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ARNm: EN EL CANCER
La inmunidad aplicada al cancer y el dignostico mas preciso, forman partes de estos trabajos, obtenidos de Diario Medico
Es una verdadera alegría poder tener estos avances en algo tan nefasto en nuestro tiempo como es el cancer.
Y además parecen irrefutables.
Dios lo quiera
Tras cientos de millones de dosis inoculadas y pruebas de seguridad y eficacia, el impulso de esta estrategia vuelve a centrarse en el cáncer. 
Vacunas terapéuticas con ARN mensajero se ensayan ya frente a tumores como el melanoma, el cáncer de páncreas o el colorrectal. ILUSTRACIÓN: Gabriel Sanz
Cristina G. Lucio
Vie, 04/02/2022 – 08:00
A menudo se dice que las vacunas contra la covid-19 se desarrollaron en un tiempo récord. Aunque el cáncer era el principal objetivo de esta terapia.
«En 2019 teníamos en nuestras manos una tecnología de ARNm madura que permitía diseñar, probar y fabricar rápidamente vacunas de ARNm muy potentes en menos de seis semanas. Habíamos aplicado el enfoque en cientos de pacientes con cáncer. Sabíamos, con algunas adaptaciones, también podrían aplicarse para desarrollar vacunas contra enfermedades infecciosas. Estábamos preparados para responder rápidamente a una pandemia».
Pero ahora se ha invertido la búsqueda. El éxito obtenido contra la covid está haciendo avanzar la investigación del ARN mensajero como una herramienta frente al cáncer. Los estudios en este campo y vacunas terapéuticas con ARN mensajero se ensayan ya frente a tumores como el melanoma, el cáncer de páncreas o el colorrectal, tanto de manera individual como en combinación con otros tratamientos oncológicos.
Se tienen que demostrara todavía su utilidad clínica y superar algunas dificultades, pero los investigadores están muy optimistas.
La perspectiva es muy prometedora», apunta Isabel Cidoncha, coordinadora de la Unidad de Farmacia de Investigación Clínica Oncológica del Instituto de Oncología del Vall d’Hebron de Barcelona (VHIO) y miembro de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH).
«Las posibilidades del campo son enormes», coincide Ignacio Melero, codirector del departamento de Inmunología e inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra e investigador principal del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), quien pone un
ejemplo gráfico: 
En el caso de la covid-19, las vacunas de ARN mensajero proporcionan a nuestras células una especie de manual de instrucciones que les indica cómo producir una versión de la proteína S, el arma principal que usa el virus para infectar. Esta proteína es detectada por células centinela del sistema inmunitario, que las identifican como enemigas y las presentan a un rango superior de defensas, como las células T, que inician la respuesta para acabar con el invasor y guardan su perfil en su base de datos, por si vuelven a encontrarse con él en el futuro.
En el caso del cáncer, el objetivo también es conseguir adiestrar al sistema inmunitario para que localice y ataque de forma eficiente al tumor.
Las instrucciones que se proporcionan a través del ARN mensajero son distintas, más diversas y complejas que las de la covid, el resultado que se persigue es el mismo: aprovechar la fuerza, la precisión y la memoria del sistema inmunológico del propio paciente para neutralizar una amenaza.
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Ózlem Türeci buscaba las claves para que localizar de forma más eficiente a esas células tumorales que estaban pasando «Los tumores están cuajados de moléculas distintivas no presentes en las células sanas, el sistema inmune al reconocerlas, las destruirían. Años más tarde ella misma conseguiría elaborar, con ARN mensajero, un particular cartel de se busca cuya utilidad ya se prueba en ensayos clínicos. 
Todavía hay incógnitas por despejar, aunque los investigadores de esta área de la ciencia creen que hay varias vías que pueden ser efectivas para poner al enemigo entre rejas.
El objetivo, como en el caso de la covid, es adiestrar al sistema inmunitario para que localice y ataque a los tumores
Por ejemplo, una de las estrategias que se explora es la identificación de antígenos específicos del cáncer, marcadores que sólo estén presentes en las células tumorales y, además, sean comunes en distintos pacientes. Esto permitiría desarrollar una terapia prêt-à-porter, por ejemplo frente a oncogenes cuya implicación en el desarrollo de tumores ya se conoce.
Pero, además de este abordaje universal, también se investiga la posibilidad de realizar una terapia personalizada con ARNm, a través de la localización e identificación de los denominados neoantígenos, que son producto de las mutaciones particulares que se han producido en un tumor determinado.
