IMÁGENES DE ASTROCITOS, INVOLUCRADOS EN LA NEUROINFLAMACIÓN

Una resonancia magnética permite ver la inflamación del cerebro ‘in vivo’ por primera vez

El número de enfermedades degenerativas aumenta y las Nurodegenerativas son las primeras.

Su incidencia llega a cifras muy altas y sobre todo la mayoría de ellas no tienen tratamiento específico.

De forma que es imprescindible encontrar que las produce y sobre todo cómo reacciona el organismo ante agentes invasores.

Todos sospechábamos que los fenómenos inflamatorios del cerebro no eran primarios sino secundarios a agentes externos que precipitaban macrofagos sobre ellos y estos eran los causantes del daño de los parénquimas en que se asentaban.

Enel caso del cerebro, las enfermedades Neurodegenerativas, son mutilantes y con incidencias progresivas y para las que no tenemos tratamientos eficaces.

La existencia de gliosis reactiva entre las formas de manifestarse los macrófagos es una idea, que solo en algunas imágenes de Resonancia se pueden objetivar las “Gliosis.”

La aparición de este trabajo que escribo a continuación en la que es relativamente sencillo tío localizar el material inflamatorio crónico lo que supone un adelanto importante para conocer estas enfermedades neurodegenerativas.

Al parecer es relativamente sencillo con las pruebas de imagen localizar los detritus inflamatorios .

Científicos del Instituto de Neurociencias (CSIC-UMH) obtienen imágenes de la activación de la microglía y los astrocitos, dos tipos de células involucradas en la neuroinflamación

Fecha de noticia:

Viernes, 27 mayo, 2022

Una investigación dirigidas por Silvia de Santis y Santiago Canals, científicos del Instituto de Neurociencias de Alicante (CSIC-UMH), ha permitido visualizar por primera vez y con gran detalle la inflamación cerebral utilizando Resonancia Magnética Ponderada por difusión. Esta destallada radiografía de la inflamación no puede obtenerse con una resonancia magnética convencional, sino que requiere secuencias de adquisición de datos y modelos matemáticos especiales. Una vez desarrollado el método, los investigadores han podido cuantificar las alteraciones en la morfología de las diferentes poblaciones de células implicadas en el proceso inflamatorio cerebral.  Este avance, que aparece publicado en la revista Science Advances, podría llegar a ser clave para cambiar el rumbo del estudio y tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el alzheimer, el parkinson y la esclerosis múltiple.

La intensidad del color (del amarillo al naranja) indica el nivel de inflamación. / IN-CSIC-UMH

La investigación, cuya primera autora es Raquel Garcia-Hernández, demuestra que la Resonancia Magnética ponderada por difusión puede detectar de forma no invasiva y diferenciada la activación de la microglía y los astrocitos, dos tipos de células del cerebro que están en la base de la neuroinflamación y su progresión. Enfermedades cerebrales degenerativas como el alzheimer y otras demencias, como el parkinson o la esclerosis múltiple, son un problema acuciante y difícil de abordar. La activación sostenida de dos tipos de células del cerebro, la microglía y los astrocitos, conduce a una inflamación crónica en el cerebro que es una de las causas de la neurodegeneración y contribuye a su progresión.

Sin embargo, hay una carencia de enfoques no invasivos capaces de caracterizar específicamente la inflamación cerebral in vivo. El estándar de oro actual es la tomografía por emisión de positrones (PET), pero es difícil de generalizar y está asociada a exposición a la radiación ionizante, por lo que su uso está limitado en poblaciones vulnerables y en estudios longitudinales, que requieren el uso de PET de manera repetida durante un período de años, como es el caso de las enfermedades neurodegenerativas.

Otro inconveniente del PET es su baja resolución espacial, que la hace inadecuada para obtener imágenes de estructuras pequeñas, con el inconveniente añadido de que los radiotrazadores específicos de la inflamación se expresan en múltiples tipos de células (microglía, astrocitos y endotelio), lo que impide diferenciarlas.

Frente a estos inconvenientes, la resonancia magnética ponderada por difusión tiene la capacidad única de obtener imágenes de la microestructura cerebral in vivo de forma no invasiva y con alta resolución, al capturar el movimiento aleatorio de las moléculas de agua en el parénquima cerebral para generar contraste en las imágenes de resonancia magnética.

Una estrategia innovadora

En este estudio, los investigadores del IN-CSIC-UMH han desarrollado una estrategia innovadora que permite obtener imágenes de la activación de la microglía y de los astrocitos en la materia gris del cerebro mediante resonancia magnética ponderada por difusión (dw-MRI).

“Es la primera vez que se demuestra que la señal de este tipo de resonancia magnética (dw-MRI) puede detectar la activación microglial y astrocitaria, con huellas específicas para cada población de células. Esta estrategia que hemos utilizado refleja los cambios morfológicos validados post mortem por inmunohistoquímica cuantitativa”, señalan los investigadores.

También han demostrado que esta técnica es sensible y específica para detectar la inflamación con y sin neurodegeneración, por lo que ambas condiciones pueden ser diferenciadas. Además, permite discriminar entre la inflamación y la desmielinización característica de la esclerosis múltiple.

Este trabajo ha logrado demostrar también el valor traslacional del enfoque utilizado en una cohorte de humanos sanos a alta resolución, “en la que realizamos un análisis de reproducibilidad. La asociación significativa con patrones de densidad de microglía conocidos en el cerebro humano apoya la utilidad del método para generar biomarcadores de glía fiables. Creemos que caracterizar, mediante esta técnica, aspectos relevantes de la microestructura tisular durante la inflamación, de forma no invasiva y longitudinal, puede tener un tremendo impacto en nuestra comprensión de la fisiopatología de muchas afecciones cerebrales, y puede transformar la práctica diagnóstica actual y las estrategias de seguimiento del tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas”, destaca de Santis.

Para validar el modelo, los investigadores han utilizado un paradigma establecido de inflamación en ratas basado en la administración intracerebral de lipopolisacáridos (LPS). En este paradigma, se preserva la viabilidad y la morfología neuronal, al tiempo que se induce, primero, una activación de la microglía (las células del sistema inmune del cerebro), y de manera retardada, una respuesta de los astrocitos. Esta secuencia temporal de eventos celulares permite que las respuestas gliales puedan ser disociadas transitoriamente de la degeneración neuronal y la firma de la microglía reactiva investigada independientemente de la astrogliosis.

