Las terapias inmunomoduladoras, como las desarrolladas para tratar el cáncer, se están renovando para combatir las enfermedades infecciosas, incluido el COVID-19

En la primavera de 2020, en plena pandemia del COVID-19, Steven Treon director del Bing Center for Waldenstrom’s Macroglobulinemia en el Dana Farber Cancer Institute, encontro una conexión crucial.

Trabajaba con inmunoterapias contra el cáncer y penso que también podrían aplicarse a los síntomas del virus SARS-CoV-2.

Las inmunoterapias son una colección de tratamientos que modulan el sistema inmunológico de manera precisa, lo que impulsa a las propias defensas del cuerpo a combatir las enfermedades de manera más eficaz. Unos meses después de la pandemia, Treon y algunos de sus colegas informaron que una inmunoterapia contra el cáncer existente, el inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) ibrutinib, podría reducir la inflamación en los pulmones, uno de los efectos más letales de una infección por COVID-19. ¹

Ese resultado provino de seis pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom que estaban siendo tratados con ibrutinib para el cáncer y que resultaron infectados con COVID-19. Treon necesitaba probar esta idea en un grupo más grande de pacientes. En la actualidad, un medicamento contra el cáncer aprobado se encuentra en ensayos clínicos como tratamiento para COVID-19. La idea de Treon de probar ibrutinib podría haber sido una coincidencia, pero su impulso de reutilizar las inmunoterapias no lo fue. «Nunca ha habido un momento en la ciencia en el que aprendimos tanto y tratamos de reutilizar tanto, tan rápidamente», dice Greta Wegner, vicepresidenta de la unidad de negocios de inmunoensayos de Bio-Techne. Bio-Techne es una de las empresas que contribuyen al avance de la investigación en inmunoterapia mediante la inversión y la innovación en la producción de proteínas y anticuerpos GMP, así como el desarrollo de reactivos, ensayos e instrumentos de alta calidad para evaluar la respuesta inmune y el sistema inmunológico. . “

El estudio de la respuesta inmunológica durante años, permitio entender el papel del sistema inmunológico en el tratamiento avanzado”, dice Wegner. «El siguiente paso es explorar formas de aplicar lo que sabemos para ayudar a ampliar el alcance y acelerar el ritmo del éxito en la lucha contra las enfermedades infecciosas».

Esa investigación podría impulsar nuevos tratamientos para el SARS-CoV-2, y podría permitir a los investigadores reutilizar inmunoterapias para otras enfermedades infecciosas.

¿Con qué facilidad se adaptan las inmunoterapias a esta necesidad y cómo pueden los investigadores evaluar su potencial?

ENFERMEDADES INFECCIOSAS E INMUNOTERAPIA

En muchos aspectos, las enfermedades infecciosas se adaptan bien al tratamiento con inmunoterapias. “La incapacidad para eliminar patógenos (virus, bacterias, parásitos) del huésped a menudo es causada por un déficit en la respuesta inmune, tanto innata como adaptativa”,

Antonio Bertoletti de la Escuela de Medicina Duke-NUS en Singapur. Las inmunoterapias pueden modular los componentes del sistema inmunológico para superar tal déficit, lo que le permite eliminar amenazas que de otro modo podría haber ignorado. 2

En la actualidad, existen diversas clases de inmunoterapias, que incluyen anticuerpos monoclonales, terapias celulares, vacunas, virus oncolíticos e inmunomoduladores, como inhibidores de puntos de control y citocinas. Si bien cada uno tiene mecanismos distintos, afectan principalmente a la respuesta inmune de dos maneras:

Modificándola directamente, como en el caso de los inmunomoduladores,

O estimulando la vigilancia inmune adaptativa llevada a cabo por las células B y T.

Las vacunas son quizás las inmunoterapias más antiguas y aún más utilizadas y el conocimiento adquirido en su desarrollo condujo a avances significativos en inmunología. Esa ciencia, a su vez, impulsó el desarrollo de inmunoterapias contra el cáncer, que hoy representan la mayor parte de las inmunoterapias aprobadas en el mercado. Actualmente, más de una docena de inhibidores de puntos de control están aprobados para tratar varios tipos de cáncer.

Los investigadores ahora están usando muchas de las técnicas analíticas y ensayos empleados en el desarrollo de inmunoterapias contra el cáncer y volviéndolos hacia las enfermedades infecciosas² Ese proceso generalmente comienza examinando la biología molecular de una enfermedad determinada para determinar los mecanismos por los que progresa, y posibles estrategias para detenerlo.

Bertoletti cita una investigación reciente sobre el virus de la hepatitis B (VHB). Muchas investigaciones han demostrado que el VHB puede evadir la inmunidad innata, pero nadie sabe cómo .³ “

Dado que el virus no activa, por ejemplo, la producción de interferón-alfa, pero es sensible al efecto antivírico de esta y otras citocinas, una estrategia es para tratar a los pacientes directamente con interferón-alfa o para activar su producción en el hígado ”,

Además, los estudios de la superficie de las células T muestran que el aumento de los receptores inhibidores desactiva las células T específicas del VHB, degradando la respuesta inmune adaptativa4 Los científicos están estudiando formas de restaurar la funcionalidad de estas células T específicas del VHB para controlar la replicación del VHB.5

El VHB no es más que un ejemplo, y uno de los primeros El VHB es solo un ejemplo, y uno de los primeros. Hay docenas de ensayos clínicos y preclínicos en curso para inmunoterapias adaptadas o reutilizadas para tratar enfermedades infecciosas tan diversas como el Ébola, el Zika, el SARS-CoV-2, la tuberculosis y el MRSA.6 Los investigadores han descubierto que los inhibidores de puntos de control de PD-L1, para el cáncer, han demostrado ser prometedores en la lucha contra la malaria y la leishmaniasis en ratones. Y en 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Aprobó el anticuerpo monoclonal ibalizumab para tratar el VIH-1, la primera inmunoterapia para esa enfermedad. Si bien estos esfuerzos de investigación son tan diversos como las enfermedades que deben abordar, un tema unificador es que todos, hasta cierto punto, se basan en técnicas analíticas probadas en cada etapa del desarrollo.

