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Las terapias con células CAR-T se están investigando y utilizando cada vez más para tratar cánceres hematológicos , incluida la leucemia linfocítica aguda (LLA), la leucemia mieloide aguda (LMA), el linfoma y el mieloma múltiple (MM). ¹

Este tipo de terapia celular utiliza células T extraídas de un paciente o de un donante y modifica genéticamente las células para que expresen un receptor de antígeno quimérico (CAR).

El CAR es un receptor de células T sintético que consiste en un fragmento variable de cadena única (scFv) derivado de un anticuerpo extracelular que se une a un antígeno diana específico, unido a una o más secuencias de señalización intracelular que promueven la activación de las células T después de la unión de scFv.

Una vez que las células T modificadas con CAR se expanden, se vuelven a infundir en el paciente, donde se unen a su antígeno específico en la superficie de las células tumorales del paciente y se activan, lo que les permite atacar y destruir las células tumorales.

Evaluar la expresión de CAR después de la transducción retroviral o lentiviral de las células T del paciente es un paso importante para comprender la dosis de CAR⁺ Células T que se transfieren nuevamente al paciente. Las proteínas marcadas con un colorante fluorescente permiten que las células diana que expresan el CAR correspondiente se tiñen y detectan directamente mediante citometría de flujo .

La capacidad de evaluar la expresión de un receptor de antígeno quimérico (CAR) después de la transducción de células T es un paso fundamental en la producción de células CAR-T para la inmunoterapia contra el cáncer. Las fluorocinas de R&D Systems están diseñadas para simplificar la detección de un receptor de antígeno quimérico (CAR) específico en las células CAR-T u otro tipo de célula de interés. Los fluoróforos se conjugan con la proteína bioactiva a través del marcaje con amina y las fluorocinas resultantes se prueban rigurosamente para garantizar un marcaje consistente en cada lote. Todo el proceso de fabricación se controla para reducir la variabilidad de lote a lote y garantiza una relación F/P constante. Finalmente, cada proteína se somete a pruebas de control de calidad mediante citometría de flujo.

La principal ventaja de las fluorocinas es que las células diana que expresan el CAR correspondiente pueden teñirse y detectarse directamente mediante citometría de flujo. Este método de evaluación de la expresión de CAR es altamente específico, reduce el tiempo de procesamiento y elimina la tinción de fondo que puede ocurrir mediante la detección indirecta de CAR usando un antígeno diana marcado con epítopo y un anticuerpo secundario marcado con fluoróforo. Dado que la detección directa de un CAR con un antígeno diana marcado es actualmente el método de elección para evaluar la expresión de CAR, estamos trabajando diligentemente para ampliar nuestra selección de proteínas marcadas con fluorocinas fluorescentes. Como método alternativo, también ofrecemos proteínas biotiniladas Avi-tag , que se pueden detectar usando estreptavidina marcada con fluorocromo. Además, si no puede encontrar la proteína marcada con fluorescencia o biotinilada que necesita en nuestro sitio web, nuestro equipo de Servicios de proteínas personalizadas puede trabajar con usted para crear una solución de proteína personalizada que satisfaga sus necesidades de investigación específicas.

Proteínas marcadas con fluorocinas fluorescentes para detectar células CAR-T

Demostración de la utilidad de una fluorocina para evaluar la expresión de CAR. (A)  La terapia con células CAR-T se basa en el principio de que las células T extraídas de un paciente o donante pueden modificarse genéticamente para expresar un receptor de antígeno quimérico específico (CAR). Una vez que estas células CAR-T se vuelven a infundir en el paciente, CAR se unirá a su antígeno objetivo específico en la superficie de las células tumorales del paciente, activando las células T y permitiéndoles atacar y destruir las células tumorales. (B)  La capacidad de evaluar la expresión de CAR después de la transducción de células T es un paso importante en la producción de células CAR-T. Las células T que expresan CAR se pueden teñir directamente usando una fluoroquina (antígeno diana) y el porcentaje de células que expresan CAR se puede detectar mediante citometría de flujo. (C) Las células T CD4+CD8+ se transdujeron con un hCD19-CAR (izquierda) o no se transdujeron (derecha) y luego se cultivaron durante 11 días. Las células se tiñeron con PE-Cy7-CD4 y  proteína recombinante humana CD19 Fc quimera Atto 488  (n.º de catálogo ATJ9269), y se detectaron mediante citometría de flujo.

Ventajas de las proteínas marcadas con fluorocinas fluorescentes para evaluar la expresión de CAR:

Las células diana que expresan un receptor de antígeno quimérico específico (CAR) se pueden teñir directamente con la fluoroquina adecuada

La tinción directa con una fluoroquina reduce el tiempo de procesamiento y elimina la tinción de fondo que puede ocurrir mediante la detección indirecta de CAR utilizando un antígeno diana marcado con epítopo y un anticuerpo secundario marcado con fluoróforo.

Las fluorocinas están validadas para unirse a perlas conjugadas con el anticuerpo monoclonal correspondiente

Algunas fluoroquinas también se prueban para garantizar que tiñen las células CAR-T apropiadas mediante citometría de flujo.

Las fluoroquinas muestran una consistencia de lote a lote y retienen el mismo alto nivel de actividad que la proteína recombinante etiquetada con Fc sin marcar

Detección de perlas fluorescentes conjugadas con BCMA antihumano con proteína recombinante humana BCMA/TNFRSF17 Fc Chimera Atto 488 . Las perlas fluorescentes conjugadas con anticuerpo monoclonal anti-BCMA humano se tiñeron con (A) proteína recombinante humana BCMA/TNFRSF17 Fc quimera Atto 488 (n.º de catálogo ATJ193) o (B) sin teñir y se detectaron mediante citometría de flujo.

Detección de células CD19-CAR-T con proteína recombinante humana CD19 Fc Chimera Atto 647N. Las células T CD4 ⁺ CD8 ⁺ se transdujeron (A) con un hCD19-CAR o (B) no se transdujeron y luego se cultivaron durante 11 días. Las células se tiñeron con PE-Cy7-CD4 y proteína recombinante humana CD19 Fc quimera Atto 647N (n.º de catálogo ATM9269), y se detectaron mediante citometría de flujo.

Pruebas de bioactividad y consistencia lote a lote de proteína recombinante humana BCMA Fc Chimera Atto 647N. Se inmovilizó APRIL/TNFSF13 humano recombinante (n.° de catálogo 5860-AP) a 0,1 ug/mL, 100 ul/pocillo, y se inmovilizaron las concentraciones indicadas de tres lotes independientes de BCMA Fc Chimera Atto 647N humano recombinante (n.° de catálogo ATM193; rojo, verde, líneas naranjas) o Quimera Fc BCMA Humana Recombinante sin marcar (Catálogo # 193-BC; línea azul). Los datos demuestran una bioactividad consistente entre las proteínas marcadas con fluorescencia y las no marcadas y una consistencia de lote a lote en la bioactividad de los tres lotes diferentes de la proteína marcada con fluorescencia.

Pico de SARS-CoV-2 marcado con fluorescencia y proteínas ACE-2

Con Alexa Fluor Dyes con brillo y fotoestabilidad insuperables Proteínas de pico de SARS-CoV-2 de Alexa Fluor®

Alexa Fluor es una marca registrada de Molecular Probes, Inc., Eugene, OR.

 

Alexa Fluor® Spike Proteins detecta la expresión de ACE-2 en células HEK293 . Las células HEK293 transfectadas con ACE-2 humano se tiñeron con (A) 1 µg/mL (100 µL/pocillo) Pico de SARS-CoV-2 recombinante (GCN4-IZ) Su-tag Proteína Alexa Fluor® 488 (n.º de catálogo AFG10561) o (B) sin teñir. Casi todas las células fueron positivas para la expresión de ACE-2 en comparación con el control no teñido.

Se han generado células CAR-T que expresan CAR específicas para diferentes moléculas de superficie, incluidas CD19 y BCMA , y se están evaluando como terapias contra el cáncer. CD19 es un antígeno que se expresa ampliamente en los cánceres derivados de células B y es uno de los objetivos más populares para las terapias con células CAR-T. ¹ La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó dos terapias de células anti-CD19-CAR-T. Tisagenlecleucel (KYMRIAH) fue aprobado en agosto de 2017 para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B refractaria o en recaída.(ALL), y axicabtagene ciloleucel (Yescarta) fue aprobado en octubre de 2017 para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) en recaída o refractario. Aunque se ha observado una remisión clínica notable usando células CAR-T anti-CD19, también se han producido recaídas debido al escape y proliferación de células tumorales CD19-, o factores que pueden contribuir a la pérdida de células CAR-T o CAR-T. la función celular, incluida la pérdida de la persistencia de las células CAR-T, la muerte o senescencia celular inducida por la activación, o un microambiente tumoral inmunosupresor. ² Se están aplicando estrategias de focalización dual para tratar de superar estos obstáculos.

El segundo antígeno tumoral más diana para la terapia con células CAR-T es el antígeno de maduración de células B (BCMA). ¹ La BCMA participa en la regulación de la maduración y diferenciación de las células B en células plasmáticas y, por lo general, se expresa en niveles más altos en las células plasmáticas malignas que en las células plasmáticas normales. ^{3, 4} La terapia de células CAR-T anti-BCMA se está buscando actualmente para el tratamiento del mieloma múltiple y hasta ahora ha mostrado resultados prometedores. ^{3, 4} Otros objetivos principales que se están investigando en ensayos clínicos para terapias con células CAR-T incluyen GD2, EGF R , HER2 , mesotelina , CD20 , CD22 , CD30 , CD33, CD123 , Glipicano-3 y NKG2D . ¹

Referencias

Yu, JX et al. (2019) Nacional. Rvdo. Descubrimiento de drogas 18 : 821.

Hay, KA & CJ Turtle (2017) Drogas 77 :237.

Mikkilineni, L y JN Kochenderfer (2017) Sangre 130 : 2594.

D’Agostino, M. & N. Raje (2020) Leucemia 34:21 .