» Melero, creeque el proceso de identificación de neoantígenos y sintetización de la terapia puede llevar unos tres meses, lo que supone un obstáculo para la aplicación de la estrategia.
En los tumores colorrectales, hay un grupo de pacientes que, pese a someterse con éxito a cirugía y quimioterapia sigue teniendo un alto riesgo de volver a padecer cáncer, ya que algunas células tumorales consiguen escapar a las intervenciones y circulan por la sangre, con la capacidad de alcanzar otros tejidos e iniciar otro proceso oncológico. En estos casos, una vacuna personalizada podría servir para que las defensas del organismo identificaran y neutralizaran esa amenaza de una forma mucho más efectiva. Hasta ahora, la única alternativa para estos pacientes era el seguimiento estrecho de su evolución. «Este ensayo es un hito importante en nuestros esfuerzos por ofrecer inmunoterapias individualizadas a los pacientes. Muchos cánceres progresan de tal manera que el paciente parece inicialmente libre de tumores después de la cirugía, pero después de algún tiempo los focos tumorales que eran inicialmente invisibles crecen y forman metástasis.
Pretende en pacientes con cáncer colorrectal, identificar a los pacientes de alto riesgo con un análisis de sangre e investigar si una vacuna de ARNm individualizada puede prevenir estas recaídas», señaló Özlem Türeci en un comunicado con motivo del lanzamiento de la fase II del ensayo, el pasado mes de octubre.
Otro enfoque que ha ganado mucho auge es la utilización de ARN mensajero como un inmunomodulador contra el cáncer; por ejemplo, para aumentar la respuesta inmunitaria frente a un tumor.
La via intratumoral
«Uno de los ensayos de BioNTech en los que participamos, frente a melanoma, utiliza una mezcla de varios ARN que codifican para varias citoquinas. Se administra a los pacientes por vía intratumoral y en este caso el objetivo es convertir esa lesión tumoral en una vacuna in situ. Se persigue despertar una respuesta inmunitaria que vaya contra el tumor que has tratado, pero también contra las metástasis o las micrometástasis que estén en el paciente», explica Melero.
Identificar moléculas distintivas en el cáncer que guíen el tratamiento
Cidoncha apunta, en la misma línea, que la tecnología de ARN mensajero también puede ser muy útil para optimizar tratamientos, como la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control, a la que algunos pacientes no responden.
«Se ha visto que administrando ARN mensajero unido a esos inhibidores de puntos de control, como los anti-PD1, se potencia la acción de este fármaco al que algunos pacientes eran resistentes. El objetivo de la combinación es que la inmunoterapia sí sea capaz de luchar frente a las células tumorales». Su equipo participa en un ensayo en fase I que evalúa la utilidad de ARN mensajero frente a melanoma tanto en monoterapia como en combinación con el inmunoterápico cemiplimab.
Las dificultades tecnicas
Cidonta anota que las dificultades que exige su elaboración, almacenamiento y dosificación. «El ARN mensajero tiene una vida media bastante corta y es una molécula bastante lábil que se degrada con facilidad». Estas características le aportan ventajas ya que, una vez que ha cumplido su función en el organismo, desaparece sin dejar rastro. Pero también generan escollos. «En el proceso de preparación y de manipulación hay que tener muchísimo cuidado. Porque una mala manipulación o un inadecuado mantenimiento de la cadena de frío pueden echarlo todo por tierra», señala.
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La inestabilidad de la molécula fue, precisamente, una de las principales razones de que, durante años, la comunidad científica no prestara atención a quienes señalaban al ARN mensajero como una posible herramienta terapéutica. Tanto Katalin Karikó, la bioquímica húngara considerada la madre de la tecnología de ARN mensajero, como Sahin y Türeci recibieron de forma reiterada negativas y comentarios escépticos cuando planteaban que la molécula tenía unas enormes cualidades que se podían aprovechar.
Esta tecnnologiase combinara con otros tratamientos, como los inhibidores de puntos de control
Mientras estos investigadores sólo veían posibilidades, para la mayoría solo era un tipo de ARN que, pensaban, no sólo era prácticamente imposible de manejar en el laboratorio, porque se degradaba muy fácilmente; sino que tampoco se podría introducir en el cuerpo y que sobreviviera lo suficiente para entrar en las células y cumplir su función.