EL DURADERO APELACIÓN DE LOS INMUNOENSAYOS

Si bien no es una tecnología nueva, los inmunoensayos proporcionan datos valiosos y cuantitativos de biomarcadores para ayudar a los investigadores a evaluar rápidamente las inmunoterapias. Los científicos han aplicado tecnología basada en ELISA en estudios de enfermedades desde la década de 1970.

Uno de los mayores avances a lo largo de los años, provino de la automatización de este inmunoensayo. Además de la automatización, las empresas desarrollaron plataformas basadas en ELISA que pueden rastrear rápida y simultáneamente múltiples objetivos de proteínas. La plataforma de Bio-Techne, por ejemplo, puede ejecutar inmunoensayos automatizados para hasta ocho objetivos a la vez, completando una ejecución en aproximadamente 90 minutos. Los científicos podrían usar esta tecnología al reutilizar medicamentos para objetivos conocidos, como marcadores de inflamación. Los investigadores que trabajan para comprender los mecanismos y vías de las enfermedades o para desarrollar inmunoterapias que atacan a múltiples objetivos a la vez, o incluso probar terapias combinadas, prefieren métodos multidimensionales.

Por ejemplo, Bio-Techne fabrica ensayos Luminex, que se pueden utilizar para estudiar la respuesta inmune. Los científicos pueden elegir entre una selección de más de 450 objetivos para crear un ensayo personalizado de hasta 50 analisis. “Una ventaja de la multiplexación es que le permite examinar una amplia variedad de marcadores simultáneamente”. “Luego, los científicos pueden usar datos sobre múltiples biomarcadores para refinar sus candidatos a fármacos. La evaluación de varios objetivos en un solo ensayo también le permite ser prudente con muestras valiosas, lo que alivia la necesidad de priorizar los ensayos en función de volúmenes de muestra limitados «.

POSIBILIDADES CRECIENTES EN LA INVESTIGACIÓN DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Si bien los inmunoensayos siguen siendo los métodos de reserva para explorar enfermedades y evaluar candidatos a inmunoterapia, algunos investigadores los están emparejando con otras técnicas exploratorias.

Según el patólogo Deyu Fang, de la Northwestern University, Feinberg School of Medicine en Chicago, estudia las células T reguladoras (Tregs).

Las células suprimen varios componentes del sistema inmunológico, evitando que el cuerpo se ataque a sí mismo. Sin embargo, también pueden ayudar a la progresión de ciertas enfermedades. Por ejemplo, las Treg pueden ingresar a los tejidos tumorales, lo que reduce la capacidad del sistema inmunológico para combatir cánceres sólidos.7

Fang, el experto en sistema inmunológico Alexander Marson de la Universidad de California en San Francisco, y sus colegas desarrollaron recientemente un sistema que ayudaría a los investigadores a buscar para dianas en Tregs que podrían ser inhibidas por un cáncer nuevo o existente “Dado que el virus no activa, por ejemplo, la producción de interferón-alfa, pero es sensible al efecto antiviral de esta y otras citocinas, una estrategia es tratar a los pacientes directamente con interferón-alfa o para activar su producción en el hígado «.

REFERENCIAS

1. Treon, S.P., Castillo, J.J., Skarbnik, A.P., et al. (2020). El inhibidor de BTK ibrutinib puede proteger contra la lesión pulmonar en pacientes infectados por COVID-19. Blood, 135 (21), 1912-1915.

2. Bucktrout, S.L., Bluestone, J.A., Ramsdell, F.R. (2018). Avances recientes en inmunoterapias: desde la infección y la autoinmunidad hasta el cáncer y viceversa. Medicina del genoma 10 (1), 79. 3. Ortega-Prieto, A.M., Marcus Dorner, M. (2017). Estrategias de evasión inmunológica durante la infección crónica por el virus de la hepatitis B y C. Vacunas 5 (3), 24.

4. Ye, B., Liu, X., Li, REFERENCES 1. Treon, S.P., Castillo, J.J., Skarbnik, A.P., et al. (2020). The BTK inhibitor ibrutinib may protect against pulmonary injury in COVID-19–infected patients. Blood, 135(21), 1912–1915.

5. Fanning, G.C., Zoulim, F., Hou, J., Bertoletti A. (2019). Therapeutic strategies for hepatitis B virus infection: towards a cure. Nat. Rev. Drug. Discov. 18(11), 827–844.

6. Ramamurthy, D., Nundalall, T., Cingo, S. et al. (2021). Recent advances in immunotherapies. Immunotherapy Advances. 1(1), 1–16

7. Tanaka, A., Sakaguchi, S. (2019). Targeting Treg cells in cancer immunotherapy. Eur. J. Immunol. 49(8), 1140–1146.

8. Cortez, J.T., Montauti, E., Shifrut, E. et al. (2020). CRISPR screen in regulatory T cells reveals modulators of Foxp3. Nature. 582, 416–420.

9. Hultquist, J.F., Hiatt, J., Schumann, K. et al. (2019). CRISPR-Cas9 genome engineering of primary CD4+ T cells for the interrogation of HIV-host factor interactions. Nat. Protoc. 14(1), 1-27.