EL GEN MYC La familia de genes MYC es una de las más ampliamente estudiadas (1). Dichos genes actúan como factores de transcripción y reguladores del ciclo celular e intervienen en la proliferación, apoptosis y diferenciación celular y en la inmortalización (2). Los genes c-Myc, N-Myc and L-Myc se expresan en diferentes tejidos durante la embriogénesis. Específicamente, el gen c-Myc se expresa principalmente en células con una mayor tasa de proliferación. Por su parte, el N-Myc se expresa a bajos niveles en diversos tejidos neonatales y especialmente en células pre-B, riñón, cerebro e intestino (3, 4). Por otra parte, el L-Myc se expresa durante el desarrollo del riñón y el pulmón y en los compartimentos de diferenciación y proliferación del cerebro y del tubo neural. Los tres genes participan activamente en los mecanismos de señalización celular. Además, sintetizan factores de transcripción que forman heterodímeros con la proteína Max, para luego unirse al ADN; de esta manera, regulan la expresión de múltiples genes (1,5,6). El gen más ampliamente estudiado de esta familia es el c-Myc, que fue el primero en ser descubierto mediante su homología con el gen transformante del virus de la mielocitomatosis aviar MC29 (v-Myc) (7). Los otros dos genes, N-Myc y L-Myc, se descubrieron posteriormente por su homología con el v-Myc en secuencias amplificadas en células de neuroblastoma y en tumores de células pequeñas del pulmón, respectivamente (2,8-10) En 1911 Peyton Rous observó que el sarcoma del pollo podría transmitirse mediante extractos libres de células de tumores y sugirió que un virus podría ser el agente etiológico de los sarcomas (11,12). Con base en el trabajo de Rous, Bishop y colaboradores (13) llevaron a cabo un estudio en un subgrupo específico de retrovirus aviares, que incluía diversos tumores en pollos, como leucemia mieloide, tumores de hígado, riñón y sarcomas; estos estudios condujeron a la identificación del oncogén v-Myc en pollos. Luego, con el descubrimiento de un gen homólogo, denominado c-Myc en pollos, se corroboró la hipótesis de que los retrovirus aviares oncogénicos podrían interaccionar con genes reguladores del crecimiento celular y transmitir el gen activado. Por otra parte, se encontró que el gen c-Myc se encuentra alterado en diversos tumores sólidos, leucemias y linfomas, así como en diferentes tumores en animales (2,14-16). En las células neoplásicas es muy frecuente que se presente la amplificación del gen c-Myc en tumores hematopoyéticos debido a translocaciones cromosómicas o aneuploidías. Estas alteraciones inducen una desregulación de la expresión del gen. Se sabe que en el locus del gen c-Myc (8q24) ocurren frecuentemente reordenamientos cromosómicos, además de integración de virus oncogénicos que promueven modificaciones funcionales o estructurales (17,18). Entre las alteraciones cromosómicas más comunes que involucran al locus del c-Myc está la translocación t(8;14) presente en el linfoma de Burkitt (LB) (18-20). Así, el gen c-Myc translocado actúa de forma defectuosa. De otro lado, la amplificación del gen c-Myc es muy frecuente en el cáncer de mama, pulmón, ovario, próstata, leucemias y linfomas; mientras que la pérdida de la regulación es más común en el cáncer de colon, tumores ginecológicos y melanoma (1,18,20). Estructura y función del gen c-Myc El proto-oncogén c-Myc participa en una amplia red de vías metabólicas, y por esta razón tiene múltiples funciones como son la progresión del ciclo celular, metabolismo celular, angiogénesis, adherencia celular, reparación del ADN, apoptosis y diferenciación celulares (1) (figura 1). El gen c-Myc fue descubierto hace más de 25 años como un oncogén retroviral aviar (v-Myc) en células infectadas por el virus de transformación aguda MC29, el cual induce mielocitomatosis y tumores en pollos; posteriormente se identificó el c-Myc en humanos y en otros vertebrados por su homología celular con el v-Myc (1,13,21). El c-Myc se localiza en la región cromosómica 8q24. Codifica para una proteína con función de factor de transcripción nuclear, que interviene en numerosos mecanismos celulares y vías de transducción. En células normales el c-Myc se encuentra bien regulado, en contraste con la desregulación que presenta en las células cancerosas (9,19-22). El gen c-Myc se compone de tres exones. El exón 1 tiene dos promotores y no codifica. Los exones 2 y 3 codifican para la proteína Myc que tiene un sitio de inicio para la traducción en el nucleótido 16 del exón 2 (20); en dicho sitio se sintetiza una proteína c-Myc de 64 kDa constituida por 439 aminoácidos y presenta una traducción alternativa que origina dos tipos de proteínas, una de secuencia larga y otra de secuencia corta, denominadas p67 Myc (67 kDa) y MycS (45 kDa). Otros autores también informan un polipéptido de c-Myc de 45-kDa. De otro lado, se tiene un interés particular en las diferentes funciones de dos productos alternativos del gen c-Myc: c-Myc 1 y c-Myc 2. La proteína c-Myc 2 estimula el crecimiento celular, mientras que c-Myc 1 lo suprime; o sea, que las actividades de estas dos proteínas son antagónicas (23). Esta situación, sumada a la ocurrencia de mutaciones en el gen c-Myc en neoplasias humanas, hace más complejo el estudio del papel de este gen en dichas células. Por otra parte, se sabe que la pérdida de la regulación de la expresión del gen c-Myc ocurre por diferentes mecanismos genéticos, tales como la amplificación, alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales, inserción viral o mutaciones puntuales; estas alteraciones se relacionan con la transformación e inmortalización de las células neoplásicas (1,24). Como resultado de múltiples estudios sobre la regulación de la expresión del gen c-Myc, se ha informado la existencia de una gran variedad de factores de transcripción que interaccionan con él. El gen c-Myc se regula por mecanismos complejos de transcripción y postranscripción. Se conocen cuatro promotores de transcripción, pero el ARN sintetizado a partir del promotor P2 contribuye con 80% a 90% del total del ARN en las células normales (25,26). En las células humanas normales el gen c-Myc se transcribe en diferentes tejidos, mientras que en células neoplásicas la transcripción se lleva a cabo de forma anormal (22). La actividad oncogénica del c-Myc se demostró en animales transgénicos y en estudios in vitro con cultivos celulares (27). Asimismo, se encontró que una deleción homocigótica del gen c-Myc es letal en embriones murinos, lo que sugiere que la expresión de este gen es esencial para el desarrollo embrionario (28). Estructura y función de la proteína c-Myc Los protooncogenes codifican para proteínas reguladoras de la transcripción, que son fundamentales para muchos procesos celulares. Estas proteínas, cuando se expresan de una forma anormal, actúan como oncoproteínas por lo que se asocian con el desarrollo de diversas neoplasias (16,29-31). La proteína c-Myc es una fosfoproteína nuclear de 439 aminoácidos que juega un papel importante en la regulación de la expresión génica en células humanas; generalmente forma complejos de cremallera de leucina (LZ, por la sigla en inglés de leucine zipper) con otras moléculas (8,9). Además, tiene varias secuencias estructurales conservadas y posee dos dominios principales. El primero es un motivo de dimerización, denominado helix-loop-helix leucine zipper (HLH/LZ) en el residuo C-terminal que consta de 90 aminoácidos; este dominio se requiere para la dimerización con otras proteínas y con el ADN (28,32). Además, el dominio HLH/LZ permite la dimerización homotípica o heterotípica con otras proteínas HLH/ LZ, como ocurre con la heterodimerización con la proteína Max y con la unión al ADN en una secuencia específica E-box, denominada sitio Myc E-box o EMS (por la sigla en inglés de E-box Myc Site); la alteración de este dominio destruye la actividad biológica de la proteína, indicando que la unión al ADN es esencial para su función (33). El segundo dominio comprende una gran parte de la proteína c-Myc y se define como el dominio de transactivación. La región N-terminal de c-Myc tiene 140 aminoácidos y contiene grupos ácidos ricos en prolina y glutamina, similares a los asociados con algunos dominios de transactivación (28, 33-35); la secuencia de la proteína c-Myc posee varios dominios N-terminales conservados, que se denominan cajas Myc, y se encuentran en proteínas homólogas relacionadas, como N-Myc y L-Myc. La región rica en glutamina de c-Myc es esencial para la actividad oncogénica. Además, el dominio N-terminal, denominado dominio de activación transcripcional (TAD) (aminoácidos 1 a 143) contiene un elemento rico en prolina que se extiende desde el aminoácido 41 hasta el 103 (36). El dominio TAD es necesario para activar la transcripción de c-Myc y para la transformación celular, la inhibición de la diferenciación celular y la inducción de la apoptosis mediada por c-Myc (28,37). De otro lado, en 1991 se identificó la proteína Max que interactúa con la proteína c-Myc para formar un heterodímero Myc-Max, complejo que se une luego al ADN (38). La proteína c- Myc tiene una vida media corta, de aproximadamente 20 minutos, mientras que la de la proteína Max es mayor de 24 horas; por lo tanto, en muchos sistemas, la proteína c-Myc es el componente limitante del heterodímero, lo cual es clave en la regulación de la transcripción génica en diversos mecanismos como la proliferación y diferenciación celulares y la apoptosis (5,6,33). La dimerización de las proteínas Myc y Max mediante los dominios HLH/LZ es importante para la unión de este complejo con el ADN en secuencias específicas de hexanucleótidos, denominadas cajas E (E boxes) (5′-CA[C/T]GTG-3′) (33). Por esta vía, c-Myc activa la transcripción de promotores que contienen la secuencia CACGTG (39). El heterodímero Myc-Max unido al ADN, interacciona a través de la región N-terminal de Myc con una variedad de proteínas involucradas en la transcripción de múltiples genes; entre estas proteínas se incluyen las TRRAP (por la sigla en inglés de transactivation-transformation domain-associated proteins), que se asocian con la histona acetilasa GCN5 (40). La acetilación de histonas puede luego marcar la cromatina para permitir el acceso de factores de transcripción que pertenecen a la maquinaria de aquellos de tipo general (5). Por otra parte, en estudios in vitro se encontró que la proteína c-Myc es inactiva cuando se encuentra sola, no forma homodímeros, ni se une al ADN; por lo tanto, requiere la dimerización con Max para unirse al ADN (27,39). En contraste, la proteína Max forma fácilmente homodímeros y se une directamente al ADN para inducir la transcripción. Otro aspecto importante es que la proteína Max puede unirse a otras proteínas como las de la familia Mad, para inducir represión de la transcripción (6,33). Los niveles de la proteína Mad, que son opuestos a los de c-Myc, aumentan durante la diferenciación celular, mientras que una baja expresión de la proteína Mad2 (Mxi-1) se asocia con el desarrollo de tumores en modelos murinos. El complejo Mad-Max, al contrario de Myc-Max, interacciona con las histonas deacetilasas que inducen estructuras compactas de la cromatina, lo cual limita el acceso de los factores de transcripción al ADN (33). Finalmente, se presentan modificaciones postraduccionales de la proteína c-Myc, como glicosilación y fosforilación, que alteran su vida media; por ejemplo, la fosforilación del dominio de transactivación transcripcional de c-Myc constituye un sustrato para la acción de factores de crecimiento regulados por las proteínas MAP quinasas (por la sigla en inglés de mitogenactivated protein kinases), así como para proteínas quinasas dependientes del ciclo celular. Este dominio tiene gran importancia porque se lo considera un blanco directo para la regulación del ciclo celular y de diferentes vías de señalización (figura 2). De otro lado, se ha observado que la inhibición de la proteína c-Myc podría bloquear vías de señalización mitógenas específicas y de esta manera facilitar la diferenciación celular (34,36,41). Función del c-Myc en la regulación del ciclo celular El gen c-Myc participa junto con muchos otros genes en la regulación del ciclo celular. Sin embargo, no se conoce bien su función en la activación de las redes metabólicas citosólica y mitocondrial durante la entrada de la célula al ciclo celular (42); c-Myc no solamente promueve el paso de las células de G0 a G1, sino que también durante toda la fase G1 del ciclo celular induce la transcripción de genes e interviene en el crecimiento y la proliferación celulares y en la apoptosis. Los estudios sugieren que c-Myc tiene la capacidad de activar la maquinaria del ciclo celular y se lo considera un gen »maestro» para la activación de muchos genes por diferentes vías metabólicas. Se sabe que este gen es clave para la activación de la glucólisis, mediante la regulación de genes que intervienen en ella con el fin de proporcionar energía durante todo el ciclo celular (21,43). En células en reposo la proteína c-Myc estimula el inicio de la mitosis, lo que sugiere que es una proteína esencial para el crecimiento celular continuo; además, es necesaria para varias fases del ciclo celular. No solo c-Myc es indispensable en el punto de transición G0/G1 de dicho ciclo, sino que también, como resultado de su activación, permite a las células salir de la fase G0 y continuar con la progresión del ciclo (42,44-47). Con respecto a las funciones del c-Myc en el ciclo celular, varios estudios determinaron, mediante la recombinación homóloga, que la inactivación de los dos alelos de este gen produce una prolongación significativa de la fase S (28,47). Asi mismo, se demostró en células Myc-nulas, es decir, que no expresan L-Myc ni N-Myc, una mayor prolongación de las fases G1 y G2, mientras que la fase S transcurre en un tiempo normal, por lo que se concluye que c-Myc es esencial durante las fases G1 y G2 del ciclo celular. Por otra parte, está bien definido que proteínas como las ciclinas, las quinasas dependientes de ciclinas (CDK, por la sigla en inglés de cycline-dependent kinases), inhibidores de las CDK (CKI, por la sigla en inglés de cycline kinases inhibitors) y otras proteínas reguladoras del ciclo celular son importantes para el funcionamiento de c-Myc. Una de las vías por las cuales c-Myc participa en la progresión del ciclo celular es la regulación de los genes de las ciclinas; por ejemplo, una expresión desregulada de c-Myc se asocia con un aumento en la expresión de las ciclinas A y E (42, 44,45). Además, en cuanto a la regulación de la fase G1, la interacción entre c-Myc y ciclina D1 es compleja y depende de diferentes estímulos. Además, c-Myc aumenta la expresión de las CDK por varios mecanismos, por ejemplo: coopera con la proteína RAS (por la sigla en inglés de RA-t sarcoma) para inducir el promotor de CDC2 (CDK1). Otra relación directa entre c-Myc y el ciclo celular