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ADN TUMORAL. SU INHIBICION

12 febrero 2021 / Enrique Rubio / Sin comentarios

ADN TUMORAL. SU INHIBICION

Imagen: Células tumorales. Izzat Suffian, Pedro Costa, Stephen Pollard, David McCarthy & Khuloud T. Al-Jamal.

En condiciones basales todas las celulas tienen mecanismo de reparacion de su ADN, que se altera frecuentemente a lo largo de su vida. Este mecanismo lo tienen tambien las celulas tumorales, pero al multiplicarse muy rapidamente, estos mecanismo reparadores son muy debiles.

La radioterapia y quimioterapia en general, destruyen estos mecanismo celulares tumorales, e impiden su reparacion.

El tratamiento químico del cáncer comenzó con la comprensión de que los agentes dañinos del ADN, como el gas mostaza, presentan propiedades antitumorales notables

Un ensayo clínico de un compuesto que impide la proliferación celular en células cancerosas ha mostrado resultados prometedores en pacientes con tumores sólidos avanzados. Los resultados de este ensayo clínico fueron publicados en la revista Cancer Discovery.

La inhibición de ATR reduce la proliferación de diferentes tipos de cáncer con deficiencias en la reparación del ADN

Una amplia gama de investigaciones preclínicas y una extensa literatura de base científica respaldan el desarrollo de los inhibidores de la quinasa ATM y ATR

Las técnicas de secuenciación actuales pueden identificar mutaciones en genes DDR que pueden afectar la respuesta de las células cancerosas a los inhibidores de ATM o ATR.

Sin embargo, sin estudios funcionales, las consecuencias de estas mutaciones son difíciles de predecir para proteínas como, por ejemplo, ATM, MRE11, RAD50 o FANCD. Adicionalmente, Los defectos de DDR pueden surgir por mecanismos epigenéticos y / o postranscripcionales. Por lo tanto, será esencial desarrollar biomarcadores que puedan determinar de manera sólida el estado funcional de las vías DDR en los tumores y ayudar a diferenciar entre mutaciones nocivas y benignas.

Para los estudios de combinación, es probable que un tema clave sea la preocupación por el potencial de aumento de la toxicidad del tejido normal, y la identificación de las combinaciones y programas que tienen el mayor potencial de efectos selectivos de tumores es un área prioritaria de investigación que necesita más investigación. Los inhibidores selectivos de ATR se encuentran actualmente en fase de desarrollo clínico 1 y parece probable que los inhibidores de ATM con buenas propiedades farmacológicas estén disponibles en un futuro próximo. En particular, los inhibidores de otros objetivos de DDR, incluidos PARP, CHK1 / 2, WEE1 y DNA-PKcs, también se encuentran en desarrollo clínico y será de gran interés seguir el progreso de estos enfoques y utilizar los resultados emergentes para guiar mejor el futuro. desarrollo clínico de inhibidores de ATM y ATR.

En consecuencia, el desarrollo temprano de fármacos se centró en productos químicos genotóxicos, algunos de los cuales todavía se utilizan ampliamente en la clínica. Sin embargo, la eficacia de tales terapias a menudo está limitada por los efectos secundarios de estos medicamentos en las células sanas. Un refinamiento a este enfoque es utilizar compuestos que pueden explorar la presencia de daño de ADN en las células cancerosas. Dado que el estrés por replicación (RS) es una fuente importante de inestabilidad genómica en el cáncer, la focalización de la ataxia quinasa de respuesta RS telangiectasia y la proteína relacionada con Rad3 (ATR) ha surgido como una alternativa prometedora. Con los inhibidores de ATR que ahora entran en ensayos clínicos, aquí revisamos la biología detrás de esta estrategia y discutimos posibles biomarcadores que podrían ser utilizados para una mejor selección de pacientes que responden a la terapia.

En el estudio, un equipo de investigadores del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres y la Fundación Royal Marsden NHS ha probado, por primera vez, un potencial tratamiento para frenar la proliferación celular en tumores sólidos avanzados con mutaciones en el gen ATM.

La función de ATR es esencial para la supervivencia de tumores con mutaciones en ATM

El gen ATM, ubicado en el cromosoma 11 humano, está relacionado con el control de la división celular y la reparación del ADN. Se han relacionado diferentes mutaciones en este gen con el Síndrome de Louis-Barr, así como con un mayor riesgo de padecer cáncer de estómago, vejiga y páncreas entre otros.

En células tumorales con defectos en la reparación del ADN, la actividad de otra enzima, codificada por el gen ATR, es esencial para su supervivencia. Es el caso de los tumores con mutaciones en ATM, en los que la actividad de la enzima ATR compensa sus defectos en la reparación del ADN. Por tanto, inhibir la actividad de ATR resulta una potencial estrategia terapéutica contra este tipo de cánceres.

En estudios anteriores, se había comprobado que la función del gen ATR es esencial en el desarrollo embrionario, puesto que la inhibición total del gen resulta fatal en modelos embrionarios de ratón. No obstante, inhibir la actividad de ATR en ratones adultos modelo no solo es tolerable, sino que reduce considerablemente la proliferación de diferentes tipos de cánceres con deficiencias en los sistemas de reparación del ADN.

Un nuevo fármaco inhibidor de ATR

El tratamiento utilizado en este estudio está basado en la acción de BAY 1895344, una molécula inhibidora de la enzima ATR, relacionada con la reparación del ADN en tumores con defectos en genes como ATM. La actividad antitumoral de este compuesto ya fue probada anteriormente en estudios con modelos animales para diferentes tipos de cáncer.

El Dr. Johann de Bono, profesor en el Instituto de Investigación del Cáncer en Londres, evaluo la seguridad y potencial terapéutico de BAY 1895344 en 21 pacientes con diferentes tipos de tumores sólidos avanzados. Todos los pacientes presentaban una o más alteraciones en el gen ATM y/o en la función de la enzima que codifica y los resltados mostraron una disminución en la proliferación celular de los tumores de 8 de los 21 pacientes. Además, el tratamiento redujo los tumores de 4 de los 13 pacientes restantes.

El principal efecto secundario observado en el estudio fue anemia, aunque en algunos casos los pacientes experimentaron neutropenia (niveles bajos de glóbulos blancos en sangre), trombocitopenia (niveles bajos de plaquetas en sangre), fatiga y náuseas. Muchos de estos efectos secundarios se revirtieron al administrar dosis menores de BAY 1895344.

Los resultados de este ensayo clínico sitúan a BAY 1895344.como un potencial fármaco contra la proliferación de diferentes tipos de cáncer en pacientes con mutaciones en ATM. «Nuestro nuevo ensayo muestra que este nuevo y prometedor tratamiento es seguro y puede beneficiar a algunos pacientes incluso con cánceres muy avanzados”.

La terapia dirigida es un tipo de tratamiento contra el cáncer que usa medicamentos para identificar y atacar a las células cancerosas causando poco daño a las células normales. Estas terapias atacan el funcionamiento interno de las células cancerígenas; la programación que hace que éstas sean diferentes de las células normales y sanas. Cada tipo de terapia dirigida actúa de forma diferente, aunque todas cambian la manera en que una célula cancerosa crece, se divide, se repara por sí misma, o interactúa con otras células.

Inhibidores de PARP

El rucaparib (Rubraca) y olaparib (Lynparza) son medicamentos que se conocen como inhibidores PARP (poli(ADP)-ribosa polimerasa). Las enzimas PARP normalmente están involucradas en un proceso que ayuda a reparar el ADN dañado del interior de las células. Los genes BRCA (BRCA1 y BRCA2) también están normalmente involucrados en otro proceso de reparación de ADN, y las mutaciones de estos genes pueden obstruir este proceso. Al bloquear el proceso de PARP, estos medicamentos dificultan en gran medida que las células del tumor con un gen BRCA anormal reparen el ADN dañado, lo cual a menudo resulta en la muerte de estas células.

El rucaparib (Rubraca) se puede emplear contra el cáncer de próstata en etapa avanzada que sea resistente a castración y que haya crecido a pesar de haber sido tratado con quimioterapia con un taxano (como docetaxel o cabazitaxel) o que no haya respondido a tratamiento con antiandrógenos. Puede utilizarse en hombres que presenten mutación en uno de los genes BRCA. Este medicamento se administra con un agonista de la LHRH o en hombres que se hayan sometido a una orquiectomía.

El olaparib (Lynparza) se puede emplear contra el cáncer de próstata en etapa avanzada que sea resistente a castración y que haya crecido a pesar de haber sido tratado con enzalutamida o abiraterona, medicamentos propios de la terapia hormonal. Puede utilizarse en hombres que presenten mutación en uno de los genes BRCA. Este medicamento se administra con un agonista de la LHRH o en hombres que se hayan sometido a una orquiectomía.

Efectos secundarios de los inhibidores de PARP

Antecedentes
Los fármacos de quimioterapia convencional actúan sobre la división celular al dañar el ADN de las células. Como las células cancerosas se dividen muy rápidamente, estos fármacos afectan a las células cancerosas a un mayor grado que a las células normales. Poder reparar el ADN es vital para la supervivencia de las células y las células normales tienen más de una vía de reparación del ADN. Sin embargo, las células cancerosas a menudo tienen defectos en las vías de reparación que las hace más susceptibles al daño del ADN. Los inhibidores de la PARP son un nuevo tipo de medicación que funciona al impedir que las células cancerosas reparen su ADN una vez que han sido dañadas por la quimioterapia.

Resultados principales
Se buscó en la bibliografía desde 1990 hasta mayo de 2014 y se encontraron cuatro ensayos aleatorios de inhibidores de la PARP versus otros tratamientos o placebo. También se encontraron cuatro estudios en curso. Los cuatro estudios finalizados incluyeron 599 pacientes con cáncer de ovario epitelial recidivante; tres incluyeron pacientes con enfermedad sensible al platino (recidiva de la enfermedad más de 12 meses después del último tratamiento con quimioterapia), y uno incluyó pacientes con enfermedad resistente al platino y parcialmente sensible al platino (recidiva de la enfermedad menos de seis meses o de seis a 12 meses después del último tratamiento con quimioterapia). Los cuatro estudios tuvieron datos que se pudieron agrupar en los análisis. Tres estudios probaron un inhibidor de la PARP conocido como olaparib y un estudio con solamente 75 pacientes probó el veliparib. Como promedio, cuando se agregó al tratamiento convencional, olaparib desaceleró la progresión de la enfermedad en las pacientes con enfermedad sensible al platino en comparación con placebo o ningún tratamiento agregado, pero no afectó la duración de la supervivencia general de las pacientes. Los eventos adversos de cualquier grado fueron frecuentes en el grupo de inhibidor de la PARP y en el grupo control; sin embargo, los eventos adversos graves fueron más frecuentes en el grupo olaparib que en el grupo control cuando se administró como tratamiento de mantenimiento después de un ciclo de quimioterapia. Los eventos adversos graves más frecuentes fueron anemia y fatiga. Veliparib tuvo pocos efectos secundarios graves, pero el número de participantes fueron demasiado pequeño para establecer conclusiones significativas.

La revision de la literatura reciente permite ver como los inhibidores de las enzimas reparadores del ADN tumoral, podrian ser efectivas en el tratamiento de tumores solidos.

Bibliografia

Nature Reviews Volumen de cáncer 18, páginas586–595(2018

. PUBLICADO EL NOVIEMBRE 16, 2020

Rubén Megía González, Genotipia

Yap, T. A. et al. Primer ensayo en humano de la ataxia oral telangiectasia y el inhibidor relacionado con Rad3 BAY 1895344 en pacientes con tumores sólidos avanzados. Discov de cáncer. 2020 Sep 28:CD-20-0868. doi: http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-20-0868

Reparación del ADN de cánceres avanzados. Instituto de Investigación del Cáncer en Londres. https://www.icr.ac.uk/news-archive/new-drug-targeting-dna-repair-shows-promise-in-range-of-advanced-cancers

Tratamiento del RETINOBLASTOMA

9 marzo 2020 / Enrique Rubio / Sin comentarios

TRATAMIENTO DEL RETINOBLASTOMA PEDIÁTRICO CON UN VIRUS ONCOLÍTICO

El retinoblastoma es un tumor canceroso que se desarrolla en la retina causado por una mutación en la proteína Rb, codificada por un gen supresor tumoral denominado RB1. Este tumor se presenta en mayor parte en niños pequeños y representa el 3% de los cánceres padecidos por menores de quince años.

