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LA TERAPIA CART EN LA FIBROSIS ENDOMIOCÁRDICA

La inmunoterapia se está relevando como extraordinaria, por su efectividad y porque cada dia tiene mas aplicaciones.

La fibrosis endomiocárdica, es una infrecuente inflamación del endocardio (endocarditis) caracterizada por un engrosamiento fibrótico de porciones del corazón, en especial el ápice del y una o ambas válvulas cardíacas que separan las aurículas de los ventrículos.1​

Por ello, es una miocardiopatía restrictiva y una de las formas del síndrome hipereosinofílico. Ocasionalmente, puede asociarse con trombos y depósitos de calcio sobre la pared ventricular. Tiene una notoria predisposición geográfica por el África ecuatorial, aunque se han descrito con cierta frecuencia en climas tropicales, incluyendo Suramérica.2​.

Este trabajo demuestra que las células fibróticas del corazón pueden ser destruidas y favorecer su reparación.

Un trabajo en ratones señala que el uso de células modificadas puede reducirlas.

Una nueva estrategia de inmunoterapia que emplea la terapia CART, a través de la administración de ARNm modificado, puede reducir la fibrosis y restaurar la función cardiaca en un modelo de ratón de insuficiencia cardíaca, informan los investigadores.

Las células T son obtenidas de la sangre del paciente y se alteran en el laboratorio al añadirles un gen con un receptor sintético (llamado receptor quimérico de antígenos o CAR). Esto les ayuda a identificar mejor a unos antígenos específicos de las células cancerosas. Luego, las células CAR-T son de nuevo inyectadas al paciente Los hallazgos, publicado en la revista “Science”, muestran que el enfoque podría ser útil como una plataforma terapéutica personalizada para tratar varias otras enfermedades fibróticas o trastornos asociados.

El sistema inmunitario mantiene un registro de todas las sustancias que normalmente se encuentran en el cuerpo. Cualquier sustancia nueva que el sistema inmunitario no reconozca provoca una alarma, causando que el sistema la ataque.

La terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T) es una manera de hacer que las células inmunitarias llamadas células T (un tipo de glóbulos blancos) luchen contra el cáncer al alterarlas en el laboratorio para que puedan encontrar y destruir a las células cancerosas. La terapia de células CAR-T de tal forma que la terapia génica celular  es capaz de alterar los genes dentro de las células T para ayudar a combatir el cáncer.

Este tipo de tratamiento puede ser muy útil en el tratamiento de algunos tipos de cáncer, incluso cuando otros tratamientos dejen de surtir efecto.

El sistema inmunitario reconoce sustancias extrañas en el cuerpo mediante la búsqueda de proteínas llamadas antígenos en la superficie de esas células. Las células inmunitarias llamadas células T tienen sus propias proteínas llamadas receptores que se unen a antígenos extraños y ayudan a provocar que otras partes del sistema inmunitario destruyan a la sustancia extraña.

La relación entre los antígenos y los receptores inmunes es como una cerradura y una llave. Al igual que una cerradura solo se puede abrir con la llave correcta, cada antígeno extraño tiene un receptor inmune único que puede unirse a él.

Las células cancerosas también tienen antígenos, pero si las células inmunitarias no tienen los receptores adecuados, no pueden adherirse a los antígenos y ayudar a destruir a las células cancerosas.

Dado que los diferentes tipos de cáncer tienen distintos antígenos, cada CAR está hecho para el antígeno específico de un cáncer. Por ejemplo, en ciertos tipos de leucemia o linfoma, las células cancerosas contienen un antígeno en el exterior de las células cancerosas llamado CD19. Las terapias de células CAR-T para tratar estos cánceres están diseñadas para adherirse al antígeno CD-19 y no funcionarán contra un cáncer que no contenga el antígeno CD19.

El proceso para la terapia de células CAR-T puede tomar varias semanas esto es un problema de tiempo y de dinero.

Recolección de las células T, en primer lugar, los glóbulos blancos (que incluyen las células T) se extraen de la sangre del paciente mediante un procedimiento llamado leucoféresis. Durante este procedimiento, los pacientes generalmente se acuestan en una cama o se sientan en un sillón reclinable. Se requiere de dos líneas intravenosas debido a que la sangre es extraída por una de ellas para así separar los glóbulos blancos y luego retornar la sangre al cuerpo a través de la otra línea. A veces un tipo especial de línea intravenosa llamada catéter venoso central es usado el cual tiene ambas líneas intravenosas incorporadas.

El paciente tendrá que permanecer sentado o recostado durante 2 a 3 horas durante el procedimiento. A veces, los niveles de calcio en la sangre pueden disminuir durante la leucoféresis, lo que puede causar entumecimiento y hormigueo o espasmos musculares. Esto se puede tratar fácilmente al reponer el  calcio, el cual se puede administrar por vía oral o a través de una vía intravenosa.

Después de extraer los glóbulos blancos, las células T se separan, se envían al laboratorio y se alteran agregando el receptor quimérico de antígenos (CAR). Esto las convierte en células CAR-T. Estas células luego son producidas y multiplicadas en el laboratorio. Puede que tome varias semanas reproducir el gran número de células CAR-T necesarias para esta terapia.