Creían que esa posibilidad era ciencia ficción,.
«El concepto de la vacuna de ARNm se remonta a principios de la década de 1990, pero los primeros estudios de otros colegas mostraron que era difícil administrar ARNm de manera efectiva en las células del cuerpo humano y generar respuestas inmunitarias efectivas. Solo había unas pocas docenas de investigadores de vacunas de ARNm y la mayoría de ellos se dieron por vencidos debido a la falta de progreso. Vimos la belleza del ARNm, una molécula adecuada para enviar mensajes e instrucciones al sistema inmunitario», recordaban Sahin y Türeci hace unos días.
Karikó y otros investigadores, «en los últimos 20 años hicieron una serie de importantes descubrimientos que allanaron el camino hacia un ARNm mucho más potente.
Las particulas lipídicas.
El transporte de las nanopartículas lipídicas que ayudaron a administrar las vacunas de ARNm de manera eficiente a las células dendríticas en los ganglios linfáticos de nuestro cuerpo. […]
En 2014 este nuevo tipo de vacunas de ARNm de nanopartículas en nuestros primeros pacientes con cáncer y quedamos impresionados por su potencia. No podíamos creer que unos pocos microgramos de ARNm fueran suficientes para montar respuestas inmunes extremadamente fuertes».
Para Cidoncha, «sin duda, el haber podido vehiculizar el ARN mensajero dentro de partículas lipídicas ha sido un avance clave». Y la seguridad del abordaje ha quedado demostrada con la administración global de cientos de millones de dosis.
«Nada en el mundo tiene esa evidencia de seguridad. Nada», señala Melero, quien subraya el enorme auge que está viviendo –y vivirá– este campo de investigación.
Lourdes Ruiz Desviat, directora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC), afirma “el hecho de que estás moléculas puedan diseñarse y sintetizarse de forma mucho más sencilla que otras aproximaciones terapéuticas sin duda facilitará su expansión”.
El cáncer es uno de los principales focos de atención, pero la posible utilidad de la tecnología de ARN mensajero también se está investigando frente a problemas como la gripe, el VIH o la malaria, entre otros.
Sahin y Türeci se conocieron en 1991, en una unidad de pacientes con cáncer hematológico, donde él ejercía como médico residente y ella entró en rotación. La mayoría de sus pacientes eran terminales, por lo que todos los días veían a personas morir por culpa del cáncer, sin opciones terapéuticas disponibles. Esa fue la espita que les llevó a investigar nuevas formas de combatir la enfermedad. Muchos años, mucho trabajo y una pandemia después, por fin ven esa posibilidad al alcance de la mano.
Técnicas diagnósticas en cáncer que alargan la vida
El análisis molecular de tumores supone un antes y un después. Identificando las distintas mutaciones del ADN tumoral se obtienen tratamientos más específicos y mayor supervivencia.
El análisis molecular de tumores supone un antes y después en la Oncología. Ilustración: Gabriel Sanz
Cristina Ruiz
Sáb, 05/02/2022 – 16:00
Desde hace décadas, los trabajos para la prevención, diagnóstico y tratamiento del cáncer no han dejado de proliferar. Cada día se conocen nuevos avances en oncología, donde la innovación tecnológica juega un papel fundamental en la mejora de técnicas y procedimientos, permitiendo afinar el conocimiento de los tumores y, por tanto, adecuar los tratamientos a cada paciente oncológico alargando las expectativas de vida.
Sumado a esas tecnologías, y con el desarrollo de la medicina de precisión, en opinión de Mónica Granja, secretaria científica de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y especialista en el Hospital Clínico San Carlos, de Madrid, «es imprescindible destacar la importancia del diagnóstico molecular, que abarca distintos métodos, desde las pruebas de tinción inmunohistoquímicas más tradicionales, hasta las nuevas técnicas de secuenciación de ADN como los paneles de secuenciación genómica».
Estos paneles, según detalla Granja, «identifican distintas alteraciones en el ADN de la célula tumoral que pueden contribuir a su crecimiento y para las que pueden existir tratamientos específicos con un impacto en supervivencia y una disminución de los efectos secundarios».
El diagnóstico molecular permite utilizar técnicas mínimamente invasivas para detectar de manera muy precisa y en estadios muy precoces el cáncer. Se trata de identificar y analizar marcadores biológicos (biomarcadores) que pueden medirse objetivamente y ser evaluados como un indicador de un proceso biológico anormal, estado de una enfermedad o respuesta a un tratamiento.
