CAMBIO DE PARADIGMA EN ONCOLÓGIA”
El investigador Joan Massagué lidera el nuevo Proyecto de Ecosistemas del Cáncer, dotado con 100 millones de dólares
Joan Massagué, en el Instituto Sloan Kettering de Nueva York
Memorial Sloan Kettering Cancer.
Pese a los esfuerzos de este fenómeno el cancer parece infinito en su etiología y evolución.
Actua como un ser viviente que tienen multiples artimañas para sobrevivir.
Afortunadamente personas como Massague tienen una visión amplia y una gran capacidad de verlo en conjunto
Después de que la investigación sobre las células del cáncer haya revolucionado los tratamientos oncológicos en los últimos 25 años, Joan Massagué considera que ha llegado el momento de ir un paso más allá.
La inmunoterapia, que se ha introducido en los últimos años y trata con éxito ciertos tipos de cáncer, nos muestra el camino. No es un tratamiento que ataque directamente la célula cancerosa, sino que estimula las células inmunitarias naturales del organismo para que ataquen el tumor.
“Para continuar mejorando los tratamientos, nos enfrentamos al reto colosal de comprender, no sólo cuáles son los efectos de las mutaciones genéticas en las células tumorales, sino cómo interactúan las células con el conjunto del organismo; tenemos que ir más allá de la genómica”, declara el científico catalán, que dirige el Instituto Sloan Kettering de investigación del cáncer en Nueva York.
Para avanzar hacia este objetivo, Massagué ha liderado la creación del Proyecto Kravis de Ecosistemas del Cáncer, financiado por la Fundación Marie-Josée y Henry R. Kravis con cien millones de dólares para los próximos diez años.
¿Con la genética ya no basta para seguir mejorando los tratamientos?
Nos encontramos ante un cambio de paradigma en la investigación del cáncer. Las terapias dirigidas, basadas en las alteraciones genéticas de las células tumorales, han revolucionado los tratamientos oncológicos, pero tienen un techo. Al mismo tiempo que se han ido desarrollando estas terapias y hemos tomado conciencia de sus límites, hemos empezado a comprender mejor la importancia de lo que ocurre en el entorno de las células del cáncer.
¿La evolución de un cáncer depende de su entorno?
Hay muchas células que tienen mutaciones carcinogénicas, pero muy pocas tienen la capacidad de originar un tumor. Las mutaciones son necesarias pero no suficientes para que se inicie el cáncer. Tanto el origen como la progresión de los tumores depende en gran medida del ecosistema del tejido local, del órgano y del conjunto del organismo.
¿Concretamente de qué depende?
El microentorno del tumor es importante, pero también lo son la inmunidad del organismo, la microbiota intestinal, el metabolismo, la inflamación… Las terapias dirigidas han dominado tanto el panorama de la investigación en los últimos años que han eclipsado esta otra parte, que vemos cada vez más claramente que también es importante. Ahora podemos empezar a hacernos preguntas concretas que podamos responder.
¿Cómo se puede traducir todo esto en nuevos tratamientos?
La inmunoterapia, que se ha introducido en los últimos años y trata con éxito ciertos tipos de cáncer, nos muestra el camino. No es un tratamiento que ataque directamente la célula cancerosa, sino que estimula las células inmunitarias naturales del organismo para que ataquen el tumor.
Ha hablado de inflamación y de metabolismo. ¿Algunos fármacos ya aprobados para otras indicaciones podrían ser útiles para tratamientos oncológicos?
Absolutamente. Nos falta comprender mejor cómo interactúan los tumores con el organismo. Pero es muy posible que, para algunos pacientes que presenten determinados cuadros metabólicos o infecciosos, podamos reducir la probabilidad de recidiva con fármacos ya existentes.
Con cien millones de dólares disponibles, ¿por dónde tiene previsto empezar?
La mayoría de preguntas que tenemos ahora suponen retos colosales. Por ejemplo, ¿cómo consiguen las metástasis evadirse de la inmunidad? ¿Cuál es el papel de la microbiota intestinal en la progresión de los tumores? ¿Cómo explota el cáncer los mecanismos naturales de regeneración y reparación del organismo? No podemos esperar que ningún laboratorio pueda contestar por sí solo a estas grandes preguntas. Nos vamos a tener que organizar de manera que diferentes laboratorios colaboren desde el principio persiguiendo un mismo objetivo.
