REGULADOR EPIGENÉTICO EN NEUROBLASTOMA
Secuenciar masivamente genomas tumorales ha permitido observar la trascendencia de los reguladores epigenéticos en el desarrollo del cáncer, puesto que están entre las proteínas más recurrentemente mutadas o alteradas en él.
El grupo de Cáncer y Enfermedades Hematológicas Infantiles del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) de Barcelona, en base a toda esa nueva evidencia en la literatura médica internaciomal, ha realizado un estudio con que concluye proponiendo, a modo de nueva estrategia terapéutica, bloquear mediante la reprogramación epigenética de las células tumorales el proceso de metástasis en pacientes pediátricos con neuroblastoma. 
¿Qué es la regulacion epigenética?
La regulación epigenética es la regulación de la expresión génica que no implica alteraciones en la secuencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) ni en ninguno de sus productos transcritos.
La «regulación epigenética» se puede dar por cambios en la conformación de la cromatina según la interacción de esta con las histonas. Este es un nivel clave de regulación, ya que el estado en el que se encuentre la cromatina determina el momento, el lugar y la forma en que un gen puede ser expresado o no 
Louis Unger, el primer superviviente a una recaída de neuroblastoma en el cerebro
En un artículo que han publicado en Molecular Cancer y en el que han colaborado grupos del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB) y del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), han identificado el papel clave en la evolución del neuroblastoma de un regulador epigenético altamente alterado, el complejo remodelador de la cromatina BAF (o complejo BAF). Los resultados demuestran el relevante papel que tiene el citado complejo en el mantenimiento de un programa de expresión génica que permite a las células del neuroblastoma invadir y crecer en órganos diana del proceso metastásico.
La epigenética, también epigenoma1 (del griego epi, en o sobre, –genética) es el estudio de los mecanismos que regulan la expresión de los genes sin una modificación en la secuencia del ADN que los compone. Establece la relación entre las influencias genéticas y ambientales que determinan un fenotipo.2
El término epigenética fue acuñado por C.H. Waddington en 1942 para referirse al estudio de las interacciones entre los genes y el ambiente que se producen en los organismos.3 4 El biólogo definió como «el estudio de todos los eventos que llevan al desenvolvimiento del programa genético del desarrollo o el complejo proceso de desarrollo que media entre genotipo y fenotipo.3 Se refiere al estudio de los factores que, sin corresponderse a elementos de la genética clásica, juegan un papel muy importante en la genética moderna interactuando con estos.
Los factores genéticos que son determinados por el ambiente celular —en lugar de por la herencia—, intervienen en la determinación de las etapas de desarrollo (ontogenia), desde la fecundación del cigoto y que igualmente interviene en la regulación heredable de la expresión génica sin corresponder a un cambio en la secuencia de nucleótidos.
Se puede decir que la epigenética es el conjunto de reacciones químicas y demás procesos que modifican la actividad del ADN, pero sin alterar su secuencia. Los cambios epigenéticos también pueden ocurrir en los humanos en respuesta a un cambio en la dieta.5Las «marcas epigenéticas» se consideran como factores no genéticos. Las marcas epigenéticas no son genes, pero la genética moderna nos enseña que no solo los genes influyen en la genética de los organismos.6
Finalizado el Proyecto Genoma Humano en el 2003, los científicos se han dado cuenta de que hay mucho más en las bases moleculares del funcionamiento celular, el desarrollo, el envejecimiento y muchas enfermedades.7 La idea que se tenía hace pocos años de que los seres humanos y los demás organismos son solo predominantemente lo que está escrito en nuestros genes desde la concepción, está cambiando rápidamente, y la ciencia avanza para lograr descifrar el lenguaje que codifica pequeñas modificaciones químicas capaces de regular la expresión de multitud de genes.8
La epigenética reinterpreta los conceptos clásicos y reconoce nuevos mecanismos a través de los cuales la información contenida en el ADN de cada individuo es traducida.9Se está descifrando un nuevo lenguaje del genoma, al tiempo que debe introducirse la noción de que nuestras propias experiencias pueden marcar nuestro material genético de una forma hasta ahora desconocida, y que estas «marcas» pueden ser transmitidas a generaciones futuras.10
Se han distinguido mecanismos epigenéticos en una gran variedad de procesos fisiológicos y patológicos, que incluyen por ejemplo varios tipos de cáncer, patologías cardiovasculares, neurológicas, reproductivas e inmunes.
Explica el investigador responsable del laboratorio de Tumores Neurales del VHIR, que todas las células tienen el mismo ADN y hay un mecanismo que le dice a cada una de ellas qué tiene que expresar para que pueda hacer su función de manera adecuada. Ese es exactamente el papel de los complejos remodeladores de la cromatina, de los que hay tres; uno de ellos, el BAF. Esos complejos, dentro de la célula tumoral, hacen una función aberrante: le hacen creer a la célula ‘enferma’ que es lo que no es; de ahí que sus propiedades sean tan agresivas, hasta el punto de que puede saltar de unos tejidos y órganos a otros y sobrevivir en ellos aunque no sea su ambiente original. Apunta Segura que, por ejemplo, se ha comprobado en estudios en adultos que si el complejo BAF está mutado, y no funciona bien, provoca cáncer de pulmón.
