Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

18 diciembre 2020

LOS INFLAMASOMAS

Filed under: INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 21:49

LOS INFLAMASOMAS

¿Qué es la inflamación?

La inflamación es una respuesta del sistema inmune a un daño en el organismo. El daño puede ser causado por agentes de distinta naturaleza, por ejemplo mecánico (como puede ser un golpe o una fractura), infeccioso (por alguna bacteria o virus), químico (por contacto con alguna sustancia agresiva), etc.

El sistema inmune pone en marcha una serie de procesos necesarios para detectar, aislar y eliminar ese agente dañino. Posteriormente se iniciarán mecanismos de recuperación del tejido dañado. Estos procesos dan lugar a la característica tétrada de Celso: calor, rubor, tumor y dolor.  Pero también y de manera dominanate. TRASTORNOS FUNCIONALES

Hay dos tipos de inflamacion

Aguda: de comienzo rápido y duración corta en la que predomina el exudado de fluido plasmático y la acumulación de linfocitos.

Crónica: que se produce cuando la inflamación aguda no se resuelve. Permanece en el tiempo, bien porque el patógeno no se pueda eliminar como el caso de infecciones latentes, por la persistencia de cuerpo extraño o porque se desarrolle un problema de autoinmunidad.

¿Cómo se convierte la inflamación en crónica?

En una situación de daño tisular se va produciendo un equilibrio entre infiltración celular, división, migración y muerte. En la inflamación aguda esa homeostasis evoluciona hacia la resolución y desaparición de la inflamación, sin embargo, en la inflamación crónica se produce una acumulación y activación persistente de células inmunes. En esta situación aumenta la secreción de citoquinas que prolonga la vida de los linfocitos y macrófagos dando lugar a la cronificación del proceso.

Pero desde los estudios que dignificaban a la inflamación, los estudios recientes, ven a esta como causante de la mayoría de las enfermedades degenerativas.

El trabajo de Andrew H. Miller 1 y Charles L. Raison 2 aclara parte de la alteraciones psiquiátricas en los procesos crónicos inflamatorios

La interferencia entre las vías inflamatorias y neurocircuitos en el cerebro puede conducir a respuestas conductuales, tales como evitación de la  alarma, que probablemente se ha proporcionado una ventaja evolutiva en sus interacciones con patógenos y depredadores a los seres humanos tempranos. Sin embargo, en épocas modernas, estas interacciones entre la inflamación y el cerebro parecen impulsar el desarrollo de la depresión y pueden contribuir a la no respuesta a los tratamientos antidepresivos actuales. Datos recientes han aclarado los mecanismos por los cuales los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos interactúan con neurotransmisores y neurocircuitos para influir en el riesgo para la depresión. Aquí detallamos nuestra comprensión actual de estas vías y discutir el potencial terapéutico de dirigirse el sistema inmunológico para tratar la depresión

Los conocimientos parciales llevan al error .

Quizás mas valida sea la frase del mal estudiante, tras un examen

“cuando sabia todas las respuestas, me cambiaron todas las preguntas”

La inflamación es mas que todo lo anterior, y los mecanismos reparadores de la inflamación son cada vez mas complejos

Sabemos desde hace muchos  qué tiempo que la inflamación es un mecanismo de reparación . fue considerado siempre

Cuando nos parecía que conocíamos algo de la inflamación, aparecen múltiples trabajos de como se regula y cronifica la inflamación y la multiplicidad de metabolitos que intervienen

EL INFLAMASOMA es una estructura conformada por proteínas intracelulares implicadas en el inicio de la respuesta inflamatoria por estímulo intracelular..

El ensamblaje y la activación del inflamasoma es un proceso esencial en los mecanismos naturales de defensa inmune. El inflamasoma es una plataforma de multiproteínas citosólicas que permite la activación de las caspasas proinflamatorias, las cuales transforman el precursor de la interleukina-1beta (pro-IL-1beta) a la forma activa, lo que conduce a una poderosa respuesta inflamatoria.

Se ha demostrado que algunas patologías autoinmunes están provocadas por la proteína criopirina, producida por el gen CIAS1, y que pertenece a la familia de proteínas NOD-LRR, las cuales en principio, protegen a las células contra las infecciones microbiológicas.