es la capacidad de activar directamente genes como cdc25A y el de la ciclina E durante la progresión de dicho ciclo (42,45). El gen cdc25A codifica para una proteína fosfatasa que a su vez activa a CDK2 y CDK4. Además, la expresión de c-Myc disminuye el nivel del inhibidor p27 durante la regulación del ciclo celular en el punto G1/S; sin embargo, no se conoce con claridad el mecanismo por el cual c-Myc interfiere con la actividad del p27 (48). En la década de los años 90 Cleveland y colaboradores encontraron en estudios con líneas mieloides de células progenitoras que la desregulación del gen c-Myc induce el mecanismo de apoptosis (28,49); estas células dependen de la interleucina-3 (IL-3) para su crecimiento y para la expresión de c-Myc. En ausencia de IL-3, la expresión anormal de c-Myc conduce a las células hacia la fase S, para luego activar por esta vía la apoptosis y detener el ciclo celular; además, se observó que c-Myc afecta la transcripción de diferentes genes que intervienen en la apoptosis, como es el caso de TP53. c-Myc en la oncogénesis El proto-oncogén c-Myc es uno de los genes más comúnmente relacionados con el origen de una gran variedad de neoplasias humanas (14,34,44). La pérdida de regulación de c-Myc juega un papel importante en el origen del cáncer. Estudios con animales transgénicos demostraron que la desregulación de c-Myc es el principal evento que podría explicar la carcinogénesis en la mayoría de los tejidos (16), además de que induce a la transformación celular en modelos in vitro e in vivo (44). De los anteriores hallazgos, también se concluye que la sobrexpresión de c-Myc se encuentra en más del 50% de las neoplasias humanas y se asocia con un mal pronóstico y un fenotipo invasor. En el locus 8q24 del gen c-Myc ocurren con frecuencia alteraciones cromosómicas que afectan su estructura y función (18,22). Entre las alteraciones más comunes de c-Myc que lo relacionan con la oncogénesis está la translocación recíproca t(8;14) en individuos con linfoma de Burkitt, una malignidad hematológica de células B, caracterizada por ser muy agresiva y con un alto grado de proliferación (19,20). En este tipo de tumor c-Myc se transloca con uno de los genes de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IGH, por la sigla en inglés de immunoglobulin heavy chain) localizado en el cromosoma 14 (18,19,22,50). Estos dos genes translocados se activan de una forma anormal en las células afectadas, lo que conduce a una expresión del gen c-Myc constitutiva y desregulada; así se alcanzan niveles altos de expresión del producto del gen. Además, el gen IGH potencia la desregulación de c-Myc. La t(8;14) se observa en cerca del 85% de los casos de linfoma de Burkitt (50-52); sin embargo, dicha translocación no es exclusiva de este linfoma sino que también se la ha encontrado en otras neoplasias humanas, como es el caso de leucemias y del mieloma múltiple (19,53). Por otra parte, en otros estudios se encontró que en el linfoma de Burkitt también puede ocurrir que el gen c-Myc se transloque con otros genes de las inmunoglobulinas, generando translocaciones cromosómicas variantes como la t(2;8) y la t(8;22), como resultado de los diferentes sitios de ruptura cromosómica (18,54). De los anteriores hallazgos se concluye que el gen c-Myc juega un papel importante en la patogénesis del linfoma de Burkitt (19,55). Finalmente, otras alteraciones frecuentes en el locus 8q24 que afectan la expresión del gen c-Myc son deleciones, aneuploidías del cromosoma 8, amplificación, mutaciones puntuales e inserción viral (15,18,24,53); todas estas alteraciones se presentan en diversas neoplasias como en los cánceres de mama, pulmón, ovario, próstata, colon y estómago, así como en leucemias y linfomas (18,56-59). Inestabilidad genética en cáncer inducida por c-Myc El cáncer es un proceso evolutivo en el que las células normales adquieren un fenotipo maligno a partir de la acumulación de diversas alteraciones genéticas y epigenéticas que afectan a protooncogenes, genes supresores de tumores y genes de reparación del ADN (19,60-63). La inestabilidad genética (IG) es una característica propia de las células tumorales; este fenómeno favorece la aparición de aneuploidías y, además, genera un aumento en la tasa de mutaciones (64). En la IG se identifican dos tipos: la inestabilidad microsatelital (MSI, por la sigla en inglés de microsatellite instability), también conocida como MIN, en la que se presenta expansión o contracción del número de repeticiones de oligonucleótidos presentes en secuencias de microsatélites de genes de reparación, como es el caso de los genes MLH1 y MSH2 en individuos con cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (63,64); el otro tipo es la inestabilidad cromosómica (CIN, por la sigla en inglés de chromosomal instability), que se refiere a las alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales presentes en las células neoplásicas (63,65-67). Se considera que cerca del 50% de los tumores sólidos tienen alteraciones cromosómicas. Los dos tipos de inestabilidad se presentan en una amplia variedad de neoplasias. Cabe mencionar que entre los tipos de IG en el cáncer también se propone la inestabilidad telomérica, que a su vez promueve la inestabilidad cromosómica (63,65,68); este tipo de inestabilidad afecta la integridad del telómero y se la ha observado en varias neoplasias (66). La relación del gen c-Myc con la IG en las células tumorales se podría explicar por sus funciones en la proliferación y regulación del ciclo celular, pero más específicamente por la inducción de especies reactivas de oxígeno y la promoción de CIN, especialmente aneuploidías y tetraploidías (64,68). Por consiguiente, la desregulación de c-Myc afecta su interacción con otros genes responsables de la integridad del genoma, como son los genes supresores de tumores y los de la reparación del ADN, lo que ocasiona que se alteren diversos mecanismos celulares y genéticos; de esta forma se induce la aparición de un fenotipo mutador en las células neoplásicas. De lo anterior se concluye que el gen c-Myc actúa como un gen »maestro» que coordina la expresión de múltiples genes (1,18,42,64). Además, c-Myc también contribuye a la oncogénesis mediante la inducción de la IG por alteraciones específicas en el punto de control G1/S del ciclo celular, en el cual se presenta la respuesta al daño del ADN; en consecuencia, se acumulan diversos tipos de daños en la célula (42,64). Amplificación del gen c-Myc en la oncogénesis La amplificación es una de las alteraciones más comunes del oncogén c-Myc en diversas neoplasias humanas (30,69,70). Muchos estudios demuestran que la amplificación y la sobrexpresión del oncogén c-Myc son claves en la iniciación y progresión del cáncer, tal como se informa en leucemias, linfomas y tumores sólidos. Además, la amplificación se relaciona con la sobrexpresión de oncogenes, produciendo una ventaja selectiva y mayor tasa de proliferación a las células transformadas (60-62). El oncogén c-Myc se encuentra expresado en altos niveles en diversas neoplasias como las de mama, próstata, pulmón, colon y linfomas, y en la mayoría se asocia con mal pronóstico de la enfermedad (14,71,72); por ejemplo, las frecuencias de amplificación y sobrexpresión de c-Myc en el cáncer de mama varían ampliamente entre 1% y 94% y de 22% a 95%, respectivamente (60,61,73-76). En otro estudio en el que se analizaron cerca de 1.000 casos de cáncer de mama se encontró que la amplificación de c-Myc fue del 17%; además se halló que esta alteración se correlaciona con un mal pronóstico de la enfermedad (77,78). La amplificación de c-Myc también se ha observado en un 29% de los casos de cáncer de próstata y en un 40% de los de cáncer gástrico (57,58). La amplificación es una alteración genética que conduce al aumento en el número de copias de un gen o de grupos de genes contiguos, lo que ocasiona una expresión génica anormal (18,62). Entre las causas cromosómicas que originan la amplificación del oncogén c-Myc están las translocaciones, trisomías, duplicaciones e isocromosomas que involucren el locus 8q24 (51,68). Asimismo, dichas alteraciones afectan las vías de regulación de c-Myc sobre otros genes, tales como TP53 y RB, por lo que se propone que la amplificación de este gen se asocia con la inestabilidad genómica, la cual a su vez promueve la oncogénesis (14,66,78). Un tipo de amplificación son los cromosomas dobles diminutos (DM) (double minutes), que son pequeños fragmentos extracromosómicos que contienen genes amplificados, están presentes en múltiples copias y son frecuentes en diversos tumores sólidos y linfomas (17-19,53); los cromosomas DM generalmente se detectan con técnicas de citogenética convencional o molecular (FISH, por la sigla en inglés de fluorescent in situ hybridization). Otro tipo de amplificación son las denominadas regiones homogéneamente coloreadas (HSR, por la sigla en inglés de homogeneous staining regions) presentes en determinadas regiones cromosómicas, como en la del locus 8q24 del gen c-Myc; las HSR son un producto del conjunto de genes amplificados; estas regiones contienen varios cientos de genes amplificados y tienen un patrón de bandeo cromosómico anormal (17). Estos dos tipos de amplificación son comunes durante el desarrollo y la progresión del cáncer y afectan por lo general el número de copias de proto-oncogenes, las cuales alteran la tasa de proliferación celular, lo que promueve la inestabilidad genómica y, a su vez, el proceso de carcinogénesis en diversas neoplasias (18,64). Se puede detectar la amplificación de oncogenes en muestras de tumores humanos con las técnicas de hibridación in situ fluorescente (FISH) e hibridación genómica comparativa (CGH, por la sigla en inglés de comparative genomic hybridization), que son muy específicas y sensibles para ese propósito (53,60,79). En numerosos estudios con estas técnicas han hallado niveles altos de amplificación de muchos genes en células neoplásicas, especialmente con los genes c-Myc y HER-2 en tumores primarios de mama. Se considera que la co-amplificación de estos dos genes se relaciona con la presencia de otros tipos de alteraciones genéticas, al igual que con tumores más agresivos y del mal pronóstico (60,62,80). Por lo anterior, la amplificación de los genes c-Myc y HER-2 en el cáncer de mama se considera como un marcador molecular recurrente con valor pronóstico para las pacientes (60,62,81,82). Además, los hallazgos sugieren que la amplificación de c-Myc podría ocurrir en las etapas iniciales del desarrollo del cáncer de mama y simultáneamente presentarse mutaciones en el gen TP53. Estos conocimientos son de gran importancia para la biología del cáncer, porque han permitido el desarrollo de nuevas drogas antineoplásicas que inhiban la amplificación génica en determinadas neoplasias; el caso más conocido y de gran utilidad en oncología ha sido el del trastuzumab (Herceptin®), una droga diseñada para bloquear la amplificación del gen ERBB2 durante el tratamiento del cáncer de mama; el estudio de la amplificación de este gen es importante porque se considera un marcador de recurrencia de la enfermedad (62,80,83). En un estudio hecho por el Grupo de Genética Médica, evaluando la amplificación del gen c-Myc en muestras de cáncer de mama incluidas en bloques de parafina con la técnica FISH (datos sin publicar), se encontró una alta frecuencia de aneuploidía del cromosoma 8 y de amplificación del gen c-Myc, corroborando lo informado en la literatura que ambas alteraciones son comunes en este tipo de cáncer (figura 3). En los estudios con FISH es posible detectar la heterogeneidad genética intratumoral que se presenta durante el desarrollo del cáncer, lo que es una ventaja de la técnica FISH con respecto a otras técnicas moleculares. Finalmente, la caracterización molecular de las alteraciones del gen c-Myc continúa siendo un tema de gran interés en la genética del cáncer, debido a la asociación de estas alteraciones con la génesis de muchas neoplasias en humanos; los nuevos conocimientos aportarán información valiosa para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas con el fin de controlar eficazmente la expresión del gen c-Myc en el desarrollo del cáncer. Un equipo de científicos ha verificado que inhibir la proteína Myc, implicada en el desarrollo de diversos tumores, es una estrategia terapéutica eficaz también contra el tumor cerebral más frecuente y de peor pronóstico, el glioma. El equipo ha confirmado con modelos preclínicos que la inhibición de Myc impide que las células tumorales se dividan y proliferen eficientemente. La inhibición preclínica de Myc se ha validado en ratones como estrategia terapéutica contra el astrocitoma. Este mismo grupo consiguió anteriormente eliminar tumores pulmonares en ratones transgénicos gracias a la misma estrategia, que consiste en expresar el transgén Omomyc en modelos de ratón. Confirmaron, además, que no aparecían efectos secundarios tras administrar tratamientos repetidos y a largo plazo y demostraron que no aparecía resistencia. Ahora, la inhibición preclínica de Myc se ha validado también como estrategia terapéutica contra el astrocitoma, un tipo de glioma, en modelos de ratón in vivo y en las células progenitoras de estos tumores in vitro. En estos animales, el tratamiento con el transgén Omomyc reduce drásticamente los tumores y mejora los síntomas asociados hasta que el ratón se recupera y actúa con total normalidad. Los ratones tratados con Omomyc sobrevivieron, mientras que no lo hicieron los ratones no tratados. El impacto terapéutico de Omomyc radica en su estructura, homóloga a la de Myc, que permite el bloqueo de la transcripción de los genes controlados por esta proteína. La inhibición de Myc provoca ‘defectos’ de las células tumorales y a menudo su muerte por inducción de aberraciones mitóticas, es decir, la imposibilidad de dividirse con normalidad.     BIBLIOGRÁFICA 1. Eilers M, Eisenman RN. Myc’s broad reach. Genes Dev. 2008 Oct 15;22(20):2755-66. 2. Gustafson WC, Weiss WA. Myc proteins as therapeutic targets. Oncogene. 2010 Mar 4;29(9):1249-59. 3. Chu D-K, Zhang J, Shi H, Dong G-L, Liu X-P, Wang W-Z. [Expression of candidate tumor suppressor gene N-Myc downstream-regulated gene 2 in colon cancer]. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2008 Jul;11(4):354-7. 4. Knoepfler PS, Kenney AM. Neural precursor cycling at sonic speed: N-Myc pedals, GSK-3 brakes. Cell Cycle. 2006 Jan;5(1):47-52.        [ Links ] 5. Hurlin PJ, Huang J. The MAX-interacting transcription factor network. 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Los probióticos se definen como microorganismos vivos que en cantidades adecuadas y con la cepa correcta confieren un beneficio a la salud. Algunas de las especies más utilizadas son Lactobacillus y Bifidobacterium. Los lactobacilos particularmente se han utilizado de forma milenaria para conservar alimentos en forma de fermentos