Una vez que se han producido suficientes células CAR-T, se devolverán al paciente . Unos días antes de la infusión de células CAR-T, el paciente podría recibir quimioterapia para ayudar a reducir el número de otras células inmunitarias. Esto da a las células CAR-T una mejor oportunidad de activarse para combatir el cáncer. Esta quimioterapia generalmente no es muy potente porque las células CAR-T funcionan mejor cuando hay algunas células cancerosas que puedan atacar. Una vez que las células CAR-T comienzan a unirse a las células cancerosas, empiezan a aumentar en número y pueden ayudar a combatir aún más células cancerosas.

Las terapias de células CAR-T han sido aprobadas para el tratamiento contra ciertos linfomas y leucemias, así como del mieloma múltiple.  La terapia de células CAR-T por lo general se usa después de haber intentado otros tratamientos.

Entre las terapias de células CAR-T aprobadas se incluye:

Tisagenlecleucel, que también se conoce como tisa-cel (Kymriah)

Axicabtagene ciloleucel, que también se conoce como axi-cel (Yescarta)

Brexucabtagene autoleucel, que también se conoce como brexu-cel (Tecartus)

Lisocabtagene maraleucel, que también se conoce como liso-cel (Breyanzi)

Idecabtagene vicleucel, que también se conoce como ide-cel (Abecma)

Muchas otras terapias de células CAR-T (y tipos de tratamiento similares) están actualmente siendo analizados en estudios clínicos con la expectativa de usarse en el tratamiento de otros tipos de cáncer.

La fibrosis cardíaca, la rigidez y la cicatrización del tejido cardíaco después de una lesión, es un sello distintivo de la enfermedad cardíaca y desempeña un papel crítico en la insuficiencia cardíaca y la muerte de millones de personas en todo el mundo. Sin embargo, las terapias dirigidas a la fibrosis cardíaca siguen siendo limitadas y solo demuestran un efecto positivo modesto en el mejor de los casos.

Basándose en investigaciones anteriores que demostraron el uso de células CAR-T para eliminar fibroblastos activados como terapia para la insuficiencia cardíaca, Joel Rurik y su quipo desarrollaron un nuevo enfoque, que aprovecha la generación in vivo de células T CAR transitorias diseñadas que reconocen selectivamente y se dirigen a las células fibróticas en el corazón. Para hacer esto, los investigadores entregaron ARNm modificado en nanopartículas lipídicas dirigidas a células T en un modelo de ratón de insuficiencia cardíaca, que reprogramó los linfocitos T y facilitó la generación de células T CAR terapéuticas completamente dentro del cuerpo.

Los autores encontraron que el enfoque de tratamiento redujo con éxito la fibrosis y restauró la función cardíaca después de la lesión. “Este trabajo representa un paso emocionante hacia la traducción de inmunoterapias personalizadas en productos de células T diseñados ‘listos para usar’ accesibles y asequibles”.

La terapia CART se emplea en la actualidad con gran éxito para determinados cánceres sanguíneos en los que han fracasado todos los tratamientos disponible.

Bibliografia.

REFERENCIAS

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Las terapias inmunomoduladoras, como las desarrolladas para tratar el cáncer, se están renovando para combatir las enfermedades infecciosas, incluido el COVID-19

En la primavera de 2020, en plena pandemia del COVID-19, Steven Treon director del Bing Center for Waldenstrom’s Macroglobulinemia en el Dana Farber Cancer Institute, encontro una conexión crucial.

Trabajaba con inmunoterapias contra el cáncer y penso que también podrían aplicarse a los síntomas del virus SARS-CoV-2.

Las inmunoterapias son una colección de tratamientos que modulan el sistema inmunológico de manera precisa, lo que impulsa a las propias defensas del cuerpo a combatir las enfermedades de manera más eficaz. Unos meses después de la pandemia, Treon y algunos de sus colegas informaron que una inmunoterapia contra el cáncer existente, el inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) ibrutinib, podría reducir la inflamación en los pulmones, uno de los efectos más letales de una infección por COVID-19. ¹

Ese resultado provino de seis pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom que estaban siendo tratados con ibrutinib para el cáncer y que resultaron infectados con COVID-19. Treon necesitaba probar esta idea en un grupo más grande de pacientes. En la actualidad, un medicamento contra el cáncer aprobado se encuentra en ensayos clínicos como tratamiento para COVID-19. La idea de Treon de probar ibrutinib podría haber sido una coincidencia, pero su impulso de reutilizar las inmunoterapias no lo fue. «Nunca ha habido un momento en la ciencia en el que aprendimos tanto y tratamos de reutilizar tanto, tan rápidamente», dice Greta Wegner, vicepresidenta de la unidad de negocios de inmunoensayos de Bio-Techne. Bio-Techne es una de las empresas que contribuyen al avance de la investigación en inmunoterapia mediante la inversión y la innovación en la producción de proteínas y anticuerpos GMP, así como el desarrollo de reactivos, ensayos e instrumentos de alta calidad para evaluar la respuesta inmune y el sistema inmunológico. . “

El estudio de la respuesta inmunológica durante años, permitio entender el papel del sistema inmunológico en el tratamiento avanzado”, dice Wegner. «El siguiente paso es explorar formas de aplicar lo que sabemos para ayudar a ampliar el alcance y acelerar el ritmo del éxito en la lucha contra las enfermedades infecciosas».