Para aislar la huella de la activación astrocitaria, los investigadores repitieron el experimento tratando previamente a los animales con un inhibidor que anula temporalmente alrededor del 90% de la microglía. Posteriormente, con un paradigma establecido de daño neuronal, comprobaron si el modelo era capaz de desentrañar las huellas neuroinflamatorias con y sin una neurodegeneración concomitante. “Esto es fundamental para demostrar la utilidad de nuestro enfoque como plataforma para el descubrimiento de biomarcadores del estado inflamatorio en las enfermedades neurodegenerativas, donde tanto la activación de la glía como el daño neuronal son actores clave”, aclaran.

Por último, los investigadores utilizaron un paradigma establecido de desmielinización, basado en la administración focal de lisolecitina, para demostrar que los biomarcadores desarrollados no reflejan las alteraciones tisulares que se encuentran frecuentemente en los trastornos cerebrales.

Bibliografia

Silvia de Santis y Santiago Canals, científicos del Instituto de Neurociencias de Alicante Science Advances

Raquel Garcia-Hernández, demuestra que la Resonancia Magnética ponderada por difusión puede detectar de forma no invasiva y diferenciada la activación de la microglía y los astrocitos, dos tipos de células del cerebro que están en la base de la neuroinflamación

Pilar Quijada / Comunicación IN

NEUROINFLAMACIÓN,

La inflamación del sistema nervioso (denominada neuroinflamación) tiene un papel fundamental en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson, la lesión cerebral traumática y el accidente cerebrovascular.

Lo que se creía hasta hace poco tiempo que era una desregulación de los sistemas de neurotransmisores, como los trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión y la ansiedad), la esquizofrenia, y el dolor crónico, ahora parecen compartir la neuroinflamación como denominador común.

La enfermedad de Alzheimer, microglia, inmunidad innata, neuroinflamación, citoquinas, proteína tau, ovillos neurofibrilares tienen una patología comun “Neuroinflamación,”

La neuroinflamación es un proceso complejo. Involucra tanto al Sistema Nervioso Periférico como al Sistema Nervioso Central. Representa un rico caldo de cultivo del que subyacen diversos trastornos del sistema nervioso central, incluida la depresión, la ansiedad, la esquizofrenia y el dolor. Los factores estresantes como el sufrimiento perinatal, el estrés psicosocial y la infección, parecen promover un fenotipo proinflamatorio en la microglía.

Episodios posteriores de inflamación podrán impulsar una respuesta neuroinflamatoria exagerada. Ello implica la regulación positiva de los mediadores proinflamatorios. Esta situación se asocia con la disfunción del sistema nervioso central.

Opciones de tratamiento de la neuroinflamación

Neuroinflamacion en la E de Alzheimer

Varios inhibidores farmacológicos de las citoquinas proinflamatorias, incluyendo TNF-α e IL-1β, muestran una buena eficacia clínica, al mejorar los procesos neuroinflamatorios. Otras intervenciones como la educación, la meditación, el yoga, los ejercicios de respiración… también han demostrado que reducen las citoquinas proinflamatorias, y tienen un impacto positivo en la depresión, la ansiedad, la cognición y el dolor.

A medida que las intrincadas conexiones entre el sistema inmune y el sistema nervioso continúen siendo dilucidadas, las terapias exitosas para la reducción de la neuroinflamación probablemente asuman un enfoque integrado que combine el tratamiento farmacológico con intervenciones no farmacológicas.

La fisioterapia del dolor disfuncional, basada fundamentalmente en la educación, juega su valioso papel en este enfoque.

El constante aumento en la expectativa de vida en la población mundial ha incrementado la preocupación hacia la búsqueda de la comprensión de la Enfermedad de Alzheimer (EA), así como de su diagnóstico temprano y tratamiento. Actualmente la etiopatogenia que conduce al desarrollo de la EA es aún difusa, pero se ha llegado a comprender que la exposición a una serie de distintos factores de riesgo, o señales de daño, está asociada al desencadenamiento de la EA. Esto es muy importante no solo para la prevención de esta devastadora enfermedad sino también para la búsqueda de avenidas efectivas para su tratamiento. En efecto, la activación de la inmunidad innata en el sistema nervioso central (SNC), esencialmente por las células microgliales, son un elemento clave en el proceso neurodegenerativo, cuando éstas son expuestas por períodos prolongados a señales de daño. Entre éstas están la hiperlipidemia, hiperglicemia, estrés oxidativo, traumatismos, infecciones recurrentes, oligomeros de -amiloide, agregados de tau, entre otros factores, los que desencadenarían una respuesta pro-inflamatoria persistente que conduce a la cascada neurodegenerativa. En base a esto, hemos postulado la teoría de la neuroinmunomodulación en la EA, y proponemos que la activación a largo plazo del sistema inmune innato por un conjunto de señales de daño constituye un mecanismo unificado que gatillo, una cascada inflamatoria que conduce a alteraciones irreversibles en el citoesqueleto. Estos mecanismos anómalos de señalización molecular llevarían a una vía final común que es la hiperfosforilación de la proteína tau, su autoagregación y formación de los PHFs, como desencadenantes claves en la neurodegeneración y desarrollo de la EA.

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Complicaciones de enfermos que pasan mucho tiempo en cama

Una persona que como consecuencia de una enfermedad, un traumatismo o una situación de alta dependencia pasa la mayor parte del tiempo encamada y, por tanto, en situación de inmovilidad, está expuesta a una gran variedad de complicaciones que pueden afectar a diferentes partes del organismo y alguna de las cuáles pueden ser graves, especialmente si se trata de pacientes ancianos:

Sistema cardiovasculares: la circulación sanguínea se hace más lenta y como consecuencia aumenta el riesgo de sufrir tromboflebitis, trombosis venosa profunda y tromboembolismos, especialmente pulmonares. También pueden aparecer alteraciones de la frecuencia cardiaca, así como hipotensión ortostática, que se produce ante los cambios súbitos de posición y se traducen en mareos e incluso desmayos.
Sistema respiratorio: se genera un deterioro de la ventilación pulmonar que incide en la retención de secreciones y, por tanto, en un incremento del riesgo de infecciones, como la neumonía. El tromboembolismo pulmonar, como ya se ha señalado es otra de las complicaciones importantes que afectan al sistema respiratorio.
Sistema urogenital: la incontinencia urinaria es la complicación más frecuente y de ella se puede derivar la aparición de eritemas, infecciones urinarias y formación de cálculos renales.

