan siempre que pueden sobre los gérmenes.

Si pudiéramos ver que razonablemente desaparecen la placas beta amiloidotica y reaparecen las condiciones psíquicas. Pues que bien.

Pero sobre todo correlacionar, enfermedades degenerativas con gérmenes y macrófagos

Pero además insisto en la necesidad de seguir pensando en los gérmenes como.

Lo que llama profundamente mi atención, es la rapidez con que se difunden las noticias medicas en todos los medios; periódicos, internet. Y para todo el que sepa leer.

Esto no hay libro que lo soporte

Bibliografia

FDA approves the first treatment directed at the underlying biology of Alzheimer’s disease, which is expected to reduce the clinical decline of patients with this disease: https://t.co/xEVvn7V2Fi pic.twitter.com/OaADO8DkZB — U.S. FDA (@US_FDA) June 7, 2021

Enriquerubio.net E.Degenerativas y Germenes

GÉRMENES EN LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

GÉRMENES EN LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Todas las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por el acumulo de proteínas en lugares múltiples que bloquean de forma progresivas , no solo funciones nerviosas sino múltiples estructuras de nuestra economía

Células de levaduras en depósitos de Amiloide

Es bastante probable que las enfermedades degenerativas y concretamente las neurodegenerativas, tengan un patrón microbiano y desde aquí desarrollen una respuesta inmunitaria que sea responsable de la destrucción cerebral

El Parkinson que se caracteriza por perdida de las estructuras dopaminérgicas donde se depositan  las proteínas cuerpos de Lewy.

Los cuerpos de Lewy son depósitos anormales de proteína llamada alfa-sinucleína.  Que son propias en la demencia producidas por estosl deposito de Pero saben que otras enfermedades, como el mal de Parkinson, también involucran la acumulación de esta proteína.

 Demencias con cuerpos de Lewy  se presentan por ahora en :

 Demencia con cuerpos de Lewy y demencia por enfermedad de Parkinson. Ambos tipos causan los mismos cambios en el cerebro, y, con el tiempo, provocan los mismos síntomas. La principal diferencia es cuándo los síntomas cognitivos (del pensamiento) y del movimiento comienzan.

También la demencia con cuerpos de Lewy causa problemas con la habilidad de pensar similar a la enfermedad de Alzheimer . Posteriormente, causa otros problemas, como síntomas de movimiento, alucinaciones visuales y ciertos problemas del sueño. También causa más problemas con las actividades mentales que con la memoria.

La demencia por enfermedad de Parkinson comienza como un trastorno del movimiento. Primero causa los síntomas de la enfermedad de Parkinson, movimientos lentos, rigidez muscular, temblor y caminar arrastrando los pies. Más adelante, causa demencia.

La demencia con cuerpos de Lewy ocurre cuando se acumulan cuerpos de Lewy en partes del cerebro que controlan la memoria, el pensamiento y el movimiento.

Otras dos enfermedades neurodegenerativas tienen un acumulo anormal de proteínas, que actúan como macrofagos
El Alzheimer (AL) es una enfermedad neurodegenerativa, y la causa principal y más conocida en enfermedades demenciales, cuya característica principal es la pérdida de memoria. Su relación con la proteína amiloide y tau es indiscutible. Su acumulo en el lóbulo temporal entre otras zonas del cerebro mutila la funciones cognoscitiva y produce demencia.
La Esclerosis Múltiple, (EM) también es una enfermedad neurodegenerativa, y afecta a los nervios, destruye la mielina que es su aislante Los nervios están envueltos en mielina que los aísla y permite su función. La beta-amiloide sería capaz de luchar contra la reacción inflamatoria autoinmune que causa la EM,  la proteína beta-amiloide y su precursor se encuentran en las lesiones de la EM .

La administración de proteínas  beta-amiloide fuera del cerebro, concretamente se inyectó en el vientre de los ratones y no en el cerebro. Aunque los sistemas inmunes de estos ratones estaban preparados para atacar al aislante nervioso o mielina, con la administración de la beta-amiloide se produjo todo lo contrario.