Esa investigación podría impulsar nuevos tratamientos para el SARS-CoV-2, y podría permitir a los investigadores reutilizar inmunoterapias para otras enfermedades infecciosas.

¿Con qué facilidad se adaptan las inmunoterapias a esta necesidad y cómo pueden los investigadores evaluar su potencial?

ENFERMEDADES INFECCIOSAS E INMUNOTERAPIA

En muchos aspectos, las enfermedades infecciosas se adaptan bien al tratamiento con inmunoterapias. “La incapacidad para eliminar patógenos (virus, bacterias, parásitos) del huésped a menudo es causada por un déficit en la respuesta inmune, tanto innata como adaptativa”,

Antonio Bertoletti de la Escuela de Medicina Duke-NUS en Singapur. Las inmunoterapias pueden modular los componentes del sistema inmunológico para superar tal déficit, lo que le permite eliminar amenazas que de otro modo podría haber ignorado. 2

En la actualidad, existen diversas clases de inmunoterapias, que incluyen anticuerpos monoclonales, terapias celulares, vacunas, virus oncolíticos e inmunomoduladores, como inhibidores de puntos de control y citocinas. Si bien cada uno tiene mecanismos distintos, afectan principalmente a la respuesta inmune de dos maneras:

Modificándola directamente, como en el caso de los inmunomoduladores,

O estimulando la vigilancia inmune adaptativa llevada a cabo por las células B y T.

Las vacunas son quizás las inmunoterapias más antiguas y aún más utilizadas y el conocimiento adquirido en su desarrollo condujo a avances significativos en inmunología. Esa ciencia, a su vez, impulsó el desarrollo de inmunoterapias contra el cáncer, que hoy representan la mayor parte de las inmunoterapias aprobadas en el mercado. Actualmente, más de una docena de inhibidores de puntos de control están aprobados para tratar varios tipos de cáncer.

Los investigadores ahora están usando muchas de las técnicas analíticas y ensayos empleados en el desarrollo de inmunoterapias contra el cáncer y volviéndolos hacia las enfermedades infecciosas² Ese proceso generalmente comienza examinando la biología molecular de una enfermedad determinada para determinar los mecanismos por los que progresa, y posibles estrategias para detenerlo.

Bertoletti cita una investigación reciente sobre el virus de la hepatitis B (VHB). Muchas investigaciones han demostrado que el VHB puede evadir la inmunidad innata, pero nadie sabe cómo .³ “

Dado que el virus no activa, por ejemplo, la producción de interferón-alfa, pero es sensible al efecto antivírico de esta y otras citocinas, una estrategia es para tratar a los pacientes directamente con interferón-alfa o para activar su producción en el hígado ”,

Además, los estudios de la superficie de las células T muestran que el aumento de los receptores inhibidores desactiva las células T específicas del VHB, degradando la respuesta inmune adaptativa4 Los científicos están estudiando formas de restaurar la funcionalidad de estas células T específicas del VHB para controlar la replicación del VHB.5

El VHB no es más que un ejemplo, y uno de los primeros El VHB es solo un ejemplo, y uno de los primeros. Hay docenas de ensayos clínicos y preclínicos en curso para inmunoterapias adaptadas o reutilizadas para tratar enfermedades infecciosas tan diversas como el Ébola, el Zika, el SARS-CoV-2, la tuberculosis y el MRSA.6 Los investigadores han descubierto que los inhibidores de puntos de control de PD-L1, para el cáncer, han demostrado ser prometedores en la lucha contra la malaria y la leishmaniasis en ratones. Y en 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Aprobó el anticuerpo monoclonal ibalizumab para tratar el VIH-1, la primera inmunoterapia para esa enfermedad. Si bien estos esfuerzos de investigación son tan diversos como las enfermedades que deben abordar, un tema unificador es que todos, hasta cierto punto, se basan en técnicas analíticas probadas en cada etapa del desarrollo.

EL DURADERO APELACIÓN DE LOS INMUNOENSAYOS

Si bien no es una tecnología nueva, los inmunoensayos proporcionan datos valiosos y cuantitativos de biomarcadores para ayudar a los investigadores a evaluar rápidamente las inmunoterapias. Los científicos han aplicado tecnología basada en ELISA en estudios de enfermedades desde la década de 1970.

Uno de los mayores avances a lo largo de los años, provino de la automatización de este inmunoensayo. Además de la automatización, las empresas desarrollaron plataformas basadas en ELISA que pueden rastrear rápida y simultáneamente múltiples objetivos de proteínas. La plataforma de Bio-Techne, por ejemplo, puede ejecutar inmunoensayos automatizados para hasta ocho objetivos a la vez, completando una ejecución en aproximadamente 90 minutos. Los científicos podrían usar esta tecnología al reutilizar medicamentos para objetivos conocidos, como marcadores de inflamación. Los investigadores que trabajan para comprender los mecanismos y vías de las enfermedades o para desarrollar inmunoterapias que atacan a múltiples objetivos a la vez, o incluso probar terapias combinadas, prefieren métodos multidimensionales.