En el año 2002, la Organización Mundial de la Salud (OMS) definió los probióticos como «microorganismos vivos que, cuando son suministrados en cantidades adecuadas, promueven beneficios en la salud del organismo anfitrión».​ Más adelante, en 2014, se publica una serie de aclaraciones para el uso adecuado del término probiótico: seguros, pero actualmente se conoce que pueden causar efectos secundarios adversos en casos raros, que pueden llegar a ser graves. ​A lo largo del tiempo se identificaron otras cepas benéficas, como Escherichia coli,  cepa Nissle 1917 o Lactobacillus casei, de la cepa Shirota.

Los primeros datos con esta combinación han observado mayor supervivencia libre de progresión y actividad inmunitaria en carcinoma metastásico de células renales.

La inmunoterapia con inhibidores de los puntos de control parece reforzarse con la administración de probióticos específicos. FOTO: DM. Raquel Serrano. Madrid

La combinación de un probiótico -un producto bioterapéutico vivo denominado CBM588- con la inmunoterapia puede mejorar las respuestas antitumorales en pacientes con cáncer metastásico de células renales, según los resultados de un ensayo clínico de fase 1 que se publica en Nature Medicine.

Estos hallazgos subrayan el potencial terapéutico de modular las bacterias dentro del intestino para aumentar la inmunoterapia en pacientes con cáncer y, consecuentemente, el papel -cada vez más relevante- de los distintos probióticos para reforzar el tratamiento de diversas patologías, entre las que también se encontraría la covid-19-

La microbiota, colección de microorganismos en el intestino, participa en la regulación del sistema inmunitario. Se sabe además que la composición específica del microbioma modula la eficacia de la inmunoterapia en pacientes con cáncer.

Un desequilibrio entre las cepas de bacterias en el intestino se asocia con enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), y algunas bacterias específicas se relacionan con un mayor riesgo de cáncer a través de la producción de toxinas cancerígenas o la resistencia a las terapias antitumorales.

En el nuevo ensayo clínico fase 1, el equipo de las investigadoras Sumanta Pal y Sarah Highlander, del Instituto de Investigación Traslacional, en Phoenix, Arizona, Estados Unidos,  se ha estudiado una cohorte de 29 pacientes (con una edad media de 66 años, de los que el 72 % eran hombres) que presentaban con carcinoma metastásico de células renales.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una combinación estándar de inhibidores de puntos de control inmunitarios, una forma de inmunoterapia basada en los ‘check points’, con o sin suplementos orales con el probiótico anteriormente citado que modula el microbioma intestinal, incluidas las bifidobacterias, ya que se ha observado previamente que las especies de bifidobacterium se asocian con una mejor respuesta a los inhibidores del punto de control inmunitario.

El equipo ha detectado que los pacientes que recibieron el probiótico CBM588 «lograron respuestas mejoradas y duraderas al tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario, sin diferencias en la toxicidad en comparación con el grupo de control», señalan las investigadoras.

Los probióticos, ‘nueva arma’ para una recuperación más rápida y con menos secuelas en covid-19

Probióticos: un posible adyuvante en la terapia CAR-T

Los probióticos se posicionan como una opción eficaz para quienes sufren trastornos intestinales

El análisis de las muestras de heces de estos pacientes también ha confirmado un aumento en el número de especies de bifidobacterias en los respondedores clínicos y se asoció con una mayor supervivencia libre de progresión y activación inmunitaria.

Estos datos «parecen respaldar el potencial de CBM588 para mejorar los resultados de los pacientes con cáncer que se someten a inmunoterapia. Sin embargo, los resultados deberán confirmarse en estudios más amplios, así como en tipos de tumores adicionales».

Referencias

↑ Olveira Fuster G, González-Molero I (mayo de 2007). «[Probiotics and prebiotics in clinical practice].[Article in Spanish]». Nutr Hosp (Revisión). 22 Suppl 2: 26-34. PMID 17679291.

↑ FAO/WHO Working Group (abril-mayo de 2002). «Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food». Consultado el 10 de marzo de 2017.

↑ Hill, Colin; Guarner, Francisco; Reid, Gregor; Gibson, Glenn R.; Merenstein, Daniel J.; Pot, Bruno; Morelli, Lorenzo; Canani, Roberto Berni et al. (2014-08). «The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic». Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology (en inglés) 11 (8): 506-514. ISSN 1759-5045. doi:10.1038/nrgastro.2014.66.

Sumanta Pal y Sarah Highlander, del Instituto de Investigación Traslacional, en Phoenix, Arizona, Estados Unidos

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LA INMUNOTERAPIA ES EL CUARTO PILAR EN LAS TERAPIAS DEL CÁNCER.

Es un placer poder disponer de entrevistas de este tipo.

El Dr James P. Allison, Nobel de Medicina en 2018 y catedrático de Inmunología, es uno de los padres de la inmunoterapia contra el cáncer. No solo sabe muchos de cáncer a nivel practico, sino que el y dos de sus familiares lo han padecido.

Sabe de lo que habla.

Yo me atrevo a copiar su entrevista con mucho entusiasmo también.

En el futuro se combinará la inmunoterapia con vacunas para prevenir el cáncer”

Oncología – El Premio Nobel padre de la inmunoterapia James

“

James P. Allison P. Allison, director ejecutivo de la Plataforma de Inmunoterapia del M. D. Anderson Cancer Center. (Foto: University of Texas MD Anderson Cancer Center)

Se le considera uno de los padres de la inmunoterapia contra el cáncer.

Le avala el Premio Nobel de Medicina de 2018, obtenido junto al japonés Tasuku Honjo, más de una docena de galardones relevantes y cientos de publicaciones científicas. El estadounidense James Patrick Allison (Texas, 1948) es catedrático de Inmunología y director ejecutivo de la Plataforma de Inmunoterapia del M. D. Anderson Cancer Center, Universidad de Texas.

