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¿Qué es la metástasis?
Todo el mundo sabe lo que es una metástasis Generalización del tumor
A la metástasis, también se denomina enfermedad diseminada, enfermedad a distancia o enfermedad secundaria.
. Si no hay metástasis se tiene la opción de eliminar el tumor mediante cirugía y existen claras opciones de curación, complementando en muchos casos este tratamiento con quimioterapia y radioterapia. En caso contrario la cirugía no será una opción de tratamiento y éste se centrará en el uso de quimioterapia y radioterapia: será de carácter paliativo y tenderá a aliviar los posibles síntomas, mejorar la calidad de vida y aumentar el tiempo de supervivencia.

Cuando se genera un tumor en cualquier parte del organismo (tumor primario), éste se vasculariza creando sus propios vasos sanguíneos con el fin de alimentarse y de este modo poder sobrevivir y además seguir creciendo. Es un proceso que se conoce como angiogénesis y que facilita que las células cancerosas más competentes pasen al torrente sanguíneo y viajen a través de la sangre y los vasos linfáticos hacia el resto del cuerpo. Si estas células son capaces de traspasar los capilares que llevan la sangre a otros órganos, entonces se asientan en ellos y, si evolucionan y se adaptan a ese nuevo medio, comienzan a reproducirse y a generar un nuevo tumor (tumor secundario).

Otro aspecto importante cuando no se han detectado metástasis es que las células cancerosas que se desplazan a través de los vasos linfáticos llegan a los ganglios y producen un aumento de su tamaño, lo que se conoce como adenopatías
Tampoco es infrecuente que en ocasiones un cáncer sea diagnosticado como consecuencia de los síntomas producidos por una metástasis, como puede ser el dolor causado por una metástasis ósea.

Cuando las células cancerosas procedentes del tumor primario migran a través de la sangre y se asientan en otro órgano, no tiene por qué desarrollarse la metástasis de forma inmediata. De hecho, el cáncer metastásico puede permanecer latente durante años o décadas a pesar de haberse diseminado y comenzar a crecer sin previo aviso de forma muy agresiva.
Todas estas circunstancias hacen que la existencia de metástasis implique un peor pronóstico. Tal es así, que los expertos consideran que el 90% de los fallecimientos por cáncer se producen a causa de las metástasis.

Las células que inician las metástasis son fundamentalmente distintas de las que originan el cáncer los tumores primarios, los tumores primarios se inician por mutaciones genéticas, las metástasis lo hacen reactivando genes que no están mutados pero estaban inactivos.
El objetivo es prevenir las metástasis eliminando la enfermedad residual que queda después de un tratamiento.
Hay dos momentos en que podemos tener la oportunidad de hacerlo.
¿En qué momentos?
Uno es cuando a una persona se le ha detectado un tumor y se le ha eliminado. Ese tumor ha estado allí durante meses o años, liberando una gran cantidad de células malignas a la sangre, antes de ser diagnosticado. La mayoría de las células liberadas a la sangre muere, pero una minoría sobrevive y llega a infiltrar otros tejidos. Aún no forman una metástasis, y tal vez no lo harán nunca. Sobre este proceso no sabíamos nada. Ahora sabemos quiénes son estas células, cómo el sistema inmunitario las mantiene a raya y cómo algunas veces llegan a formar metástasis. Conociéndolas, podremos explotar sus vulnerabilidades y eliminar de manera más efectiva la enfermedad residual.
¿Cuál es el otro momento?
Cuando una persona ya ha tenido una metástasis y ha recibido tratamientos que la han hecho desaparecer. Desafortunadamente, la desaparición no es completa. Quedan células tumorales residuales y la metástasis puede reaparecer al cabo de un tiempo. Pensamos que las células que quedan después del tratamiento vuelven a utilizar los mismos trucos biológicos que sus predecesoras y que por lo tanto tienen las mismas vulnerabilidades, que podremos atacar con fármacos.
¿El objetivo es prevenir la aparición o reaparición de metástasis, más que tratar las metástasis ya existentes?
Como se produce la metástasis y como se generaliza es un problema aún discontinuo precisamente este trabajo es consecuencia de la publicación del Dr. Massagué, es fundamental el conocimiento de la formación de la metástasis porque de ello ha de depender su tratamiento
Si los tumores primarios se inician por mutaciones y las metástasis no, ¿son adecuados para tratar las metástasis los fármacos actuales que atacan mutaciones?
Tenemos todo un arsenal de terapias moleculares y otros tratamientos que hacen desaparecer metástasis declaradas y que tienen al campo de la oncología esperanzado. El reto es hacer desaparecer también la enfermedad residual.
En estos días se ha publicado en la vanguardia varios trabajos sobre la visión que tiene el Doctor Massagué, que cambia la comprensión de la enfermedad y abre la vía a mejorar los tratamientos
_Joan Massagué, investigador del cáncer, en el Instituto Sloan Kettering de Nueva York (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)
JOSEP CORBELLA, BARCELONA