Por ejemplo, Bio-Techne fabrica ensayos Luminex, que se pueden utilizar para estudiar la respuesta inmune. Los científicos pueden elegir entre una selección de más de 450 objetivos para crear un ensayo personalizado de hasta 50 analisis. “Una ventaja de la multiplexación es que le permite examinar una amplia variedad de marcadores simultáneamente”. “Luego, los científicos pueden usar datos sobre múltiples biomarcadores para refinar sus candidatos a fármacos. La evaluación de varios objetivos en un solo ensayo también le permite ser prudente con muestras valiosas, lo que alivia la necesidad de priorizar los ensayos en función de volúmenes de muestra limitados «.

POSIBILIDADES CRECIENTES EN LA INVESTIGACIÓN DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Si bien los inmunoensayos siguen siendo los métodos de reserva para explorar enfermedades y evaluar candidatos a inmunoterapia, algunos investigadores los están emparejando con otras técnicas exploratorias.

Según el patólogo Deyu Fang, de la Northwestern University, Feinberg School of Medicine en Chicago, estudia las células T reguladoras (Tregs).

Las células suprimen varios componentes del sistema inmunológico, evitando que el cuerpo se ataque a sí mismo. Sin embargo, también pueden ayudar a la progresión de ciertas enfermedades. Por ejemplo, las Treg pueden ingresar a los tejidos tumorales, lo que reduce la capacidad del sistema inmunológico para combatir cánceres sólidos.7

Fang, el experto en sistema inmunológico Alexander Marson de la Universidad de California en San Francisco, y sus colegas desarrollaron recientemente un sistema que ayudaría a los investigadores a buscar para dianas en Tregs que podrían ser inhibidas por un cáncer nuevo o existente “Dado que el virus no activa, por ejemplo, la producción de interferón-alfa, pero es sensible al efecto antiviral de esta y otras citocinas, una estrategia es tratar a los pacientes directamente con interferón-alfa o para activar su producción en el hígado «.

REFERENCIAS

1. Treon, S.P., Castillo, J.J., Skarbnik, A.P., et al. (2020). El inhibidor de BTK ibrutinib puede proteger contra la lesión pulmonar en pacientes infectados por COVID-19. Blood, 135 (21), 1912-1915.

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4. Ye, B., Liu, X., Li, REFERENCES 1. Treon, S.P., Castillo, J.J., Skarbnik, A.P., et al. (2020). The BTK inhibitor ibrutinib may protect against pulmonary injury in COVID-19–infected patients. Blood, 135(21), 1912–1915.

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7. Tanaka, A., Sakaguchi, S. (2019). Targeting Treg cells in cancer immunotherapy. Eur. J. Immunol. 49(8), 1140–1146.

8. Cortez, J.T., Montauti, E., Shifrut, E. et al. (2020). CRISPR screen in regulatory T cells reveals modulators of Foxp3. Nature. 582, 416–420.

9. Hultquist, J.F., Hiatt, J., Schumann, K. et al. (2019). CRISPR-Cas9 genome engineering of primary CD4+ T cells for the interrogation of HIV-host factor interactions. Nat. Protoc. 14(1), 1-27.

 

La disbiosis está de moda desde hace años y la preocupación por ella es que motiva las enfermedades degenerativas que son el pesar de nuestro tiempo.

La exposición a metales pesados tiene una repercusión directa y provoca una disbiosis aunque se habla mucho de ella, tenemos pocas herramientas para combatirla, porque lo importante no son las bacterias mutadas o alteradas sino la polución que introduce en nuestra biología metales nocivos que altera los gérmenes de nuestras cavidades y pone en marcha la disbiosis.

Es impensable cómo reparar la polución que de una manera universal nos afecta, pero ya tenemos una importante parte del conocimiento.

Las innumerables variedades de enfermedades degenerativas, pueden hechar causante pueden estar causadas por este desarreglo de nuestra biología como consecuencia de la polución.

Quién convence al mundo industrial para que cambie los parámetros de la obtención de la energía.

Pero por lo menos ya tenemos una idea bastante acertada de este grupo terrible de enfermedades pero mutilan y  sobre los que solo sabemos poner el parches.

No está de más revisar el tema:

La microbiota intestinal tiene un efecto directo en cómo se gestione esa carga corporal total

La microbiota intestinal afecta a la absorción y metabolismo de metales pesados

A su vez los metales pesados alteran la composición de la microbiota intestinal y producen una disbiosis y como consecuencia van a alterar los perfiles metabólicos.

La disbiosis intestinal inducida por metales pesados puede causar enfermedades metabólicas y esto implica a cualquier tipo de patología y por otro lado que los probióticos pueden ser una buena estrategia para proteger la microbiota intestinal de la exposición a metales pesados ya que pueden cambiar la expresión de proteínas transportadoras de metales y mantener la función tan importante de barrera intestinal.

Los metales pesados contribuyen al desarrollo de enfermedades metabólicas y la repercusión de los metales pesados en enfermedades metabólicas es por la alteración que éstos producen en la microbiota intestinal y esta microbiota alterada es la que produce la mayor parte de las alteraciones metabólicas l

La microbiota intestinal es la primera línea de defensa frente a cualquier tóxico y por supuesto frente a los efectos tóxicos de los metales pesados y hay una relación bidireccional entre ambos.

La exposición a metales pesados altera la composición función y perfil metabólico de la microbiota intestinal y a su vez la vitalidad intestinal altera la absorción y el metabolismo de los metales pesados.

Si hay mucha carga por metales pesados  se va a provocar una alteración en la composición de la microbiota intestinal .