Leucocoria del ojo derecho indicando la presencia de tumor.
El retinoblastoma es un tumor canceroso que se desarrolla en la retina causado por una mutación en la proteína Rb, codificada por un gen supresor tumoral denominado RB1.1 Este tumor se presenta en mayor parte en niños pequeños y representa el 3% de los cánceres padecidos por menores de quince años. Constituye la primera causa de malignidad intra-ocular primaria en los niños y la incidencia anual estimada es de aproximadamente 4 por cada millón de niños [1].
El mal puede ser hereditario o no serlo. La forma heredada puede presentarse en uno o ambos ojos y, generalmente, afecta a los niños más pequeños. El retinoblastoma presente sólo en un ojo es no hereditario y afecta prevalentemente a niños mayores. Cuando la enfermedad se presenta en ambos ojos, es siempre hereditaria. Debido al factor hereditario, los pacientes y sus hermanos deben someterse a examen periódicamente, incluyendo terapia genética, para determinar el riesgo que tienen de desarrollar el cáncer.
El retinoblastoma tiende a extenderse hacia el cerebro y la médula ósea, y más raramente se disemina por los pulmones. Estos son factores de pronóstico adverso, así como la invasión coroidal y a través del nervio óptico.1

Leucocoria en un niño con retinoblastoma.

Ojos cruzados en un niño con retinoblastoma.

El retinoblastoma es hereditario en el 40% de los casos; estos niños heredan un alelo mutado (primer evento o hit) en el locus retinoblastoma (RB1) a través de las células germinales. Una mutación somática o cualquier otra alteración en una única célula de la retina da lugar a la pérdida de la función del alelo normal restante, lo que inicia el desarrollo de un tumor. Este trastorno se hereda de manera dominante debido a la presencia de un elevado número de retinoblastos primordiales y su rápida tasa de proliferación, lo cual hace que sea muy probable que se produzca una mutación somática (segundo hit) en uno o más de los retinoblastos existentes. Dado que las posibilidades del segundo evento en la forma hereditaria son tan elevadas, este evento ocurre con frecuencia en más de una célula, de manera que los heterocigotos para esta enfermedad sufren a menudo tumores múltiples que afectan a ambos ojos. Por otro lado, la aparición del segundo evento es un fenómeno de tipo casual y no ocurre en todos los casos; por lo tanto, la penetrancia del gen del retinoblastoma es elevada aunque incompleta. Debido a que la mutación somática del segundo alelo que produce la pérdida de función ocurre con alta frecuencia, las familias que segregan un alelo mutado de un gen supresor de tumores (como RB1) presentan una herencia autosómica dominante de la predisposición al cáncer.2
El 60% restante de los casos es de carácter esporádico (no hereditario), en este caso ambos alelos RB1 de una célula han sido inactivados de forma independiente. En estos casos, generalmente el retinoblastoma sólo se localiza en un ojo. Una diferencia entre los tumores hereditarios y esporádicos es el hecho de que la edad promedio de los pacientes cuando se inicia la forma esporádica pertenece a la primera niñez, es decir, más tarde que la de los lactantes con la forma hereditaria.
Por tanto, existen dos formas de retinoblastoma: una forma bilateral (en la que aparecen tumores independientes en los dos ojos), familiar, y una forma unilateral (en la que aparece un solo tumor en uno de los ojos), esporádica.3 Los afectados con el primer tipo tienen una probabilidad 6 veces mayor de desarrollar otros tipos de cáncer durante su vida, sobre todo osteosarcoma.4 Esto se debe a que en las formas familiares, todos los tejidos somáticos presentan un alelo mutado, por lo que sólo necesitan una segunda mutación para provocar la pérdida de función, mientras que en los casos esporádicos hacen falta dos eventos en cada tejido, lo cual ocurre con menor frecuencia. La pérdida de un alelo se puede producir de diversas maneras:5
pérdida del cromosoma 13 completo;
pérdida del cromosoma 13 normal y duplicación del 13 con el gen mutado;
recombinación homóloga entre los dos cromosomas 13 durante meiosis;
adquisición de una mutación independiente en el segundo alelo de RB1;
En todos los casos, excepto en la mutación independiente, se perderían además todos los marcadores genéticos localizados alrededor de RB1 (y por tanto, ligados a este gen), una situación que se denomina pérdida de heterocigosidad (LOH por sus siglas en inglés, lost of heterozigosity).
Un estudio estadístico realizado por el Dr. Alfred G. Knudson y por el Dr. Thaddeus P. Dryja [2] de los casos de retinoblastoma, para explicar precisamente el mecanismo hereditario de este tumor,65 permitió definir el modelo de funcionamiento de los genes supresores de tumores e identificar el primero de estos genes, RB1. Knudson ganó el Premio Albert Lasker a la investigación médica por este trabajo.
Clínica
Uno de los hallazgos más característicos es la leucocoria; de hecho, es la segunda causa más frecuente de leucocoria en niños tras la catarata congénita. También se presenta estrabismo por afectación del área macular, inflamación del segmento anterior, glaucoma, desprendimiento exudativo de retina y proptosis cuando afecta órbita.
Tratamiento

Imagen histórica mostrando a Gordon Isaacs, el primer paciente tratado con el acelerador linear por retinoblastoma, en 1957. El ojo derecho de Gordon fue resecado el 11 de enero, 1957 ya que el cáncer se había propagado. El ojo izquierdo, en cambio, tenía solamente un tumor localizado que urgió al Dr. Henry Kaplan a intentar tratarlo con el haz de electrones.
La elección de tratamiento que haga el paciente dependerá de cuánto se extienda el mal dentro del ojo y más allá de éste.1El tratamiento de elección es la cirugía, aunque otras opciones de tratamiento con quimioterapia, termo o crioterapia. En un intento de preservar la visión el ojo menos afectado puede tratarse con radioterapia.
En los últimos años se ha ido desarrollando una técnica conocida como quimioterapia intraarterial supraselectiva que se está extendiendo por todo el mundo debido a sus buenos resultados, su disminución de los efectos secundarios y la mejora en la calidad de vida de los pacientes. Dicha técnica consiste en la introducción de un microcatéter desde la femoral hasta la propia arteria oftálmica, lo que permite aplicar una quimioterapia localizada. De este modo se evitan las repercusiones sistémicas de la quimioterapia tradicional, y además se pueden aumentar las dosis del fármaco quimioterápico hasta niveles que serían mortales si se diesen por vía sistémica.78

Aspecto funduscópico del retinoblastoma.

Aspecto del retinoblastoma trilateral a la RMN.
El virus ataca y destruye las células cancerígenas del retinoblastoma o cáncer de la retina en modelos animales

Uno de los pacientes afectado por un retinoblastoma con leucocoria, síntoma del tumor ocular.
Un equipo de investigadores del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona ha desarrollado un nuevo tratamiento experimental para el retinoblastoma o tumor de la retina, una enfermedad que supone el 11% de los tumores malignos en los niños menores de un año. El tratamiento consiste en inyectar un virus modificado genéticamente dentro del ojo afectado por el tumor. El virus selecciona, ataca y destruye las células cancerígenas, y se aplica en los niños cuyos tumores no responden a los tratamientos convencionales. El trabajo se ha publicado en la portada de la prestigiosa revista Science Translational Medicine y ha merecido uno de los premios más prestigiosos de la oncología pediátrica mundial: el premio Odile Schweisguth de la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica (SIOP).
La investigación ha reproducido experimentalmente tumores obtenidos de pacientes que no se habían curado con los tratamientos actualmente disponibles. Los investigadores de Sant Joan de Déu y de la compañía biotecnológica VCN Biosciences han demostrado que el virus oncolítico VCN-01, desarrollado por modificación genética del adenovirus tipo 5 – un virus común que normalmente causa síntomas de un resfriado – es capaz de infectar y multiplicarse solo en los tumores y no en células sanas de la retina. La selectividad del virus por los tumores se basa en el funcionamiento anormal del gen del retinoblastoma (RB1) en las células afectadas por el tumor, en las que se produce un aumento de la cantidad libre de una molécula denominada E2F-1.
El Hospital Sant Joan de Déu ha iniciado un ensayo clínico, dirigido por los doctores Guillermo Chantada, Jaume Catalá y Jaume Mora, para tratar con el virus oncolítico VCN-01 a pacientes con tumores oculares quimio-resistentes. El objetivo de este estudio experimental, en el que también participa VCN Biosciences, es describir la seguridad del tratamiento y obtener los primeros indicios de su eficacia clínica.
El nuevo tratamiento se aplica a los casos de retinoblastoma más agresivos
El cáncer de retina se diagnostica cada año a 8.000 niños en todo el mundo. Es el tumor ocular más frecuente en la población infantil. En la actualidad, cuando está indicada la preservación ocular, los niños reciben en una primera fase quimioterapia intraarterial, que se aplica a través de un largo y fino catéter introducido por la arteria femoral (en la ingle) y conducido hasta la arteria oftálmica para, una vez allí, administrar localmente la quimioterapia.
En ciertas ocasiones, además, se inyecta directamente quimioterapia dentro del ojo, en el denominado humor vítreo. En un 30% de los casos, sin embargo, el tumor no responde a ninguno de estos dos tratamientos y los oftalmólogos no tienen otra opción que extirpar el ojo afectado para evitar que el cáncer se extienda a otros órganos del cuerpo, ya que entonces las posibilidades de curación son muy bajas. Esta nueva terapia con virus pretende evitar la extirpación ocular y disminuir los casos de ceguera en pacientes con retinoblastoma.
Este nuevo tratamiento forma parte del conjunto de nuevas terapias avanzadas que está poniendo en marcha el Hospital Sant Joan de Déu y que representan un nuevo paradigma que permite la personalización del tratamiento de algunos tipos de cáncer.
El Hospital tiene abiertos varios ensayos clínicos basados en terapias innovadoras dirigidas al tratamiento del glioma difuso del tronco cerebral (un cáncer que hoy por hoy es incurable) el retinoblastoma (el cáncer de retina) y las leucemias linfoblásticas agudas de tipo B, tratadas en algunos casos con CART-19. Esta lína de trabajo se enmarca en el proyecto del futuro SJD Pediatric Cancer Center, concebido como un centro de asistencia e investigación traslacional, orientado a la puesta en marcha de nuevos tratamientos.
Bibliografía
↑ Saltar a:a b c Kumar, MBBS, MD, FRCPath, V.; Abul K. Abbas, MBBS, Nelson Fausto, MD and Jon Aster, MD (2009). «Retina and vitreous». Saunders (Elsevier), ed. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (8th edición).
↑ Nussbaum, R.L.; R. R. McInnes, H. F. Wilard. (2007). Thompson & Thompson Genetics in medicine. (7th edición). Saunders. ISBN 9781416030805.
↑ Alberts et al (2004). «Biología molecular de la célula». Barcelona: Omega. ISBN 54-282-1351-8.
↑ Kleinerman RA, Tucker MA, Tarone RE, et al. (abril de 2005). «Risk of new cancers after radiotherapy in long-term survivors of retinoblastoma: an extended follow-up». J. Clin. Oncol. 23 (10): 2272-9. PMID 15800318. doi:10.1200/JCO.2005.05.054.
↑ Saltar a:a b Gelehrter, T.; et al. (1998). Principles of Medical Genetics (2nd edición). Baltimore: Williams et Wilkins.
↑ Knudson AG (abril de 1971). «Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 68 (4): 820-3. PMC 389051. doi:10.1073/pnas.68.4.820.
↑ «The Evolution of Treatments for Retinoblastoma». Retina Today. Consultado el 29 de noviembre de 2011.
↑ «Superselective ophthalmic artery chemotherapy as primary treatment for retinoblastoma (chemosurgery». Ophtalmology. Consultado el 29 de noviembre de 2011.
ACTIVIDAD CLÍNICA DESTACADAS INVESTIGACIÓN PRENSA
24 ENERO 2019