Las células que inician las metástasis hackean un mecanismo de reparación natural del cuerpo humano y lo utilizan para extender el cáncer a otros órganos, según ha descubierto el científico Joan Massagué en una serie de investigaciones que cambian completamente la comprensión de las metástasis y abren la vía a nuevas estrategias para prevenirlas y curarlas.

Los resultados muestran que las metástasis:
NO SE INICIAN POR MUTACIONES GENÉTICAS QUE HABILITAN A LAS CÉLULAS DEL TUMOR PRIMARIO PARA MIGRAR A OTROS ÓRGANOS, COMO SE HABÍA ASUMIDO HASTA AHORA. SE PRODUCEN POR UNA REPROGRAMACIÓN DE LAS CÉLULAS, QUE REACTIVAN GENES QUE NO ESTÁN MUTADOS PERO ESTABAN APAGADOS.
Con esta reprogramación, algunas células tumorales adquieren un comportamiento de células madre regenerativas, que es lo que les permite crear las metástasis.
Para Massagué, director del Instituto Sloan Kettering de Nueva York, este descubrimiento supone la culminación de una línea de trabajo que inició hace casi veinte años, cuando decidió investigar la biología de las metástasis, pues son la causa de cerca del 90% de de las muertes por cáncer. Hasta entonces, las investigaciones sobre las bases biológicas del cáncer se habían focalizado en los tumores primarios.
Desde el año 2003, Massagué y otros investigadores que han seguido su estela han descrito multitud de alteraciones genéticas presentes en metástasis causadas por diferentes tipos de tumores. Pero “hay tantos genes especializados en metástasis que uno no sabe por dónde empezar; además, su aplicación clínica es limitada”, explica el científico, para quien mejorar el tratamiento de los pacientes es una prioridad.
“Por eso dirigí las investigaciones a identificar el programa central de las células iniciadoras de metástasis. Ahora lo tenemos”. Este programa central, añade, ofrece “una nueva visión de la metástasis”.
El descubrimiento cambia la comprensión de cómo las células tumorales colonizan órganos distantes
En una investigación presentada esta semana en la revista Nature Cancer , Massagué y su equipo demuestran que las células que inician las metástasis utilizan de manera maliciosa un mecanismo que, en los tejidos sanos, es beneficioso.
SE TRATA DE UN MECANISMO QUE PERMITE REGENERAR LOS TEJIDOS CUANDO SUFREN UNA ROTURA.