Esta alteración de la microbiota intestinal va a hacer perder capacidad

detoxificación y a alterar la absorción de estos metales pesados y  alterar  la barrera intestinal con lo cual vamos a tener una vía libre desde los metales pesados a la sangre es decir en primera instancia los metales pesados pueden provocar una desvíos  una mayor absorción y una peor gestión y degradación de los metales pesados .

Es necesario una detoxificación una descarga de toda esa cantidad de tóxicos para poder revertir la situación intestinal y otras veces si el desorden no es demasiado grande o no se ha sostenido suficiente tiempo trabajando

sobre microbiota intestinal se produce una desintoxicación y una buena gestión

de los metales pesados y de otros tóxicos a los que estemos expuestos

 la microbiota intestinal puede afectar a la integridad de la barrera intestinal.

Los desvíos de la microbiota cursan con un aumento de la permeabilidad intestinal que a su vez va a tener más absorción de metales pesados y más absorción de todo tipo de tóxicos que van a llegar a la sangre y a toda nuestra biología.

Esto marca muy bien la relación bidireccional entre los metales pesados y la microbiota intestinal es decir la exposición a metales pesados va a alterar va a afectar a la composición de la microbiota intestinal y va a alterar todo el perfil metabólico de la microbiota .

La microbiota en buenas condiciones va a poder reducir la absorción de metales pesados y también va a hacer la o permite la posibilidad

de conversión de los metales pesados a  formas menos tóxicas  al hacerlos más solubles.

La alteración de la microbiota intestinal de la desvió sis inducida por metales pesados incrementa todo tipo de alteraciones metabólicas y procesos

alérgicos en general.

 Esto se puede extrapolar a cualquier tipo de patología neurodegenerativas y

El uso de probióticos va a odificar la estructura y la función de la microbiota va a promover la producción de ácidos grasos de cadena corta y va a cuidar la integridad y mantener la integridad de barrera del intestino.

La disbiosis que provocan los metales pesados metales pesados cobran interés en los últimos 50 años cuando estamos expuestos de una

manera acumulativa cada vez más hay más exposición por encima es

acumulable el problema de los metales pesados es que no son biodegradables y entonces persisten en el medio ambiente durante muchísimo tiempo. Los  mentales pesados que pueden tener una vida media de 25 años con lo

cual ya no es la exposición actual sino toda la exposición acumulada.

Los más importantes respecto a la salud aunque todos son relevantes; son

el mercurio el plomo el cadmio el arsénico el níquel sería más correcto decir

metales tóxicos que metales pesados y así incluimos arsénico y aluminio que

tienen una relevancia desde el punto de vista psicológico muy alta

El mercurio está presente en todas las enfermedades crónicas  degenerativas en enfermedades graves en todas aquellas que afectan al sistema nervioso y

La exposición a la que estamos expuestos por todas las vías desde la inhalación la ingestión  a estos metales es enorme.

dependiendo de la forma

El mercurio de una  manera metálica inorgánica o el metilmercurio que es el más tóxico  ( es el que viene en los pescados en los mariscos y que tomamos por ingestión, también tenemos una exposición muy alta mercurio con las amalgamas)

En conclusión la exposición a metales pesados tiene una repercusión directa y provoca una disbiosis

La microbiota intestinal tiene un efecto directo en cómo se gestione esa carga corporal total

La microbiota intestinal afecta a la absorción y metabolismo de metales pesados

ARN, LA MOLÉCULA SALVADORA

El pasito lento que estamos teniendo en la lucha con las enfermedades, es insoportable, cada vez tenemos mas enfermedades degenerativas y sospechamos severamente que la polucion y la microbiota tienen algo que ver en su génesis, pero poco mas, no tenemos armas para combatirlas, pero si inteligencia para pensar y sabios que gastan su vida en beneficios de los demás.

Esta decripcion de las vacunas de ARN, hace casi imposible imaginar como se ha llegado a ella.

Parece que estos hallazgos lo han hecho seres superiores y no es asi, son seres enamorados de lo que hacen, con ganas de ayudar y toma de decisiones eficaces

Más allá de los fármacos, el ARN puede darle a la humanidad un mayor control sobre su destino como especie. En 2011 se descubrió cómo reescribir el genoma de cualquier ser vivo gracias a la edición genética CRISPR. Esta tecnología revolucionaria funciona solo con el ADN y esto supone que hace cambios permanentes en el libro de la vida. Por eso ahora un número creciente de laboratorios y empresas buscan una forma de editar el ARN, pues no implica estos riesgos. Aunque las técnicas para reescribir el ARN están en pañales y solo pueden hacer cambios puntuales de una letra genética por otra, sus aplicaciones son interesantísimas: un solo cambio de una letra de ARN podría evitar enfermedades raras como la distrofia muscular. Más allá, desarrollar unas tijeras que corten el ARN podría permitir crear un tratamiento capaz de aniquilar al 80% de los coronavirus conocidos y potencialmente a muchos otros virus cuyo genoma está hecho de esta molécula. De hecho esta es una gran diferencia entre las cosas vivas y las que no lo están: todos los seres vivos del planeta se basan en el ADN para vivir y reproducirse, pero hay muchos virus, incluido el SARS-CoV-2, que están hechos solo de ARN. Por eso necesitan entrar en otros seres vivos y secuestrar su maquinaria biológica para multiplicarse.