Lactato y cáncer

18 febrero 2020 / Enrique Rubio / 1 comentario

EL LACTATO PUEDE PROVOCAR CÁNCER

En 2017 los investigadores Iñigo San Millán, de la Universidad de Colorado Springs, y George Brooks, de la Universidad de Berkeley, publicaron la hipótesis de que el lactato jugaba un papel muy importante en el desarrollo del cáncer. De hecho, San Millán y Brooks declaraban en ese momento que el lactato era el único componente metabólico presente y necesario en todas las etapas del cáncer.
En su hipótesis, los científicos explicaron el efecto Warburg por primera vez. Este efecto fue descubierto por el premio Nobel Otto Warburg en 1923 y asociaba exceso de lactato en el cuerpo con cáncer. Sin embargo, no se sabía el porqué de esa presencia. San Millán y Brooks descubrieron que el lactato se producía para desarrollar cáncer.
Los investigadores han seguido trabajando en esa línea y han conseguido demostrar su hipótesis: el lactato que se acumula (el que se relaciona con el cáncer) activa los principales genes mutados involucrados en el crecimiento y proliferación del cáncer. “De hecho, si estos genes mutados no están expuestos al lactato, tienen difícil el cometido de producir cáncer. Por ejemplo, el premio Nobel del año pasado se lo han dado a tres investigadores por su trabajo en el factor de transcripción HIF-1 el cual, cuando está mutado, es elemento fundamental en el desarrollo de muchos cánceres. Todavía no está muy claro qué activa la producción del HIF-1 en cáncer. En nuestro estudio hemos descubierto que el lactato regula directamente la expresión de HIF-1 entre un 290-480%”, nos cuenta San Millán.
Los resultados del nuevo estudio han sido recientemente publicados en la revista Frontiers in Oncology. En esta investigación los científicos expusieron células de mama humanas cancerosas a glucosa y se produjo lactato. Este aumentó la expresión de todos los principales genes mutados involucrados en el cáncer de mama entre un 150-800%.
Ahora, San Millán y su equipo están reproduciendo este estudio en otros cánceres como el de pulmón de células pequeñas y el de pulmón no microcítico. Están encontrando resultados similares al de mama.
El lactato es fundamental para el crecimiento del tumor ya que activa los principales genes mutados involucrados en el crecimiento y proliferación del cáncer.

Pero ¿qué es exactamente el lactato o ácido láctico? ¿Cómo funciona? ¿Qué lo produce? Vayamos por partes… El lactato es un producto que se obtiene de la combustión de la glucosa (bien obtenida de los alimentos que ingerimos, bien por la movilización del glucógeno almacenado en los músculos y el hígado) y que las células consumen para obtener energía. Es más, el lactato es una de las mayores fuentes de energía de las células. Destacar que cerebro y corazón son dos de los grandes consumidores de lactato de nuestro organismo.
Sobre cómo funciona el lactato, San Millán nos lo resume: “La dinámica del lactato es muy estable en general. Entra en las células y se convierte en energía pero no se acumula. Sin embargo, en el cáncer, parte de ese lactato se convierte en energía pero la mayoría se acumula constantemente en el sitio donde el tumor se produce. Lo que hemos descubierto es que este lactato que se acumula es fundamental para el crecimiento del tumor ya que activa los principales genes mutados involucrados en el crecimiento y proliferación del cáncer”.
Cuando hacemos ejercicio también producimos lactato, lo que nos podría llevar a pensar que con su práctica estaríamos avivando al cáncer. Pues bien, no hay nada que temer pues tal y como nos indica el investigador español, el lactato que fabricamos mientras corremos, jugamos al fútbol o nos machacamos en el gimnasio no se acumula sino que se convierte en energía y desaparece del músculo en minutos. Además, este lactato crea respuestas positivas para mejorar el rendimiento y la forma física. “Sin embargo, el lactato en el cáncer se acumula constantemente, no se “recicla” y como hemos demostrado se “desregula” y empieza a activar a los genes involucrados en el cáncer para que prosigan con su función de transformar células normales a células cancerígenas, así como para la función de crecimiento y proliferación del tumor”, nos explica. Así que ya lo sabes, el ejercicio adaptado a las condiciones personales de cada uno y bajo supervisión médica es bueno.
Otra duda que nos surge acerca del lactato es si reduciendo nuestra ingesta de azúcar y de hidratos de carbono, limitaríamos la cantidad de glucosa en nuestro organismo y con ella la posibilidad de que se produzca lactato. La respuesta no es sencilla. Para empezar, el cáncer, cuanto más agresivo es, más glucosa necesita y si esta no se encuentra a su disposición, se la va a robar al cuerpo y a los músculos. Al robar la glucosa de los músculos, se puede producir caquexia, es decir, la pérdida de masa muscular en pacientes con cáncer. De nuevo, cuanto más grave es el cáncer, mayor necesidad de glucosa tiene y mayor caquexia produce. Para que nos entendamos, los músculos se comerían a ellos mismos para producir la glucosa que la enfermedad requiere. “Por tanto hay que tener cuidado en restringir los carbohidratos en pacientes con cánceres ya que podría acentuar la caquexia en muchos de ellos. Estoy acabando un estudio con pacientes de cáncer con el hospital MD Anderson en Houston (el número 1 del mundo en cáncer) y efectivamente, estamos viendo que los pacientes con cáncer más avanzado y caquexia poseen significativamente menos cantidad de glucógeno que los pacientes sin caquexia y los pacientes sin cáncer. Todavía se necesita mucha investigación en este aspecto. No estoy diciendo que hay que aumentar el consumo de glucosa para nada, pero que restringir carbohidratos en estados de cáncer podría ser peligroso”, apunta el investigador español.
Siguientes pasos
El equipo de San Millán y Brooks está ahora tratando de bloquear el lactato y disminuir su producción. “Si logramos bloquear el lactato, acabaríamos con el cáncer ya que este se quedaría sin su “visa” o “pasaporte”. El problema es que todas las células consumen y producen lactato y si bloqueamos de forma sistémica al lactato, muy probablemente sería letal. Por tanto, nos estamos centrando en intentar bloquear exclusivamente el lactato presente en los tumores. De momento, en células de cáncer de mama así como de cáncer de pulmón estamos viendo una reducción in vitro en la proliferación y supervivencia de esas células cancerígenas de entre un 60-85% en tan solo 48h. Ahora hemos pasado a la fase in vivo, hemos implantado estos tumores en ratones y hemos empezado a estudiar la evolución de esos tumores. Estamos ya desarrollando nuevos abordajes para llegar al tumor de forma localizada y bloquear el lactato, aunque como toda la investigación lleva tiempo en probarla y luego en ser terapia exitosa”, concluye San Millán
Bibliografía
Iñigo San Millán, de la Universidad de Colorado Springs, y George Brooks, de la Universidad de Berkeley, publicaron la hipótesis de que el lactato jugaba un papel muy importante en el desarrollo del cáncer

LA BIOPSIA EN SANGRE Y LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO EN GLIOMAS CEREBRALES

13 febrero 2020 / Enrique Rubio / 3 comentarios

LA BIOPSIA EN SANGRE Y LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO EN GLIOMAS CEREBRALES

Poder obtener tejido tumoral a través de los distintos humores de nuestro organismo era un sueño y se ha convertido en realidad gracias a una serie de investigadores ocurrentes, que desde la sangre a los distintos fluidos de nuestro organismo pueden obtener muestras celulares, que nos entreguen un diagnóstico de manera poco cruenta y de fácil obtención y segura .

La biopsia líquida permite, por primera vez, hacer un rápido diagnóstico molecular del glioma y un pronóstico en base a la subclasificación tumoral.
El trabajo consigue simplificar la temida biopsia a cielo abierto de los tumores cerebrales.
Un estudio pionero liderado por Joan Seoane, director del Programa de Investigación Traslacional del Valle de Hebrón Instituto de Oncología (VHIO) y profesor Icrea, ha demostrado que el gracias al análisis genómico del ADN tumoral circulante (biopsia líquida) en líquido cefalorraquídeo (LCR) permite un diagnóstico más adecuado de los gliomas cerebrales, posibilita su clasificación y, por lo tanto, permite conocer mejor su pronóstico. La cirugía de los tumores cerebrales sigue siendo la pieza fundamental de su tratamiento, pero la biopsia líquida en LCR permite un manejo quirúrgico y clínico más preciso de estos pacientes, con un método menos invasivo, y ayuda a determinar el tratamiento a seguir en base a este pronóstico.
El trabajo, que se publica en la revista Clinical Cancer Research, es un claro ejemplo de investigación traslacional en el que también han participado varios miembros del Valle de Hebrón Barcelona Hospital Campus, entre investigadores de diferentes grupos del VHIO y oncólogos, patólogos y neurocirujanos del Hospital Universitario Valle de Hebrón, entre ellos el neurocirujano Francisco Martínez-Ricarte, primer firmante del estudio.
Una de las principales dificultades a la hora de abordar el diagnóstico de un tumor cerebral e identificar los diferentes subtipos de gliomas cerebrales que existen es su localización anatómica, además de los riesgos que supone realizar una biopsia cerebral para la identificación y el diagnóstico del tumor. Hasta ahora la única posibilidad de conocer qué subtipo tumoral afectaba al paciente era mediante una biopsia quirúrgica. «La biopsia líquida, por primera vez, permite un rápido diagnóstico molecular del glioma y, en base a esta subclasificación tumoral, conocer el pronóstico del paciente», investigación. «No todos los tumores cerebrales tienen el mismo pronóstico y, en parte, de esto dependerán también las decisiones que se tomen y los riesgos quirúrgicos que se afronten», En el curso del trabajo de investigación encabezado por Seoane se desarrolló una plataforma que ha permitido estudiar, de forma rápida y simultánea, el genotipo de siete genes relacionados con los gliomas.
El estudio detallado de subtipos moleculares del cáncer es imprescindible para el avance hacia una medicina oncológica cada vez más precisa y para llegar a aproximaciones terapéuticas más efectivas. Por ello, se trabajó tanto con muestras tumorales obtenidas por biopsia tradicional como con líquido cefalorraquídeo obtenido por punción lumbar para llevar a cabo la caracterización histopatológica de los pacientes. «De esta manera, con el análisis del ADN tumoral circulante en el líquido cefalorraquídeo han logrado clasificar hasta el 80 por ciento de los gliomas en tres subtipos diferentes. Hay que tener en cuenta que los pacientes de cada uno de estos subtipos tienen una supervivencia media muy diferente, que oscila entre 1 y 15 años. Debido a esta gran diversidad de pronósticos, resulta imprescindible una adecuada clasificación de los gliomas para seleccionar el mejor tratamiento para cada paciente.
La biopsia cerebral tiene evidente riesgo quirúrgico y nos asegura que tengamos una representación exacta del tumor, dada la heterogeneidad intratumoral que existe, las ventajas de poder estudiar el líquido cefalorraquídeo a modo de biopsia líquida, permite el diagnóstico y la subclasificación de los tumores.
La caracterización genómica de los gliomas es crucial para un manejo quirúrgico y clínico más preciso de los pacientes. Sin embargo, la dificultad para acceder a muestras tumorales por la localización anatómica de los mismos hacía necesario llevar a cabo procedimientos quirúrgicos de alto riesgo. Además, la evolución heterogénea intratumoral suponía un reto añadido, pues obligaba a continuas intervenciones para hacer un seguimiento de la evolución del tumor.
Hasta la fecha, la única técnica no invasiva que se empleaba era una imagen de resonancia magnética en aquellos pacientes sospechosos de tener un glioma. Sin embargo, seguía siendo necesaria una biopsia de tejido para confirmar los positivos. Era pues muy necesario desarrollar un método no invasivo que permitiera caracterizar estos tumores de cerebro y de esta forma facilitar su diagnóstico molecular. En los últimos años ha habido diferentes avances que han demostrado la eficacia de la llamada biopsia líquida a la hora de analizar el ADN tumoral circulante en el torrente sanguíneo. En este caso se ha podido demostrar la eficacia de este mismo método, pero en lugar de en sangre, analizando el líquido cefalorraquídeo. Se abre así una nueva vía tanto para el diagnóstico como para el seguimiento de unos pacientes que tienen pronósticos muy diversos y para quienes resulta crucial una correcta clasificación de los tumores.
Este trabajo que hoy se publica es uno de los primeros pasos de un proyecto de enorme magnitud financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer con un millón de euros para investigar el glioblastoma y la metástasis cerebral, y que dirige Joan Seoane. El proyecto, que incluye a varios grupos de investigación de diferentes centros, busca nuevas dianas terapéuticas y tratamientos, así como el desarrollo de nuevos métodos menos invasivos para el diagnóstico molecular de esta enfermedad, lo cual permitirá caracterizar los tumores y así poder seleccionar el mejor tratamiento para cada paciente.
BIOPSIA LÍQUIDA DE TUMORES CEREBRALES PEDIÁTRICOS
14 enero, 2020 no ha tardado mucho en aplicarse la biopsia líquida a los tumores cerebrales de los niños.
Científicos pertenecientes a la Fundación de Investigación HM Hospitales acaban de publicar en Cancers un estudio en el que, por primera vez, se ha logrado identificar alteraciones genéticas en tumores cerebrales de difícil acceso o inoperables en pacientes pediátricos mediante un simple análisis de sangre.
La principal conclusión de este hallazgo científico reside en que demuestran que, mediante el análisis en biopsia líquida, se podrán identificar las alteraciones genéticas de estos tumores, de forma rápida y sin ningún riesgo para el paciente, y así plantear tratamientos personalizados, lo cual es especialmente relevante en casos en los que las alternativas son reducidas.
Ángel Ayuso, director científico de la Fundación HM, junto con Blanca López-Ibor, directora de la Unidad de Hematología y Oncología Pediátrica de HM Hospitales, integrada en el Centro Integral Oncológico Clara Campal HM CIOCC, son los responsables del estudio, que ha contado, además, con la participación de un grupo multidisciplinar de investigadores básicos y clínicos de la Fundación HM y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).
El proyecto de investigación se inició hace 3 años gracias, en parte, a la financiación del Instituto de Salud Carlos III, la Fundación Mutua Madrileña y la Fundación Intheos, y la indispensable colaboración de pacientes y familiares de hospitales públicos y privados.
El resultado del estudio abre las puertas a nuevas posibilidades para la obtención de técnicas de diagnóstico menos invasivas. “Ya se había demostrado que se podían encontrar mutaciones de tumores cerebrales pediátricos a partir de líquido cefaloraquídeo.