Sistema musculoesquelético: la inmovilidad causa la pérdida de masa muscular y como consecuencia la atrofia y pérdida de resistencia de los músculos. Pueden aparecer contracturas, rigidez articular y otros problemas musculares que dificulten el movimiento del paciente. Ello supone un deterioro funcional importante, especialmente en las articulaciones, que puede causar dolores significativos. Este deterioro conlleva a largo plazo la pérdida de control de esfínteres. Asimismo, se sufre una pérdida de masa ósea, acelerándose el desarrollo de la osteoporosis y, por tanto, el riesgo de fracturas.
Sistema digestivo: es frecuente la pérdida de apetito con el consiguiente riesgo de malnutrición. También se producen problemas de deglución y alteraciones de la de formación del bolo fecal, con episodios frecuentes de estreñimiento y una tendencia al reflujo gástrico.
Piel: las escaras por presión son las complicaciones más conocidas y habituales si no se cambia frecuentemente al paciente de posición. La incontinencia urinaria y fecal y la maceración también pueden causar eccemas.
Sistema nervioso: la falta d estímulos externos puede facilitar el deterioro cognitivo, la deprivación sensorial, un síndrome confusional, pérdida de atención y una alteración del sentido del equilibrio. Asimismo, puede generar la aparición de un cuadro depresivo.
Desde que era un médico joven me sorprendió lo fácilmente que los viejos se caían y que a partir de entonces se postraban en la cama y morían muy rápidamente .

En un círculo muy familiar puedo decir que las caídas del viejo son terriblemente dañinas y que la quietud que acompaña a esta entidad reproduce no solamente procesos vasculares sino deterioro mental que se parecen a las enfermedades neuro inflamatorias como el Alzheimer .

Siempre doy vueltas al tema de la inflamación , esta parece siempre que pueda sea por una polución excesiva , por gérmenes y por múltiples partículas que son capaces de poner en marcha un fenómeno de reparación o inflamacion

La inflamación es la responsable del deterioro del viejo y de la precipitación de daño secundario tras un traumático.

Podríamos afirmar que gran parte de nuestra patología actual y de forma creciente tiene la inflamación como frontera

Cualquier proceso se acompaña de inflamación

Me imagino que Paracelso no se imaginaba el valor que

sotenía su descripción de la inflamación

En todo proceso patologico, del tipo que sea, la inflamación, que es al final un intento de reparación de lo dañado, tiene ocupación.

Carlos López Cubas in dolor

LA NEUROGLIA EN LA RESPUESTA INMUNE DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Neuroglia del sistema nervioso

La neuroglia es entre otras capacidades la respuesta inmune local en base al estudio de diversas patologías infecciosas y auto-inmunes del sistema nervioso central, tanto en humanos como en modelos murinos.

Es muy posible que la neuroglia sea fundamentalmente una inflamación contra particulas de varias extirpes entre ella microbianas, pero además tenga otras propiedades como la reparadora del sistema nervioso.

La neuroglia secreta y es blanco de diferentes citocinas y quimocinas que participan en la respuesta inflamatoria del sistema nervioso ante agresiones de diversos tipos tanto biológicas como físicas. Se ha demostrado la presencia in vivo de moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad en la microglia, los astrocitos y los oligodendrocitos pero sólo durante procesos inflamatorios, la presencia de moléculas de clase II se ha comprobado únicamente en la microglia y su identificación en los astrositos es motivo de controversia. La presencia de algunos marcadores inmunológicos en la neuroglia y los estudios funcionales ha permitido identificar mecanismos como la fagocitosis y la presentación de antígenos a los linfocitos TCD4+ por parte de la microglia, la secreción de citocinas por los astrocitos y la presencia en oligodendrocitos de receptores para estos factores solubles. Todos estos avances han permitido la comprensión de algunos mecanismos fisio-patogénicos y la posible aplicación de novedosas medidas terapéuticas en el sistema nervioso central. central, neuroinmunología (Acta Neurol Colomb 2007;23:25-30). .

El sistema nervioso central (SNC) se ha considerado como un sistema inmuno-privilegiado. Esta definición se basa en diferentes características locales como la presencia de una barrera hematoencefálica y la ausencia de drenaje linfático convencional. Además, en condiciones normales el SNC no exhibe moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) ni se detectan células profesionales presentadoras de antígeno.

La ruptura de la barrera hematoencefálica durante procesos patológicos como las enfermedades infecciosas o auto-inmunes permite la entrada de células sanguíneas, disparando una serie de eventos inmunes donde no sólo participan diversos componentes del sistema de defensa sino también elementos locales como la neuroglia (1). La neuroglia comprende un grupo heterogéneo de células, que sirven de soporte al tejido nervioso y facilitan diversas funciones en el cerebro y la médula espinal. Incluidos en la neuroglia se encuentran los astrocitos, la microglia y los oligodendrocitos.

El conocimiento del papel de la neuroglia en la inmunidad del SNC se basa principalmente en los datos obtenidos de pacientes con esclerosis múltiple (EM), enfermedad autoinmune que ataca el SNC (2), y en el modelo murino denominado encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (3). En humanos las extrapolaciones fisiopatológicas se basan en mediciones realizadas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y en los especímenes de autopsias del SNC.

Otras contribuciones al entendimiento de la respuesta inmune en el SNC provienen de modelos de enfermedades virales en ratones, como la infección intracerebral con coronavirus, principalmente la variante neuropatógena del virus de la hepatitis de ratón (JHMV) y el picornavirus productor de la encefalomielitis viral murina de Theiler (TMEV) (4, 5).

Las dificultades para el estudio de las células neurogliales radica en la falta de marcadores de superficie para su identificación plena, además de la existencia de una compleja red de comunicaciones establecida entre la neuroglia misma y las neuronas.

En su mayoría, los estudios in vitro con neuroglia se realizan utilizando células fetales o neonatales humanas o de ratones que, si bien, no representan los estadios maduros ni ejemplifican la red de comunicación celular permiten la definición de mecanismos específicos. En este artículo se revisan temas relacionados con los eventos inmunes en los cuales participa la neuroglia durante la defensa del SNC. En la actualidad, se reconoce a la neuroglia como una parte activa de la defensa del sistema nervioso contra las agresiones microbianas, físicas y químicas.

La microglia se considera como los macrófagos del SNC. Las células microgliales comparten con los macrófagos la función y la presencia de varios marcadores y su origen en la medula ósea (6,7).