Dos de las vacunas más eficaces contra la covid se basan en un compuesto sin el que la vida en la Tierra no podría existir. Su aprobación puede ser el comienzo de una nueva era de tratamientos contra el cáncer, enfermedades raras y vacunas universales

Dentro de todas y cada una de las personas que lean estas líneas hay una molécula frágil, de vida fugaz y origen desconocido sin la que no podrían estar vivos: el ARN. Las dos vacunas contra el nuevo coronavirus que han mostrado una mayor eficacia hasta el momento se basan en esta molécula, en concreto en un subtipo conocido como ARN mensajero. Su trabajo es transmitir el mensaje de la vida contenido en el ADN y convertirlo en todas las proteínas que nos permiten respirar, pensar, movernos, vivir. Esta molécula es tan fundamental que se piensa que con ella pudo comenzar la vida en la Tierra hace más de 3.000 millones de años. Ahora es una de las favoritas para empezar a sacar a toda la población del planeta de la peor pandemia del siglo XXI.

Las dos vacunas más avanzadas, la de Pfizer/BioNTech y la de Moderna, han mostrado una eficacia superior al 94%.

Estas dos vacunas se pinchan en el brazo con una inyección intramuscular Cada inyección contiene millones de nanopartículas (pequeñas esferas de grasa) Cada una de esas nanopartículas transporta 10 cadenas simples de ARN mensajero

Uno de los mayores enigmas de la ciencia es cómo apareció la vida en la Tierra hace más de 3.000 millones de años. Hay varias teorías, pero todas ellas pasan de una forma u otra por el ARN. La definición más básica de algo vivo es que se puede reproducir solo y, por tanto, puede evolucionar. Algunos científicos han demostrado que el ARN se puede copiar a sí mismo y evolucionar por sí solo. Es posible que esta molécula fuese la primera entidad viva en la Tierra.

Las moléculas de la vida

El ADN es una molécula cuya función principal es almacenar toda la información genética que conforma a un ser vivo escrita con una combinación de cuatro letras: G, A, T, C. C A

Está formado por dos hebras que se unen como una cremallera G T

Un ser humano es una secuencia de ADN con 3.000 millones de estas letras.

El ARN es una cadena simple con tres de las mismas letras que el ADN (G, A, C) y una U en lugar de una T. Es mucho más inestable y frágil pero,

a cambio, sirve para casi todo. U C G A

El ARN copia la información genética del ADN,

ADN Transcripción a ARN A U G A U C A T A C T A G T

ARN mensajero A U G A U C A C G U U

Para que esta pueda salir  del núcleo de la célula.

Célula humana

La información del ADN debe permanecer intacta, inmutable, por eso está protegida en lo más interno de las células: el núcleo.

Núcleo Retículo endoplasmático

El ARN transporta la información genética del ADN fuera del núcleo y comienza a seguir sus instrucciones para producir proteínas.

Proteínas

Todo este proceso está mediado por diferentes tipos de ARN

ARNm

ARN mensajero Traduce el ADN y lleva su mensaje fuera del núcleo de la célula

ARNt

ARN de transferencia Ayuda al ensamblaje de las proteínas

ARNr Ribosómico Conforma los ribosomas, las fábricas donde se construyen las proteínas

El ADN puede sobrevivir días o incluso semanas a temperatura ambiente. Incluso se conserva decenas de miles de años en algunos fósiles. El ARN, a cambio de su versatilidad, es una molécula efímera que solo está presente durante unas pocas horas en la célula mientras realiza su función concreta.

Se desintegra con mucha facilidad, sobre todo por la acción de unas proteínas inmunes ubicuas (están tanto dentro de la célula como en nuestras manos, piel…) cuya única función es destruir cualquier ARN extraño. Por eso las vacunas de ARN necesitan temperaturas de hasta 80 bajo cero: no es fácil mantener estable esta molécula a temperatura ambiente durante mucho tiempo.

Las vacunas transportan dentro de la célula las instrucciones de ARN externo para que las células produzcan la proteína de la espícula del virus, que por sí sola es inofensiva

Coronavirus El mensaje genético del virus esta escrito con 29.903 letras, de las cuales 3.831 conforman la proteína de la espícula que es esencial para que el coronavirus pueda infectar

AUGUUUGUUUUCUU…

Esas nanopartículas inyectadas llegan al músculo y penetran en diferentes células del cuerpo.  Célula humana Y sueltan las cadenas de ARN

Núcleo Reticulo endoplasmatico

El ARN es localizado por los ribosomas sin pasar por el núcleo de la célulaLos ribosomas son los encargados de traducir ese ARN para crear las proteínas de la espícula del virus

Cómo se traduce el ARN en proteínas

Una vez que el ARN mensajero lee la información genética del ADN, se sirve de los ribosomas y del ARN de transferencia para crear proteínas.

Ribosoma

ARN mensajero Dentro del ribosoma de la célula, cada tres letras se unen a un ARN de transferencia (ARNt), una molécula que lleva tres letras complementarias y un aminoácido específico

ARNt

Aminoácido

Estos aminoácidos se van uniendo como perlas en un collar para dar lugar a las proteínas que forman el virus. Proteína de la espícula del virus

Cualquier vacuna es una simulación de una infección. Su objetivo es provocar una respuesta del sistema inmune ante un patógeno sin dejar que este cause enfermedad. Las vacunas de Moderna y BioNTech usan una técnica diferente a las convencionales, basadas en virus completos atenuados —sarampión—, desactivados —gripe— o en fragmentos de este. Las vacunas de ARN mensajero usan las células del cuerpo como biorreactores para que produzcan copias de la proteína S del coronavirus y que estas sean localizadas por el sistema inmune.