El inflamasoma es un complejo multiproteico formado por la caspasa 1, PYCARD, una NALP y en ocasiones una caspasa 5 u 11. La composición exacta del inflamasoma depende del activador que inicia el ensamblaje del inflamasoma.  

Un inflamasoma representa un complejo de alto peso molecular que activa las caspasas inflamatorias y activa las citocinas de la familia IL-1. Se han descrito varios inflamasomas y hasta ahora estaban definidos por la proteína NLR que contienen: el inflamasoma NLRP1 (NALP1), el inflamasoma NLRP3 (NALP3) y el inflamasoma IPAF (NLRC4).

Curiosamente, el inflamasoma AIM2, descrito recientemente, no contiene ningún miembro de la familia NLR. Los Iiflammasomas pueden activarse a través de múltiples señales, incluyendo bacterias, toxinas de origen microbiano, xenobióticos, PAMPs y DAMPs. Se sugiere que los dominios LRR de NLRP3 median la autorepresión, probablemente a través de las chaperonas SGT1 y HSP90 que mantienen NLRP3 en un estado inactivo. Al detectar sus respectivos ligandos, NLRP1 o NLRP3 se oligomerizan a través del dominio NACHT, lo que conduce a la agrupación de PYD y al reclutamiento de la proteína adaptadora ASC (proteína tipo speck asociada a apoptosis) debido a interacciones homotípicas PYD-PYD. En el caso de AIM2, la oligomerización es probablemente mediada por la agrupación en múltiples sitios de unión dentro de dsDNA y no por un dominio de oligomerización central como NACHT.

Las caspasas inflamatorias se acercan lo que permite la autoactivación y la formación de la caspasa activa. En el caso de la procaspasa-1, se forma un tetrámero p10 / p20 después de la autoescisión. Además de la caspasa-1, NLRP1 también puede reclutar caspasa-5 para el complejo, pero el papel de la caspasa-5 todavía está en debate. Al contrario de NLRP1, NLRP3 y AIM2, IPAF no recluta una molécula adaptadora, sino que interactúa directamente con la procaspasa-1 a través de su dominio CARD (consulte la Figura a continuación). Sin embargo, dependiendo del estímulo de IPAF, la activación máxima de caspasa-1 en sentido descendente de IPAF puede requerir ASC o NAIP. El ensamblaje de los diferentes inflamasomas provoca una cascada downstream. Sin embargo, la caspasa-1 parece ser la caspasa inflamatoria dominante asociada con los inflamasomas. Todas las caspasas inflamatorias tienen un dominio CARD seguido de un dominio que contiene el residuo catalítico cisteína y se denominan caspasas inflamatorias porque sus sustratos principales son citoquinas (como pro-IL-1β, pro-IL-18 y eventualmente pro-IL-33) Que se escinden a su forma activa y secretada. Además, la activación del inflamasoma puede llevar a la muerte de la célula huésped en ciertos tipos de células, conocida como piroptosis. Se cree que la piroptosis es importante para restringir la replicación intracelular de patógenos invasivos.

Aunque los mecanismos que regulan la actividad del inflamasoma siguen siendo poco conocidos, se identificaron varias proteínas que pueden interferir con la activación del inflamasoma y el procesamiento de la caspasa inflamatoria dependiente del inflamado. En general, se pueden distinguir dos subtipos de reguladores del inflamasoma: los que contienen un dominio CARD y los que tienen un dominio PYD. Dichas proteínas abarcan no solo los reguladores del inflamasoma derivados del huésped, sino también diversos factores de virulencia bacteriana que inhiben la activación de caspasa-1 y las proteínas virales PYD.