Para ello, las células segregan una molécula llamada L1CAM que favorece la adhesión entre células y permite sellar las heridas. Esta misma molécula es utilizada por algunas de las células que escapan de un tumor para adherirse a otros tejidos e iniciar las metástasis.
Trabajos anteriores del laboratorio de Massagué habían detectado que L1CAM está presente en metástasis procedentes de distintos tipos de tumores (mama, pulmón, riñón y colorrectal) que afectan a distintos órganos (cerebro, pulmón, hígado y hueso). El nuevo trabajo, basado en tumores colorrectales, revela el mecanismo por el que L1CAM inicia las metástasis.
Los resultados muestran que las metástasis no se producen por una selección natural de células del tumor primario con mutaciones genéticas que las habilitan para colonizar otros órganos. “Olvidémonos de las mutaciones que causan metástasis. No hay muchas, tal vez ninguna”, declara Massagué.
“Este concepto de que las células que causan metástasis no adquieren mutaciones nuevas es novedoso e importante”, señala Joaquín Arribas, investigador Icrea en el Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO) que se formó en el laboratorio de Massagué en Nueva York en los años 90. “Cambia el campo de juego de la investigación sobre metástasis”.
Una de las implicaciones de este descubrimiento es que las células madre que causan los tumores primarios son distintas de las que causan metástasis. Por lo tanto, los modelos basados en el crecimiento de tumores primarios no son adecuados para comprender las metástasis ni para ensayar fármacos contra ellas.
Olvidémonos de las mutaciones que causan metástasis. No hay muchas, tal vez ninguna”
JOAN MASSAGUÉ Director de la investigación
Una segunda investigación del laboratorio de Massagué presentada la semana pasada en Nature confirma que las metástasis se deben a la reprogramación de células tumorales, que adquieren propiedades de células madre regenerativas. En este caso la investigación se ha centrado en metástasis hepáticas de cáncer de páncreas. Los resultados identifican las moléculas que permiten a las células tumorales atrincherarse en el hígado. Se trata de moléculas implicadas en el desarrollo embrionario y en la fibrosis –la formación de tejido conectivo, como en una cicatriz–, lo que indica que el proceso de metástasis se basa en la reprogramación.
Una tercera investigación dirigida por Massagué que ha explorado las metástasis causadas por tumores pulmonares apunta en la misma línea.
“Partiendo desde diferentes perspectivas y estudiando diferentes tipos de tumor, llegamos al resultado común de que las metástasis están causadas por células tumorales que actúan como células madre regenerativas”, resume Massagué.
El avance clave
Las metástasis se producen por una reprogramación de las células, que reactivan genes que no están mutados pero estaban apagados
Estos trabajos “confirman que las metástasis son un proceso muy complejo”, destaca Joan Seoane, que fue investigador posdoctoral en el laboratorio de Joan Massagué de 1998 al 2003 y actualmente es investigador Icrea en el Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO). “Sólo si comprendemos esta complejidad podremos desarrollar tratamientos eficaces contra las metástasis”, que es uno de los grandes retos pendientes de la investigación del cáncer. “Los nuevos resultados son un avance relevante hacia este objetivo”.
Precisamente con el objetivo de trasladar los resultados de sus investigaciones a los pacientes, el equipo de Massagué ha desarrollado anticuerpos contra la molécula L1CAM –la que permite a las células que escapan de un tumor adherirse a otros tejidos–. En ensayos con cultivos de células tumorales de pacientes, estos anticuerpos han resultado altamente eficaces contra aquellas células que tienen niveles elevados de la molécula.
Sólo si comprendemos la complejidad de las metástasis podremos desarrollar tratamientos eficaces”JOAN SEOANE Investigador del Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO)
El equipo del Instituto Sloan Kettering ha iniciado ensayos de los anticuerpos en ratones para tratar metástasis incipientes. También tiene ensayos en curso en ratones para tratar de eliminar las células metastásicas que puedan quedar después de tratamientos de quimioterapia o inmunoterapia.
“Desarrollar fármacos contra las metástasis es más complicado que hacerlo contra los tumores primarios, porque comprendemos peor la biología de las metástasis y porque los ensayos clínicos serán más largos y costosos”, advierte Eduard Batlle, investigador Icrea en el Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB). “Pero tenemos que aprender a prevenir y tratar las metástasis para seguir reduciendo la mortalidad del cáncer. Los nuevos resultados de Joan Massagué son un avance muy importante en esta dirección”.
Este trabajo puede aclarar cómo se producen las metástasis, pero no como se curan. De forma que estamos donde antes necesitamos ahora que hemos descubierto cómo se producen y tenemos que aprender cómo se curan.
Nuestras ganas de solucionar el problema, no no proporcionan una solución hay que seguir.
Ha sentado las bases para comprender los distintos aspectos del problema en toda su complejidad, incluyendo cómo las células salen del tumor primario, cómo sobreviven en el torrente sanguíneo, cómo se evaden del sistema inmunitario, cómo anidan en un órgano distante, cómo se mantienen durante años en un estado de latencia y cómo después vuelven a proliferar”, destaca Eduard Batlle, del IRB.
Karuna Ganesh y Joan Massagué, investigadores del Instituto Sloan Kettering de Nueva York (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)
Joan Massagué, investigador del cáncer, en el Instituto Sloan