Aquí está una de las diferencias más importantes entre las vacunas de Moderna, la de BioNTech y las de otras empresas y centros de investigación que desarrollan inyecciones similares.

Una vez la vacuna entra en el músculo del brazo, las nanopartículas pueden migrar por el sistema linfático hasta llegar a los ganglios y el bazo

Nódulos linfáticos

Una vez allí las nanopartículas entran directamente en las células dendríticas, fagocitos del sistema inmune innato

Estas células producen la proteína S y se la muestran a otros dos tipos de glóbulos blancos, lo que da comienzo a la respuesta inmune adaptativa, la más sofisticada y efectiva contra el virus

Linfocitos CD8+ T

Linfocitos CD4+ T

Activan los

linfocitos B Son capaces de identificar y aniquilar a una célula infectada de coronavirus Que generan anticuerpos, proteínas capaces de unirse al virus e impedir que infecte

Esta línea también incluye células de memoria capaces de recordar a los virus y reactivar la alerta inmunitaria meses, incluso años después.

El médico e inmunólogo Ugur Sahin, fundador de BioNTech, destaca la importancia de que la vacuna se dirija específicamente a células del sistema inmune, lo que les permite dar una dosis de vacuna unas tres veces menor que Moderna para obtener los mismos resultados. “Una dosis más baja supone que la vacuna es más segura y te permite fabricar más dosis para cubrir la demanda mundial”, explica.

La vacuna del cáncer Este científico de origen turco y el resto de su equipo fue uno de los primeros en el mundo en estudiar en humanos una vacuna de ARN. Lo hizo en 2017 para intentar tratar el cáncer. La idea era desarrollar una vacuna específica para cada paciente como si su tumor fuese un virus.

Tumor del paciente

Primero se lee todo el ADN del tumor Y se identifican unos pocos rasgos únicos: proteínas de su superficie conocidas como antígenos

Después se escribe y produce un ARN mensajero capaz de fabricar esas proteínas

Cuando ese ARN entra en la célula, comienza el proceso de producción de antígenos del tumor

Y activa las defensas del cuerpo ante el cáncer Respuesta inmune

Moderna también surgió como empresa para desarrollar este tipo de vacunas personalizadas y hay una tercera compañía muy adelantada en este campo, la alemana Curevac. Todas, además, desarrollan inmunizaciones contra otros patógenos como la rabia, el zika o el citomegalovirus, un patógeno que puede producir sordera, retraso mental y otros problemas graves en una fracción de los bebés que nacen infectados.

“Las vacunas de ARN pueden revolucionar la medicina”, asegura Norbert Pardi, investigador de la Universidad de Pensilvania (EE UU). Si finalmente estas vacunas demuestran eficacia, su aprobación puede marcar el comienzo de una nueva era en biomedicina. Esta misma técnica puede aplicarse a muchas otras infecciones virales, al cáncer y a enfermedades raras.

La rapidez con la que se pueden desarrollar es apabullante. Moderna tardó 42 días en tener un ARN mensajero candidato a vacuna después de que China publicase la secuencia genética completa del SARS-CoV-2. En comparación, se tarda una media de 10 años en desarrollar una vacuna convencional. Esto hace que el ARN mensajero sea ideal para desarrollar una inmunización rápida contra futuros virus pandémicos de rápida expansión.

Precedentes históricos

La vacuna más rápida, contra el ébola, tardó cinco años en ser descubierta.    

                                                                                                                                                                                                 1935

Polio  Rotavirus 20 años 22 años

Sarampión Malaria 9 años 31 años

Virus del papiloma humano 15 años

Ébola  5 años

Para el VIH y el zika aún no  se ha encontrado vacuna

La secuencia de los ARN mensajeros se escribe en un ordenador y después se produce de forma química, sin necesidad de usar células, lo que puede resultar más barato si finalmente estas vacunas tienen éxito y la tecnología para producirlas llega a escalarse.

El ARN puede resultar más seguro que otras vacunas basadas en ADN, proteínas o virus completos. Esta molécula por sí sola no es infecciosa y es incapaz de integrarse en nuestro ADN, lo que podría causar mutaciones peligrosas que se transmitirían de generación en generación. En la actualidad hay unos 50 ensayos clínicos en marcha para probar la eficacia de este tipo de vacunas contra tumores de todo tipo, incluidos los casos más graves en los que hay metástasis. También hay casi una veintena de vacunas en ensayos contra infecciones virales como la gripe, el VIH, el zika y otras.

La gran pregunta sobre estas vacunas es cuánto dura la inmunidad que generan. “Con que las vacunas de ARN mensajero contra covid protejan durante dos o tres años sería satisfactorio porque nos permitiría controlar la epidemia”, opina Felipe García, investigador del Hospital Clínico de Barcelona que participa en un consorcio español de desarrollo de una vacuna de ARN mensajero contra el nuevo coronavirus. Nadie sabe la duración de la inmunidad que generan estas vacunas porque sencillamente son demasiado nuevas. Si finalmente son aprobadas habrá que esperar años para conocer su efectividad en el tiempo, por eso los ensayos clínicos van a continuar por lo menos hasta 2022.