Como la IL-1β y otras citoquinas son actores clave en la respuesta inflamatoria, es tentador especular que la IL-1β, las caspasas inflamatorias y los inflamasomas desempeñan un papel importante en varias enfermedades. De hecho, algunas enfermedades hereditarias o adquiridas en humanos se han relacionado con una elevada IL-1β, algunas de las cuales pueden tratarse con antagonistas contra la IL-1β o su receptor. Varias enfermedades, conocidas como síndromos periódicos asociados a la criopirina (CAPS), se han relacionado directamente con mutaciones de NLRP3. Además, la gota, una enfermedad autoinflamatoria caracterizada por una inflamación severa de las articulaciones, está asociada con la deposición de cristales de MSU en las articulaciones, entre otras características. Como la MSU es un potente agonista del inflamasoma NLRP3, se cree que la IL-1β regulada por el inflamasoma ejerce un papel patógeno en la gota. Además, la secreción de IL-1β por el inflamasoma NLRP3 se desencadena por un alto nivel de glucosa extracelular en las células b. La IL-1β elevada es un factor de riesgo para el desarrollo de Diabetes Mellitus Tipo 2 (T2DM) y contribuye a la resistencia a la insulina. Esto funciona como un sensor para el estrés metabólico, como en la forma de urato monosódico (MSU) o hiperglucemia, la NLRP3 Es probable que el inflamasoma contribuya a la patogénesis de la gota o la DMT2, respectivamente. Además, varios reguladores del inflamasoma tienen una relevancia significativa en las enfermedades. En pacientes con FMF (fiebre mediterránea familiar), se demostró que la pirina estaba mutada. Los niveles elevados de IL-1β en la enfermedad autoinflamatoria PAPA (artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné) se asocian con mutaciones en PSTPIP1, una proteína que interactúa con la pirina. En conjunto, esto indica la importancia de los reguladores de pirina e inflamasoma en las enfermedades autoinflamatorias y puede permitir nuevos puntos de entrada para el tratamiento de la enfermedad.

Como la IL-1β y otras citoquinas son actores clave en la respuesta inflamatoria, es obvio especular que la IL-1β, las caspasas inflamatorias y los inflamasomas desempeñan un papel importante en varias enfermedades (como muestra la imagen de la derecha). De hecho, algunas enfermedades hereditarias o adquiridas en humanos se han relacionado con niveles elevados de IL-1β. Varias enfermedades, conocidas como síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), se han relacionado directamente con mutaciones en el gen NLRP3. Esta enfermedad autoinflamatoria está caracterizada por producir una inflamación severa de las articulaciones, está asociada con la deposición de cristales de MSU en las articulaciones, entre otras características. Como la MSU es un potente agonista del inflamasoma NLRP3, se cree que la IL-1β regulada por el inflamasoma ejerce un papel patógeno en la gota. Además, la secreción de IL-1β por el inflamasoma NLRP3 se desencadena por un alto nivel de glucosa extracelular en las células b. La IL-1β elevada es un factor de riesgo para el desarrollo de Diabetes Mellitus Tipo 2 (T2DM) y contribuye a la resistencia a la insulina. Esto funciona como un sensor para el estrés metabólico, como en la forma de urato monosódico (MSU) o hiperglucemia, la NLRP3 Es probable que el inflamasoma contribuya a la patogénesis de la gota o la DMT2, respectivamente.

Además, varios reguladores del inflamasoma tienen una relevancia significativa en las enfermedades. En pacientes con FMF (fiebre mediterránea familiar), se demostró que la pirina estaba mutada. Los niveles elevados de IL-1β en la enfermedad autoinflamatoria PAPA (artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné) se asocian con mutaciones en PSTPIP1, una proteína que interactúa con la pirina. En conjunto, esto indica la importancia de los reguladores de pirina e inflamasoma en las enfermedades autoinflamatorias y puede permitir nuevos puntos de entrada para el tratamiento de la enfermedad.

Los inflamasomas son complejos de múltiples proteínas implicados en la inflamación fisiológica y patológica. El inmonoblot para caspasa-1 es el método estándar para detectar la activación del inflamasoma, pero esta técnica presenta ciertas dificultades técnicas, en particular con la elección de protocolos de precipitación, separación y transferencia de proteínas. Los pasos de unión y activación también son cruciales para obtener un resultado de inmunoblot exitoso. A continuación se enumeran los Protocolos de Springer de la Serie de Métodos y Protocolos que utilizan los Anticuerpos Estándar que Adipogen para la detección de Inflammasomas.

No existe una sola enfermedad que no tenga un componente inflamatorio y con el riesgo de “Que se haga crónica”


9 diciembre 2020

INMUNOGLOBULINAS

Filed under: INFECCIONES E INFLAMACION,INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 15:38

Estudio de la inmunidad es complejo y pese a que se conoce desde hace mucho tiempo, los que no estamos especializados en esta disciplina, nos sorprendemos con las novedades o revisiones.