La obtención del líquido cefalorraquídeo tanto el niño como del adulto es fácil en cualquier clínica neurológica tanto por vía lumbar o, suboccipital la prueba de ello a está en el trabajo de arriba que realizan Seoane y Martínez

Ángel Ayuso, director científico de la Fundación HM, junto con Blanca López-Ibor, directora de la Unidad de Hematología y Oncología Pediátrica de HM Hospitales, prefieren hacer la biopsia líquida, principalmente en sangre, como fuente para detectar mutaciones en tejido tumoral de pacientes oncológicos, es una técnica que ya se utiliza en cáncer de mama, pulmón, colorectal o melanoma, entre otros; todos ellos expulsan mucha cantidad de ADN tumoral a la sangre. Sin embargo, en otros tumores de pequeño tamaño, o localizado en zonas poco irrigadas o con barreras que dificultan el acceso al interior de vasos sanguíneos, como tumores cerebrales, la cantidad de ADN tumoral expulsada a la sangre es muy pequeña, lo que hace casi imposible detectar dichas mutaciones del tejido tumoral en sangre.
“Ángel Ayuso, director científico de la Fundación HM, junto con Blanca López-Ibor afirman que también en estos casos se puede obtener dicha información directamente a partir de un simple análisis de sangre. Esto abre las puertas a la realización de estudios más robustos encaminados a mejorar la sensibilidad y especificidad de las técnicas de detección utilizadas en estos tipos de tumores. Ahora sabemos que los tumores cerebrales pediátricos inoperables o de difícil acceso, también expulsan ADN a sangre y podemos identificarlo”, afirma Ayuso.
El siguiente paso en esta investigación es lograr datos más robustos que corroboren y amplíen las conclusiones alcanzadas. “Por suerte, estos tumores tienen una incidencia baja en la población. Sin embargo, al mismo tiempo, esto hace más difícil conseguir un número de pacientes que permita un estudio robusto, con un número de pacientes suficientemente alto. Será necesario articular la colaboración de varios hospitales de referencia para conseguir un número de muestra significativo”,.
La única diferencia entre estos trabajo es que se pretende hacer biopsia desde los fluidos. Lo lúdico a pensar que el líquido cefalorraquídeo está más en contacto con los tumores cerebrales que la sangre .

Referencias
Joan Seoane, y F Martinez Programa de Investigación Traslacional del Valle de Hebrón Instituto de Oncología (VHIO) y profesor Icrea análisis genómico del ADN tumoral circulante (biopsia líquida) en líquido cefalorraquídeo
BIOPSIA LÍQUIDA DE TUMORES CEREBRALES PEDIÁTRICOS
14 enero, 2020 Fundación de Investigación HM Hospitales Cancers

EL ATLAS MÁS COMPLETO DEL GENOMA DEL CÁNCER ADN BASURA’

8 febrero 2020 / Enrique Rubio / Sin comentarios

EL ATLAS MÁS COMPLETO DEL GENOMA DEL CÁNCER ADN BASURA’

Es una repetición de un trabajo publicado sobre cambios genéticos previos al CÁNCER

Artículo de investigación del Instituto Europeo de Bioinformática del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL-EBI), en Alemania, y del Instituto Francis Crick, en Reino Unido.
Un consorcio internacional ha secuenciado casi 2.700 genomas de 38 tumores diferentes. Los datos obtenidos aportan una pormenorizada panorámica de los procesos biológicos que conducen al desarrollo del cáncer y abren la puerta a su detección y tratamiento precoz.

Cristina G. Lucio
5 febrero, 2020

Se han podido determinar que en casi la totalidad de los cánceres analizados había, al menos, una mutación ‘responsable’ de que se desencadenara el proceso de malignización, con una media de casi cinco ‘promotores’ tumorales en cada cáncer estudiado. Sólo en un 5% de las muestras no pudo identificarse la ‘huella’ genética que encendía la mecha del cáncer.

Un completo mapa, con los hitos más importantes, las rutas más transitadas e incluso los atajos menos conocidos. Esa panorámica del cáncer es la que ha conseguido dibujar un consorcio internacional en el que han participado más de mil científicos de cuatro continentes. Después de analizar casi 2.700 muestras de 38 tipos de cáncer, este equipo ha logrado por fin ‘fotografiar’ la mayor parte de los procesos y cambios biológicos que conducen al desarrollo del cáncer. La nueva información, subrayan los investigadores, abre la puerta a la detección precoz y la optimización de los tratamientos.
En total, los científicos han manejado más de 800 terabytes de datos en el análisis genómico más completo realizado hasta la fecha. Los detalles se publican en 23 artículos publicados en distintas revistas, principalmente del grupo Nature. “Los nuevos hallazgos son clave para el desarrollo de una medicina personalizada”, señala Ivo Gut, director del Centro Nacional de Análisis Genómico, parte del Centro de Regulación Genómica de Barcelona, que ha aportado al proyecto la secuenciación de 95 tumores de leucemia linfática crónica.
Este gran estudio, que ha analizado casi 3.000 tumores desde todos los puntos de vista posibles en lo que se refiere a genómica, continúa el investigador, ha permitido sacar a la luz aspectos novedosos sobre el comportamiento del cáncer que, sin duda, contribuirán a mejorar su abordaje.
Además, entre otros aspectos, han comprobado que es posible identificar mutaciones asociadas al desarrollo del cáncer años antes de que el tumor de la cara. Y, muy importante, también han demostrado que el erróneamente llamado durante años ‘ADN basura’ también cumple un papel en la activación de determinados tumores.
En ese sentido, es importante el trabajo realizado por Jose M.C. Tubío, director del grupo Genomas y Enfermedad del Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) de la Universidad de Santiago de Compostela, que ha participado en el proyecto desde sus inicios en 2013.
A través del análisis, este equipo ha conseguido descubrir un nuevo mecanismo de mutación implicado en el desarrollo de distintos tumores localizado en el llamado ADN basura.
Según explica Tubío a través del teléfono, en el material genético se encuentran los llamados retrotransposones o ‘genes saltarín’, que son capaces de movilizarse en el genoma tumoral, desplazándose de un sitio a otro y promoviendo grandes reestructuraciones del genoma.
Su acción más frecuente, comenta Tubío, es provocar la pérdida de material genético en la zona donde se integran. “Esas pérdidas, por ejemplo, pueden suponer la desaparición de genes claves para el funcionamiento de la célula o genes supresores de tumores, lo que facilita la aparición del cáncer”, señala el investigador.
Además, también pueden provocar otras restructuraciones, como traslocaciones cromosómicas. Según el estudio realizado por los investigadores gallegos, este tipo de mutación se da especialmente en cuatro tipos de tumores: el de esófago, cabeza y cuello, pulmón y colorrectal. “Sabemos, por ejemplo, que algunos factores como el tabaco son capaces de activar la movilización de estos genes ‘saltarín’”, comenta Tubío.
Los investigadores, que han identificado más de 100 retrotransposones relacionados con el cáncer, han querido dar un paso más en la investigación y ahora mismo se encuentran tratando de desarrollar, por un lado, test diagnósticos que permitan identificar a los pacientes que tengan activado este tipo de mecanismos; y, por otro, tratamientos que puedan frenar su actividad.
“En el laboratorio ya estamos llevando a cabo pequeñas pruebas de concepto con diferentes tratamientos”, expone.
Todo el trabajo enmarcado en el consorcio internacional Pan-Cancer, subraya el investigador, permitirá avanzar en la prevención y tratamientos del cáncer. “Es la primera vez que se analiza con tanto detalle genómico tantos tumores y eso dará resultados”, comenta.
Coincide con su punto de vista Ivo Gut: “Es importante tener en cuenta que se ha analizado el genoma completo de todos estos cánceres, no sólo los exomas, como es lo habitual, y eso nos ha permitido y permitirá conocer muchos puntos débiles en el genoma”.
“Conociendo estos patrones, espero que en el futuro podamos hacer un análisis pormenorizado de cada paciente y usar todo este big data para tomar decisiones y optimizar los tratamientos”, concluye. “Tenemos mucha información y una herramienta muy útil para seguir trabajando”.