El cáncer no lo conoce solo por su trabajo: lo ha padecido él mismo, su madre y su hermano. Ha dedicado toda una vida a combatirlo, con su investigación y su empeño en desarmarlo desde dentro, a través del sistema inmune, como si se tratase de una infección. En España, este tesón también fue recompensado, un par de meses antes del Nobel, con el Premio Fronteras del Conocimiento en biomedicina. Con motivo de la celebración del Día Mundial contra el Cáncer, este medio vuelve a entrevistarlo en el tercer aniversario de este reconocimiento.

Pregunta. ¿Qué le diría a un paciente de cáncer en este día tan especial?

Respuesta. Le diría que estamos en un momento en el que sabemos que el diagnóstico del cáncer, incluso en los peores tipos, no es necesariamente una sentencia de muerte. Sabemos que podemos curar ciertos cánceres y se están realizando grandes esfuerzos para ampliarlo a los que aún no responden bien. Si te diagnostican cáncer, no te rindas. Ve a un centro de cáncer, averigua sobre tu caso, interésate por los trabajos recientes en las áreas que son relevantes para cualquier paciente.

Por supuesto, si bien es posible que no haya tratamientos verdaderamente curativos, hay muchas terapias que pueden prolongar la vida, con calidad de vida, hasta que aparezcan esas nuevas curas. Hay mucha ciencia en desarrollo y se está avanzando rápido. Yo diría que es momento para el optimismo. Pero tenemos un largo camino por recorrer, que también requiere trabajar duro y necesita el apoyo del público para lograrlo.

P. ¿Cuáles son sus expectativas a corto, medio o largo plazo en la investigación del cáncer?

R. Con el uso del sistema inmune para atacar el cáncer se han logrado grandes avances en los tratamientos. A corto plazo, combinando distintas técnicas inmunológicas, podremos curar. Y uso esa palabra con cautela. Sé que no es frecuente escuchar la palabra cáncer y curar en la misma frase, pero ahora tenemos una cantidad de pacientes que se curan.

Cuando comenzamos este trabajo, la supervivencia media de los pacientes de melanoma metastásico era de siete meses para el 50% de ellos. La mitad morían en ese periodo. A los cinco años, solo el 3% seguían vivos y no había tratamiento. Era una enfermedad letal. Ahí es donde realmente comenzó la inmunoterapia. Y, con el fármaco que desarrollé [ipilimumab], por el que obtuve el premio de la Fundación BBVA, el 20% de los pacientes seguían vivos 10 años después del tratamiento. En realidad, pasados cuatro años, muy pocas personas morían a causa de su enfermedad. Podían considerarse curados. Para algunos pacientes han pasado 20 años. Cómo pasa el tiempo. Y ahí siguen.

P. Pero no se quedaron ahí. ¿Cómo superaron ese 20% de cura?

R. El 20% no era una cifra muy alta. Desarrollamos un segundo punto de control, de tal forma que, en un ensayo grande de melanoma metastásico, casi el 60% de los pacientes seguían vivos pasados seis años y medio. Esto sugiere que también están curados. Esta enfermedad era fatal antes de que la inmunoterapia apareciera en escena. Ahora, más de la mitad de los pacientes pueden esperar una vida libre de enfermedad, sin tener que preocuparse por la recurrencia. También hay éxito en otros tipos de cáncer, como el cáncer de vejiga, pulmón y riñón. Se han encontrado algo así como 30 cánceres diferentes que ahora responden, aunque con tasas de supervivencia del 30 al 40%.

Nobel a la inmunoterapia en cáncer

El científico tejano del que se burlaban sus colegas

Tratamientos del cáncer más allá de la quimioterapia

Lo que se está haciendo ahora es combinar distintos tratamientos para subir esos porcentajes al 60% o tan alto como podamos conseguir. Para el melanoma se quiere alcanzar el 100%. La buena noticia es que conocemos las reglas básicas. Sabemos que se puede hacer. Solo tenemos que estudiar los cambios que ocurren en los tumores a nivel celular y molecular e identificar firmas que nos dirán lo que necesitamos.

P. ¿El futuro está en esa combinación de tratamientos?

R. Los tres pilares originales de la terapia contra el cáncer son la cirugía, la radiación y la quimioterapia. Deberíamos aceptar la inmunoterapia como la cuarta, porque las otras tres pueden tener un efecto tumoral. A menudo, no son curativas, debido a que se producen mutaciones en el tumor y al hecho de que cuando se acaba la administración de los medicamentos, o cuando se detiene una cirugía, ya no hay más terapia. Pero el sistema inmunológico difiere. Una vez que tu cuerpo genera un tipo de células llamadas células T, los soldados del sistema inmunológico salen y matan a las células cancerosas. Y los tienes para el resto de tu vida.

Sabemos que con cirugía, radiación y quimioterapia, podemos destruir células tumorales, lo que conduce a la preparación de las células T.

Por desgracia, con la radiación y muchas quimioterapias, para eliminar un tumor por completo, se ataca a las células cancerosas, pero las células inmunitarias también mueren.

En cuanto un medicamento se elimina del cuerpo, se acabó el tratamiento. Y si no has eliminado todo el tumor, este puede ganar.

Pero con el sistema inmunológico puedes continuar trabajando durante los años que sean necesarios. Debemos estudiar cómo combinar de manera apropiada las dos formas, las terapias convencionales y la inmunoterapia. Creo que estamos a medio plazo y que iremos más allá en los próximos tres a cinco años, que comenzaremos a ver otro gran avance con tasas de supervivencia aún mayores.

P. Se cumplen tres años de nuestra entrevista anterior, cuando obtuvo el Premio Fronteras del Conocimiento de biomedicina y luego el Premio Nobel de fisiología o medicina. ¿Cómo ha avanzado su investigación desde entonces?

R. Todavía estamos haciendo pequeños descubrimientos. En nuestro laboratorio, con la oncóloga e inmunóloga Padmanee Sharma, quien dirige la mayor parte, de este trabajo, tratamos a los pacientes con nuevos agentes y luego obtenemos biopsias del tumor que estudiamos en profundidad. Así vemos nuevos tratamientos; nuevas combinaciones y qué efectos van teniendo; si se obtienen células T; si hay más células importantes, como macrófagos y células mieloides; cuáles combaten los tumores o cuáles los ayudan y mantienen. Necesitamos saber qué está pasando y si, cuando aplicas un medicamento, aumentas las células buenas o las malas. Con esto esperamos acelerar el progreso.

Son ensayos clínicos muy pequeños, con unas 10-12 personas, pero nos dan una idea bastante buena de la efectividad de un fármaco, mientras vamos hacia un ensayo más grande. Así vemos si funcionan distintas combinaciones de estas terapias muy rápidamente. Tenemos en curso o planeado hacerlo en cáncer de próstata, riñón y vejiga.

Hay dos tipos de cáncer que realmente aún no han respondido en absoluto:

EL GLIOBLASTOMA (CÁNCER CEREBRAL) Y EL CÁNCER DE PÁNCREAS.

Son cánceres muy letales. Queremos tratarlos para ver si funciona con pequeños ensayos en los que observamos lo que sucede en el tumor. Como decimos en béisbol, si vas a por una carrera igual consigues un sencillo. Y nuestro juego es en términos de una mayor supervivencia.

P. ¿Qué supuso el Nobel para la inmunoterapia?

R. Una de las cosas que hizo el Premio Nobel fue legitimar la inmunoterapia como una forma de tratar el cáncer. Antes había mucho escepticismo, a pesar de que hay datos que demuestran que puede ser útil en algunos tipos de cáncer. Incluso después del Premio Nobel, todavía algunos decían: qué terapia tan bonita. Pero tú sabes que funciona y que es el cuarto pilar en las terapias del cáncer. Y funciona por sí misma. Esto atrajo a la gente. Antes habría cientos de personas trabajando en ello. Ahora hay decenas de miles de personas en laboratorios académicos y en empresas. Soy optimista, porque ahora hay mucho entusiasmo e interés en este campo.

P. Con la pandemia hemos visto lo complejo que es el sistema inmune y cómo coevoluciona con el virus, al infectarnos o al contraatacarlo con una vacuna. ¿Ocurre también esto en el cáncer?

R. Sí. En la Universidad de Washington (EEUU) hay científicos trabajando en ello,  como Bob Schreiber, que ha realizado estudios muy elegantes, durante más de diez años sobre la evolución de los tumores que están bajo el ataque del sistema inmunológico.

Ha demostrado que, cuando las células T comienzan a atacar un tumor, éste tiende a deshacerse de la molécula que las células T estaban atacando. Y lo hacen eliminando el gen o mutándolo para que las células T no puedan reconocerlo.

Esto es exactamente lo que sucede en las variantes del covid.

El virus, en este caso, no pierde la molécula porque no puede pensar. Los anticuerpos atacan la proteína de la espícula, que es la que usa para unirse a las células que infecta. Pero hay mutaciones que pueden hacer que los anticuerpos ya no se unan a esta proteína y así evadir las vacunas. Hasta ahora, realmente no ha escapado ninguna variante. Pero las vacunas son menos efectivas. Es decir, mientras que antes las vacunas eran totalmente preventivas a la infección, con las nuevas variantes, enfermas. No mucho, porque todavía funcionan.

P. ¿Qué opina de las nuevas vacunas de ARN mensajero?

R. Son una demostración magnífica del poder de la ciencia básica para tratar un problema clínico importante.

Las vacunas en el pasado han consistido en virus inactivados, como la del poliovirus, que era un virus atenuado. Se inyecta todo el virus y para hacerlo crecer se incluyen contaminantes.

Pero esta nueva vacuna contiene solo la pieza de ARN que codifica para la molécula que quieres obtener anticuerpos. Es una pieza limpia de ARN sintetizada químicamente.

Se introduce en una burbuja de fosfolípidos, que es básicamente una burbuja de seda.

Se inyecta el ARN, el propio cuerpo produce la proteína del virus durante un tiempo y luego el sistema inmunológico produce anticuerpos contra ella.

Con toda la controversia sobre los contaminantes, lo que tenemos ahora es el virus más limpio que se haya usado en la historia de la humanidad. Es asombroso.

P. ¿Puede aprovecharse esta tecnología de ARN para diseñar vacunas contra el cáncer?

R. Antes de la pandemia ya se trabajaba en este tipo de vacunas y en otras usando péptidos que hacen lo mismo, excepto que inmunizas con una proteína.

Toda la atención se ha centrado en la covid, pero se volverán a investigar las vacunas contra el cáncer.

Para algunos cánceres, se pueden hacer vacunas terapéuticas, no necesariamente preventivas, porque no sabemos cómo será la respuesta.

Para el melanoma y algunas otras vacunas contra el cáncer hay grandes objetivos.

Estas vacunas se pueden combinar con otras terapias que están ahora en la clínica para que la cura sea mejor.

En algunos tipos de cáncer, como los cánceres familiares con una tendencia genética, espero (aún no hay datos reales) que funcionen las vacunas preventivas para ciertas mutaciones, como el síndrome de Lynch, que provoca cáncer de intestino.