Los macrófagos y la microglia presentan marcadores de superficie como los receptores para la fracción cristalizable (FC) de los anticuerpos como CD16, CD32, moléculas de adhesión como CD11b y CD54 (ICAM-1) y F4/80, éste último presente sólo en ratones (8).

Esta paridad en la presencia de marcadores complica la diferenciación entre microglia y macrófagos en los tejidos, sin embargo, en manos expertas pueden distinguirse por su morfología (9). Existen marcadores en humanos como CD163, el cual permite diferenciar los macrófagos perivasculares de la microglia (10). De otra parte, las células del SNC separadas por medio de digestión enzimática (ej. tripsina, colagenasa etc.) pueden diferenciarse de acuerdo con la presencia del marcador CD45, que identifica células originadas en la médula ósea (11). En condiciones normales las células con alto contenido de CD45 (CD45 alto) no se encuentran en el SNC, pero ganan acceso al romperse la barrera hematoencefálica. Las células CD45 con bajo nivel (CD45bajo) representan principalmente la microglia y las poblaciones CD45 negativas (CD45neg) que contiene principalmente oligodendrocitos, astrocitos, células endoteliales y otras poblaciones aún no identificadas

Los receptores tipo Toll (o Toll-like receptor TLRs) constituyen una familia de proteínas que forman parte del sistema inmunitario innato. Estos receptores son transmembranosos y reconocen patrones moleculares expresados por un amplio espectro de agentes infecciosos, y estimulan una variedad de respuestas inflamatorias. Además, la señalización mediada por los TLRs en las células presentadoras de antígeno (CPAs) representa una parte importante en el vínculo entre la respuesta inmune innata y la adaptativa. Proteínas de esta familia se encuentran en plantas, invertebrados, y vertebrados, ya que desempeñan un papel clave en unas vías de señalización bien conservadas.¹​ Después de las defensinas, pueden ser el componente del sistema inmune más antiguo. Existen 11 TLRs en el ser humano, cada TLRs está codificado por un gen diferente.

La microglia participa en la respuesta innata en el SNC, ejemplo de ello es la expresión de receptores tipo “toll” (TLR) incluyendo el TLR4 que une el lipopolisacárido (LPS) o el TLR2 que une peptidoglicanos, ambos componentes derivados de las paredes bacterianas, inductoras Acta Neurol Colomb Vol. 23 No. 1 Marzo 2007 de la producción de citoquinas como interferones (IFN) tipo I, interleucina 1 (IL-1), IL-6, IL-12 y del factor de necrosis tumoral (TNF-α) (12), además de derivados del óxido nítrico (NO) (13), todos ellos elementos importantes de la respuesta inflamatoria. Igualmente, la expresión de múltiples receptores de quimiocinas y citocinas por parte de la microglia indica su rápida capacidad de respuesta y migración a los sitios de inflamación (14).

Como los macrófagos, la microglia presenta el marcador CD36 y otros receptores tipo “scanvengers” (SR) que median la fagocitosis (15,16), función que aumenta in vitro en presencia de glucocorticoides (17).

La microglia también participa en la respuesta inmune específica del SNC mediante la expresión de moléculas del CMH, ambas moléculas reguladas por la presencia de IFN-γ (9). La presencia en la microglia de moléculas de clase II y moléculas co-estimuladoras como CD54, CD80 y CD86 entre otras, detectadas durante procesos inflamatorios sugieren una posible función en la presentación antigénica a los linfocitos T CD4+ (18,19). Diversos estudios implican estas células en la presentación de antígenos propios de la mielina en la patogénesis de la EM.

La microglia también posee funciones inmunoreguladoras como la producción de citocinas antiinflamatorias como el factor transformador de crecimiento (TGF-ß1) y la IL-10 cuya secreción se aumenta in vitro, luego de la fagocitosis de cuerpos apoptóticos (20,21). Actualmente, la microglia es blanco activo en la búsqueda de nuevas terapias como las estatinas, para el tratamiento de la EM (22).

La formación y mantenimiento de la barrera hematoencefálica en el SNC es una de las principales funciones de los astrocitos, además, estas células secretan factores de crecimiento neural y participan en la remoción de compuestos neurotóxicos (23). No se han descrito marcadores de superficie para la identificación de los astrocitos, no obstante, existen marcadores intracelulares como la proteína ácida gliofibrilar (GFAP), el más específico de ellos, y la proteína ácida de unión a calcio o S-100 (24), que se encuentran no solamente en los astrocitos sino también en algunas neuronas. Una de las limitaciones del estudio in vitro de los astrocitos radica en la baja cantidad de células obtenidas, luego de la digestión enzimática de tejido nervioso, probablemente debido a la pérdida de sus prolongaciones citoplasmáticas. Sin embargo, los cultivos primarios de astrocitos fetales y neonatales de ratones o humanos, y los estudios in vivo con astrocitos de ratones trasgénicos han permitido la disección de sus funciones inmunes. El papel de los astrocitos en la defensa del SNC se basa en dos aspectos fundamentales: la secreción de factores solubles como (citocinas y quimocinas) y la presentación de antígenos en el contexto de las moléculas de clase II del CMH (25). Los astrocitos en condiciones normales producen IL-6, IL-10 y CXCL12 (SDF-1α/β) producción que aumenta en respuesta a estímulos/ inflamatorios (14,26,27).

La quimocina CXCL12

Marín ha detallado las potenciales aplicaciones del hallazgo: «Conocer cómo se distribuyen las interneuronas por la corteza cerebral y cuándo no logran hacerlo de manera adecuada puede servir para desarrollar nuevos métodos de diagnóstico precoz de enfermedades relacionadas con la pérdida de equilibrio en la corteza y, eventualmente, para su tratamiento».