¿La prioridad será mejorar los tratamientos?
Mejorar la atención a los pacientes es el objetivo final, pero para ello hay que apoyar la investigación básica, que es fuente de nuevas ideas. En mi institución tenemos muy claro que sería un grave error reducir la investigación básica. En muchos de nuestros laboratorios la ciencia básica convive con la investigación traslacional dirigida al cáncer. Nuestro objetivo no es solo encontrar la próxima terapia a corto plazo. También es sentar las bases de las mejoras que deben llegar a medio y largo plazo.
¿Cuál será la primera gran pregunta que abordarán?
Aún no está decidida. Abriremos una convocatoria dirigida a equipos de Sloan Kettering, que podrán colaborar con científicos de otras instituciones, y tendremos un comité asesor externo que las evalúe. No se aprobarán muchas propuestas. Para que tengan la financiación que necesitan, tienen que ser pocas y muy potentes.
¿Investigadores de instituciones españolas podrían participar en alguno de estos proyectos?
¿Por qué no? La idea es que en cada proyecto colaboren unos cuatro o cinco grupos de investigación. Los proyectos se coordinarán desde Sloan Kettering pero, si hay investigadores en otras instituciones que consideramos que pueden ser claves, se les invitará a participar. Si alguno de ellos trabaja en un centro de investigación en España, no sería un obstáculo.
La importancia del entorno en el cáncer
Determinar la composición de los fluidos biológicos que nutren al tumor permitirá desarrollar nuevos medios de cultivo, parecidos al ambiente natural, para el ensayo de fármacos antineoplásicos.
Cultivar células cancerosas en un medio que difiere en composición del entorno natural del tumor explicaría el bajo porcentaje de éxito de los compuestos antitumorales en modelos in vivo. En la imagen, células pancreáticas de ratón. [Min Yu/USC]
En comparación con las células sanas, los tumores consumen mayor cantidad de glucosa. Por ello, el metabolismo del cáncer depende en gran medida de la cantidad y tipo de nutrientes presentes en el ambiente que lo rodea.
Ahora, Alexander Muir y su equipo, del Instituto Tecnológico de Massachussets, junto con científicos del Instituto del Cáncer Dana-Farber y la Universidad de Chicago, han analizado la composición del plasma sanguíneo y el líquido extracelular que nutre la neoplasia. Ello permitirá desarrollar nuevos medios de cultivo para el estudio de fármacos que eviten el crecimiento y proliferación celular.
El trabajo, publicado por la revista eLife, identifica y cuantifica más de 118 componentes presentes en el entorno de un modelo animal de cáncer de páncreas. Según los resultados, ambos fluidos, plasma y líquido, contendrían metabolitos distintos. En concreto, los científicos detectaron niveles mínimos de aminoácidos implicados en la función del sistema inmunitario, como la arginina, la cistina y el triptófano, en el líquido extracelular. Por el contrario, hallaron glicina y glutamato, en abundancia. Para los autores, el elevado consumo de nutrientes por parte del tumor alteraría el equilibrio con el plasma y explicaría las diferencias observadas.
Asimismo, el análisis adicional de carcinomas pulmonares mostró que la localización del tumor también afectaría la concentración de metabolitos de su entorno.
Muir y sus colaboradores destacan la importancia del hallazgo para la investigación de nuevos compuestos con actividad antitumoral. En su mayoría, dichos ensayos se realizan en células cancerosas en cultivo. Sin embargo, los buenos resultados obtenidos in vitro en contadas ocasiones se confirman en modelos in vivo. En cambio, el uso de medios de cultivo de composición parecida al entorno real de la neoplasia aumenta el porcentaje de éxito.
Además, según los investigadores, las conclusiones del estudio confirman la necesidad de caracterizar cada tipo de tumor, así como el ambiente que lo rodea, a fin de identificar las necesidades nutricionales de cada uno y diseñar, así, terapias más efectivas.
Referencia:
Marta Pulido Salgado
«Quantification of microenvironmental metabolites in murine cancers reveals determinants of tumor nutrient availability», de M R Sullivan et al., en eLife, 8:e44235, publicado el 16 de abril de 2019.
JOSEP CORBELLA BARCELONA 21/03/2022 00:10Marta Pulido Salgado