En este caso me sorprende la efectividad de la Inmunoglobulina  IgA que es el isotipo encargado de la defensa en las mucosas y secreciones externas (saliva, leche, moco bronquial, etc.).y

Las moléculas de inmunoglobulinas están constituidas por cadenas pesadas (H) y ligeras (L), unidas por puentes disulfuro. Se subdividen en cinco clases, denominadas IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, y varias subclases, en función de la cadena pesada. Existen dos tipos de cadenas ligeras (kappa y lambda), que se encuentran en cada uno de los cinco tipos de inmunoglobulinas, aunque cada molécula individual solo dispone de una de ellas.

Las inmunoglobulinas son Proteínas plasmáticas sintetizadas por los linfocitos B maduros y las células plasmáticas, en respuesta a la estimulación por un antígeno, y que actúa como anticuerpo, para la defensa específica del organismo.

Las inmunoglobulinas pueden presentarse en forma monomérica en la membrana del linfocito B, comportándose como receptor para el antígeno, o pueden secretarse al medio extracelular, en cuyo caso se denominan anticuerpos. IgG, IgD e IgE se secretan siempre en forma monomérica, mientras que la IgM y la IgA se secretan en forma polimérica.

IgG es el isotipo circulante que predomina. IgM es el que se produce en primer lugar, dada su capacidad para activar complemento, que es uno de los componentes del sistema inmunitario natural. La IgA es el isotipo encargado de la defensa en las mucosas y secreciones externas (saliva, leche, moco bronquial, etc.). La IgE se asocia a fenómenos de anafilaxia. Identificados los anticuerpos que mejor neutralizan el coronavirus

Partículas del SARS-CoV-2 observadas por microscopía electrónica

Los anticuerpos IgA, que abundan en mucosas infectadas como las de la faringe, son los primeros que aparecen cuando una persona contrae la Covid-19 y los que mejor neutralizan el coronavirus, según dos investigaciones presentadas esta semana en la revistaScience Translational Medicine. El descubrimiento, señalan los autores de ambos trabajos, puede ayudar a mejorar en el futuro las vacunas contra la Covid-19.

En una de las investigaciones, médicos del hospital Pitié-Salpêtrière de París han evaluado la respuesta inmunitaria en la sangre, la saliva y el fluido de los pulmones en 159 pacientes con Covid-19.

FRANCESC PEIRÓN.

Ha observado que las células que producen anticuerpos en la sangre aumentan rápidamente en los primeros nueve días después del inicio de síntomas, llegan a su nivel máximo entre los días 10 y 15 y después empiezan a decaer. En contra de lo que esperaban, las células plasmáticas que aumentan primero son las que producen anticuerpos del tipo IgA, y no del tipo IgM.

La mayoría de tests serológicos de la Covid-19 detectan los IgM (ya que en general son los primeros en reaccionar cuando el sistema inmunitario detecta una infección vírica) y también los IgG (que son los más abundantes), pero no los IgA. 

“Estos resultados sugieren que hacer tests de IgA puede mejorar el diagnóstico precoz de la Covid-19”, escriben los investigadores del hospital Pitié-Salpêtrière en Science Translational Medicine.

El estudio ha revelado también que los anticuerpos IgA neutralizan el virus SARS-CoV-2 de manera más eficiente que los IgM y los IgG, ya que bloquean mejor la proteína S del virus que se une a las células humanas para infectarlas.

“Nuestros hallazgos sugieren que la inmunidad mediada por IgA puede ser un mecanismo de defensa determinante contra el SARS-CoV-2 que puede reducir la infectividad de las secreciones humanas y por lo tanto la transmisión del virus”, concluyen los investigadores. “Este descubrimiento también puede guiar el desarrollo de vacunas que induzcan respuestas específicas de los IgA”.

A la misma conclusión ha llegado, de manera independiente, otro equipo de investigación de la Universidad Rockefeller de Nueva York que ha analizado los anticuerpos IgA en 149 personas que han superado la Covid-19.

“El objetivo de este estudio era investigar la respuesta de los anticuerpos IgA al SARS-CoV-2 [porque] la contribución precisa de los IgA no se ha descrito hasta la fecha”, escriben los investigadores, dirigidos por Michel Nussenzweig –un referente mundial en inmunología y uno de los líderes en el estudio de la respuesta inmunitaria contra la Covid-19–.

En el experimento más importante de la investigación, los IgA han mostrado una capacidad de neutralizar el coronavirus entre 5 y 10 veces superior a la de los IgG. Esta gran capacidad neutralizante se ha observado cuando los IgA adoptan forma de dímero (una estructura con dos piezas, que es la predomina en las mucosas de la boca y la faringe) pero no cuando tienen forma de monómero (una estructura de una sola pieza).