Gráfico de puntos obtenido por citometría de flujo usando células derivadas de cerebro de ratón, durante el curso de una infección viral. el tejido digerido con enzimas es separado por gradiente de densidad y las células obtenidas son marcadas con el anticuerpo anti-cd45. nótese la separación en tres poblaciones de acuerdo con la expresión de cd45, cd45alta que corresponde a las células derivadas de medula ósea que infiltran el cerebro, cd45baja corresponde a la microglia y las cd45neg corresponden a oligodendrocitos, astrocitos y otras células sin identificarS

La neuroglia en la respuesta inmune del sistema nervioso central se ha implicado en el proceso de diferenciación de los linfocitos B en el SNC, importante para la producción de anticuerpos in situ (28). Junto con la microglia, los astrocitos producen quimocinas atrayentes de macrófagos como CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1α) y CCL-8 (MCP-2) o atrayentes de linfocitos como CCL5 (RANTES) y CXCL10 (IP-10), todos ellas necesarias durante la respuesta inmune del SNC a noxas infecciosas (14,29). La función de los astrocitos como célula presentadora de antígeno a linfocitos TCD4+ es un tema controversial (30). La presencia de moléculas de clase II se detecta en astrocitos cultivados (31) y sólo en pocos estudios se ha demostrado la presencia de clase II, como por ejemplo, en lesiones de pacientes con EM (32). La expresión de moléculas de clase II de los astrocitos in vitro es regulada por el FNTα o el IFNγ permitiendo así la presentación de antígenos derivados de la mielina a clones de linfocitos T, sin embargo, el reconocimiento de los péptidos cortos derivados de la mielina es mejor que el reconocimiento de las proteínas completas (33). Estos hallazgos podrían implicar por que los astrocitos no poseen toda la maquinaria completa para realizar el procesamiento y la presentación antigénica en el contexto de las moléculas de clase II del CMH (34).

OLIGODENDROCITOS COMO BLANCO DE CITOCINAS TIPO TH2

Los oligodendrocitos cumplen un papel preponderante en la síntesis y mantenimiento de la capa de mielina. Los oligodendrocitos son células altamente especializadas en el trasporte y producción de lípidos y demás proteínas componentes de la mielina (35). Como otras células del SNC poseen poca capacidad de renovación y se encuentran en estado quiescente. Sin embargo, los precursores de oligodendrocitos (OPC) inducen remielinización luego de la pérdida de mielina, como consecuencia de agresiones inmunes o microbianas (36). Existen diferentes moléculas que permiten la identificación de los oligodendrocitos dependiendo de su estado de maduración. Los marcadores como la 3´-fosfodiesterasa 2´,3´- cíclica de nucleótidos (CNP) y el antígeno O4 identifican los oligodendrocitos en todos los estadios; mientras que el marcador A2B5 identifica a los OPC y las proteínas componentes de la mielina como la proteína básica de mielina (MBP), la glicoproteína de mielina del oligodendrocito (MOG), la glicoproteína asociada a la mielina (MAG) y la proteína proteolipídica (PLP) permiten la identificación de las células maduras (35). Los oligodendrocitos en condiciones normales no poseen moléculas del CMH, pero la expresión de clase I se ha observado a continuación de infecciones virales o por exposición al IFN-γ (37,38). El mecanismo efector de respuesta de los linfocitos T CD8+ en reconocimiento a las moléculas de clase I no se ha determinado in vivo, sin embargo, se ha demostrado en cultivos celulares el efecto citotóxico de los linfocitos T CD8+ sobre los oligodendrocitos (39). Aunque no se ha detectado la producción de citoquinas Astrocitos Microglia Oligodendrocitos Origen Neuroectodermo Mesenquimal Neuroectodermo ¿Mesenquimal? Función neurológica Formación de la barrera Vigilancia y defensa Formación y mantenimiento hematoencefálica Reparación tisular de la capa de mielina Soporte metabólico Principal función Secreción de citoquinas Fagocitosis Blanco de citoquinas inmune y quimoquinas Secreción quimoquinas y quimoquinas ¿Presentación a linfocitos CD4+? Presentación a linfocitos T CD4+ Principales GFAP CD45bajo/CD11b+ CD45negativo/O4+ marcadores TABLA 1. CARACTERÍSTICAS DE LA NEUROGLIA. Acta Neurol Colomb Vol. 23 No. 1 Marzo 2007 por parte de los oligodendrocitos en el SNC de individuos normales, estos sí poseen receptores para algunas de ellas como receptor para IL-4, IL-6 e IL-10 (27). Todos estos receptores unen citocinas pertenecientes al tipo Th2, las cuales podrían tener efecto protector en el sistema nervioso. Los oligodendrocitos de individuos normales igualmente también presentan el receptor para IL-12 y se han observado los receptores para IFN-γ e IL-18 durante procesos inflamatorios del SNC (27, 40, 41). Finalmente, los oligodendrocitos humanos expresan los receptores de quimocinas CXCR1, CXCR2 y CXCR3 y de este último receptor su ligando CXC1L0 (IP-10) (41). La determinación del efecto de las citoquinas sobre los oligodendrocitos permitirá conocer aspectos importantes en el sistema nervioso central sobre la supervivencia o muerte de estas células, la pérdida de mielina o la remielinización.

La neuroglia no sólo participa en los procesos clásicos como soporte y reparación del SNC es además parte activa de los procesos locales de defensa de forma directa y a través de la interacción con el sistema inmune, involucrado durante los procesos patológicos.

REFERENCIAS

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LA INFLAMACIÓN POST COVID-19.

La mayoría de las personas que contraen la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) se recupera en unas semanas. Pero algunas personas, incluso aquellas que se enfermaron levemente, pueden seguir teniendo síntomas por mucho tiempo después de la recuperación inicial. En ocasiones, a estos problemas de salud persistentes se los llama síndrome pos-COVID-19, afecciones pos-COVID-19, COVID-19 persistente, síndrome crónico de COVID-19 y secuelas agudas de la infección por el virus SARS-CoV-2.

Se ha observado, basado en pacientes con coronavirus SARS y MERS, que el mecanismo inmunitario puede estar mal regulado, de tal manera que los macrófagos y linfocitos T tienen una sobreproducción o hiperregulación de citoquinas, lo que provoca un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS),

.El síndrome pos-COVID-19 implica una variedad de síntomas nuevos, recurrentes o continuos que las personas presentan después de las cuatro semanas posteriores a contraer el virus de la COVID-19. En algunos casos, el síndrome pos-COVID-19 dura meses o años y puede causar discapacidad.

Entre uno y 12 meses después de tener COVID-19, una de cada cinco personas de 18 a 64 años presenta al menos una afección médica que podría deberse a la COVID-19. Entre las personas de 65 años y mayores, una de cada cuatro tiene al menos una afección médica que podría deberse a la COVID-19.

