GUARDIANES DEL GENOMA

GUARDIANES DEL GENOMA P53 y SWI/SNF

Es casi natural pensar que en la multiplicación del genoma, se formen  malformaciones genéticas y también es lógico que el organismo tenga guardianes , que vigilen y reparen las mutaciones que van apareciendo.

El fallo de un complejo sistema que facilita la replicación y transcripción del material genético genera híbridos tóxicos de ADN y ARN

El cáncer consiste en el desarrollo de células anormales que se dividen, crecen y se diseminan sin control. La división celular es un mecanismo biológico natural, pero cualquier fallo en el proceso de replicación y transcripción del material genético puede hacer que la célula, en vez de morir de forma natural, comience a dividirse sin límite formando las masas, denominadas tumores o neoplasias, que terminan por destruir y sustituir tejidos normales.

Una investigación de la Universidad de Sevilla (US) en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), publicada en Nature Genetics, ha identificado el mecanismo de una de las mutaciones (cambios en la secuencia natural del ADN) más frecuentes en los tumores, un hallazgo fundamental para entender los procesos cancerígenos.

En el ADN, las bases deben situarse exactamente igual en los nucleótidos que dan lugar a una nueva celula.  

Durante la multiplicación, existe un complejo regulador de la replicación, que impiden el fallo del sistema que facilita la replicación y transcripción del material genético, donde frecuentemente y por intercurrencias, se generan híbridos tóxicos de ADN y ARN.

Existen unos guardianes de esta función, algunos de los cuales, se les conoce hace tiempo, son los supresores tumorales, como el P53, y se encargan de producir proteínas que vigilan y controlan los procesos de transcripción y replicación. Un cambio (mutación) en estos genes puede hacer que no cumplan su función y comience la división celular sin control.

El p53 es una proteína supresora de tumores.¹​ En la especie humana, el gen p53 o TP53, también llamado el «guardián del genoma», se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripción nuclear de 43.7 KDa. Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente: corre como una proteína de 53 KDa en un SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis, o, en castellano, electroforesis en gel de poliacrilamida con sodio dodecil sulfato ) . Esta diferencia se debe a la gran cantidad de residuos de prolina que contiene p53, lo que la hace migrar más lentamente en un SDS-PAGE, haciendo que parezca más pesada de lo que realmente es.

Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. Un p53 defectuoso podría permitir que las células anormales proliferen dando por resultado cáncer (alrededor de un 50 % de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53).²​

p53 pertenece a una familia de factores de transcripción, a la cual pertenecen también p63 y p73. Estas tres proteínas colaboran en una compleja red de interacciones que aún no se conoce en su totalidad. Sin embargo, p53 es ubicuo (se expresa en todos los tejidos), mientras que p63 y p73 presentan especificidad tisular. Además, parece que todos ellos presentan isoformas, algunas de las cuales funcionan como activadoras, mientras que otras funcionan como negativas dominantes.

Las alteraciones en el P53, conocido como el “guardián del genoma”, son las más habituales detectadas en los tumores. Pero existen otros protectores del geoma, mas recientemente conocidos. .

Este nuevo mecanismo, cuyo papel no estaba claro hasta la investigación recién publicada, comienza en un complejo de proteínas, conocido como cromatina SWI/SNF (SwItch/Sucrose Non Fermentable), que tiene como función remodelar y acomodar la cubierta del ADN (histonas) para permitir la expresión de los genes o la replicación del genoma. En ese proceso de actuar sobre el envoltorio del ADN juega un papel fundamental el Brahma-related gene-1 (BRG1), un componente de la cromatina y modulador crítico para regular la transcripción, reparación y recombinación genética en los procesos celulares.

La familia SWI/SNF (de sus siglas en inglés «SWItch/Sucrose Non Fermentable»)¹​²​ es un complejo remodelador del nucleosoma de levaduras compuesto de diversas proteínas, producto de los genes swi y snf, así como de otros polipéptidos.³​ Además, este complejo posee actividad ATPasa estimulada por ADN, pudiendo desestabilizar las interacciones histonas–ADN de un modo dependiente de ATP, aunque la naturaleza exacta de este cambio estructural aún no se conoce.

Hasta ahora se han descrito una  familia SWI/SNF

El complejo SWI/SNF (en levaduras) es capaz de alterar la posición de los nucleosomas a lo largo del ADN.⁵​

Se han observado dos mecanismos para la remodelación de los nucleosomas mediada por SWI/SNF.⁶​

• El primer modelo propone que una difusión unidireccional de un defecto en el enrollamiento del ADN alrededor del nucleosoma resulta en una extensión del ADN sobre la superficie del octámero que permite la entrada del ADN al sitio de unión con el nucleosoma.
• El segundo modelo es denominado mecanismo de «protuberancia» o de «recaptura de bucle» e implica la disociación del ADN en el límite del nucleosoma, con una reasociación del ADN dentro del nucleosoma, formando así una protuberancia de ADN sobre la superficie del octámero. El bucle de ADN se propagaría entonces a lo largo de toda la superficie del octámero de histonas como si fuera una ola. De este modo, el ADN se posicionaría de nuevo sin cambios en el número total de contactos ADN-histona.⁷​ Un reciente estudio ha proporcionado nuevas evidencias en contra del mecanismo de difusión del giro, apoyando así al mecanismo de «recaptura de bucle», el cual ha sido esquematizado en la figura que se muestra abajo.⁸​

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Sin estos elementos, los procesos de replicación y transcripción chocan y se genera la inestabilidad que caracteriza a los tumores. “El remodelador SWI/SNF es el vigilante que regula el tráfico,  cualquier alteración en el complejo SWI/SNF, vigilante de ese tráfico, genera la inestabilidad genética, que da lugar a la  mayoría de tumores.