Así lo expresa Steinman: “Esta es la primera vez que la beta amiloide demuestra tener propiedades antiinflamatorias”
En definitiva, la beta-amiloide fuera del sistema nervioso central tendría propiedades como antiinflamatorio, todo lo contrario a lo que produce cuando se encuentra dentro del mismo cerebro o de los nervios.
El juego inflamatorio en enfermedades degenerativas, llegan siempre a las misma situaciones, un problema de inflamación y reparación complejo e imbricado.
No es la primera vez que se analizan las propiedades de la beta amiloide, El Hospital General de Massachusetts (MGH,), evidencio que la proteína beta-amiloide se deposita en forma de placas en el cerebro de pacientes con enfermedad de AL y se la considera una parte normal del sistema inmune innato, primera línea de defensa del cuerpo contra la infección.
Su estudio, publicado en ‘Science Translational Medicine’, concluye que la expresión de beta-amiloide humana resulta protectora contra las infecciones potencialmente letales en ratones, en el C elegans y en células cerebrales humanas en cultivo.

Se admite que la neurodegeneración en la enfermedad de AL es causada por el comportamiento anormal de moléculas de beta-amiloide, que son conocidas por reunirse en resistentes estructuras de fibrillas llamadas placas amiloides en el cerebro de los pacientes
En 2010 , Moir y Rudolph Tanzi, director del MGH-MIND y concluyeron que la beta-amiloide tenía muchas de las cualidades de un péptido antimicrobiano (AMP) y se trata de una pequeña proteína innata del sistema inmune que protege contra una amplia gama de patógenos.
En ese estudio se compararon formas sintéticas de A-beta con un conocido AMP llamado LL-37 y se encontró que la beta inhibe el crecimiento de varios patógenos importantes, a veces igual de bien o mejor que LL-37. La beta amiloide de los cerebros de los pacientes de AL también suprimió el crecimiento del hongo ‘Candida’ cultivado para esa investigación y, posteriormente, otros grupos han documentado la acción de A-beta sintético contra los virus de influenza y herpes.
En este nuevo trabajo, los investigadores encontraron que los ratones transgénicos que expresan A-beta humano sobrevivieron significativamente más tiempo después de inducir la infección por ‘Salmonella’ en sus cerebros frente a los ratones sin alteración genética. Los ratones que carecen de la proteína precursora de amiloide murieron incluso más rápidamente.
La expresión de la beta transgénica parece proteger a los gusanos ‘C.elegans’ de cualquier infección por ‘Candida’ o ‘Salmonella’. Del mismo modo, la expresión de beta humana protege las células neuronales cultivadas de ‘Candida’. De hecho, la beta amiloide humano expresado por células vivas parece ser mil veces más potente contra la infección que el beta amiloide sintético utilizado en estudios previos.
Esa superioridad parece referirse a propiedades de beta amiloides que se han considerado parte de la patología en la enfermedad AL, la propensión de moléculas pequeñas a combinarse en lo que se denominan oligómeros y luego se agregan en placas de beta-amiloide.

Moir añade: “Nuestros resultados plantean la intrigante posibilidad de que puede surgir la patología de AL, cuando el cerebro se percibe a sí mismo como bajo el ataque de los patógenos invasores, aunque se necesitan estudios adicionales. No parece probable que las vías inflamatorias del sistema inmune innato puedan ser posibles dianas de tratamiento. Si se validan, nuestros datos también justifican la necesidad de tener precaución con terapias dirigidas a la eliminación total de las placas de beta-amiloide. Las terapias basadas en la disminución de amiloides, pero no en la eliminación de beta amiloide en el cerebro podría ser una estrategia mejor”.

Un nuevo estudio de la Universidad de Florida, en Estados Unidos, establece, por primera vez, un vínculo entre especies específicas de bacterias y manifestaciones físicas de enfermedades neurodegenerativas.

Investigaciones recientes sugieren que las personas con estas enfermedades presentan cambios en la composición bacteriana de su tracto digestivo. 

Una nueva investigación publicada en ‘PLOS Pathogens’ establece, por primera vez, un vínculo entre especies específicas de bacterias y manifestaciones físicas de enfermedades neurodegenerativas. 