Kettering de Nueva York (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)

JOSEP CORBELLA, BARCELONA
15/01/2020 06:00Actualizado a15/01/2020 22:14

Dos células inmunitarias (las esferas de la derecha de la foto) atacan una célula tumoral (Getty)

Es un placer encontrar noticias medicas actuales en la vanguardia.
Con información clara y breve, dándonos alegría por los nuevos y continuos avances en oncología.
Un nuevo tipo de fármacos abre la vía a cronificar el cáncer de ovario en numerosas pacientes, y posiblemente a curarlo en algunos casos, incluso cuando se diagnostica en fases avanzadas y ya ha causado metástasis, según tres grandes ensayos clínicos presentados ayer en el congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus iniciales en inglés) que se celebra en Barcelona.
“Después de décadas estudiando diferentes estrategias con la quimioterapia, esta es la primera vez que conseguimos una supervivencia larga sin enfermedad. Es un avance enorme para pacientes que hasta ahora tenían mal pronóstico”, valora Ana Oaknin, especialista en cáncer de ovario del Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO), que ayer analizó los resultados de los estudios en la sesión principal del congreso –el llamado Simposio Presidencial-.
“En los 25 años que llevo dedicándome al cáncer de ovario, nunca había visto nada igual. Estos fármacos cambiarán completamente la perspectiva para las pacientes”, coincide Antonio González Martín, oncólogo de la Clínica Universidad de Navarra, que ha dirigido uno de los ensayos clínicos y ha participado en otro.
Con más de 3.500 casos diagnosticados al año en España, el cáncer de ovario es el sexto que más muertes causa en la población femenina, según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). El tumor no suele causar síntomas en sus fases iniciales, por lo que la mayoría de casos se diagnostican cuando la enfermedad ya está avanzada. Aunque el primer tratamiento de quimioterapia suele ser eficaz, es frecuente que el cáncer reaparezca antes de dos años. Cuanto más tarde en reaparecer, más probable es que las pacientes respondan a nuevos tratamientos.
Los nuevos fármacos inhiben una enzima llamada PARP, que las células utilizan para reparar su ADN. Dado que las células tumorales se dividen con rapidez, y que acumulan alteraciones en el ADN en cada división, recurren a mecanismos de reparación como la enzima PARP. Se estima que el 50% de los cánceres de ovario, y un porcentaje inferior de otros tumores, dependen de esta enzima. Al inhibirla, por lo tanto, las células tumorales mueren al no poder reparar su ADN.
En los tres ensayos clínicos presentados ayer, en los que han participado un total de 2.679 pacientes, se ha complementado el tratamiento inicial de quimioterapia con un inhibidor de PARP, que se toma por vía oral. En los tres se ha registrado un aumento notable de la supervivencia libre de enfermedad en las pacientes con tumores que dependen de PARP.
Pacientes que tenían mal pronóstico están libres de enfermedad cuatro años después
En el estudio PAOLA, en el que se ha ensayado el fármaco olaparib, la mitad de las pacientes que tenían una alteración genética determinada que las hacía depender de PARP seguían libres de cáncer tres años después del tratamiento. En el grupo placebo, que no recibió olaparib, la mitad había recaído antes de 16 meses.
Los resultados han sido similares para el estudio VELIA (en el que se ha ensayado el veliparib) y para el PRIMA (el que ha dirigido Antonio González Martín, en el que se ha ensayado el niraparib). Estos dos últimos estudios se publicaron también ayer online en la revista The New England Journal of Medicine .
Dado que los estudios se iniciaron hace unos cuatro años, “aún nos falta perspectiva para conocer la eficacia de los inhibidores de PARP a largo plazo”, señala Ana Oaknin. “Tenemos pacientes que terminaron el tratamiento hace dos años y que no tienen ningún rastro detectable de células tumorales; tal vez con las nuevas terapias podamos curar a las pacientes, algo que era impensable hace cinco años”.
Antonio González Martín, oncólogo de la Clínica Universidad de Navarra que ha dirigido uno de los ensayos clínicos presentados en el congreso (CUN)
“Los datos preliminares que tenemos hasta ahora indican que para algunas pacientes podemos conseguir una supervivencia libre de progresión tan larga que lo llamemos curación”, coincide Antonio González Martín.
Los datos presentados ayer no aclaran si alguno de los tres fármacos es mejor que los demás ni cuál es la mejor manera de combinarlos con la quimioterapia. “Los resultados no son comparables porque los diseños de los estudios son diferentes”, advierte Oaknin.
Así, en el estudio VELIA el inhibidor de PARP se ha administrado desde el principio en combinación con la quimioterapia, mientras que en los otros se ha administrado primero la quimioterapia. En el estudio PAOLA –pero no en los otros dos- se ha administrado en combinación con otro fármaco que impide que el tumor forme sus propios vasos sanguíneos.
Los inhibidores de PARP impiden que las células tumorales puedan reparar su ADN
En cualquier caso, “el mensaje es el mismo en los tres estudios; los inhibidores de PARP abren una nueva etapa en el tratamiento del cáncer de ovario”, señala Oaknin. “Ahora hay que determinar cuál es la mejor manera de utilizarlos a partir de los datos que tenemos”.
Más allá del cáncer de ovario, los inhibidores de PARP podrían ser útiles para otros tumores que dependen de los mecanismos de reparación del ADN. Estos incluyen –entre otros- todos los que tienen mutaciones en los genes BRCA, como algunos de los de próstata, páncreas y pulmón. “El cáncer de ovario puede ser una buena plataforma de aprendizaje para el uso de estos fármacos”, señala Fernández Martín, quien advierte que “es demasiado pronto para saber si tendrán la misma eficacia en otros tipos de tumor”.
Tenemos para elegir, lo que Baselgas llamabado tratamiento de los tumores a la carta
Referencias
JOSEP CORBELLA
28/09/2019 19:27Actualizado a29/09/2019 18:38
ANA OAKNIN Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO)