Ya que los IgA son una primera línea de defensa contra los virus que infectan mucosas, como el de la Covid-19 y los de la gripe, una vacuna administrada por vía nasal y diseñada para estimular estos anticuerpos podría ofrecer una protección eficaz contra las infecciones respiratorias, sostienen los investigadores de la Universidad Rockefeller.

En el caso de la gripe, los anticuerpos IgA han demostrado ser más efectivos para prevenir infecciones que los IgA tanto en ratones como en personas. En la Covid-19, una vacuna experimental administrada por vía nasal ha estimulado la producción de anticuerpos neutralizantes y células inmunitarias que han prevenido la infección en ratones, según una investigación de la Universidad Washington en San Luis (EE.UU.) presentada en octubre en la revista Cell .

Como muchos hallazgos en medicina, se conocían desde hacia mucho tiempo, y parece lógico en el caso de la inmunoglobulina IgA, que forma parte de la defensa, en los lugares de entrada , las mucosas, del o de los virus, se pueda potenciar su actividad con reforzadores de su producción y hacerlo por una via facil y eficaz, como son las fosas nasales.

Referencias

FRANCESC PEIRÓN

Pitié-Salpêtrière en Science Translational Medicine.

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1 diciembre 2020

COVID-19 Y LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Filed under: DEGENERATIVAS,INMUNIDAD,MICROSBIOS — Enrique Rubio @ 21:58

COVID-19 Y LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Una investigación reveló que un paciente habría empezado con síntomas de la enfermedad de Parkinson luego de su internación, sin poseer antecedentes familiares. Las hipótesis

17 de Septiembre de 2020

Una investigación publicada en la revista científica The Lancet Neurology reveló que un hombre de 45 años, que fue internado en el Hospital Universitario Samson Assuta de Israel por COVID-19, notó que luego de ser internado su letra había cambiado y se había vuelto más pequeña y menos legible que antes. Comenzó a tener dificultades para hablar y escribir. También tuvo episodios de temblor en la mano derecha

La Enfermedad de Parkinson es una afección del sistema nervioso central causada por pérdida de células productoras de dopamina en el cerebro. Sin embargo, no es claro exactamente por qué las células productoras de dopamina se pierden. La investigación sugiere que una combinación de factores genéticos y ambientales puede ser responsable. La manera en que estos dos factores interactúan varía de persona a persona. Tampoco es claro por qué algunas personas desarrollan enfermedad pero otras no.Compartir en Twitter

El Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente luego del Mal de Alzheimer (Shutterstock)

Parece claro que COVID-19 es capaz de penetrar dentro del sistema nervioso y no es extraño que se asiente en la sustancia negra . Es conocido que varios tipos de virus son capaces de afectar la sustancia negra y producir Parkinson , la literatura aporta varias virasis capaces de producir el síndrome de Parkinson , en el que se inutiliza la sustancia negra productoras de dopamina

En este sentido, una investigación publicada en la revista científica The Lancet Neurology reveló que un hombre de 45 años, que fue internado en el Hospital Universitario Samson Assuta de Israel por COVID-19, notó que luego de ser ingreado, su letra había cambiado y se había vuelto más pequeña y menos legible que antes. Comenzó a tener dificultades para hablar y escribir. También tuvo episodios de temblor en la mano derecha.

El Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente luego del mal de Alzheimer. Se estima que para 2030 su prevalencia se duplicará y afectará a unas 9 millones de personas en el mundo.

La enfermedad se produce cuando las células que generan dopamina, principales transmisores químicos del cerebro que posibilita la comunicación entre neuronas, dejan de funcionar

Lo que sorprendió a los médicos es que el paciente no informó antecedentes familiares de enfermedad de Parkinson, tampoco había estado expuesto a neurotoxinas o drogas recreativas. Una tomografía computarizada del cerebro mostró secuencias de recuperación de inversión de difusión y atenuada por líquido en la resonancia magnética y un electroencefalograma fueron todos normales. La secuenciación de próxima generación se realizó para detectar otros genes relacionados con la enfermedad de Parkinson pero esto también fue negativo. El paciente fue diagnosticado con parkinsonismo, cumpliendo los criterios de la escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson.