Este es el camino hacia el futuro, la visión a más de diez años. A largo plazo, se quiere combinar la inmunoterapia con vacunas para prevenir el cáncer. Creo que esto se conseguirá. Pero, de momento, se apunta hacia las vacunas terapéuticas.

James P. Allison (7 de agosto de 1948) es un inmunólogo estadounidense. Ocupa la cátedra de Inmunología y es el director ejecutivo de la plataforma de inmunoterapia en el M. D. Anderson Cancer Center. Sus descubrimientos se orientan hacia nuevos tratamientos para los tipos de cáncer más letales en humanos. Dirige el consejo científico asesor del Cancer Research Institute (CRI). Sus investigaciones se centran en los mecanismos de desarrollo y activación de las células T, el desarrollo de estrategias novedosas de inmunoterapia ante tumores, y es reconocido como la primera persona en aislar el complejo proteico receptor de antígeno de los Linfocitos T.¹​ En 2017, fue galardonado con el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biomedicina. En 2018, ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina junto con Tasuku Honjo.²​

Referencias[editar]

↑ «James Allison». Cancer Research Institute. Cancer Research Institute. Consultado el 4 de agosto de 2016.

↑ Devlin, Hannah (1 de octubre de 2018). «James P Allison and Tasuku Honjo win Nobel prize for medicine». The Guardian. Consultado el 1 de octubre de 2018.

Mar de Miguel. Madrid

Jue, 03/02/2022 – 17:45

 

M

Escrito por el personal de Mayo Clinic

Sorprende un poco que algo tan novedoso y complejo como un anticuerpo monoclonal se escriba para el gran público y me impresiona más que lo haga la Clínica Mayo,

Está claro que todo el mundo tiene que saber de qué se tratan los productos contra su enfermedad pero a los profesionales que no tocamos el tema, que nos dedicamos aplicar la medicina nos cuesta mucho trabajo entender esta maravilla de medicación, me imagino que a los ajenos a la profesión le costará mucho mas.

No obstante esta medicación me parece una maravilla y seguro qué va a hacer muy útil en el tratamiento de muchos procesos.

Es algo así como el organismo fabrica su propia vacuna con la ayuda de la bioquímica

Medicamentos de anticuerpo monoclonal para el cáncer: cómo funcionan

Si te planteas recibir terapia de anticuerpos monoclonales como parte de tu tratamiento oncológico, infórmate sobre estos medicamentos y evalúa cuidadosamente los beneficios en relación con los posibles riesgos.

Los medicamentos con anticuerpos monoclonales son tratamientos que utilizan el sistema inmunitario del cuerpo, que se encarga de combatir gérmenes y de luchar contra las enfermedades, incluido el cáncer.

Si el proveedor de atención médica te recomienda un medicamento con anticuerpos monoclonales como parte del tratamiento para el cáncer, infórmate sobre lo que puedes esperar de este. Infórmate lo suficiente sobre los medicamentos con anticuerpos monoclonales para que te sientas cómodo al hacer preguntas y al tomar decisiones sobre el tratamiento. Habla con el proveedor de atención médica para decidir si un tratamiento con anticuerpos monoclonales puede ser adecuado para ti.

¿De qué manera el sistema inmunitario combate el cáncer?

El sistema inmunitario está compuesto por un equipo complejo de jugadores que detectan y destruyen los agentes que causan enfermedades, como las bacterias y los virus. De manera similar, puede que el sistema elimine las células dañadas, como las cancerosas.

Una manera que tiene el sistema inmunitario de encontrar y destruir a los invasores es con los anticuerpos. Un anticuerpo se une a una molécula específica (antígeno) en la superficie de la célula objetivo, como una célula cancerosa. Cuando un anticuerpo se une a la célula, actúa como alerta para atraer moléculas que luchan contra las enfermedades o como un desencadenante para promover la destrucción celular a través de otros procesos del sistema inmunitario.

Por lo general, las células cancerosas logran evitar que el sistema inmunitario las detecte. Puede que las células cancerosas se enmascaren para poder ocultarse o liberen señales para bloquear el funcionamiento correcto de las células del sistema inmunitario.

¿Qué es un anticuerpo monoclonal?

Los anticuerpos monoclonales son moléculas producidas en laboratorio diseñadas para servir como anticuerpos sustitutos que pueden restablecer, mejorar, modificar o imitar el ataque del sistema inmunitario a las células no deseadas, como las células cancerosas.

¿Cómo funcionan los medicamentos con anticuerpos monoclonales?

Los anticuerpos monoclonales están diseñados para funcionar de diferentes maneras. De hecho, un medicamento específico puede funcionar de más de un modo. Entre los ejemplos, se incluyen los siguientes:

Detectar las células cancerosas. Algunas células del sistema inmunitario dependen de anticuerpos para localizar el blanco de un ataque. Las células cancerosas que están recubiertas con anticuerpos monoclonales pueden ser más fáciles de detectar y de atacar para destruirlas.

Desencadenar la destrucción de las membranas de las células. Algunos anticuerpos monoclonales pueden causar una respuesta del sistema inmunitario que puede destruir la pared exterior (membrana) de una célula cancerosa.

Bloquear el crecimiento celular. Algunos anticuerpos monoclonales bloquean la conexión entre una célula cancerosa y las proteínas que fomentan el crecimiento celular, una actividad que es necesaria para el crecimiento y la supervivencia del cáncer.

Prevenir el crecimiento de vasos sanguíneos. Para que un tumor canceroso crezca y sobreviva, necesita un suministro de sangre. Algunos medicamentos con anticuerpos monoclonales bloquean las interacciones entre las proteínas y las células que son necesarias para la formación de nuevos vasos sanguíneos.

Bloquear los inhibidores del sistema inmunitario. El cuerpo crea proteínas que controlan la actividad de las células del sistema inmunitario para evitar que este se vuelva hiperactivo. Los anticuerpos monoclonales pueden interferir en ese proceso para que las células del sistema inmunitario puedan realizar su función sin restricciones contra las células cancerosas.

Atacar directamente las células cancerosas. Ciertos anticuerpos monoclonales pueden atacar la célula de forma más directa. Cuando algunos de estos anticuerpos se unen a una célula, una serie de eventos que se producen dentro de la célula pueden hacer que se autodestruya.

Administrar el tratamiento con radiación. Debido a la capacidad de un anticuerpo monoclonal de conectarse con una célula cancerosa, el anticuerpo puede estar diseñado como medio de administración de otros tratamientos. Cuando un anticuerpo monoclonal se une a una pequeña partícula radioactiva, esta trasporta el tratamiento con radiación directamente a las células cancerosas y puede minimizar el efecto de la radiación en las células sanas.

Administrar la quimioterapia. De manera similar, algunos anticuerpos monoclonales se unen a un medicamento quimioterapéutico para administrar el tratamiento directamente a las células cancerosas y excluir las células sanas.

Unirse a las células cancerosas e inmunitarias. Algunos medicamentos combinan dos anticuerpos monoclonales, uno que se une a una célula cancerosa y otro que se une a una célula específica del sistema inmunitario. Esta conexión puede fomentar los ataques del sistema inmunitario a las células cancerosas.

¿Cómo se utilizan los medicamentos de anticuerpos monoclonales en el tratamiento oncológico?

Se han aprobado muchos anticuerpos monoclonales para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. En los ensayos clínicos se estudian medicamentos recientes y nuevos usos de los anticuerpos monoclonales existentes.

Los anticuerpos monoclonales se administran a través de una vena (por vía intravenosa). La frecuencia del tratamiento con anticuerpos monoclonales depende del tipo de cáncer y del medicamento que recibas. Algunos medicamentos con anticuerpos monoclonales pueden utilizarse en combinación con otros tratamientos, como la quimioterapia o la terapia hormonal.

Algunos anticuerpos monoclonales forman parte de los planes de tratamiento estándar, otros aún son experimentales y se utilizan cuando los demás tratamientos no dieron resultados.

¿Qué tipos de efectos secundarios causan los medicamentos de anticuerpos monoclonales?

El tratamiento con anticuerpos monoclonales para el cáncer puede provocar efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser muy graves, aunque son poco frecuentes. Habla con tu proveedor de atención médica sobre los efectos secundarios asociados con el medicamento en particular que recibes. Compara los posibles efectos secundarios con los beneficios esperados para determinar si es el tratamiento adecuado para ti.

Efectos secundarios comunes

En general, los efectos secundarios más comunes provocados por los medicamentos con anticuerpos monoclonales incluyen los siguientes:

Reacciones alérgicas, como urticaria o comezón

Signos y síntomas similares a los de la gripe, incluidos escalofríos, fatiga, fiebre y dolores musculares

Náuseas y vómitos

Diarrea

Sarpullidos

Presión arterial baja

Efectos secundarios graves

Los efectos secundarios graves, aunque poco frecuentes, del tratamiento con anticuerpos monoclonales pueden incluir los siguientes:

Reacciones a la infusión. Pueden producirse reacciones graves similares a las de una alergia y, en muy raras ocasiones, provocar la muerte. Es posible que recibas un medicamento para evitar una reacción alérgica antes de comenzar el tratamiento con anticuerpos monoclonales. Las reacciones a la infusión suelen producirse mientras se administra el tratamiento o poco después, por lo que el equipo de atención médica te controlará atentamente para detectar una reacción. Quizás debas permanecer en el centro de tratamiento durante unas horas para realizar un control.

Problemas cardíacos. Ciertos anticuerpos monoclonales aumentan el riesgo de presentar presión arterial alta, insuficiencia cardíaca congestiva y ataques cardíacos.

Problemas pulmonares. Algunos anticuerpos monoclonales se asocian con un mayor riesgo de sufrir una enfermedad pulmonar inflamatoria.

Problemas de la piel. Las llagas y sarpullidos en la piel pueden provocar infecciones graves en algunos casos. Además, pueden producirse llagas graves en el tejido que recubre las mejillas y las encías (mucosa).

Sangrado. Algunos medicamentos con anticuerpos monoclonales implican un riesgo de sufrir sangrado interno.

¿Qué debes tener en cuenta cuando optes por un tratamiento con medicamentos de anticuerpos monoclonales?

Habla sobre las opciones de tratamiento oncológico con tu proveedor de atención médica. Juntos pueden analizar los beneficios y los riesgos de cada tratamiento y decidir si un tratamiento con anticuerpos monoclonales es adecuado para ti.

Entre las preguntas para hacerle al equipo de atención médica, se incluyen las siguientes:

¿Han analizado mis células cancerosas para determinar si un tratamiento con anticuerpos monoclonales podría resultar beneficioso? El análisis de las células cancerosas suele indicar si los tratamientos con anticuerpos monoclonales pueden ayudar a combatir un cáncer específico.

¿El medicamento con anticuerpos monoclonales ha demostrado tener algún beneficio evidente? Pregunta sobre la evidencia de los efectos del tratamiento según los estudios. ¿Disminuyó la velocidad de expansión del cáncer? ¿Redujo el cáncer? ¿Se trata de un tratamiento inicial o de un tratamiento que se prueba cuando los demás no funcionan?