Antonio González Martín, en el que se ha ensayado el niraparib). Estos dos últimos estudios se publicaron también ayer online en la revista The New England Journal of Medicine .
PAOLA, ha ensayado el fármaco olaparib

Protonterapia:
• La terapia de protones es un tipo de radioterapia avanzada que utiliza un haz de protones para aplicar radiación directamente al tumor, destruyendo las células cancerosas sin afectar el tejido sano circundante y otras áreas críticas y órganos vitales.
Con la radioterapia convencional, los haces de rayos X atraviesan tanto tejidos sanos como cancerosos, destruyendo todo lo que se encuentre en la trayectoria del haz. Los tejidos cancerosos resultan dañados, pero también el tejido sano que los rodea. En consecuencia, los médicos deben limitar las dosis de radiación tradicional a fin de reducir al mínimo los efectos perjudiciales para los tejidos normales próximos al tumor.
La terapia de protones utiliza haces de protones para apuntar con precisión a los tumores cancerosos y eliminarlos, incluidos los tumores difíciles de alcanzar por estar cerca o dentro de áreas vitales, o alojados en zonas sensibles del cuerpo.
Los protones altamente cargados ingresan al cuerpo con una baja dosis de radiación, se detienen en el sitio del tumor, se ajustan —o se “adaptan”— a la forma y al volumen o a la profundidad del tumor, y depositan la mayor parte de su energía para combatir el cáncer directamente en el tumor.
La terapia de protones permite aplicar poderosas dosis de radiación directamente en el tumor, con poco daño para el tejido sano circundante. Esto es especialmente importante cuando se tratan áreas cercanas a órganos vitales, como los pulmones, o tumores cercanos al ojo, el cerebro o el esófago, y también cuando se tratan cánceres en niños, cuyos cuerpos aún están creciendo y desarrollándose.

La radioterapia con protones estará disponible el año que viene para los pacientes españoles. Su elevada precisión dosimétrica conjuga máxima eficacia y mínima toxicidad.