La enfermedad se produce cuando las células que generan dopamina, principales transmisores químicos del cerebro que posibilita la comunicación entre neuronas, dejan de funcionar de manera prematura, dificultando la coordinación de los movimientos finos de los músculos. Si bien el síntoma más conocido refiere a los temblores, puede afectar también la capacidad de caminar, hablar, escribir e incluso tragar, dificultando las tareas diarias y la rutina del paciente.

propuesto la denominada hipótesis de impacto múltiple, por la cual la combinación de estrés tóxico y una inhibición de las respuestas neuroprotectoras puede conducir a la muerte neuronal (EFE/ Juan Ignacio Roncoroni)

Durante sus 9 días de internación, el paciente comenzó a quejarse de temblores en ambas piernas, más en el lado derecho que en el izquierdo, y aumento de la frecuencia urinaria. Al momento del alta, todavía tenía letra ilegible, entre otros síntomas.

No está claro el mecanismo que llevó a la presunta degeneración de las terminales nerviosas dopaminérgicas nigroestriatales. Una hipótesis podría ser que el virus causa inflamación a través de la activación microglial, contribuyendo a la agregación de proteínas y la neurodegeneración. Sin embargo, el breve intervalo de tiempo entre la infección aguda y los síntomas parkinsonianos hace que esta hipótesis sea poco probable. Otros investigadores han propuesto la denominada hipótesis de impacto múltiple, por la cual la combinación de estrés tóxico y una inhibición de las respuestas neuroprotectoras puede conducir a la muerte neuronal.

La enfermedad de Parkinson a menudo está precedida por anosmia, que es una característica común de la infección por SARS-CoV-2. La activación inmune en el sistema olfativo podría eventualmente conducir al desarrollo de la enfermedad de Parkinson. Además, los pacientes con enfermedad de Parkinson tenían una respuesta elevada de anticuerpos a los coronavirus estacionales, en comparación con los controles sanos de la misma edad.

Lo que sí parece claro es que un enfermo con coronavirus 19 sufre en el curso inmediato de esta enfermedad un síndrome de Parkinson. La evolución de este paciente nos lo dirá el tiempo .

Hagamos una breve revisión de parkinson en las enfermedades infecciosas por virus

La enigmática epidemia del sueño que el covid-19 puede despertar cien años después

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Una aterradora epidemia de encefalitis letárgica se extendió por el mundo tras el fin de la I Guerra Mundial… hasta que medio siglo después un doctor logró curarla

Foto: Una misteriosa encefalitis sacudió el mundo en los años veinte.Una misteriosa encefalitis sacudió el mundo en los años veinte.

«La llamada enfermedad del sueño siguió extendiéndose. La gente se dormía y ya no despertaba. Vivían como sonámbulos, comían solo si se les daba de comer, a veces decían cosas sin sentido, como entre sueños… Un residuo psíquico de la guerra mundial, decían unos. Otros, médicos y científicos, lo atribuían más sensatamente a un virus». 1920. Una sociedad ocultista ejecuta un arcano ritual para atrapar a la Muerte, pero algo sale mal y es otro Eterno el que cae preso en su tetragramaton: Sueño, también llamado Oniros, el Formador, el Príncipe de las Historias. Y desde ese momento miles de personas se sumergen en un sueño del que nadie puede despertarlos hasta que 70 años después y gracias a un error de sus captores, ‘The Sandman’ es liberado.

En realidad, la epidemia del sueño en la que se basó Neil Gaiman para el inolvidable arranque de su cómic duró un poco menos, al menos para un reducido grupo de 20 pacientes supervivientes de la aterradora y enigmática encefalitis letárgica que se extendió por el mundo tras el fin de la I Guerra Mundial. Un tercio de los cinco millones de afectados murió entre delirios, esclerosis e hidrofobias mientras otros, sencillamente, se sumergieron en un profundo coma. Hasta que a un joven neurólogo del hospital Monte Carmelo de Nueva York se le ocurrió administrarles un nuevo medicamento en 1969. Y, medio siglo después, aquellos que se acostaron jóvenes se levantaron surcados de arrugas en un mundo irreconocible.

‘The Sandman’.