En este estudio, quiere  demostrar que especies específicas de bacterias desempeñan un papel en el desarrollo de estas enfermedades», Daniel Czyz, 

Algunas otras bacterias producen compuestos que contrarrestan estas bacterias ‘malas’. Estudios recientes han demostrado que los pacientes con la enfermedad de Parkinson y de Alzheimer son deficientes en estas bacterias ‘buenas’, por lo que nuestros hallazgos pueden ayudar a explicar esa conexión y abrir un área de estudio futuro», añade.

Todas las enfermedades neurodegenerativas tienen su origen en problemas en el manejo de las proteínas en el organismo. Si las proteínas están mal plegadas, se acumulan en los tejidos. Estos agregados de proteínas, como los llaman los científicos, interfieren en el funcionamiento de las células y provocan trastornos neurodegenerativos.

Czyz y sus coautores querían saber si la introducción de ciertas bacterias en los gusanos ‘C. elegans’ iría seguida de la agregación de proteínas en los tejidos de los gusanos.

» Con una forma de marcar los agregados para que brillen en verde bajo el microscopio, se vio que los gusanos colonizados por ciertas especies de bacterias se iluminaban con agregados que eran tóxicos para los tejidos, mientras que los colonizados por las bacterias de control no lo hacían. Esto ocurría no sólo en los tejidos intestinales, donde están las bacterias, sino en todo el cuerpo de los gusanos, en sus músculos, nervios e incluso órganos reproductores».

Sorprendentemente, las crías de los gusanos afectados también mostraron un aumento de la agregación de proteínas, a pesar de que estas crías nunca se encontraron con las bacterias originalmente asociadas a la enfermedad.

«Esto sugiere que estas bacterias generan algún tipo de señal que puede transmitirse a la siguiente generación»,

Czyz. Afirma que los gusanos colonizados por las bacterias «malas» también perdieron movilidad, un síntoma común de las enfermedades neurodegenerativas.

«Un gusano sano se mueve rodando y dando vueltas. Cuando se coge un gusano sano, se desplaza rodando por el pico, un sencillo dispositivo que se utiliza para manipular estos diminutos animales. Pero los gusanos con la bacteria mala no podían hacerlo debido a la aparición de agregados de proteínas tóxicas», explica Walker, que desarrolló este método de evaluación.

Los gusanos son muy delicados, así que se necesita una herramienta que no los dañe. Además, son transparentes y tienen un plan corporal sencillo. Estudios como este son posibles porque estos gusanos se alimentan normalmente de bacterias.

«Los gusanos sólo miden un milímetro de largo y cada uno tiene exactamente 959 células . Pero, en muchos aspectos, se parecen mucho a los humanos: tienen intestinos, músculos y nervios, pero en lugar de estar compuestos por miles de millones de células, cada órgano es sólo unas pocas células. 

Su pequeño tamaño nos permite hacer experimentos de forma mucho más controlada y responder a preguntas importantes que podremos aplicar en futuros experimentos con organismos superiores y, eventualmente, con personas».

En la actualidad, el laboratorio de Czyz está probando cientos de cepas de bacterias presentes en el intestino humano para ver cómo afectan a la agregación de proteínas en ‘C. elegans’. El grupo también investiga cómo las bacterias asociadas a la neurodegeneración provocan el mal plegamiento de las proteínas a nivel molecular.

Czyz también está interesado en las posibles conexiones entre las bacterias resistentes a los antibióticos y el mal plegamiento de las proteínas.

Lo que se deduce de estos estudios, es que el deposito de proteínas mal plegadas, se hace sobre gérmenes previos y no al revés.

«Casi todas las bacterias que encontramos asociadas al mal plegamiento de las proteínas están también asociadas a infecciones resistentes a los antibióticos en las personas.

Varios autores sobre todo Carrasco y Moir, han repetido de forma machacona, como los gérmenes están presentes en las enfermedades neurodegenerativas y que los depositos de proteínas plegadas que son macrófagos es un intento del organismo por eliminar estos gérmenes.