La modalidad de tratamiento radioterápico con protones es una realidad clínica para la oncología en España y su relevancia estriba en que los pacientes españoles con cáncer van a disponer de una nueva opción de tratamiento con la que se pretende aumentar la efectividad terapéutica reduciendo toxicidades.
La terapia con protones se fundamenta en un tipo de radiación diferente a la convencional que emplea fotones o electrones. Utiliza un haz de partículas aceleradas de alta energía, los protones, cuya peculiaridad es que cuando incide sobre un paciente consigue depositar la mayor parte de su energía en la zona tumoral, “lo que permite dirigir de forma más precisa la radiación contra el tumor, minimizar la irradiación a los tejidos sanos y, por tanto, añadir menos toxicidad
Control total del movimiento interno
Para el profesional, desde el punto de vista radiofísico, el reto inmediato es alcanzar el total control del movimiento interno del paciente originado por la respiración, el latido cardíaco, entre otros, para “asegurar que el haz de protones incide en todo momento en la zona en la que tiene que actuar. Al contrario que en otras modalidades de radioterapia, en protonterapia, si se pierde el objetivo, el tumor se infradosifica.
El proyecto de la CUN comenzó hace dos años y se está materializando con la construcción de una Unidad que incorpora un equipo de tecnología Hitachi, el primero de sus características en Europa y presente en 27 centros académicos, algunos de ellos referentes internacionales en el tratamiento del cáncer: la Clínica Mayo (en sus sedes de Rochester y Phoenix), el Saint Jude Children’s Research Hospital, MD Anderson Cancer Center, todos en Estados Unidos, y el Hospital Universitario Hokkaido, en Japón. Con esta tecnología se ha tratado a más de 50.000 pacientes en todo el mundo.
En protonterapia, al contrario que en otras modalidades de radioterapia, si se pierde el objetivo, el tumor se infradosifica
“El número de pacientes tratados ha crecido de manera vertiginosa en los últimos años: en 2006 se trataron a más de 55.000 pacientes en todo el mundo y esa cifra se ha elevado hasta 190.000 pacientes en 2018. Actualmente existen más de 75 centros en el mundo que ofrecen terapia de protones”, ha detallado Azcona.
‘Finura’ en las indicaciones
En adultos, se considera la radioterapia de elección en los tumores próximos o en la base del cráneo, incluso condromas y condrosarcomas, tumores primarios o metastásicos en la médula espinal y oculares, incluyendo melanoma ocular. También se utiliza para tratar pacientes con síndromes genéticos con riesgo de elevada toxicidad y para la reirradiación en casos seleccionados, en “ tumores clásicamente radiorresistentes: los que no han obtenido los resultados esperados con fotones “pueden revertir el efecto de resistencia con la aplicación de protones: cordomas, sarcomas, hepatocarcinomas, entre otros, entran en la lista en la que los fotones han sido marginalmente activos”, explica.
En tumores radiorresistentes que no han conseguido resultados esperados con fotones, parece posible revertir el efecto de resistencia. En niños, su precisión es esencial porque van a ser largos supervivientes y hay que minimizar secuelas
Felipe Calvo, coordinador de la Unidad de Protonterapia, detalla a DM que sus indicaciones están perfectamente categorizadas en las guías de recomendaciones de las sociedades científicas de radioterapia, con especial atención a los tumores pediátricos porque “la pretensión de dañar lo menos posible a los tejidos normales es relevante en niños, puesto que van a ser largos supervivientes y hay que evitar secuelas y minimizar el riesgo de segundos tumores radioinducidos a largo plazo, lo que se consigue con irradiaciones muy precisas”, explica.

Funcionamiento de la Unidad de Terapia de Protones.
Los protones se introducen en un acelerador lineal a través de un inyector que los traspasa a baja velocidad. En el sincrotrón, cuatro imanes mantienen los protones en trayectorias circulares. Un campo eléctrico incrementa gradualmente su velocidad.
Cuando los protones han alcanzado un 60% de la velocidad de la luz, se desvían a la línea de haz para ser utilizados. Es una fase conocida como extracción.
Posteriormente, los protones llegan a uno de los dos gantries; concretamente al que en cuyo centro se encuentra el paciente, tumbado, preparado para recibir el tratamiento.
Por último, se produce el acto de la radioterapia: cuando el haz daña el ADN de las células cancerosas, se consigue el control tumoral.
Bibliografia
Juan Diego Azcona, especialista en Radiofísica Hospitalaria de la CUN

Terapia con linfocitos T-CAR:
Representación de cómo el linfocito Tarmado con un receptor de antígeno quimérico (CAR) se une a la célula tumoral.

Terapia con linfocitos T-CAR:
Terapia de células T con CAR es el tipo de tratamiento en el que las células T del paciente se modifican en el laboratorio para que ataquen células cancerosas. Las células T se extraen de la sangre del paciente, y en el laboratorio, se les añade el gen para un receptor especial que se une a cierta proteína de las células cancerosas del paciente. Este receptor especial se llama receptor de antígeno quimérico (CAR, del inglés «chimeric antigen receptor»). Grandes cantidades de células T con CAR se producen en el laboratorio y se administran al paciente mediante infusión. La terapia de células T con CAR está en estudio para el tratamiento de algunos tipos de cáncer. También se llama terapia de células T con receptor de antígeno quimérico.

Con la terapia de células T con CAR. se cambian las células T (un tipo de célula inmunitaria) de un paciente en el laboratorio a fin de que se unan a las células cancerosas y las destruyan. La sangre de una vena del brazo del paciente pasa por un tubo hasta una máquina de aféresis que extrae los glóbulos blancos, incluso las células T, y devuelve el resto de la sangre al paciente. Luego, en el laboratorio, se inserta en estas células T el gen que produce un receptor especial, que se llama receptor de antígeno quimérico (CAR). Se reproducen millones de células T con CAR en el laboratorio y después el paciente las recibe mediante infusión. Las células T con CAR se unen a un antígeno de las células cancerosas y las destruyen.
La infusión de células T con receptores de antígeno quimérico es hoy un exponente de la medicina de precisión y de vanguardia. La investigación, académica y de la industria, abre nuevas indicaciones para esta terapia.