Un nuevo estudio del University College de Londres ha advertido esta misma semana sobre una inesperada secuela del covid-19 en una muestra de 43 pacientes que sufrieron disfunción cerebral temporal, derrames cerebrales, daño a los nervios u otros efectos cerebrales graves. Y Michael Zandi, del Instituto de la UCL de Neurología, y codirector del estudio, añadía: «Ya sea que veamos una epidemia a gran escala de daño cerebral relacionado con la pandemia, tal vez similar al brote de encefalitis letárgica en los años 1920 y 1930 después de la pandemia de gripe de 1918, aún está por verse». ¿Qué fue aquella misteriosa epidemia del sueño que podría repetirse ahora y que además de un cómic célebre ha inspirado libros, documentales y una gran película de Hollywood? ¿Y quién fue aquel joven neurólogo que logró despertar a los durmientes medio siglo después?

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‘The sleepy microbe’

La Gran Guerra acababa de llevarse por delante a veinte millones de personas. La mal llamada gripe española de 1918 fulminó a otros cincuenta millones (aprox.). Pero faltaba un tercer jinete del apocalipsis -tal vez relacionado con el segundo-, una extraña encefalitis letárgica también llamada, por los muy variopintos síntomas que desencadenaba, la ‘Hidra de mil cabezas’. O ‘The sleepy microbe’, como lo bautizó la prensa por el profundo sueño que provocaba en los enfermos.

Quedó un puñado menguante de desahuciados recluido en tétricas instituciones psiquiátricas, aislados, privados de toda experiencia

El joven doctor que lograría curarla medio siglo después describe así sus secuelas: «En general, quienes sobrevivieron a esos ataques de somnolencia e insomnio no recuperaron su anterior vitalidad. Volvieron a estar conscientes, pero no llegaron a despertar plenamente, permanecían inmóviles y mudos, con una total ausencia de energía, ímpetu, motivaciones, apetitos, afectos o deseos; veían lo que ocurría a su alrededor sin prestarle una atención activa y con gran indiferencia. No parecían sentir la animación de la vida y, desde luego, no la transmitían; eran inmateriales como espectros y pasivos como zombis».

Oliver Sacks.

Oliver Sacks.

Como vino, se fue. De la misma forma que la gripe homicida se esfumó dos años después de su irrupción, la encefalitis letárgica desapareció sorpresivamente en 1927. Quedó un puñado menguante de desahuciados recluido en tétricas instituciones psiquiátricas, aislados, privados de toda experiencia, anclados en la vigilia del mundo de ayer. Todos se olvidaron de ellos. Pasaron años, fascismos, otra guerra mundial, una fría, una revolución cultural… Aquellos durmientes, al margen de la historia acelerada del mundo, se sabían condenados. A finales de los sesenta apenas quedaba medio centenar de pobres diablos en el hospital Monte Carmelo de Nueva York. Y entonces llegó el doctor Sacks.

El doctor Sacks

En la película ‘Despertares’, basada en el fascinante libro homónimo de Oliver Sacks, Robin Williams interpreta al neurólogo que, tras experimentar varios años con lombrices, consigue un trabajo en el mencionado hospital al cargo de pacientes en estado catatónico. Un buen día repara en que uno de ellos sujeta sus gafas instintivamente antes de que caigan al suelo. Algo prende en su cerebro y comienza a investigar la enfermedad y cómo tratarla ante el escepticismo de sus colegas médicos. Un nuevo fármaco acaba de comercializarse para el tratamiento del párkinson, se llama L-dopa y el buen doctor lo prueba con uno de sus pacientes, un tal Leonard, al que encarna Robert De Niro. Tras muchos intentos fallidos, una noche Leonard despierta.

Tráiler de ‘Despertares’

Oliver Sacks nos dejó hace un lustro y con él se fue también un gigante, una figura pública de referencia y un divulgador excepcional que indagó en los fatales cortocircuitos del cerebro humano en obras maestras como ‘El hombre que confundió a su mujer con un sombrero’, ‘Veo una voz’, ‘Un antropólogo en Marte’ o ‘Alucinaciones’. Ya con su primer libro, ‘Despertares’, en 1973, en el que contaba cómo ‘despertó’ a veinte pacientes, se convirtió en una celebridad al describir, caso a caso, qué ocurrió cuando aquellos viajeros del tiempo abrieron los ojos.