Recuerda el especialista que el neuroblastoma es, como todos los tipos de cáncer pediátricos, un tumor raro; y dentro de los que afectan a los niños, supone entre el 8-10%. Es un tumor del sistema nervioso periférico (no aparece en el cerebro sino en riñones y ganglios) y es muy heterogéneo: hay niños que se curan solos y otros, con tumores muy agresivos, que no tienen cura. Se clasifican, en concreto, en función del riesgo y, de acuerdo con eso, el 85% de los casos de riesgo bajo o intermedio se curan, lo mismo que el 50% de los de alto riesgo, aunque en este caso con efectos secundarios de las terapias oncológicas a largo plazo.
El grupo del VHIR se ha centrado para su investigación en del 50% de niños con riesgo alto que, a pesar de la quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia, van a recaer, situación para la que, por ahora, no hay alternativa más allá de ensayos clínicos de nuevas terapias.
Asegura que su equipo ha sido el primero en estudiar el complejo BAF en el neuroblastoma, lo que les ha permitido concluir que “tiene papel oncogénico y puede servir de diana terapéutica”.
Su idea de nueva terapia consiste en abordar el complejo BAF en las células tumorales para bloquearlo genéticamente de tal forma que la célula cancerosa sí pueda llegar a otros órganos pero al llegar a ellos, muera, al no poderse adaptar a su nuevo ambiente. Es decir, buscan un fármaco que reproduzcan la disrupción estructural del complejo remodelador de la cromatina. Ese fármaco ‘destructor’ del complejo BAF no crearía efectos secundarios importantes puesto que ese complejo no funciona ya en el neuroblastoma.
De hecho, el grupo está buscando en librerías de fármacos un compuesto químico que tenga esa capacidad, y ya dispone de un listado de hasta 50 moléculas con potencial para la función que se precisa. Indica Segura que buscan un fármaco químico porque, en este caso, el complejo BAF funciona en el interior de la célula, en el núcleo, y actuar ahí sería bastante más complicado con una terapia biológica.
El equipo del VHIR ha demostrado en ratones que el complejo BAF es “muy necesario para colonizar otros órganos”, por lo que la terapia que buscan ahora sería exclusivamente para evitar metástasis. “Los tratamientos en oncología funcionan relativamente bien en cánceres primarios, pero no en metástasis”, recuerda Segura.
Su idea de nueva estrategia parece interesante para otros tumores. Segura confirma que quizá pacientes con glioblastoma, cáncer colorrectal o melanoma podrían beneficiarse, pero insiste en que su equipo se dedica a la oncología pediátrica.
El estudio ha contado con financiación de la Acción Estratégica en Salud del Instituto de Salud Carlos III y cn ayudas para la contratación de personal investigador predoctoral en formación (FI) de la Generalitat de Catalunya y el Fondo Social Europeo. El equipo investigador también destaca el apoyo de asociaciones de familiares de pacientes como la Asociación NEN, la Fundación Joan Petit, la Asociación Pulseras Candela, y a la Fundación Rotary.
El equipo del VHIR ha informado hoy de que llevó a cabo un estudio completo del complejo BAF en células de neuroblastoma, integrando datos proteómicos, transcriptómicos y de accesibilidad de la cromatina. “Hasta ahora, el papel de este regulador epigenético en neuroblastoma era muy enigmático, pero nuestros resultados arrojan luz sobre sus funciones como regulador del epigenoma de las células de estos tumores, y nos han permitido descubrir que es necesario para la expresión de un amplio conjunto de genes esenciales para el proceso de metástasis”, indica Carlos Jiménez, investigador postdoctoral del laboratorio de Tumores Neuronales y primer autor del trabajo.
Destaca asimismo que la inhibición de dos subunidades estructurales de este complejo multiproteico produce su desintegración estructural, lo que permite inactivar epigenéticamente un programa de expresión génica, reprimiendo simultáneamente múltiples efectores clave de la invasión metastásica. “Hemos identificado algo parecido a un interruptor epigenético que nos permite inactivar a la vez múltiples integrinas y cadherinas, proteínas de membrana que permiten a las células interactuar con su entorno e invadir nuevos órganos”, añade.
Los efectos de esta reprogramación epigenética se testaron en modelos de ratón, traduciéndose en un fuerte bloqueo de la invasión de órganos diana por parte de las células de neuroblastoma y del posterior crecimiento de las metástasis, y permitiendo ampliar de forma casi total la supervivencia de los animales.
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Carmen Fernández. Barcelona