“El complejo SWI/SNF es necesario para que las células puedan resolver los conflictos que se dan en los cromosomas cuando las maquinarias de transcripción y replicación colisionan en un mismo sitio obstaculizándose mutuamente”,.

El resultado del fallo causado por las mutaciones en el complejo SWI/SNF es la generación y acumulación de moléculas híbridas de ADN y ARN que resultan tóxicas y que los investigadores creen que están presentes de forma frecuente en los tumores. Según el estudio, “el impacto de las alteraciones de SWI/SNF podría explicar la prevalencia de sus mutaciones en las neoplasias malignas humanas y por qué los factores de este complejo están mutados más ampliamente que cualquier otro supresor tumoral u oncogén”.

 “Una mutación inicial se produce accidentalmente y, si esta afecta el ADN, en este caso SWI/SNF, o la división celular, la célula pierde el control sobre la integridad del genoma y comienza la cascada de alteraciones genéticas que pueden desembocar en cáncer. Identificar esta mutación en sus primeras fases permitiría establecer un biomarcador en estados muy iniciales del cáncer y, en un futuro, ser usadas en prevención y terapias personalizadas”.

Andrés Aguilera, en el laboratorio.U S

Hao Zhu, investigador del Children’s Medical Center Research Institute del hospital UT Southwestern (Texas), y autor de otro estudio sobre la cromatina publicado en Nature cancer,coincide en que los complejos de cromatina SWI/SNF desempeñan un papel crucial en el desarrollo de tejidos normales y, cuando se alteran, pueden conducir al desarrollo del cáncer: “Estos complejos son comúnmente alterados por mutaciones en los genes que los codifican, pero se conoce poco cómo esto conduce al tumor. Si bien está muy claro que los componentes SWI/SNF son defectuosos en casi todos los tipos de cáncer, todavía hay confusión sobre cómo las mutaciones en los componentes conducen a enfermedades”.

El ciclo de transcripción genética, “este proceso está muy coordinado con el fin de asegurar que los genes correctos se expresen en los momentos y niveles adecuados para que la célula funcione correctamente”.

Los reguladores de la multiplicación celular son imprescindible, para la organización correcta del ADN, pero seguro que este mecanismo de tumorizacion del genoma no es el único, pero si imprescindible

Referencias

↑ Neigeborn L, Carlson M (1984). «Genes affecting the regulation of SUC2 gene expression by glucose repression in Saccharomyces cerevisiae». Genetics 108 (4): 845-58. PMID 6392017.

↑ Stern M, Jensen R, Herskowitz I (1984). «Five SWI genes are required for expression of the HO gene in yeast». J. Mol. Biol. 178 (4): 853-68. PMID 6436497. doi:10.1016/0022-2836(84)90315-2.

↑ Pazin MJ, Kadonaga JT (1997). «SWI2/SNF2 and related proteins: ATP-driven motors that disrupt protein-DNA interactions?». Cell 88 (6): 737-40. PMID 9118215. doi:10.1016/S0092-8674(00)81918-2.

↑ Collingwood TN, Urnov FD, Wolffe AP (1999). «Nuclear receptors: coactivators, corepressors and chromatin remodeling in the control of transcription». J. Mol. Endocrinol.23 (3): 255-75. PMID 10601972. doi:10.1677/jme.0.0230255.

↑ Whitehouse I, Flaus A, Cairns BR, White MF, Workman JL, Owen-Hughes T (agosto de 1999). «Nucleosome mobilization catalysed by the yeast SWI/SNF complex». Nature 400(6746): 784-7. PMID 10466730. doi:10.1038/23506.

↑ van Holde K, Yager T (2003). «Models for chromatin remodeling: a critical comparison». Biochem. Cell Biol. 81 (3): 169-72. PMID 12897850. doi:10.1139/o03-038.

↑ Flaus A, Owen-Hughes T (2003). «Mechanisms for nucleosome mobilization». Biopolymers 68 (4): 563-78. PMID 12666181. doi:10.1002/bip.10323.

↑ Zofall M, Persinger J, Kassabov SR, Bartholomew B (2006). «Chromatin remodeling by ISW2 and SWI/SNF requires DNA translocation inside the nucleosome». Nat. Struct. Mol. Biol. 13 (4): 339-46. PMID 16518397. doi:10.1038/nsmb1071

Andrés Aguilera, catedrático de genética de la Universidad de Sevilla.U S 14 MAY 2021 – 11:07 CEST