El desequilibrio empieza en la microbiota intestinal, se sigue de la inflamación expresada por macrófagos, y la aparición de  enfermedades neurodegenerativas  

                    Gérmenes en el Alzheimer

BIBLIOGRAFÍA

Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria. Demencias desde la Atención Primaria. Barcelona: semFYC; 2005. 2. Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre la atención integral a las personas con enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Guía de Práctica Clínica sobre la atención integral a las personas con enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Agència d´Informació, Avaluació i Qualitat en Salut de Cataluña; 2010. Guías de Práctica Clínica en el SNS: AIAQS Núm. 2009/07. http://portal.guiasalud.es/web/guest/home 3. Hort J, O’Brien JT, Gainotti G, Pirttila T, Popescu BO, Rektorova I, Sorbi Sand and Scheltensh P. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer´s disease. Eur J Neurol 2010; 17: 1236-1248. 4. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Clinical guideline 42. Dementia: supporting people with dementia and their carers in health and social care. November 2006 (last modified: March 2011). http://www.nice.org.uk/CG42 5. Feldman HH, Jacova C, Robillard A, et al. Diagnosis and treatment of dementia: 2. Diagnosis. CMAJ 2008;178: 825-36. http://www.ecmaj.ca/cgi/content/abstract/178/7/825 6. Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL, et al. Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2001: 56:1143-1153. http://www.neurology.org/content/56/9/1143.full.pdf+html 7. Olazaran J, Alteración cognitiva leve en la práctica clínica. Med Clin. 2011; 414-418. 8. Albert MS et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2011; 7: 270-9. 9. Robles A, Del Ser T, Alom J, Peña-Casanova J y Grupo Asesor del Grupo de Neurología de la Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología. Propuesta de criterios para el diagnóstico clínico del deterioro cognitivo ligero, la demencia y la enfermedad de Alzheimer. Neurología. 2002; 17(2): 17-32. 2 10. Chertkow H, Massoud F, Nasreddine Z, et al. Diagnosis and treatment of dementia: 3. Mild cognitive impairment and cognitive impairment without dementia. CMAJ. 2008;178:1273-85. http://www.cmaj.ca/cgi/content/abstract/178/10/1273 11. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M et al. Practice parameter: Early detection of dementia: Mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2001; 56: 1133-1142. http://www.neurology.org/content/56/9/1133.full.pdf+html 12. Petersen RC, Doody R, Kurz A, et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol. 2001; 58:1985–1992 13. Contador I, Fernández-Calvo B, Ramos F, Tapias-Merino E, Bermejo-Pareja F. El cribado de la demencia en atención primaria. Revisión crítica. Rev Neurol. 2010; 51: 677-86. http://www.revneurol.com/sec/resumen.php?id=2010453# 14. Villarejo A, Puertas-Martín V. Utilidad de los test breves en el cribado de demencia. Neurología. 2011; 26 (7): 425-433 15. De Hoyos Alonso, Tapias Merino E, García de Blas F. Demencia. En: Los principales problemas de salud. AMF 2012; 8(9): 484-495. 16. Olazarán. J. Bermejo F: ¿Puede diagnosticarse la demencia en Atención Primaria? Aten Primaria. 2011; 43 (7): 377-384 17. Simmons B, Hartmann B, Dejoseph D. Evaluation of suspected dementia.. Am Fam Physician. 2011 Oct 15;84(8):895-902. 18. Riu S y Martínez A. Síndrome confusional agudo en el mayor. AMF. 2008; 4(4):216-21 19. American Geriatrics Society Updated Beers criteria for potentially Inappropriate medications use in older adults. American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert panel. JAGS 2012 http://www.americangeriatrics.org/files/documents/beers/2012BeersCriteria_JAGS.pdf 20. Riu S, Martínez A y Baena D. Fármacos que pueden alterar el estado cognitivo en el anciano. FMC.2009;16(5):

 Alzheimer y Robert Moir « Enriquerubio.net

Luis Carrasco,. Catedrático de Microbiología de la UAM, 

 Moir y Rudolph Tanzi, director del MGH-MIND

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