RADIOTERAPIA Y TEMOZOLOMIDA EN GLIOBLASTOMAS

7 febrero 2020 / Enrique Rubio / Sin comentarios

RADIOTERAPIA Y TEMOZOLOMIDA EN GLIOBLASTOMAS
Este trabajo fue presentado en la 49a Reunión Anual de la Sociedad Americana de Radiación Terapéutica y Oncología (ASTRO), los investigadores actualizaron los resultados de su ensayo aleatorizado de fase 3 que exploró la ventaja de supervivencia del tratamiento. El 30 de octubre de 2007 en (Los Angeles) se presentó un trabajo—temozolomida (Temodar/Temodal, Schering-Plough)
Junto a la radioterapia prolonga la vida de muchos pacientes con glioblastoma.
El glioblastoma es un tumor maligno del cerebro que sigue resistiéndose a los tratamientos, por ello es el trabajo donde el binomio radioterapia y temozolomide . aumentan. la supervivencia del humor
. «Este es un ensayo europeo y canadiense muy grande, y muestra que en realidad podemos estar dando un giro en el tratamiento del glioblastoma. Finalmente tenemos alguna evidencia de sobrevivientes a largo plazo».
Este ensayo sobre el glioblastoma, publicado por primera vez en el New England Journal of Medicine (Stupp R et al. N Engl J Med. 2005; 352:987-996), mostró una mejora en la mediana y 2 años de supervivencia en pacientes que reciben temozolomida concomitante y adyuvante con radioterapia sobre los que reciben radioterapia sola.
Antes de este ensayo, según los informes, había habido pocos progresos en la investigación del glioblastoma durante los 30 años anteriores. Los pacientes normalmente vivían entre 6 y 12 meses después del diagnóstico y casi no había sobrevivientes más allá de 2 años. A los pocos meses de su publicación, la adición de temozolomida a la radioterapia se convirtió en el estándar de atención.
Estos últimos números, presentados durante una sesión plenaria en ASTRO, muestran que el beneficio de supervivencia de la terapia puede continuar más allá de 2 años para muchos pacientes. «La ventaja de supervivencia conferida sigue siendo significativa y clínicamente relevante con un seguimiento más largo», dijo a la reunión el autor principal René-Olivier Mirimanoff, MD, del Centro Hospitalario Universitario y la Universidad de Lausana, en Suiza. «Hemos observado una proporción significativa de pacientes que sobreviven al menos 4 años con este régimen», dijo.
Demostró que el 12% de los pacientes que recibieron tratamiento vivieron durante 4 años, en comparación con sólo el 3% que recibieron radiación sola. Una cuarta parte de los pacientes estaban vivos a los 4 años, números de supervivencia nunca antes vistos en el glioblastoma. Sin embargo, advirtió el Dr. Mirimanoff, el pronóstico general para la mayoría de los pacientes sigue siendo pobre.
Los investigadores aleatorizaron 573 pacientes recién diagnosticados para recibir radioterapia estándar (60 Gy en 30 fracciones diarias de 2 Gy, con un volumen bruto tumoral–volumen objetivo clínico [GTV-CTV] margen de 2 a 3 cm) o la misma radioterapia con temozolomida concomitante (75 mg/m2 diarios 7 días por semana durante 35 a 42 días), seguido de hasta 6 ciclos de precálculozolomida adyuvante (150 a 200 mg/m2, diariamente durante 5 días, cada 28 días).
Supervivencia general para los pacientes que reciben terapia
Supervivencia (y) Radioterapia sola (n.o 286), % Temozolomida Plus Radioterapia (n-287), %
2 10.9 27.2
3 4.4 16.4
4 3.0 12.1
Relación de peligro, 0,63 (0,53 – 0,75); P < .0001 Los investigadores encontraron que temozolomida añadida a la radioterapia era más eficaz en pacientes con los mejores factores de pronóstico. Este fue también el caso de los pacientes con MGMT metilado, un gen de reparación suprimido. Has elegido tengo que hacer con el otro recital han ido. Entre los ensayos en los trabajos se encuentran iniciativas que analizan el aumento de las dosis de temozolomida y la adición de nuevas terapias dirigidas y agentes antiangiogénicos. Allison Gandey…. Sociedad Americana de Radiación Terapéutica y Oncología 49a Reunión Anual: Sesión Plenaria 3. Octobe presentado

Cambios genéticos previos al CÁNCER

6 febrero 2020 / Enrique Rubio / 1 comentario

Cambios genéticos previos al CÁNCER

Artículo de investigación del Instituto Europeo de Bioinformática del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL-EBI), en Alemania, y del Instituto Francis Crick, en Reino Unido.
Como ocurre con el Alzheimer, en Cáncer se sospechaba que podría ocurrir algo parecido y ya existían algunos indicios
El cáncer se produce en el organismo poco a poco, los primeros cambios biológicos en el cerebro pueden comenzar hasta 20 años antes de que llegue el diagnóstico.

Este este trabajo que hoy se publica en Nature, está dentro del Proyecto Pancáncer de genomas completos (PCAWG, por sus siglas en inglés), una colaboración internacional en la que han participado de más de 1300 científicos y médicos de cuatro continentes que durante una década han analizado y secuenciado genomas completos de los tipos de tumores más frecuentes. El objetivo era identificar y catalogar los patrones subyacentes de mutaciones que, al final, dan lugar a los distintos tipos de cáncer.
España ha contribuido al proyecto mediante la secuenciación de 95 tumores primarios de leucemia linfática crónica, coordinada por los científicos Elías Campo y Carlos López-Otín y llevada a cabo en el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG), que forma parte del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona. Joan Massagué descifra el origen de las metástasis

En algunos tumores, las mutaciones tempranas en tejidos sanos podrían aparecer hasta 10
años antes de que se diagnosticara la enfermedad Legal

En el caso de la enfermedad neurodegenerativa, los primeros cambios biológicos en el cerebro pueden comenzar hasta 20 años antes de que llegue el diagnóstico

En 2600 tumores de 38 tipos de cáncer distintos, muy frecuentes, como pulmón y mama, antes de que el paciente recibiera tratamiento, y han logrado determinar la cronología de cambios genómicos que ocurren en un tejido y que acaban en un cáncer.

“Para más de 30 cánceres ahora sabemos qué cambios específicos han ocurrido y cuando han tenido lugar
Comprender cómo, cuándo y en qué orden ocurren las mutaciones que acaban provocando un tumor y saber si una mutación ocurre de forma temprana o tardía en el historial de un tumor ayudará sin duda a desarrollar mecanismos de detección precoz.

Los autores no solo mapean las mutaciones genéticas, sino que han podido determinar la evolución y los eventos iniciales de muchos tipos de cáncer. En el caso de cáncer de colon, ya se había descrito hace años que diversas secuencias podían conducir a la enfermedad, también en mama. Y logran verlo en distintos tipos de cáncer y en una cantidad muy elevada de pacientes”,
En algunos tipos de cáncer, como el de ovario y los tumores cerebrales glioblastoma y meduloblastoma, han visto que estas primeras mutaciones tienden a ocurrir particularmente pronto y que el desarrollo de un cáncer puede, gestarse durante toda la vida de una persona

De un total de 2600 tumores en los que había 38 tipos de cáncer distintos pero muy frecuentes, como pulmón y mama , antes de que el paciente recibiera tratamiento, han logrado determinar la cronología de cambios genómicos que ocurren en un tejido y que acaban en un cáncer
Los daños genéticos que llevan al cáncer se pueden detectar años antes de la enfermedad
Un consorcio científico internacional publica el mapa más completo del genoma de los 38 tumores más frecuentes
En algunos tumores, las mutaciones tempranas en tejidos sanos podrían aparecer hasta 10 años antes de que se diagnosticara la enfermedad. (utah778 / Getty Images/iStockphoto)
En el caso de la enfermedad neurodegenerativa, los primeros cambios biológicos en el cerebro pueden comenzar hasta 20 años antes de que llegue el diagnóstico. En cáncer, desde hace tiempo se sospechaba que podría ocurrir algo parecido y existían algunos indicios en esa dirección. Ahora investigadores del Instituto Europeo de Bioinformática del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL-EBI), en Alemania, y del Instituto Francis Crick, en Reino Unido, han logrado confirmar esa hipótesis.
Han identificado mutaciones en tejidos sanos que aparecen hasta 10 años antes de que se desarrolle un tumor y que predisponen al individuo a sufrirlo. Para ello, han analizado el genoma completo de más de 2600 tumores de 38 tipos de cáncer distintos, muy frecuentes, como pulmón y mama, antes de que el paciente recibiera tratamiento, y han logrado determinar la cronología de cambios genómicos que ocurren en un tejido y que acaban en un cáncer. Como si se pudiera viajar en el tiempo y tomar miles de fotografías del proceso de creación de Da Vinci y averiguar así con precisión el orden de los trazos en la Gioconda, cuánto tiempo pasó entre uno y otro, y cuáles fueron decisivos para perfilar su misteriosa sonrisa.
Esto indica que ¿Podremos librarnos totalmente del cáncer en el futuro?
“Para más de 30 cánceres ahora sabemos qué cambios específicos es probable que ocurran y cuándo es probable que hayan tenido lugar -afirma Peter Van Loo, investigador del Instituto Francis Crick -. Desvelando estos patrones se abre la puerta a desarrollar nuevas pruebas genéticas que identifiquen indicios de cáncer mucho antes”, añade.
A lo largo de la vida, las células del organismo van adquiriendo mutaciones en su material genético. Forma parte del proceso normal: se dividen y, conforme envejecemos, comienzan a cometer errores al copiar su ADN. Muchos de estos errores no alteran el funcionamiento de la célula y si lo hacen, en la mayoría de ocasiones, la célula deja de ser viable y muere. Se sabe que hay algunos factores, como el tabaco o la predisposición genética, que pueden contribuir a acumular muchas más mutaciones, algunas de ellas perjudiciales, que pueden hacer que la alteración del ADN acabe formando un tumor.
En este sentido, investigadores han logrado, a partir de analizar 47 millones de cambios genéticos en la muestra de tumores que tenían, rebobinar hacia atrás y estimar cuándo se produjeron las alteraciones genéticas que ven en algunos cánceres y medir el progreso de un tumor. Han observado que esas primeras mutaciones en tejidos sanos suponen alrededor del 20% de todas las alteraciones genéticas presentes en tumores.
En algunos tipos de cáncer, como el de ovario y los tumores cerebrales glioblastoma y meduloblastoma, han visto que estas primeras mutaciones tienden a ocurrir particularmente pronto y que el desarrollo de un cáncer puede, de alguna manera, gestarse durante toda la vida de una persona. Como si el organismo fuera una ciudad en la que se van colapsando diferentes vías hasta provocar el colapso.
“Algunos cambios genéticos pueden haber ocurrido años antes del diagnóstico, mucho antes de que aparezca ningún otro indicio de que se ha desarrollado un cáncer y en tejido aparentemente normal”, destaca Van Loo, que considera que este resultado es “realmente sorprendente”.
Comprender cómo, cuándo y en qué orden ocurren las mutaciones que acaban provocando un tumor puede arrojar luz sobre los mecanismos de desarrollo del cáncer. Saber si una mutación ocurre de forma temprana o tardía en el historial de un tumor podría ayudar a desarrollar mecanismos de detección precoz.