Entre los síntomas más frecuentes del síndrome pos-COVID-19, podemos mencionar los siguientes:

Fatiga

Síntomas que empeoran después de hacer esfuerzo físico o mental

Fiebre

Síntomas pulmonares (respiratorios), que incluyen dificultad para respirar o falta de aliento y tos

Otros síntomas posibles son los siguientes:

Síntomas neurológicos o afecciones de salud mental, como dificultad para pensar o concentrarse, dolores de cabeza, problemas para dormir, mareos al ponerse de pie, sensación de puntadas, pérdida del olfato o del gusto, y depresión o ansiedad

Dolor articular o muscular

Afecciones o síntomas cardíacos, como dolor en el pecho y latidos rápidos o palpitaciones

Síntomas digestivos, como diarrea y dolor de estómago

Coágulos y problemas de los vasos sanguíneos (vasculares), como un coágulo que se traslada desde las venas profundas de las piernas hacia los pulmones y bloquea la irrigación sanguínea de los pulmones (embolia pulmonar)

Otros síntomas, como sarpullido y cambios en el ciclo menstrual

Puede ser difícil distinguir si los síntomas se deben a la COVID-19 o a otra causa, como una enfermedad preexistente.

.

Tampoco está claro si el síndrome pos-COVID-19 es nuevo y exclusivo de la COVID-19. Algunos síntomas son parecidos a los causados por el síndrome de fatiga crónica y otras enfermedades crónicas que se manifiestan tras las infecciones. El síndrome de fatiga crónica provoca un cansancio extremo que empeora con la actividad física o mental, pero no mejora con el descanso.

Mayor propensión de algunos enfermos a tener el síndrome pos-COVID-19 en los siguientes casos:

COVID-19 grave, en especial si te internaron o necesitaste cuidados médicos intensivos.

Otras enfermedades antes de contraer el virus de la COVID-19.

Síndrome inflamatorio multisistémico

El síndrome pos-COVID-19 es más frecuente en los adultos que en los niños y adolescentes. Sin embargo, cualquier persona que se contagie con la COVID-19 puede tener efectos a largo plazo, incluidas aquellas que no presentaron síntomas o que tuvieron un cuadro leve.

No hace falta mucho para etiquetar este síndrome post-covid, de degenerativo

Crónico o por lo menos dura mucho tiempo

Un germen, una difusión amplia de las molestias.

Solo hacen falta, marcadores de la inflamación

El sistema hemostático actúa en concierto con la inflamación, de forma que tras la respuesta inflamatoria diversos mediadores activan el sistema hemostático a través de disfunción endotelial, activación plaquetar y de coagulación, promoviendo la trombosis, lo que se ha denominado tromboinflamación. En este proceso adquiere especial relevancia el inflamasoma, cuya estimulación promueve respuestas inmunes innata y adaptativa. La activación del inflamasoma juega un papel fisiopatológico importante en diversas patologías que cursan con fenómenos inflamatorios y trombóticos. El papel de la tromboinflamación se ha puesto de relevancia en la pandemia por COVID-19, en la que se ha descrito una tormenta de citocinas como uno de los mecanismos responsables.

Desde aquí a una enfermedad inflamatoria difusa y cronificante, solo es cuestión de tiempo.

Una enfermedad degenerativa es una afección generalmente crónica durante la cual tiene lugar un proceso continuo basado en cambios degenerativos en las células, en el cual la función o la estructura de los tejidos u órganos afectados empeoran con el transcurso del tiempo.

Este término se emplea en la medicina y en la biología para nombrar al desgaste o la avería de la estructura y/o de las funciones de las células. A partir de un proceso de degeneración, la persona comienza a perder su normal desenvolvimiento debido a las consecuencias de una enfermedad.

El sistema inmunitario ayuda al cuerpo a combatir las infecciones y otras enfermedades. Los efectos secundarios de la inmunoterapia son de tipo autoinmunes, muy diferentes de los de la quimioterapia. Es un tipo de tratamiento que utiliza las defensas naturales del cuerpo para identificar, atacar y destruir las células cancerosas. El sistema inmunitario está diseñado para atacar a cualquier célula que considere poco saludable o anormal. La mayoría de las inmunoterapias son terapias biológicas realizadas por organismos vivos. Es la estrategia más novedosa para tratar el cáncer de pulmón.²²

Uno de los protocolos de tratamiento diseñados contra la COVID 19 lleva implicado la inmunoterapia. El anticuerpo monoclonal Itolizumab que se encuentra en ensayo clínico en Cuba para pacientes en las fases avanzadas de la COVID 19 es un tipo de inmunoterapia.

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CITOQUINAS, QUIMIOQUINAS Y FACTORES DE CRECIMIENTO

Para un neurocirujano entrar en este campo de la biología es una heroicidad. Es tan compleja que ya el retener su nombre cuesta un gran esfuerzo.

Pero es imprescindible saber con qué estamos tratando. Sin embargo, creo que en el futuro muy próximo se abreviará esta multiplicidad de moléculas imprescindible para la vida y qué no siempre hacen lo mismo pero siempre son vitales.

Y además su comportamiento puede ser contrapuesto dependiendo de la situación.

Estas moléculas desempeñan funciones tanto beneficiosas como perjudiciales según su contexto.

Las citocinas y los factores de crecimiento son moléculas de señalización que participan en la mayoría de los procesos biológicos, incluido el desarrollo embrionario, la proliferación y supervivencia celular, la diferenciación y la patogénesis de enfermedades. (1). La capacidad de estas moléculas para desempeñar funciones tanto beneficiosas como perjudiciales según su contexto es una característica importante de las citocinas y los factores de crecimiento.

La IFN-gamma ayuda a proteger el cuerpo contra los microorganismos intracelulares, pero también juega un papel en las enfermedades autoinmunes.

Las primeras investigaciones sobre citoquinas comenzaron en la década de 1940 con estudios de «factores solubles» que eran producidos por una célula y actuaban sobre ellos (1). A Stanley Cohen y Rita Levi-Montalcini se les atribuye el descubrimiento del primer factor de crecimiento, el factor de crecimiento nervioso (NGF), en 1952. Avance rápido hasta 1986, cuando R&D Systems purificó y vendió por primera vez el TGF-beta natural, seguido del lanzamiento de nuestras primeras citoquinas recombinantes y factores de crecimiento en 1988.

Rita Levi-Montalcini

Hace ya algún tiempo que lei su libro y me entusiasmo su tesón y amor a lo nuevo.