Por el momento no hay ninguna vacuna de ARN mensajero aprobada contra ningún tipo de virus o enfermedad. Sus resultados contra el cáncer han sido mucho menos claros que con la covid. Las vacunas de ARN contra el cáncer parecen seguras y consiguen frenar el avance de los tumores, pero solo en una fracción reducida de pacientes. Los pacientes que sí responden a la vacuna pueden estar sin cáncer hasta tres años y medio.

Hay dos descubrimientos científicos recientes sin los que no serían posibles estas vacunas. El primero data de finales de la década pasada y lo hicieron Katalin Karikó, bioquímica de origen húngaro que actualmente trabaja para BioNTech, y Drew Weissmann, de la Universidad de Pensilvania (EE UU). Ambos desarrollaron un ARN mensajero modificado que incluye un pequeño cambio químico en su fórmula que lo hace mucho más digerible para el sistema inmune, lo que facilita que la molécula llegue intacta a donde tiene que llegar. Aún así, inyectar este ARN solo no conseguía grandes efectos. A partir de 2015, Karikó, Weissmann y Pardi desarrollaron vacunas que protegían la secuencia de ARN dentro de una nanopartícula hecha de lípidos (grasa), lo que permitía llevar la carga de forma mucho más eficiente a las células. La formulación de esa burbuja y la secuencia exacta del ARN modificado son fundamentales para el éxito de estas vacunas. Cada empresa tiene su propia fórmula y en ella están las claves de su eficacia.

La gran barrera para estas vacunas es la necesidad de preservarlas a temperaturas de hasta 80 grados bajo cero. Llevar millones de vacunas así a países con una cadena de frío deficiente o inexistente es un reto al que nunca antes se ha enfrentado la humanidad.

La tecnología para que estas inyecciones se mantengan a temperaturas factibles ya existe. Moderna ha anunciado que su vacuna aguanta hasta un mes a temperaturas típicas de una nevera convencional y Sahin explica que su equipo está trabajando en una nueva formulación que se mantenga estable a temperatura ambiente.

“Nuestra vacuna de ARN mensajero contra la covid aguanta a cinco grados por lo menos tres meses”, explica Mariola Fotin-Mleczek, directora técnica de Curevac, una empresa alemana surgida en 2000 de la Universidad de Tubinga. Su vacuna ha obtenido resultados prometedores en las pruebas en humanos y se dispone a empezar la última fase de pruebas para demostrar su eficacia. La Unión Europea ha acordado la compra de 225 millones de dosis de su vacuna si finalmente funciona, que se sumarían a las ya acordadas con BioNTech, Astra Zeneca, Sanofi, Janssen y posiblemente Moderna. Si estas vacunas finalmente se aprueban y resultan efectivas será “el comienzo de una nueva era”, explica Mleczek, experta en inmunología. “La formulación de estas vacunas es muy fácil y rápida y se pueden aplicar a casi cualquier patógeno, de forma que podríamos desarrollar vacunas multivalentes para la gripe, el covid y otros virus, todo en uno”, explica.

Hay otro posible factor limitante: el precio. Las vacunas de Moderna (23 euros) y BioNTech (15) son cuando menos cinco veces más caras que la desarrollada por la Universidad de Oxford y Astrazeneca, por ejemplo. Como referencia, todas las vacunas que se ponen en África cada año tienen un precio conjunto por persona de unos cuatro dólares. “Las vacunas de ARN nos sacarán de esta pandemia, pero solo junto a las otras, incluidas las más convencionales. En lo que las de ARN son imbatibles es en la rapidez de desarrollo, lo que es muy importante en pandemias”, señala Felipe García, del Clínico.

La fabricación en masa de estas vacunas es posible. “Las técnicas que actualmente usamos para producir estas vacunas en el ámbito académico es fácilmente escalable, así que es factible poder producir dosis para 10.000 millones de personas en uno o dos años”, explica Cristina Fornaguera, investigadora del Instituto Químico de Sarriá, en Barcelona. En 2016 su equipo colaboró con Moderna en la formulación de vacunas de ARN. Junto a Salvador Borrós ha diseñado vacunas liofilizadas —deshidratadas— de ARN que permiten conservarlas a cuatro grados.

España no tiene actualmente ninguna empresa que pueda fabricar vacunas de ARN mensajero, explica Ion Arocena, director de la Asociación Española de Bioempresas (Asebio). “Estos candidatos a vacuna contra la covid se han desarrollado en un tiempo récord y con un esfuerzo que no tiene precedentes en la historia. Si salen adelante se abrirá la puerta a toda una nueva categoría de fármacos. En este punto hay que recordar que empresas como Curevac han recibido 300 millones de euros del Gobierno alemán para el desarrollo de su vacuna. En España, el fondo de covid del CDTI ha financiado a tres empresas que desarrollan candidatos de vacuna por unos 500.000 euros. Viendo la situación uno se pregunta si el desarrollo de estas vacunas hubiera podido suceder en España”,

NUÑO DOMÍNGUEZARTUR GALOCHA

29 NOV 2020 – 00:30Actualizado:29 NOV 2020 – 11:00 CET

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