“Lo interesante es que no solo mapean esas mutaciones sino que han podido determinar la evolución y los eventos iniciales de muchos tipos de cáncer. En el caso de cáncer de colon, ya se había descrito hace años que diversas secuencias podían conducir a la enfermedad, también en mama. Aquí lo que resulta muy potente es que logran verlo en distintos tipos de cáncer y en una cantidad muy elevada de pacientes”, considera Oriol Casanovas, investigador del Programa ProCURE del Institut Català d’Oncologia (ICO) l’Hospitalet.
Este descubrimiento, que hoy se publica en Nature, se enmarca en el Proyecto Pancáncer de genomas completos (PCAWG, por sus siglas en inglés), una colaboración internacional en la que han participado de más de 1300 científicos y médicos de cuatro continentes que durante una década han analizado y secuenciado genomas completos de los tipos de tumores más frecuentes. El ambicioso objetivo que perseguía este consorcio era identificar y catalogar los patrones subyacentes de mutaciones que, al final, dan lugar a los distintos tipos de cáncer.
España ha contribuido al proyecto mediante la secuenciación de 95 tumores primarios de leucemia linfática crónica, coordinada por los científicos Elías Campo y Carlos López-Otín y llevada a cabo en el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG), que forma parte del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona. Joan Massagué descifra el origen de las metástasis

Los resultados de este megaproyecto internacional, que se publican hoy en un conjunto de 23 artículos, seis en Nature y el resto en otras revistas del grupo Nature, trazan el mapa más completo hasta el momento del genoma del cáncer y se han puesto a disposición de todos los científicos del mundo, de forma abierta, lo que tendrá implicaciones para la comprensión del cáncer y de la progresión de los tumores, así como abrirá la puerta a diagnósticos más precoces y a desarrollar nuevas terapias.
Aunque “el genoma de cada paciente es único, hay unos patrones finitos, y con estudios lo suficientemente grandes como éste podemos identificar estos patrones y optimizar el diagnóstico y el tratamiento”, afirma Peter Campbell, miembro del comité directivo del proyecto e investigador del Wellcome Sanger Institute, en el Reino Unido.
Este trabajo ayuda a contestar una dificultad médica mantenida durante mucho tiempo: por qué dos pacientes que parecen tener el mismo cáncer pueden tener resultados distintos con el mismo tratamiento. Este compendio de estudios muestra las razones para ese comportamiento único, * están escritas en el ADN *.
“Por primera vez se liberan datos masivamente a nivel de genoma completo y eso mejora el el líder o tuvo y obtuvo conocimiento que tenemos del cáncer y de los mecanismos que lo inducen y nos abre la puerta a poder investigar en muchas nuevas líneas.
Esto nos ayuda a contestar una dificultad médica de hace mucho: por qué dos pacientes que parecen tener el mismo cáncer pueden tener resultados distintos con el miso tratamiento. Las razones están escritas en el ADN”.
PETER CAMPBELL del Wellcome Sanger Institute, dice El genoma ‘oscuro’ del cáncer, al descubierto.
Afirma que otro de los resultados novedosos de este compendio de estudios es que han analizado el genoma completo de 38 tipos de tumores, los más frecuentes. La mayoría de estudios hasta el momento se centraban en analizar la parte de genoma codificante, que es aquella que alberga los genes que codifican para proteínas, que son la ‘mano de obra’ de las células y se encargan de realizar las funciones necesarias para el organismo. En el Proyecto PanCáncer, los científicos han analizado, por primera vez, el 98% restante
.
“Durante décadas nos hemos centrado en identificar las consecuencias de los cambios en las partes del genoma que codifica para proteínas. Pero muchos cánceres no tienen mutaciones importantes en esa región, aunque algo está provocando ese cáncer. Por inferencia, sospechamos que las regiones no codificantes debían tener un papel importante”, considera Joachim Weischenfeldt, de la Universidad de Copenhaguen, en Dinamarca.
Muchas de las mutaciones que definen el cáncer suceden en ese 2% de región codificante, pero al mirar la región “oscura” los científicos han visto que hay muchos reguladores de esa región brillante. “Mutaciones en esas regiones oscuras del genoma definen si la materia brillante brilla o no. Quizás las proteínas de la región brillante no están alteradas, pero se empiezan a desregular, fragmentos de proteínas se expresan juntos, hacen funciones nuevas, generan, en última instancia, variantes estructurales que acaban conduciendo al cáncer”, comenta Casanovas, del ICO, que no ha participado en este proyecto.
“Por primera vez se liberan datos masivamente a nivel de genoma completo y eso mejora el conocimiento que tenemos del cáncer y de los mecanismos que lo activan y nos abre la puerta a poder investigar nuevas cosas”.
También han hallado nuevas firmas mutacionales, las huellas en el ADN que dejan factores como la radiación solar o el tabaco. Ahora los investigadores de todo el planeta podrán investigar qué sustancias químicas y qué procesos están asociados a esas firmas. “Esto aumentará nuestra comprensión sobre cómo se desarrollar el cáncer y descubrir nuevas causas de cáncer, lo que podrá orientar las estrategias de salud pública para implementar medidas de prevención”, según induce Mike Stratton, director del Wellcome Sanger Institute. Lo que qué tal
“Hasta el momento es como si de un puzle de 100 piezas, solo hubiéramos dispuesto de una colocada. Todo aquello que pasaba fuera de esa pieza no lo podíamos ver y no había manera de hacerlo. Ahora tenemos las 100, podemos ver todo el genoma del tumor”,.

Pero no hay que ser económico, además del tabaco y la radiación solar, se han identificado otros factores capaces de dejar firmas mutacionales en las células. (Xavier Cervera)
Hacia la medicina personalizada
“Los nuevos hallazgos son clave para el desarrollo de una medicina personalizada, una vez que la secuenciación del genoma de un cáncer sea común en el ámbito clínico”, afirma Ivo Gut, director del CNAG-CRG y líder de uno de los grupos de trabajo que forman el PCAWG. “En un futuro no demasiado lejano podremos diagnosticar el tipo de tumor con precisión, predecir con más certeza la progresión que toma un cáncer y qué tratamiento se debe escoger”, añade.
Para Casanovas, del ICO l’Hospitalet, los resultados aportados por el Proyecto PanCáncer servirán para refinar los estudios sobre la enfermedad. “Supondrán un cambio brutal de paradigma. Es como tener el mapa de la materia brillante del universo y, de repente, tener el de la materia oscura, con toda la información que nos faltaba”.
“En un futuro no demasiado lejano podremos diagnosticar el tipo de tumor con precisión, predecir con más certeza la progresión que toma un cáncer y qué tratamiento se debe escoger”.

No solo mapean esas mutaciones sino que han podido determinar la evolución y los eventos iniciales de muchos tipos de cáncer. En el caso de cáncer de colon, ya se había descrito hace años que diversas secuencias podían conducir a la enfermedad, también en mama. Aquí lo que resulta muy potente es que logran verlo en distintos tipos de cáncer y en una cantidad muy elevada de pacientes”,
Los datos estudiado provienen del genoma completo “Eso mejora el conocimiento que tenemos del cáncer y de los mecanismos que lo inducen y nos abre la puerta a poder investigar en muchas nuevas líneas ”, y puede contestar
: por qué dos pacientes que parecen tener el mismo cáncer pueden tener resultados distintos con el miso tratamiento. Las razones están escritas en el ADN”.
La mayoría de estudios hasta el momento se centraban en analizar la parte de genoma codificante, que es aquella que alberga los genes que codifican para proteínas, que son la ‘mano de obra’ de las células y se encargan de realizar las funciones necesarias para el organismo. En el Proyecto PanCáncer, los científicos han analizado, por primera vez, el 98% restante.
“Durante décadas sólo se han visto las consecuencias de los cambios en las partes del genoma que codifica para proteínas. Pero muchos cánceres no tienen mutaciones importantes en esa región, aunque algo está provocando ese cáncer. Por inferencia, sospechamos que las regiones no codificantes tenían que tener un papel importante”, considera Joachim Weischenfeldt, de la Universidad de Copenhaguen, en Dinamarca.
Muchas de las mutaciones que definen el cáncer suceden en ese 2% de región codificante, pero al mirar la región “oscura” los científicos han visto que hay muchos

Mutaciones en esas regiones oscuras del genoma definen si la materia brillante brilla o no. Quizás las proteínas de la región brillante no están alteradas, pero se empiezan a desregular, fragmentos de proteínas se expresan juntos, hacen funciones nuevas, generan, en última instancia, variantes estructurales que acaban conduciendo al cáncer”, comenta Casanovas, del ICO, que no ha participado en este proyecto.
“Por primera vez se liberan datos masivamente a nivel de genoma completo y eso mejora el conocimiento que tenemos del cáncer y de los mecanismos que lo activan y abre la puerta a para investigar nuevos caminos.

Puedo entender el entusiamo de los colegas, pero necesitamos el porque de todo, o cómo empieza todo.
Estamos en ello

LA PROTEÍNA TAU, SE EXPRESA EN LOS GLIOMAS

23 enero 2020 / Enrique Rubio / 1 comentario

LA PROTEÍNA TAU, , TAMBIÉN SE EXPRESA EN LOS GLIOMAS
Proteína Tau

Proteína tau asociada a microtúbulos

La proteína tau, abundante en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso periférico (SNP), radica a nivel neuronal en los axones. Su función está vinculada a la unión de los microtúbulos que a su vez se asocian a la tubulina para estabilizar el citoesqueleto neuronal.1
Las tau son proteínas microtubulares muy poco frecuentes fuera del sistema nervioso central. Su principal función es la estabilización de los microtúbulos axonales a través de la interacción con la tubulina. Sin embargo, cuando la cinesina se adhiere a las tiras de la proteína tau, el motor tiende a desprenderse completamente del microtúbulo. De esta forma, la proteína tau ayuda a regular el equilibrio del tráfico de células nerviosas, lo que puede explicar que las alteraciones de tau se asocien con las patologías neurodegenerativas.2La modulación diferencial de la motilidad de la dineína y de la cinesina sugieren que las proteínas asociadas al microtúbulo pueden regular espacialmente el equilibrio del transporte axonal dependiente del microtúbulo. Dixit ha indicado que el objetivo de estudio ha sido analizar cómo la proteína tau controla el balance del transporte neuronal. Las tau fueron descubiertas en 1975 en la Universidad de Princeton en el laboratorio de Marc Kirschner.
La tau humana contiene seis isoformas que resultan de un proceso de empalme («splicing») alternativo, esto debido a que se originan diferentes especies de ARNm.3
El gen de la proteína tau se encuentra en el (brazo largo) en la banda q21, su transcrito primario consta de 16 exones y origina diferentes isoformas por procesamiento alternativo. En el SNC existen 6 isoformas de los exones 2,3 y 10.El transcrito primario de tau contiene 16 exones de los 2 son específicos de isoformas de tau en el SNP y los otros generan las seis isoformas humanas en el SNC (los exones 1,4,5,7,9,11,12 y 13 son constitutivos).3
La expresión de las distintas isoformas de tau es característica durante el desarrollo del cerebro. Las isoformas que carecen del exón 10 se encuentran en estadios del desarrollo temprano o en determinados tipos celulares.3
La proteína tau experimenta diferentes modificaciones postraduccionales como: fosforilación, glicosilación, ubicuitinación, oxidación y truncaciones.4
Fosforilación
Tau se ha definido como una fosfoproteína desde 1980, esto debido a estudios en la fosforilación de serina/treonina. Existen 79 sitios de fosforilación en la isoformas más larga de tau, dichos sitios se han dividido en 2 grupos: los que se modifican por cinasas dirigidas por prolina (cinasa glucógeno sintasa 3, GSK3) y los que pueden ser modificados por cinasa no dirigidas por prolina (proteína cinasa A, PKA).4
Glicosilación
Cuando Tau se encuentra hiperfosforilada se presenta una N-Glicosilación, mientras que la O-glicosilación se presenta en una tau no modificada.4
Ubiquitinación
La ubiquitinación de tau ocurre principalmente en los agregados aberrantes como los encontrados en la enfermedad de Parkinson, o los filamentos de pares helicoidales en la Enfermedad de Alzheimer.4
Oxidación
En el exón 10 de tau existe la posibilidad de formar enlaces disulfuro intramoleculares que resultan en la agregados aberrantes, lo cual da lugar a la oxidación de tau.4
Truncación
La truncación en tau, se define como la escisión de la misma, causada por una gran variedad proteasas, entre ellas se pueden mencionar algunas como: capasas, calpaínas, catepsinas. Las truncaciones de tau se han reportado en la enfermedad de alzheimer.5
Referencias[editar]
↑ Micheli, F.; Martín, A.N.; Aconapé, J.J.; Pardal, M.; Biller, J. (2003). Tratado de Neurología Clínica. España: Médica Panamericana.
↑ Sobre su relación con el Alzheimer, véase Meredith Wadman, «Alzheimer’s protein may spread like an infection, human brain scans suggest», sciencemag.org, 5-1-18.
↑ Saltar a:a b c Pérez, S.M.I. (2008). Estudios sobre la fosforilación y agregación de la proteína Tau y su posible relación con la enfermedad de Alzheimer. Madrid: Universidad Autónoma de Madrid.
↑ Saltar a:a b c d e AVILA, J; LUCAS, J.J; PÉREZ, M; HERNÁNDEZ, F. (2004). Role of Tau Protein in Both Physiological and Pathological Conditions 84.
↑ Hanger, D.P.; Wray, S. (2010). Tau cleavage and tau aggregation in neurodegenerative disease 38. doi:10.1042/BST0381016.
La proteína tau, abundante en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso periférico (SNP), radica a nivel neuronal en los axones. Su función está vinculada a la unión de los microtúbulos que a su vez se asocian a la tubulina para estabilizar el citoesqueleto neuronal.1
Las tau son proteínas microtubulares muy poco frecuentes fuera del sistema nervioso central. Su principal función es la estabilización de los microtúbulos axonales a través de la interacción con la tubulina. Sin embargo, cuando la cinesina se adhiere a las tiras de la proteína tau, el motor tiende a desprenderse completamente del microtúbulo. De esta forma, la proteína tau ayuda a regular el equilibrio del tráfico de células nerviosas, lo que puede explicar que las alteraciones de tau se asocien con las patologías neurodegenerativas.2La modulación diferencial de la motilidad de la dineína y de la cinesina sugieren que las proteínas asociadas al microtúbulo pueden regular espacialmente el equilibrio del transporte axonal dependiente del microtúbulo. Dixit ha indicado que el objetivo de estudio ha sido analizar cómo la proteína tau controla el balance del transporte neuronal. Las tau fueron descubiertas en 1975 en la Universidad de Princeton en el laboratorio de Marc Kirschner.
Isoformas de la proteína tau[editar]
La tau humana contiene seis isoformas que resultan de un proceso de empalme («splicing») alternativo, esto debido a que se originan diferentes especies de ARNm.3
El gen de la proteína tau se encuentra en el (brazo largo) en la banda q21, su transcrito primario consta de 16 exones y origina diferentes isoformas por procesamiento alternativo. En el SNC existen 6 isoformas de los exones 2,3 y 10.El transcrito primario de tau contiene 16 exones de los 2 son específicos de isoformas de tau en el SNP y los otros generan las seis isoformas humanas en el SNC (los exones 1,4,5,7,9,11,12 y 13 son constitutivos).3
La expresión de las distintas isoformas de tau es característica durante el desarrollo del cerebro. Las isoformas que carecen del exón 10 se encuentran en estadios del desarrollo temprano o en determinados tipos celulares.3
Modificaciones postraduccionales[editar]
La proteína tau experimenta diferentes modificaciones postraduccionales como: fosforilación, glicosilación, ubicuitinación, oxidación y truncaciones.4
Fosforilación
Tau se ha definido como una fosfoproteína desde 1980, esto debido a estudios en la fosforilación de serina/treonina. Existen 79 sitios de fosforilación en la isoformas más larga de tau, dichos sitios se han dividido en 2 grupos: los que se modifican por cinasas dirigidas por prolina (cinasa glucógeno sintasa 3, GSK3) y los que pueden ser modificados por cinasa no dirigidas por prolina (proteína cinasa A, PKA).4
Glicosilación
Cuando Tau se encuentra hiperfosforilada se presenta una N-Glicosilación, mientras que la O-glicosilación se presenta en una tau no modificada.4
Ubiquitinación
La ubiquitinación de tau ocurre principalmente en los agregados aberrantes como los encontrados en la enfermedad de Parkinson, o los filamentos de pares helicoidales en la Enfermedad de Alzheimer.4
Oxidación
En el exón 10 de tau existe la posibilidad de formar enlaces disulfuro intramoleculares que resultan en la agregados aberrantes, lo cual da lugar a la oxidación de tau.4
Truncación
La truncación en tau, se define como la escisión de la misma, causada por una gran variedad proteasas, entre ellas se pueden mencionar algunas como: capasas, calpaínas, catepsinas. Las truncaciones de tau se han reportado en la enfermedad de alzheimer.5