NI Musolini ni su grupo la detuvo, pero tuvo que marcharse a los Estados Unidos , para realizarse

Descripción

Rita Levi-Montalcini fue una neuróloga italiana. Descubrió el primer factor de crecimiento conocido en el sistema nervioso, investigación por la que obtuvo el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1986, compartido con Stanley Cohen.​

Citocinas GMP y factores de crecimiento

Coronavirus y sistema inmunológico: qué es la tormenta de citocinas que sufren algunos pacientes graves de covid-19 –

interleucinas

Las interleucinas son citoquinas secretadas que tienen funciones inmunomoduladoras complejas que incluyen la proliferación celular, maduración, migración, adhesión, diferenciación y activación (2).

Se subdividen en varias familias según la homología de secuencia, la relación evolutiva, la cadena receptora común o la función principal.

Las familias conocidas incluyen la familia

IL-1, las familias de cadenas beta y gamma comunes, IL-6, la familia IL-10, la familia IL-12, la familia IL-17, las interleucinas con actividad de quimiocinas y otras interleucinas. 3).

Vías de señalización de interleucina

Superfamilia TGF-beta:  activina ,  BMP ,  GDF ,  GDNF ,  TGF-beta

Los miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) son importantes para el desarrollo de organismos multicelulares. La superfamilia TGF-beta emite señales a través de complejos heteroméricos de receptores de serina/treonina quinasa tipo 1 y tipo 2. Las proteínas de esta familia están implicadas en procesos celulares como la autorrenovación de células madre embrionarias, la gastrulación, la diferenciación, la morfogénesis de órganos y la homeostasis de tejidos adultos (4). Además, TGF-beta tiene funciones tanto protumorales como antitumorales.

Vías de señalización de TGF-Beta

quimioquinas

Las citocinas quimiotácticas (quimiocinas) desempeñan funciones importantes en la migración celular, el desarrollo del sistema inmunitario y la homeostasis. También participan en las respuestas inmunitarias e inflamatorias protectoras y destructivas (5). Las quimiocinas se organizan en cuatro subfamilias: CC, CXC, CX3C y XC, que indican la variación en la configuración de las cisteínas más cercanas al extremo N terminal. Las quimioquinas interactúan con los glicosaminoglicanos (GAGS), lo cual es importante para la inmovilización en las superficies celulares y la matriz extracelular. Las quimioquinas son activas como monómeros, homodímeros y heterodímeros. Otras modificaciones postraduccionales que afectan a las quimiocinas incluyen la citrulinación, la nitración/nitrosilación y la escisión por una amplia variedad de enzimas.

Vías de señalización de quimioquinas

Sistema inmunitario reaccionando ante la infección por el coronavirus / Pixabay.co

FGF

Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) se identificaron originalmente en el contexto de la promoción de la proliferación de fibroblastos. Hay 22 miembros de la familia FGF en humanos, de los cuales solo 18 son ligandos para receptores de FGF (FGFR) (6). Al igual que otros factores de crecimiento, los FGF inician numerosas vías de señalización, incluida la señalización RAS/MAPK, PI3-Kinase/AKT y PLCγ. Muchos miembros de la familia FGF se han relacionado con varias aplicaciones terapéuticas, incluidas las de enfermedades cardiovasculares, cáncer, crecimiento del cabello, osteoartritis, diabetes y enfermedad de Parkinson, entre otras. La función de varios otros FGF permanece sin identificar.

Vías de señalización de FGF

FEAG

Los investigadores se dieron cuenta por primera vez del factor de crecimiento epidérmico (EGF) durante la investigación fundamental del factor de crecimiento nervioso (NGF) recientemente descubierto. Pronto se demostró que EGF era un ligando para el receptor de EGF unido a la membrana (EGFR), el receptor de tirosina quinasa descrito por primera vez (7). EGF y otros ligandos de EGFR (factor de crecimiento transformante alfa, anfirregulina, epirregulina, betacelulina, factor de crecimiento similar a EGF que se une a heparaína y epígeno) inducen la internalización y el tráfico de EGFR a los endosomas tempranos. EGFR está regulado al alza en una variedad de cánceres, incluidos el cáncer de células no pequeñas, el cáncer colorrectal metastásico, el glioblastoma, el cáncer de páncreas y el cáncer de mama, entre otros.

Wnts

La familia Wnt de factores de crecimiento secretados son proteínas hidrófobas que median en la comunicación célula-célula dependiente del contacto o de corta distancia (8). Las vías de señalización de Wnt se dividen en vías canónicas, no canónicas y de polaridad celular. Usando una amplia variedad de sistemas modelo, los investigadores han demostrado que la señalización de Wnt es importante para muchos procesos celulares, incluida la proliferación, la especificación del destino celular, la diferenciación y la migración. Aunque los Wnt se asocian comúnmente con procesos de desarrollo, el primer gen Wnt de mamíferos (wnt) se identificó como un oncogén. El papel de la señalización de Wnt en el cáncer se ve reforzado por los datos in silico que demuestran alteraciones frecuentes (mutaciones, amplificaciones, deleciones) de los ligandos de Wnt y los componentes intracelulares en una variedad de cánceres (8).

Señalización de Wnt dependiente de beta-catenina

IGF

Aunque los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) son estructuralmente similares a la insulina, tienden a ser más importantes para mediar actividades a largo plazo como el destino celular, mientras que la insulina es más importante para la actividad metabólica (9). A diferencia de la insulina, que solo es secretada por las células β pancreáticas, el IGF se produce en una variedad de tejidos y no se ha identificado el tipo de célula específico que lo secreta. La producción de IGF aumenta con la edad hasta la edad adulta y disminuye después de los 30 años.

VEGF

Los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) juegan un papel importante en la formación, el mantenimiento y la remodelación de los vasos sanguíneos. Los subtipos AF de VEGF son ligandos de alta afinidad por los receptores de tirosina quinasas, receptores de VEGF (VEGFR) 1, 2 y 3. Los VEGF también se unen a los co-receptores, neuropilina-1 y neuropilina-2 (NRP1, NRP2) y heparán. proteoglicanos de sulfato (HSPG) (10). La señalización de VEGF está regulada por múltiples variables que incluyen la expresión del receptor, la afinidad del ligando, la expresión del correceptor, las proteínas auxiliares de unión que no son del VEGF y las tirosina fosfatasas (10).