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios del tratamiento con anticuerpos monoclonales? Junto con tu proveedor, puedes determinar si los efectos secundarios que podría tener el tratamiento se compensan con los posibles beneficios.

¿Los beneficios potenciales superan a los riesgos? Considera la posibilidad de preguntar qué podría ocurrir si decides no someterte al tratamiento con anticuerpos monoclonales.

¿Cuánto costará el tratamiento con anticuerpos monoclonales? Los tratamientos con anticuerpos monoclonales pueden ser muy costosos.

¿Hay tratamientos con anticuerpos monoclonales en algún ensayo clínico? Los ensayos clínicos, que son estudios de tratamientos recientes y maneras nuevas de usar los tratamientos existentes, pueden estar a tu disposición. Un ensayo clínico puede darte la oportunidad de probar nuevos medicamentos con anticuerpos monoclonales. Pregunta si hay algún ensayo clínico disponible para ti.

 

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Yo creo que después de esto, el enfermo no tiene que ir a ningún medico. Solo mandar su sangre a la Clinica Mayo

 

Terapia de células T con CAR es un  tratamiento que cambia las células T (un tipo de célula inmunitaria) de un paciente en el laboratorio a fin de que se unan a las células cancerosas y las destruyan.

las células T (tipo de célula del sistema inmunitario) del paciente se modifican en el laboratorio para que ataquen a las células cancerosas. Las células T se extraen de la sangre del paciente, y en el laboratorio, se les añade el gen de un receptor especial que se une a cierta proteína de las células cancerosas del paciente. Este receptor especial se llama receptor de antígeno quimérico (CAR). En el laboratorio se producen grandes cantidades de células T con CAR y se administran al paciente mediante infusión. La terapia de células T con CAR se usa para el tratamiento de ciertos cánceres de la sangre, y está en estudio para el tratamiento de otros tipos de cáncer. También se llama terapia CAR-T, terapia celular CAR-T, terapia con células CAR-T, terapia de células T con receptor de antígeno quimérico, terapia de linfocitos T con CAR y tratamiento con linfocitos T-CAR.

La sangre de una vena del brazo del paciente pasa por un tubo hasta una máquina de aféresis (no se muestra) que extrae los glóbulos blancos, incluso las células T, y devuelve el resto de la sangre al paciente. Luego, en el laboratorio, se inserta en estas células T el gen que produce un receptor especial, que se llama receptor de antígeno quimérico (CAR). Se reproducen millones de células T con CAR en el laboratorio y después el paciente las recibe mediante infusión. Las células T con CAR se unen a un antígeno d

Zaida y Silvia son dos personas que han vivido en primera persona lo que supone contar con tratamientos avanzados como la terapia CAR-T.

Conocer la experiencia de la terapia de primera mano es una gran ayuda.

Estaba en el hospital recibiendo uno de los seis ciclos de quimioterapia por un linfoma B difuso de células grandes que le acababan de encontrar.

Entonces escuchó a algunos pacientes y a sus familiares que “venían del TAMO” referirse a una nueva terapia “muy prometedora”; comentaban que se asociaba a una buena expectativa de curación.

“Llevaba un tiempo sintiéndome muy cansada que achacaba al ritmo del trabajo y de la casa-, pero también me levantaba con la cara muy hinchada (luego se me pasaba), me dolía la espalda y a veces me costaba respirar”.
En Urgencias, los médicos constataron en una radiografía la presencia de una masa de 13×10 centímetros (“como una patata”) en el mediastino. “Me dijeron que tenía que quedar ingresada. En ese momento no me asusté, creo que no era consciente de lo que estaba pasando”.

El tratamiento inicial consistió en quimioterapia. “Mi primera pregunta fue si se me caería el pelo. No es que me importara mucho, pero casi lo pregunté por un acto reflejo, porque me encontraba en shock”. En realidad, reconoce Silvia, casi pensaba más en cómo iba a explicarle a su hija que tenía que pasar su tercer cumpleaños en el hospital.

La quimioterapia se administró a largo de seis ciclos, que recibía durante unas 24 horas en el hospital; luego descansaba en casa unas semanas hasta el siguiente. “En general, los toleré bastante bien. Estaba cansada y perdí el pelo, pero intentaba hacer una vida lo más normal posible en los periodos de descanso. El peor ciclo fue el sexto, tras el cual tuvieron que ingresarme por una infección intestinal,

El linfoma respondió bien a la quimioterapia. Se había quedado en un centímetro y ahora tocaba tratarlo con radioterapia, pero en las pruebas previas observaron que había vuelto a crecer, y ya medía cinco centímetros.

Mi sensación era que la quimioterapia no iba a funcionar; lo cierto es que los ciclos fueron espantosos, estuve fatal.

Los ciclos apenas lograron reducir el linfoma, que por entonces medía unos cuatro centímetros. Así que empezaron a prepararla para administrar las células CAR. y Silvia pudo someterse con normalidad a la aféresis; sus linfocitos viajaron en avión a Estados Unidos para que el laboratorio farmacéutico modificara las células genéticamente.

Una noticia positiva era que las células habían llegado, a pesar de todas las restricciones de movilidad de esos primeros momentos de pandemia.

El linfoma: seguía avanzando; apareció incluso de forma subcutánea, localizado en la zona de la clavícula. Los médicos de Silvia recurrieron a una terapia puente con inmunoterapia. “Al terminar el confinamiento, pudimos retomar el tratamiento con las CAR-T, con todas las precauciones.

En junio, finalmente le infundieron las células. El proceso de la infusión apenas duró cinco minutos. Lo que más llamó la atención fue el olor a berberechos”. Las células hematopoyéticas, células CAR-T, células mesenquimales) se congelan en una solución que contiene un 10% de dimetil-sulfóxido (DMSO), que es el componente que desprende ese olor a berberecho que notan los pacientes o cualquiera que entra en la habitación durante unas horas].

La terapia fue como se esperaba: tuve algo de fiebre, pero nada preocupante. Lo pasé mucho peor con los últimos ciclos de la quimioterapia que con las CAR-T”. No solo las toleró bien, sino que además resultaron eficaces. El PET realizado al mes de la infusión mostró remisión completa, un resultado que se mantuvo a los seis meses.

Más de un año después de recibir este tratamiento, Silvia se encuentra mejor físicamente, si bien continúa haciéndose revisiones periódicas y tomando tratamiento profiláctico frente a potenciales infecciones.

Además de la vacuna contra la covid (tres pinchazos, porque dos dosis no bastaron para generar anticuerpos) también está recibiendo todas las vacunas del calendario pediátrico.

Silvia es de momento la paciente más joven tratada en el Hospital Universitario de Salamanca.

Su caso ha tenido lugar en paralelo con el de Zaida Rodríguez. Esta veinteañera canaria acababa de empezar la carrera de Enfermería en Fuerteventura cuando recibió el diagnóstico.

Hacía tiempo que sentía un dolor en la espalda muy fuerte. Un día se acostó y no pudo volver a ponerse de pie. Su padre la llevó al hospital, donde le hicieron todo tipo de pruebas.

Tenía una masa en la columna vertebral con todos los indicios de ser un linfoma. “ella ya se lo esperaba. En enero de ese año (era 2019), le había salido un bulto en el cuello que, al cabo de poco, desapareció. Un ganglio inflamado debido a una infección, pensaron entonces.

La evacuaron de urgencia al Hospital Insular de Gran Canaria, donde le confirmaron la sospecha: la masa de la columna y otra que se localizaba en el mediastino se debían efectivamente a un linfoma. “Al igual que Silvia, Zaida se enfrentaba a un linfoma B difuso de células grandes. También tras varios intentos con quimioterapia, el linfoma seguía avanzando y se había extendido al hígado y a los ovarios.

Fue entonces cuando le hablaron de las células CAR-T. El Hospital Universitario Doctor Negrín, de Las Palmas de Gran Canaria, es uno de los nueve hospitales de adultos en toda España designados por el Ministerio de Sanidad para administrar esta terapia.

En agosto trataron al primer paciente. Zaida fue la tercera; también la más joven del hospital. Explica que para los médicos la decisión no resultó fácil: cuando se había seleccionado para la terapia, empezó a empeorar rápidamente y tuvo que ingresar en la UCI; allí le extrajeron las células.

Por suerte, toleró muy bien la terapia. Permaneció ingresada casi veinte días, durante los cuales le controlaban cada pocas horas la posible aparición de efectos adversos neurológicos. “Me dijeron que podía sentirme desorientada o decir tonterías, por eso todos los días me hacían pruebas básicas, como preguntarme el día que era o que apuntara una frase, pero no nunca tuve ningún síntoma”.

Instruir de nuevo al sistema inmunitario cuando empieza a fallar en su misión de defensa o editar y reparar el código genético que está en la base de todas las funciones de nuestro organismo cuando se detecta un error, y llevar a cabo, además, ambas estrategias de forma personalizada para responder, no ya a una enfermedad, sino a las necesidades de un paciente en concreto, es una realidad cada vez más instaurada en el día a día de los especialistas y de los propios pacientes. Así son los medicamentos del futuro o lo que técnicamente se conoce como terapias avanzadas o medicina personalizada.

Las nuevas terapias avanzadas (en concreto las células CAR-T) han cambiado el panorama para pacientes con algunos tumores hematológicos, como leucemias, linfomas o mielomas, que no respondían a los tratamientos convencionales y en los que con estos nuevos tratamientos se han logrado resultados positivos en cuanto a remisión de la enfermedad entre un 50 y un 90% de los casos, según explica Fermín Sánchez-Guijo, vicepresidente de la Sociedad Internacional de Terapia Celular y jefe de la Sección de Terapia Celular del Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca. También diversas estrategias de terapia génica están ofreciendo resultados prometedores en algunas enfermedades congénitas.

Más de 2.500 pacientes se han beneficiado ya en Europa de tratamientos con células CAR-T, y en España, aunque no hay datos públicos actualizados, las solicitudes han superado los 500 pacientes. 

Como terapias avanzadas se describe a los medicamentos basados en el uso de genes (terapia génica), células (terapia celular) o tejidos (ingeniería tisular) para prevenir o tratar diversas enfermedades, pudiendo considerarse también cualquier combinación de estas alternativas, como sucede con las células CAR T, en las que se utiliza terapia génica y celular.

La utilización de terapias celulares en medicina no es una novedad reciente. Un ejemplo es el trasplante de médula ósea (denominado actualmente trasplante de progenitores hematopoyéticos), que ofrece una solución curativa a muchos pacientes con enfermedades de la sangre a través del reemplazo de sus células madre sanguíneas por las de un donante sano. En España se realizan cada año más de 1.300 trasplantes de progenitores hematopoyéticos de un donante sano, tanto de donantes familiares compatibles como de donantes del registro internacional.

Otro elemento que diferencia a las terapias celulares de otras estrategias terapéuticas es que son «medicamentos vivos», es decir, «las células van multiplicándose y reaccionando de forma diferente en función de las señales que reciben desde la sangre y los tejidos del paciente», precisa el experto.