Representación de cómo el linfocito Tarmado con un receptor de antígeno quimérico (CAR) se une a la célula tumoral. El
LaTerapia con linfocitos T-CAR
consiste en modificar genéticamente los linfocitos T del propio enfermo para que expresen receptores quiméricos (CAR) que, una vez reinfundidos en el paciente, se unan a las células tumorales, proliferen y las destruyan.
La terapia con T-CAR es una medicina personalizada y aúna elementos de terapia génica, celular y de inmunoterapia.
Más de 80 pacientes en España han recibido ya terapia con células T-CAR, un tratamiento que por el momento se extiende a tumores hemtologicos, pero tiene un amplio porvenir en tumores solidos.
El cáncer hematológico concentra, en la actualidad sus indicaciones. En concreto, el tratamiento se administra en la leucemia linfoblástica aguda y en el linfoma no hodgkiniano difuso de célula B grande y primario de mediastino, después de que hayan fracasado varias líneas de tratamiento. Es en estas hematopatías donde pueden ofrecer perspectivas de supervivencia a pacientes cuyo pronóstico, sin recibir el tratamiento, no rebasa las semanas. El Grupo Español CAR de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), Álvaro Urbano Ispizúa, recuerda que las células T-CAR no son la panacea ni curarán todos los cánceres, si bien, vista su rápida evolución en los el gen últimos años, es de esperar que se consoliden y amplíen sus indicaciones.
Tanto la industria como los generados en los hospitales (académicos), con los que Ispizúa-Urbano ha sido pionero en el Hospital Clínico de Barcelona. Este grupo de médicos ha puesto en marcha el ensayo clínico público ARI, en el que han participado 26 pacientes con leucemia linfoblástica aguda, obteniendo excelentes resultados. Este ensayo se ha ampliado a otros centros españoles con el fin de consolidar los resultados obtenidos en la fase I.
Según la SEHH, también se preparan otros tres ensayos clínicos públicos: un estudio multicéntrico en el Hospital Clínico sobre mieloma múltiple; uno sobre linfoma de Hodgkin y no Hodgkin en el Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, y otro en el Hospital Universitario de La Paz para diferentes cánceres hematológicos y sarcoma. Por otra parte, están abiertos 19 ensayos clínicos comerciales, en los que participan doce centros españoles de Madrid, Barcelona, Salamanca y Sevilla. Asimismo, varios centros españoles han puesto en marcha investigaciones en fase preclínica con terapia T-CAR.
Los investigadores se preguntan cuánto tiempo va a durar el beneficio de esta terapia y si es extendible este beneficio a los tumores solido e incluso en otras enfermedades
Los buenos resultados obtenidos en la patología hematológica despertaron el interés de las T-CAR en los tumores sólidos.
En nuestro país ya hay abiertos ensayos en glioblastoma y cáncer de pulmón, y a nivel internacional, se está empezando a explorar, además de en esos tumores, en el cáncer pancreático, en mesotelioma y en el cáncer de mama, entre otros.
Los principales obstáculos para que estas terapias funcionen en la enfermedad oncológica, sino un Lincoln el mundo por un gol uno el con un poco el mundo un genio la donde se resumen en un microambiente hostil, la heterogeneidad intratumoral y dar con la vía efectiva de administración. Las células T-CAR se mueven en los fluídos con más libertad que en el tumor sólido, que está parapetado en entornos acidificados, hipóxicos e inmunosupresores.
Todas esas barreras dificultan a los linfocitos que puedan infiltrarse y perdurar. Además, la heterogeneidad de los tumores sólidos cuestiona que un mismo tipo de linfocito T-CAR, diseñado para dirigirse a un antígeno concreto, sea suficiente para unirse a todas y cada una de las células de un tumor. La selección de esta molécula es crítica, pues además de poder actuar frente al cáncer tiene que resultar inocua para las células del tejido sano. En ello investiga ahora el equipo que ideó esta terapia, el grupo de Carl June en la Universidad de Pensilvania -donde se trató al primer paciente con T-CAR en 2010-. Estos científicos están desarrollando un tipo de T-CAR que en lugar de hacia el antígeno CD19, presente en las células B, actúe frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), en concreto a una parte que solo está presente en las células del glioblastoma.
Por otra parte, la fácil infusión de células en la enfermedad hematológica se convierte en una difícil decisión en el cáncer: ¿vía sistémica o intratumoral? Al margen de que no basta una sola dosis, se requieren múltiples sesiones de administración de las células.
A pesar de todos estos obstáculos, hay ejemplos de tentativas esperanzadoras, como la administración intraventricular de estas células en pacientes con glioblastoma, iniciada hace cuatro años en el Hospital City of Hope, en Los Ángeles, o, sin dejar Estados Unidos, la infusión sistémica de T-CAR dirigida a pacientes con sarcoma en la Universidad Baylor de Houston, y el tratamiento de enfermos con mesotelioma, mediante la introducción local de las células, en un ensayo llevado a cabo en el Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering, en Nueva York.
CAR alogénicas, NK-CAR e indicaciones en otras enfermedades
La terapia con linfocitos T a los que se añade un receptor quimérico CAR –de ahí, por cierto, “CAR-T”– es el inicio de una estrategia que está en plena evolución. De hecho, los linfocitos T no serán el único tipo al que se añada el receptor. Se está investigando en el empleo de la célula citolítica natural NK (NK-CAR),que ofrecería como principal ventaja frente a los linfocitos T la posibilidad de almacenarlos congelados y utilizarlos en cualquier paciente.
El primer ensayo con células NK-CAR se llevó a cabo en 2016 en China en pacientes con diferentes tipos de cáncer; de momento, los resultados indican que la terapia es segura. Años más tarde, el Centro del Cáncer MD Anderson, en Houston, inició otro ensayo con estas células en linfoma y leucemia. Los médicos implicados en estos estudios destacan que con las células NK se evita la necesidad de extraerlas del paciente, si bien reconocen como principal objeción que el periodo en el que estas células resultan útiles frente a las tumorales es más limitado que el de los linfocitos T.
También la posibilidad de que las células T-CAR sean alogénicas se está explorando, al igual que la opción de combinarlas con agentes inmunopotenciadores. Ya ha llegado al ensayo clínico la suma de la terapia con T-CAR e inhibidores de punto de control (checkpoint) en tumores sólidos.
El ámbito no oncológico, y en concreto la autoinmunidad, es otra de las paradas que se aventuran para estas terapias de vanguardia. Un equipo en la Universidad de Tennessee, en Memphis, ha demostrado, en modelos experimentales, que los linfocitos T-CAR podrían reducir los síntomas más graves del lupus.
Es impresionante el número de fármacos que se están investigando para tratar los tumores, pero en la vers elatilidad y capacidad de cambio de las células de los t elumores sigue el siendo un desafio