Vías de señalización VEGF-VEGFR2

CSF ( GM-CSF , M-CSF , G-CSF )

Hay cuatro factores estimulantes de colonias (CSF) conocidos que también se conocen como factores de crecimiento hematopoyético. Estos incluyen LCR de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), LCR de formación de colonias de macrófagos (M-CSF), LCR de granulocitos (G-CSF) y LCR múltiple, también conocido como interleucina-3 (IL-3). Los LCR son glicoproteínas que tienen varias funciones, entre ellas estimular la proliferación, suprimir la apoptosis, inducir la maduración y promover la diferenciación (11).

angiopoyetinas

Las angiopoyetinas (Ang-1, Ang-2, Ang-3 y Ang-4) son una familia de factores de crecimiento específicos de células endoteliales que se unen al receptor de tirosina cinasa, Tie-2, y participan en la regulación de la angiogénesis. La vía del receptor del factor de crecimiento Tie-2 se ha convertido en un objetivo complementario para las terapias contra el cáncer antiangiogénico basadas en el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (12). Aunque Tie-1 se considera actualmente un receptor huérfano, se activa a través de la interacción con Tie-2. El aumento de la expresión de Ang-2 se ha correlacionado con una variedad de cánceres humanos, incluidos el melanoma, el carcinoma de células renales, el glioblastoma, el cáncer de mama y el cáncer colorrectal (12). Ang-2 también se ha implicado en otras dolencias como enfermedad renal, diabetes, cirrosis hepática, asma y enfermedades del corazón. La expresión Ang-1 también se ha invocado en algunas de estas dolencias,

PDGF

Se ha demostrado que el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) promueve la proliferación, supervivencia y migración de células de origen mesenquimatoso (13). Varias isoformas de PDGF juegan un papel en la tumorigénesis y enfermedades neurológicas. Como diana terapéutica, se han utilizado varios enfoques para inhibir la señalización de PDGF. Estos incluyen el uso de anticuerpos o aptámeros para bloquear la unión del ligando/receptor y la activación del receptor de PDGF, así como el uso de moléculas pequeñas para bloquear la señalización de la quinasa.

Superfamilia TNF

Aunque el factor de necrosis tumoral (TNF) se describió inicialmente como un factor sérico para inducir la necrosis tumoral, actualmente es un objetivo terapéutico en una variedad de condiciones inmunitarias e inflamatorias (14). Además de tener funciones patogénicas en la inflamación, la autoinmunidad, la degeneración tisular y la tumorigénesis, el TNF también tiene funciones homeostáticas como la regeneración, la remielinización y la remodelación.

Interacciones del receptor del ligando de la superfamilia de TNF

R-Spondin

Los miembros de la familia del factor de crecimiento de la espondina específica de la placa del techo (R-Spondin) se identificaron inicialmente en el cerebro humano fetal y en la placa del techo del tubo neural del ratón (15). Se sabe que las proteínas R-Spondin regulan positivamente la señalización canónica y no canónica del sitio de integración relacionado con Wingless (Wnt), que es importante para el desarrollo del organismo, el comportamiento celular y el cáncer (16). Las proteínas R-Spondin secretadas (RSPO1-4) también funcionan como factores de crecimiento de células madre adultas y R-Spondin 1 y R-Spondin 3 ahora se usan ampliamente como factores de crecimiento para el cultivo de organoides.

IFN

El término interferón (IFN) se acuñó en 1957 para describir una “partícula macromolecular no hemaglutinante” que se demostró que era responsable de la interferencia viral (17). Actualmente, los 22 IFN conocidos se dividen en 3 clases, IFN tipo I, II y III. Además de los efectos antivirales compartidos por todas las clases de IFN, la clase II, que consta únicamente de IFN-gamma, también es un objetivo terapéutico contra el cáncer (18).

Vías de señalización de IFN tipo I

Vías de señalización de IFN tipo II

Vías de señalización de IFN tipo III

BDNF

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es un miembro de la familia de factores de crecimiento de las neurotrofinas que también incluye el factor de crecimiento nervioso, la neurotrofina-3 y la neurotrofina-4/5. Existen varias isoformas de BDNF, que incluyen pre-pro-BDNF, pro-BDNF y BDNF maduro (19). La secuencia señal de pre-pro-BDNF se escinde en el aparato de Golgi, produciendo pro-BDNF. Las respuestas de señalización a pro-BDNF se han correlacionado con el destino, el desarrollo y la diferenciación neuronal. Las respuestas de señalización aguas abajo del BDNF maduro se han asociado con la plasticidad, el crecimiento neuronal y la ramificación dendrítica.

SCF

El factor de células madre (SCF) o ligando c-kit (KL) es un factor de crecimiento ampliamente expresado que se une al receptor de tirosina quinasa tipo III, c-kit o Kit para estimular varias vías de señalización, incluidas MAPK y PI3K/AKT (20 ). El SCF existe tanto en forma soluble como transmembrana, cuya regulación se determina a nivel de mRNA y proteína. Similar al ligando Flt-3, SCF estimula la proliferación de células madre o progenitoras. La sobreactivación de c-Kit se ha asociado con la leucemia y el desarrollo de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) que producen SCF soluble (21)

Ligando Flt-3

El ligando de tirosina quinasa 3 diana similar a Fms (o FLT3L) es una citoquina hematopoyética que funciona como un factor de crecimiento de células dendríticas y, a menudo, está mutado o sobreexpresado en la leucemia (22). Es estructuralmente similar a SCF y CSF-1 y emite señales a través de la tirosina quinasa 3 diana similar a Fms (Flt3), que es un receptor de tirosina quinasa de clase 3. Los factores de señalización aguas abajo incluyen SHC, Grb2, Gab2, SHIP y las vías Ras/MAPK, PI3K y STAT.

VIDA

El factor inducible de leucemia (LIF) es una citocina de la familia IL-6 que se clonó a fines de la década de 1980 (23). La proteína LIF recombinante se utiliza con frecuencia como factor de crecimiento en medios de cultivo de células madre para mantener la pluripotencialidad de las células madre embrionarias. También se ha demostrado que LIF induce la diferenciación de macrófagos en células de leucemia mieloide M1 de ratón sin estimular la proliferación de células progenitoras. Como tal, hubo un gran interés en LIF como un objetivo terapéutico potencial para la leucemia. Desafortunadamente, estudios posteriores demostraron que LIF es en realidad bastante pleiotrópico (24).

Aunque el relato es tediosos, es real . No obstante creo que necesitamos una escala , mas fácil de entender y retener.

Los ciertos que estas moléculas son vitales, para la salud y la enfermedad y lo malo que pueden estar en ambos lugares o en cada uno de ellos.

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