Así, gracias a él se ha conseguido «cambiar la historia natural de determinados subtipos de cáncer de pulmón, mama, colon o melanoma, entre otros, mejorando de forma significativa el pronóstico y la supervivencia de estos pacientes», comenta la secretaria científica de la SEOM. Sin embargo, y a pesar de los avances, es consciente de que queda mucho camino por recorrer, pues aún existen tumores «huérfanos en identificación de biomarcadores».
En busca de biomarcadores oncológicos
La compañía española Genomica, del Grupo PharmaMar, es una de las empresas punteras dedicadas al diagnóstico molecular. Su trabajo se centra en diseñar kits -actualmente dispone de dos para cáncer colorrectal, tres para pulmón y uno para melanoma-, que detectan esos biomarcadores oncológicos y permiten elegir el tratamiento más adecuado a cada paciente. Es lo que se denomina diagnóstico de acompañamiento.
«Hay una serie de medicamentos oncológicos que necesitan, antes de ser administrados, que se haga un test de diagnóstico para ver si el paciente tiene una mutación genética y va a responder o no a ese tratamiento», explica Rosario Cospedal, directora general de Genomica. De no realizarse ese test se corre el peligro de que el enfermo no responda al medicamento «porque tiene una mutación en su ADN y, además, tenga numerosos efectos secundarios; y al contrario, porque hay medicamentos que tampoco responderían si no se tuviera esa mutación concreta».
Pero, ¿en qué consiste el diagnóstico molecular? «Explicarlo es muy fácil porque es una PCR y ahora todo el mundo sabe lo que es por el Covid», apunta la directora general de Genomica. Se trata de extraer una muestra del paciente, «que normalmente suele ser una biopsia o, en el caso de lo que llamamos biopsia líquida, sangre o plasma. De ahí obtienes el ADN del paciente, lo amplificas por PCR, logrando millones de copias de él, y detectas si ese paciente tiene una mutación; de otra manera sería imposible».
En esa extracción del ADN del paciente oncológico y en el análisis de genes es donde la Clínica Universidad de Navarra (CUN) centra parte de sus esfuerzos, más allá de técnicas avanzadas de imagen «como la biopsia guiada por resonancia, aplicada en cáncer de próstata, o toda la tecnología relacionada con la medicina nuclear, fundamentalmente con el PET, que es de altísima resolución», señala Antonio González, director de Oncología Médica de la CUN en Madrid.
Él mismo explica que lo más novedoso que han incorporado en el abordaje del cáncer «es poder hacer análisis de 500 genes en los tumores de los pacientes que se diagnostican o de aquellos que acuden a consultar a la clínica, lo que nos permite hacer un screening molecularde los tumores desde el principio», con lo que se favorece el tratamiento y el pronóstico.
«Disponíamos ya de una plataforma de ciento y pico genes y ahora damos el salto a más de 500, poniéndonos al nivel de otras que hay en EEUU como la Foundation Medicine. Poder diagnosticar muy bien a los pacientes y darles lo que necesitan es el motor de nuestra actividad», asevera el director de Oncología Médica de la CUN en Madrid.
En general, este análisis tiene aplicación en casi todos los tumores, «pero hay algunos donde tiene una aplicación extrema, como es el cáncer de pulmón donde se han encontrado más mutaciones de genes que llevan asociado un tratamiento. Probablemente sea la enfermedad que más se beneficie, aunque también el cáncer de colon y recto tiene un altísimo beneficio».
Disponer de una diana molecular que tiene un tratamiento hace que el pronóstico de los tumores y, por tanto, las expectativas de supervivencia de los pacientes mejore considerablemente. «Un paradigma es el cáncer de ovario con mutaciones de BRCA. A día de hoy, las pacientes con este tipo de cáncer tienen más supervivencia porque disponemos de medicamentos específicos frente a esa alteración, que son los inhibidores de PARP. Y esto ha hecho que se duplique la supervivencia».
«Si en cáncer de ovario, estadios III y IV que es lo normal del diagnóstico, la supervivencia a cinco años sin recaer era del 20% o 25%, ahora hemos conseguido que la mitad de las pacientes a cinco años no recaiga. Aún queda la otra mitad, pero hemos duplicado las que están sin recaída. Es un ejemplo de cómo ha cambiado la historia natural de estos pacientes», concluye González.
DIARIO MEDICO