Un estudio, publicado en Science Translational Medicine, demuestra que la proteína tau, que tradicionalmente se ha relacionado con diversas patologías degenerativas en el cerebro, está presente en las células de los gliomas. La proteína TAU bloquea la capacidad de las células cancerosas para formar nuevos vasos sanguíneos tumorales y dificultar así su progresión.
Investigadores de la Unidad Funcional de Investigación de Enfermedades Crónicas del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), en colaboración con investigadores de la Asociación Española de Lucha contra el Cáncer (AECC), del CiberNED y del Centro de Biología Molecular del CSIC y con médicos del Hospital 12 de Octubre, integrados en el Instituto de Investigación Sanitaria i+12, han descubierto una conexión entre los gliomas y las enfermedades neurodegenerativas. Entre sus conclusiones, los investigadores destacan que el hallazgo supone un punto de partida muy importante para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas en esta patología que, además, es resistente a quimioterapia y radioterapia.
El estudio, publicado en Science Translational Medicine, demuestra que la proteína tau, que tradicionalmente se ha relacionado con diversas patologías degenerativas en el cerebro, está presente en las células de los gliomas. En dichos tumores tau estaría regulando la capacidad que tienen las células tumorales para promover la formación de nuevos vasos sanguíneos, que son fundamentales para el crecimiento de este tipo de cáncer.
La investigación permite conocer mejor los gliomas, que suponen el 2% de los tumores cerebrales primarios y que son los causantes del 7 % de las muertes por cáncer. Estos tumores deben su nombre a su similitud con las células de glía, que están presentes en el sistema nervioso central y que dan soporte a las neuronas. Este tipo de cáncer representa alrededor del 60 % de las neoplasias cerebrales y se clasifican según su grado de malignidad. Los pacientes que son diagnosticados con los gliomas más agresivos tienen un índice de supervivencia muy bajo, de en torno a 15 meses. La investigación abre una nueva vía para la búsqueda de tratamientos que pudieran ser utilizados para controlar esta patología, la más agresiva dentro de los tumores cerebrales.
Marcador de buen pronóstico
La caracterización de muestras tumorales de pacientes con gliomas, así como en el estudio de diversos modelos preclínicos, tanto con cultivo de células tumorales como con modelos animales ha permitido obtener estos resultados en los que se muestra que la proteína tau está presente en los gliomas menos agresivos y que su expresión se pierde a medida que aumenta el grado de malignidad del tumor. Por ello, los datos sugieren que TAU podría servir también como un marcador de buen pronóstico para los pacientes.
TAU también parece regular la capacidad que tienen las células de glioma de promover la formación de nuevos vasos sanguíneos. Estos vasos sanguíneos tumorales son diferentes de los vasos normales en el cerebro y son fundamentales para proveer de nutrientes a las células del glioma, favoreciendo un crecimiento más agresivo de los mismos. De hecho, los resultados demuestran que existe una correlación inversa entre la presencia de TAU en los tumores, y la cantidad de vasos “aberrantes” de los tumores.
Otra conclusión relevante del estudio es que la función de la proteína TAU en los gliomas se puede imitar con compuestos derivados del taxol, que ya se utilizan como agentes antitumorales en otros tumores y que producen un efecto aditivo con la quimioterapia convencional de los gliomas.
Perspectivas de futuro
Este hallazgo podría abrir la puerta a nuevas terapias basadas en el empleo de compuestos que ya estén aprobados para su uso en otros pacientes con cáncer, o incluso en el uso de fármacos que hubieran sido inicialmente diseñados para pacientes con enfermedades neurodegenerativas. En este sentido, el trabajo también podría tener importantes implicaciones para caracterizar nuevas funciones de la proteína TAU en dichas patologías degenerativas, donde ya existen evidencias de la relevancia que podría tener la vasculatura cerebral de los pacientes en la evolución de la enfermedad.

Referencias
↑ Micheli, F.; Martín, A.N
.; Aconapé, J.J.; Pardal, M.; Biller, J. (2003). Tratado de Neurología Clínica. España: Médica Panamericana.
↑ Sobre su relación con el Alzheimer, véase Meredith Wadman, «Alzheimer’s protein may spread like an infection, human brain scans suggest», sciencemag.org, 5-1-18.
Pérez, S.M.I. (2008). Estudios sobre la fosforilación y agregación de la proteína Tau y su posible relación con la enfermedad de Alzheimer. Madrid: Universidad Autónoma de Madrid.
↑ Saltar a:a b c d e AVILA, J; LUCAS, J.J; PÉREZ, M; HERNÁNDEZ, F. (2004). Role of Tau Protein in Both Physiological and Pathological Conditions 84.
↑ Hanger, D.P.; Wray, S. (2010). Tau cleavage and tau aggregation in neurodegenerative disease 38. doi:10.1042/BST0381016.
El proyecto ha contado con financiación del Ministerio de Economía y Competitividad, de la Asociación Española contra el Cáncer y del NIH (National Institutes of Health).

UNA SOLA CÉLULA T PUEDE ENCONTRAR Y MATAR A MÚLTIPLES CÉLULAS CANCEROSAS

21 enero 2020 / Enrique Rubio / Sin comentarios

UNA SOLA CÉLULA T PUEDE ENCONTRAR Y MATAR A MÚLTIPLES CÉLULAS CANCEROSAS

Los trabajos recientes sobre inmunidad y cáncer nos están entusiasmando porque se está abriendo un camino que posiblemente tendrá un final feliz
Este nuevo trabajo de inmunoterapia contra el cáncer aunque no está demostrado todavía, pero si tiene características de posible

.
Investigadores de la Universidad de Cardiff en el reino unido, trabaja en un método para tratar con Inmunoterapia todo tipo de cáncer ya que una parte del sistema inmune puede ser aprovechado para eliminar la enfermedad.
Hasta ahora en el laboratorio, el método ha sido exitoso para tratar el cáncer de próstata, de mama, de pulmón y otros tipos.
Los científicos buscan detectar las señales más precoces de la enfermedad antes de que aparezca el cáncer
Aunque los hallazgos, publicados en Nature Immunology, no han sido probados en pacientes, pero los investigadores dicen que tienen un «enorme potencial».
Y además se lanzan qué
Que una simple prueba como un Papanicolau que puede ayudar a más mujeres a saber si tienen cáncer

Es conocido que el sistema inmune nos defiende de las infecciones y también de células cancerosas, y ello le lleva a buscar constantemente nuevas formas de que el sistema inmunitario destruya los tumores, lo cual sería un remedio muy parecido al que utiliza nuestra biología
desarrollada en Reino Unido se enfoca en el combate a células cancerosas con células del sistema inmune.
El linfocito T, puede escanear el cuerpo para evaluar si hay una amenaza que necesita ser eliminada.
Y encontraron que la célula en cuestión podía atacar una amplia gama de cánceres.
“ Esto permite tratar a cada paciente. El tratamiento ha permitido que más de la mitad de pacientes con melanoma avanzado sobreviva al menos 5 años
«Eleva la posibilidad de un tratamiento para el cáncer ‘de talla única’, un solo tipo de células T que podría ser capaz de destruir muchos tipos diferentes de cáncer en la población», añadió.
Las células T tienen «receptores» en su superficie que les permiten «mirar» a nivel químico.
El equipo de Cardiff descubrió una célula T y su receptor que podía encontrar y matar una amplia gama de células cancerosas en el laboratorio, entre ellas las células de cáncer como los de pulmón, piel, sangre, colon, mama, hueso, próstata, ovario, riñón y cuello uterino.
Y lo que es crucial, dejó intactos los tejidos sanos.
nuevo método podría hacer que el mismo cuerpo combata las células enfermas a través de la reprogramación.
. Este receptor particular de células T interactúa con una molécula llamada MR1, que se encuentra en la superficie de cada célula del cuerpo humano.
Se cree que MR1 está señalando el metabolismo distorsionado que ocurre dentro de una célula cancerosa al sistema inmune.
«Somos los primeros en describir una célula T que encuentra MR1 en las células cancerosas; el eso no se había hecho antes, este es el primero de su tipo», dijo investigador Garry Dolton a la BBC.
Ya existen terapias de células T contra el cáncer y el desarrollo de la inmunoterapia contra la enfermedad ha sido uno de los avances más fascinantes en el campo.
Cómo la terapia premiada con el Nobel de Medicina hizo desaparecer el cáncer de Jimmy Carter
El ejemplo más famoso es CAR-T, un medicamento «vivo» creado mediante ingeniería genética de las células T de un paciente para buscar y destruir el cáncer.
CAR-T puede tener resultados drásticos que han llevado a algunos pacientes de una enfermedad terminal a una remisión completa.
Sin embargo, el método es altamente individualizado y funciona solo en un número limitado de cánceres donde hay un objetivo claro para entrenar a las células a detectarlo.
Ha tenido problemas para combatir exitosamente los «cánceres sólidos», aquellos que forman tumores en lugar de cánceres de sangre como la leucemia.
Los investigadores dicen que su receptor de células T podría conducir a un tratamiento «universal» contra el cáncer.
La idea es que se tome una muestra de sangre de un paciente con cáncer.
Sus células T serían extraídas y luego modificadas genéticamente para reprogramarlas para formar el receptor de detección de cáncer.
Tratamiento parece sencillo
Tras tomar una muestra de sangre de un paciente con cáncer, extraer sus células T y modificarlas genéticamente para que se forme el receptor de detección de cáncer. Las células mejoradas se multiplicarían en el laboratorio y se volverían a colocar en el paciente.