Esta es una de las razones por las que resulta clave una vigilancia estrecha en las semanas posteriores al tratamiento celular para controlar la posible aparición de complicaciones. Y por eso su desarrollo y administración están concentrados en centros de referencia especializados con equipos humanos muy bien entrenados para actuar ante cualquier complicación. En España, son 15 los hospitales públicos acreditados por el Ministerio de Sanidad para administrar terapias CAR-T.

Descripcion de la técnica de la terapia con células Programadas CAR-T

El problema de esta técnica revolucionaria, son las complicaciones en las que la inserción de células vivas del paciente pero modificadas para combatir a los tumores fundamentalmente y por ahora de origen sanguíneo.

 Junto al síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad, la terapia CAR-T se asocia con otras posibles toxicidades, como las citopenias posterapia, reportadas en un 60-80% de pacientes tratados y cuya fisiopatogenia está poco descrita; sí se sabe que presentan un patrón bifásico: una primera fase inicial (probablemente causada por la linfodepleción) y otra tardía (de etiología incierta).

En el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, ha expuesto los datos de un estudio realizado en su centro que buscaba describir la frecuencia y dinámica de las citopenias post terapia CAR-T comercial, con el objetivo secundario de analizar la presencia de factores clínico-analíticos que predispongan al desarrollo de estas toxicides.

El trabajo se centró en el estudio restrospectivo de pacientes consecutivos sometidos a terapia CAR-T comercial en este centro madrileño entre junio de 2019 y marzo de 2021. Martín Rojas expone que “las citopenias persistentes no asociadas a recidiva o progresión fueron una complicación frecuente post CAR-T, presentes en un 65% de los pacientes en el día +28; más allá de este día, hasta un 47% de pacientes presentó citopenias severas, con una mayor incidencia en el día +180”.

La dosis de quimioterapia de linfodepleción y la infiltración medular al diagnóstico fueron “factores predictores independientes para el desarrollo de citopenias profundas en el día +28”. No obstante, la especialista aclara que harán falta más pacientes y un seguimiento más prolongado para confirmar esta posible relación.

Los estudios de vida real en diferentes centros sobre el tratamiento con linfocitos CAR-T están avalando los datos aportados por los estudios pivotales. La experiencia del Hospital Universitario de Salamanca con el tratamiento de los dos CAR-T industriales disponibles para pacientes con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario confirman el perfil de seguridad manejable y una elevada tasa de respuestas.

La observación de los resultados obtenidos en los enfermos que han recibido las CAR-T en el centro salmantino desde mayo de 2019 hasta agosto de 2021 arroja otras conclusiones presentadas por la hematóloga Ana África Martín López. En total, tras valorar a 115 pacientes con diferentes tipos de linfoma, se realizó la aféresis de linfocitos a 71 (62%) y de ellos, 52 pacientes recibieron la infusión de células CAR-T.

Entre los pacientes con LBDCG, Martín López expone que “los íntesamente pretratados tuvieron peores resultados (al menos tres líneas de tratamiento), lo que indica la importancia de derivar a los pacientes de forma presencial en cuanto cumplan indicación de tratamiento”. Por el contrario,”observamos mayores tasas de respuesta completa y de respuesta global en pacientes no refractarios, y en aquellos que se encontraban en respuesta previa al inicio de la linfodepleción. 

La baja carga tumoral medida por el volumen tumoral metabólico se asoció a “mejores tasas de respuesta completa y mayor supervivencia libre de progresión. Se necesitan series más largas y un mayor seguimiento para desarollar modelos pronósticos basados en el volumen tumoral metabólico que puedan ser utilizados en la práctica clínica”. De cara a futuro, la especialista propone establecer estrategias para reducir la carga tumoral antes de la terapia CAR.

La terapia con células ARI-0001 constituye la primera CAR-T académica íntegramente realizada en Europa -en el Hospital Clínic de Barcelona– que recibió en febrero la aprobación de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (Aemps) para su uso excepcional hospitalario. Uno de los investigadores que han participado en este desarrollo, el hematólogo del Clínic Valentín Ortiz Maldonado, repasa en tres comunicaciones orales la experiencia con esta terapia -linfocitos T autólogos transducidos con un vector vírico para actuar frente a CD19- que se administra a pacientes fuera de la indicación de los CAR-T antiCD19 comerciales; en concreto, en pacientes con leucemia aguda linfoblástica B en recaída o refractaria con enfermedad extramedular aislada.

Para analizar este perfil de enfermedad no se ha reclutado un número tan grande de pacientes como el que se incluyen en los ensayos clínicos pivotales realizados con otras CAR-T. Los datos comunicados de este estudio proceden de 15 pacientes con una mediana de edad de 29 años, incluidos tres niños, con una mediana de cinco líneas de tratamiento previo. “Los resultados de seguridad y eficacia se encuentran en línea con otros productos (de Estados Unidos, Europa y China) académicos o industriales actualmente disponibles”, comenta Ortiz Maldonado. “Estos pacientes no deberían estar excluidos de las CAR-T comerciales, pues en nuestra experiencia los resultados son buenos”.

Factores de asociación a la supervivencia

Sesiones científicas orales en el congreso de la SEHH y SETH.

En otro estudio analizaron qué factores podían asociarse a la supervivencia libre de progresión en los pacientes tratados. Para ello, de nuevo revisaron los resultados de los pacientes con leucemia aguda linfoblástica B en recaída o refractaria (LLA-B R/R) tratados en dos centros desde julio de 2017 hasta diciembre de 2020, incluyendo a pacientes del ensayo CART19-BE-01 -el que permitió la aprobación de la Aemps- e incluidos en el programa de uso compasivo consecutivo.

El tratamiento “pudo alcanzar respuesta completa a largo plazo en todos los subgrupos de pacientes con LLA-B R/R. Sin embargo, los remitidos con menos del 5% de blastos de médula ósea y aquellos con pérdida de aplasia de células B después de la terapia celular tuvieron una supervivencia libre de progresión más corta”, expone. La relevancia clínica del momento exacto y del grado de recuperación de los linfocitos B (además de su recuperación en sí) requiere de mayor estudio, por lo que  “los tratamientos de consolidación en estos pacientes deben considerarse cuidadosamente”.

En una tercera comunicación sobre leucemia linfocítica crónica y transformación a Richter, las células ARI-0001 en seis pacientes registraron un adecuado perfil de seguridad y eficacia en monoterapia.

Probióticos: un posible adyuvante en la terapia CAR-T

Modular la microbiota intestinal hacia un fenotipo inmunitario más proinflamatorio o antinflamatorio podría influir a su vez en la terapia con células CAR-T.

Vellosidades del intestino delgado. Sonia Moreno

El posible papel etiológico de los microorganismos se estudia desde hace años en el linfoma no Hodgkin. Una de las explicaciones que se postulan consiste en la estimulación antigénica crónica, por la que la persistencia permanente de un microorganismo en nuestro cuerpo estimularía de manera continua al linfocito B, provocando su proliferación. De hecho, este mecanismo se ha observado con virus como el de la hepatitis B, bacterias como Helicobacter pylori y parásitos como Plasmodium.

De aquí parte una líneas de trabajo en el Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre y la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos  del H120-CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) donde se estudia la relación de diversas enfermedades con la microbiota intestinal, la mayor superficie de contacto de microorganismos con nuestro cuerpo.

La flora intestinal juega un papel clave en la eficacia de la respuesta y la toxicidad de los tratamientos antitumorales, especialmente en el caso de la inmunoterapia. Se ha estudiado especialmente el caso de los anticuerpos anti-PDL1 en melanoma, donde se ha constatado un diferente microbioma en pacientes no respondedores y respondedores al tratamiento.

Más concretamente, en el ámbito de la patología hematológica, se sabe que la microbiota intestinal está involucrada en la regulación de la hematopoyesis y en el correcto desarrollo del sistema inmune. En el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) se ha observado que una situación de disbiosis (pérdida de diversidad de la microbiota) está más relacionada con la aparición de la enfermedad de injerto contra receptor o con la recaída.

Linfoma no Hodgkin tratado con CAR-T

Con estas premisas, el grupo del H120-CNIO ha estudiado si la microbiota intestinal podría modular y condicionar la respuesta al tratamiento CAR-T anti-CD19 en pacientes con linfoma no Hodgkin. El primer  autor de esta comunicación, Roberto García Vicente, expone el diseño de un estudio piloto, con 16 pacientes tratados con CAR-T “de nuestro hospital, a los que clasificamos según su respuesta primaria como respondedores o refractarios. Antes de la infusión de la terapia se recogió una muestra de heces, de la que extrajimos el ADN microbiano”.

Los pacientes refractarios al tratamiento presentaban una microbiota intestinal con menor cantidad, riqueza, equidad y diversidad “intraindividual” que los respondedores. Su microbiota tenía una menor abundancia del filo Proteobacteria que la de los respondedores. También presentaban una microbiota con mayor abundancia de Enterococcaee y Vagococcaceae que los respondedores; “de estas bacterias se ha descrito que poseen la capacidad de suprimir o inhibir el sistema inmunitario, reducir la secreción de citocinas proinflamatorias o de inducir la secreción de otras con carácter proinflamatorio como la IL-10”, matiza García-Vicente.

En cambio, la mayor abundancia de Enterobacteriaceae presente en los respondedores se puede interpretar como una disbiosis que favorece el aumento de la secreción de las citocinas proinflamatorias y la diferenciación de los linfocitos TH1 y TH17.

Modelo de influencia

Los hallazgos de este trabajo ha llevado a estos investigadores a proponer un modelo, en fase de validación, “por el cual la microbiota intestinal modularía el sistema inmune hacia un fenotipo más proinflamatorio o antinflamatorio, lo que podría influir a su vez en la actuación de las células CAR-T”. Otro dato interesante que se desprende del trabajo es que los pacientes respondedores están enriquecidos en la familia de Butyricicoccus que producen butirato, a su vez parte de uno los principales ácidos de cadena corta. Un estudio reciente en Nature Communications, destacado por García Vicente, ha demostrado que “el pretratamiento in vitro de linfocitos citotóxicos con metabolitos bacterianos (ácidos grasos de cadena corta) incrementa la actividad celular antitumoral en el contexto de la inmunoterapia celular adoptiva”.

En definitiva, las conclusiones del estudio preliminar comunicado en el congreso de la SEHH es que los pacientes con linfoma no Hodgkin tratados con CAR-T antiCD19 que generan respuesta o refractariedad presentan un microbioma significativamente distinto.

“Como futuras ideas de trabajo, queremos profundizar en si la interacción entre la microbiota intestinal y el sistema inmune podría modular la eficacia de la célula CAR-T. También proponemos que el uso de ácidos grasos de cadena corta, como butirato, o de probióticos productores de estos, podría utilizarse como adyuvante en la terapia con linfocitos CAR-T anti-CD19”.

No cabe duda de la eficacia de esta terapia, pero asusta que son células activas que pueden proliferar de forma desordenada y conducir a resultados indeseados.

Por lo pronto es una manifestación del ingenio de los investigadores, en enseñar a los linfocitos a ser agresivos con las células desordenadas

Autores del trabajo

Reyes Martín Rojas, médico residente del Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Hospital Universitario de Salamanca con el tratamiento de los dos CAR-T industriales disponibles para pacientes con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG)