La inmunoterapia celular que tan buenos resultados está dando en ciertos tipos de cáncer hematológico consiste en utilizar los linfocitos T del paciente para que, una vez modificados en el laboratorio con el objeto de que expresen un receptor antigénico quimérico (las famosas siglas inglesas de CAR), se dirijan con más potencia a las células tumorales. El éxito de esta terapia CAR-T es incuestionable en algunos enfermos con linfoma, leucemia y mieloma múltiple, pero, por desgracia, no funciona a largo plazo en todos de la misma manera.
Por eso se investiga en nuevas aproximaciones que optimicen la terapia celular adoptiva. Una de ellas es la ideada y que están desarrollando científicos de la Unidad Mixta de Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer del Hospital 12 de Octubre-Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), que dirige Luis Álvarez-Vallina.
Se trata de una estrategia que combina el mundo de las células CAR-T con el de los anticuerpos biespecíficos, moléculas con dos brazos que se unen al linfocito para llevarlo de la mano hasta la célula tumoral.
Los linfocitos STAb-T explican con su contundente acrónimo (puñal) cómo funcionan. En inglés, Secreting a Targeting bispecific T-cell engager Antibody, alude a linfocitos T de pacientes que se modifican para que puedan secretar un anticuerpo biespecifico.
La terapia con linfocitos STAb-T frente a CD19 se usarán en un inminente ensayo clínico en pacientes con linfoma o leucemia de células B, comenta el especialista.
También han constatado su utilidad en modelos experimentales de leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T), utilizando como dominio de reconocimiento CD1A. Y tienen datos prometedores, aún no publicados en mieloma múltiple y en tumores sólidos como el pulmón.
Los linfocitos T puñal no solo actúan como células efectoras, sino que funcionan como auténticas fábricas celulares produciendo el anticuerpo biespecífico in vivo y de forma continuada. De esta forma, se obtienen concentraciones a largo plazo para mantener a raya a la célula cancerosa.
Como ocurre con otras terapias celulares adoptivas, las células STAb-T se modifican en el laboratorio mediante un vector lentiviral.
Ahora, el grupo de Luis Álvarez-Vallina ha dado un paso más de optimización de esta terapia y consigue modificar los linfocitos mediante tecnología de ARN mensajero (ARNm), la misma que se empleó en el desarrollo de la vacunas de la covid-19.
Así ha lo ha permitido el Proyecto STAR, una iniciativa de I+D+i para Prueba de Concepto otorgado por la Agencia Estatal de Investigación, con el que han demostrado la viabilidad del ARNm para modificar los linfocitos, de forma que las células STAb han dado paso a las células STAR (donde la R alude al ARN mensajero).
“Hemos trabajado con ARNm que codifican anticuerpos biespecíficos en modelo de leucemia linfoblástica aguda de tipo B; pudimos comprobar que los linfocitos T pueden modificarse con los ARNm para que produzcan los anticuerpos”, detalla a este medio Luis Álvarez-Vallina.
La principal ventaja de aplicar esta tecnología en lugar de un lentivirus para la preparación de las células es, destaca, que “abarata la fabricación de la terapia y reduce el tiempo, y, además, conseguimos ventanas de expresión transitoria: el producto se integra solo durante un periodo, no en el genoma de las células como ocurre con los vectores virales”, factores que, por un lado, facilitarán el acceso a más pacientes candidatos al potencial tratamiento y, por otro, pueden favorecer las aprobaciones de la agencias reguladoras.
Apoyo de la AEI
El proyecto STAR fue seleccionado dentro de la convocatoria de 2021 y recibió una financiación de 149.150 euros por parte de la Agencia Estatal de Investigación (AEI). La cifra sale de un total de 40 millones de euros para 322 proyectos de investigación a nivel nacional, una convocatoria que cuenta con fondos europeos NextGeneration.
Gracias, en parte, a ese impulso, el responsable de la unidad mixta del H12O-CNIO destaca que “ya hemos finalizado todo el desarrollo preclínico, cuyos datos remitiremos a la Agencia Española del Medicamento con el objeto de iniciar un ensayo clínico”.