Las células mejoradas se cultivarían en grandes cantidades en el laboratorio y luego se volverían a colocar en el paciente. Es el mismo proceso utilizado para hacer terapias CAR-T.
Sin embargo, la investigación se ha probado solo en animales y en células en el laboratorio, y se necesitarían más controles de seguridad antes de que los ensayos en humanos pudieran comenzar.
Lucia Mori y Gennaro de Libero, de la Universidad de Basilea en Suiza, dijeron que la investigación tenía «gran potencial», pero señalaron que está en una etapa demasiado temprana para decir que funcionaría en todos los cánceres.
«Estamos muy entusiasmados con las funciones inmunológicas de esta nueva población de células T y el uso potencial de sus TCR en la terapia con células tumorales», dijeron.
Daniel Davis, profesor de inmunología en la Universidad de Manchester, señaló: «Por el momento, esta es una investigación muy básica y no cercana a los medicamentos reales para los pacientes».
«No hay duda de que es un descubrimiento muy emocionante, tanto para avanzar en nuestro conocimiento básico sobre el sistema inmune como para la posibilidad de futuros medicamentos nuevos».

Andrew Sewell, uno de los investigadores. «Se plantea la perspectiva de un tratamiento oncológico ‘único para todos’, un único tipo de células T que podría ser capaz de destruir muchos tipos diferentes de cánceres en toda la población».
«Un único tipo de células T podría ser capaz de destruir muchos tipos diferentes de cánceres en toda la población»
James GallagherCorresponsal de ciencia y salud de la BBC
21 enero 2020

CROMOSOMA » Y» EN EL CÁNCER

17 enero 2020 / Enrique Rubio / Sin comentarios

En el cromosoma Y, que determina el sexo masculino, hay seis genes cruciales implicados en la regulación del ciclo celular que, cuando dejan de funcionar, pueden dar lugar al desarrollo de tumores. (Rost-9D / Getty Images/iStockphoto)

Cromátida del cromosoma Y.
El cromosoma Y es uno de los cromosomas sexuales (gonosomas o heterocromosomas) de los individuos heterogaméticos. Está presente solo en los individuos machos en el caso de que el animal sea mamífero.
Si el animal es ovíparo el cromosoma X es el propio de las hembras.
El resto de los animales, normalmente, carecen de cromosomas sexuales ya que el sexo no está condicionado por ellos sino por otras cuestiones. En el caso de algunos insectos el sexo está determinado mediante el número de copias del cromosoma X, mediante diploidía (XX) o haploidía (X) de este cromosoma. En esos casos, las hembras son diploides y los machos haploides.
Mediante la filogénesis se puede deducir que el cromosoma Y surge en la evolución con bastante posterioridad al cromosoma X, tratándose de una mutación de dicho cromosoma X. La pérdida de uno de los segmentos de X dio lugar a la forma estructural del cromosoma Y. De esta manera, por lo general, las dimensiones de los cromosomas Y son bastante más reducidas que las de los cromosomas X.[cita requerida] El cromosoma Y, dado su menor tamaño, incluye también menos información genética que el resto de los cromosomas, de lo que podemos deducir una relación entre el tamaño y la cantidad de información contenida.

El sistema de determinación del sexo XY
El cromosoma Y forma, junto al cromosoma X, el sistema de determinación del sexo XY.
En los animales con este tipo de diferenciación asexual cromosómica, la sola presencia de pares cromosómicos XX significa la expresión genética que da por resultado un individuo hembra, mientras que la asociación y combinación XY significa la expresión genética que resulta en un individuo macho. Existe un gen en el cromosoma Y, denominado SRY (del inglés Sex-determining Region Y), que produce una proteína denominada TDF (del inglés, testis-determining factor), o factor determinador de los testículos, que es el responsable de que el embrión desarrolle los testículos y se convierta en masculino. No existe un gen equivalente para la diferenciación de los ovarios, de manera que el embrión será por defecto femenino a no ser que posea el mencionado gen.
Los gametos con cromosomas Y son producidos en las gónadas masculinas (los testículos), lo cual supone una activación a partir de hormonas; más precisamente a partir de un nivel suficiente de testosterona. De este modo se pueden hacer rastreos filogenéticos (muy precisos si se combinan con estudios con el ADN mitocondrial), ya que el cromosoma Y pasa exclusivamente de padre a hijo, a través de toda la progenie masculina. Si el espermatozoide que realiza la fecundación es portador del cromosoma X el bebé será niña (un X del padre y un X de la madre), pero si es Y será un varón.
Razón de sexos 1:1[]
El principio de Fisher resumió por qué casi todas las especies que usan la reproducción sexual tiene un relación de sexo de 1:1, que quiere decir que 50% de descendientes recibirán el cromosoma Y, y 50% no. W.D. Hamilton dio la siguiente explicación en su artículo Extraordinary sex ratios («Relaciones de sexo extraordinarias») de 1967.1 Asume que cuestan iguales cantidades de energía producir machos que hembras.
1. Se parte de la suposición que los nacimientos de machos son menos comunes que los de las hembras.
2. Luego, un macho recién nacido tiene mejoras perspectivas de aparearse que una hembra recién nacida, y por eso es probable que vaya a tener más descendientes.
3. Así, padres genéticamente dispuestos a producir machos tienden a tener más nietos nacidos de ellos que la media.
4. Así se diseminan los genes que facilitan la tendencia a producir machos, y los nacimientos de machos tornan más comunes.
5. A medida que la relación entre sexos se aproxima a 1:1, las ventajas asociadas con la producción de machos desaparecen.
6. El mismo razonamiento ocurre si las hembras se sustituyen por machos en todo el argumento. Así, la relación de equilibrio es 1:1.
1. .
17/01/2020 06:00Actualizado a17/01/2020 10:40
Los hombres no solo tienen más riesgo de desarrollar cáncer que las mujeres, sino también tienen un pronóstico peor. Según un informe de 2018 de la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC) de la Organización Mundial de la Salud, uno de cada cinco hombres tendrá algún tumor a lo largo de su vida, frente a una de cada seis mujeres; y de esos, uno de cada ocho hombres y una de cada 11 mujeres morirán.
Estudios previos habían apuntado a que factores como el tabaco, más consumido por la población masculina, podían influir a la hora de explicar esa diferencia entre sexos, pero se desconocían los motivos subyacentes.
Ahora, un equipo de investigadores, liderados por el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), centro impulsado por ‘la Caixa’, ha arrojado luz sobre los mecanismos biológicos que explican por qué los hombres tienen un riego mayor de padecer la enfermedad. En un estudio con 9000 individuos, han descubierto que la pérdida de ciertos genes en el cromosoma Y, presente solo en hombres, aumenta la probabilidad de desarrollar cáncer.
En concreto, han visto que el riesgo aumenta cuando se pierde la función de seis genes clave. Estos genes están implicados en la regulación del ciclo celular, un proceso que, de fallar, puede dar lugar, precisamente, al desarrollo de tumores.
Los resultados, recogidos en Journal of the National Cancer Institute, abren la puerta a poder diseñar tests de detección precoz de la enfermedad así como mejores tratamientos de medicina personalizada.
“Las personas con pérdida del cromosoma Y tenían tres veces más riesgo de desarrollar un cáncer que la población sana en general”, destaca Juan Ramón González, coordinador del estudio y jefe del grupo de bioinformática en epidemiología genética de ISGlobal.
Algunos estudios habían apuntado a factores como el consumo de tabaco, pero los investigadores de ISGlobal han hallado mecanismos biológicos

En algunos tipos de cáncer, como el de pulmón, “el riesgo atribuible a la pérdida del cromosoma Y era similar al riesgo que tienen los fumadores de padecer esta enfermedad”, añade.
Los hombres tienen más riesgo de cáncer que las mujeres
“Las personas con pérdida del cromosoma Y tenían tres veces más riesgo de desarrollar un cáncer que la población sana en general”
Los investigadores analizaron 25 tumores comparando tejidos sanos y tumorales y hallaron que “el riesgo era enorme, hasta ocho veces mayor de desarrollar cáncer si había pérdida del cromosoma Y. En algunos tumores, como el de pulmón y riñón, el riesgo era hasta 30 veces más alto”, resalta este investigador.
Curiosamente, estos seis genes clave en el cromosoma Y tienen una copia similar en el cromosoma X, que comparten hombres y mujeres. En este sentido, los científicos han constatado que cuando la copia de estos genes en el cromosoma X también muta en las mismas células “la posible protección biológica de estos genes contra el cáncer se pierde por completo”, destaca Alejandro Cáceres, primero autor del trabajo.
Por qué se pierde la función del cromosoma Y
La pérdida del cromosoma Y se asocia al envejecimiento, pero también a factores de riesgo; el tabaco es, por el momento, el único que se ha demostrado que influye, pero los investigadores de ISGlobal sospechan que otros, como la polución medioambiental, podrían tener también un papel clave.
El tabaco es uno de los factores de riesgo que afecta la función del cromosoma Y. (Xavier Cervera)
Comprender las diferencias biológicas entre hombres y mujeres en cáncer es clave para poder desarrollar tratamientos y prevención personalizadas. También para poder desarrollar tests de detección precoces, como por ejemplo para cáncer colorrectal.
“Ahora si hay sospecha de que una persona puede tener cáncer colorrectal se realiza un análisis de heces para buscar sangre oculta, pero puede dar muchos falsos positivos y llevar a realizar pruebas invasivas y caras, que pueden no ser inocuas, como la colonoscopia”, apunta González. “Utilizando la desregulación de estos seis genes en el cromosoma Y como biomarcador, podríamos detectar precozmente por ejemplo un adenocarcinoma”.
No es el único resultado relevante de este estudio. Los investigadores han hallado que la pérdida de funcionalidad estos genes en el cromosoma Y también aumenta la probabilidad de los hombres de sufrir alzheimer.
“Es un hallazgo muy importante, hemos identificado genes que dejan de funcionar en dos enfermedades sumamente prevalentes en la sociedad, como son el cáncer y el alzheimer”, valora González, quien avanza que junto a su grupo están a punto de publicar sus resultados sobre cromosoma Y y esta enfermedad neurodegenerativa
Referencias
↑ Hamilton, W.D. (1967). «Extraordinary sex ratios». Science 156 (3774): 477-488. PMID 6021675. doi:10.1126/science.156.3774.477
Juan Ramón González, la Ilíada peligro porque te epidemiología genética de ISGlobal.
Journal of the National Cancer Institute, “Las personas con pérdida del cromosoma Y tenían tres veces más riesgo de desarrollar un cáncer que la población sana en general”, destaca
No en la

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