‘Despertares’ (Anagrama)

«Este volver a ser el que uno era antes, esta ‘eutestesia’, este ‘renacimiento’, es un acontecimiento infinitamente conmovedor y dramático; sobre todo cuando quien lo experimenta es un paciente con una rica y compleja personalidad que se ha visto desposeída de ella por la enfermedad durante décadas. Además nos manifiesta, con meridiana claridad, la relación dinámica entre la enfermedad y la salud, entre un ‘yo falso’ y el yo real, entre un mundo de enfermedad y un mundo óptimo. La vuelta automática al ser y a la salud reales, que ocurre al mismo tiempo que se expulsa la enfermedad, muestra que esta carece de entidad propia y no es más que un parásito de la salud, la vida y la realidad: un parásito ontológico que vive en el territorio del yo real y lo va consumiendo lentamente; y muestra, asimismo, la naturaleza dinámica e implacable de nuestra ‘íntima contienda’ y lo opuestas que son las formas de ser que pugnan por poseernos y por expulsarse mutuamente de nosotros para perpetuarse a sí mismas».

El doctor Sacks liberó al Príncipe de las Historias.

Bibliografia

Juan Ignacio Roncoroni The Lancet Neurology reveló que un hombre de 45 años, que fue internado en el Hospital Universitario Samson Assuta de Israel

University College de Londres ha advertido esta misma semana sobre una inesperada secuela del covid-19

[REV NEUROL 2019;68:82-88]PMID: 30638258DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6802.2018259

Oliver Sacks. Despertares. El Hombre que confundio a su mujer con un sombrero. Musicofilia

26 mayo 2020

INMUNNIDAD EN LOS VIRUS .

Filed under: INMUNIDAD,MICROSBIOS — Enrique Rubio @ 21:03

INMUNNIDAD EN LOS VIRUS

Cortes histológicos que muestran que en presencia de la proteína viral (izq.) se inhibe una infiltración de células inmunes (puntos oscuros) y mayor inflamación que en ausencia de ella (dcha.). (CSIC)
«Los virus conocen cómo funciona el sistema inmune. «, La magia de la biología, nos lleva a pensar que los virus conocen la inmunidad y están facultados para luchar contra ella.

La revista Nature Communications, publica un trabajo realizado en ratones, han utilizardo el modelo de la viruela, que causó la muerte de millones de personas antes de su erradicación y es la primera enfermedad infecciosa erradicada mediante un programa global de vacunación en 1980.
Los autores descubren que los poxvirus utilizan una estrategia única. Producen una copia de los receptores celulares del factor de necrosis tumoral (TFN) para inhibir la respuesta inmune»,
El TFN está implicado en el inicio y la coordinación de la respuesta inflamatoria y tras unirse a receptores específicos activa células inmunes necesarias para la defensa ante las infecciones. Cuando esta molécula se produce de forma incontrolada y causa una activación crónica de la respuesta inflamatoria, da lugar a enfermedades autoinmunes.
Se sabia que se pueden utilizar versiones solubles de los receptores de TFN en la clínica para tratar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide.
Los virus también bloquean la respuesta inmune y para ello optimización de los receptores celulares del TFN añadiendo un nuevo dominio, denominado Secret. Este nuevo dominio interacciona con otras moléculas inmunes conocidas como quimiocinas, que controlan la migración de las células inmunes a los sitios de infección e inflamación. Al bloquear las quimioquinas, los virus consiguen que las células inmunes no se dirijan a los tejidos infectados y de esta forma inhiben una respuesta inflamatoria.
El mecanismo combinado contra quimiocinas y el factor de necrosis tumoral, ideado por estos virus, hace que al eliminar la proteína viral pierda la batalla contra el sistema inmune y el virus sea incapaz de causar la enfermedad. De esta forma, el efecto antiinflamatorio de los receptores del TFN se ve potenciado.
La estrategia viral se podría trasladar al campo de la medicina clínica añadiendo el dominio Secret a los receptores del TFN que se utilizan actualmente como medicamentos para frenar una respuesta inmune excesiva y tratar enfermedades autoinmunes. «Es interesante comprobar cómo el conocimiento básico de las estrategias ‘secretas’ utilizadas por el virus de la viruela para evadir nuestras defensas podría utilizarse ahora para mejorar medicamentos que pueden curar enfermedades y mejorar nuestra calidad de vida».
También se han detectado puntos de control en células inmunes que regulan su respuesta a virus, según trabajo del
El CIC bioGUNE, con la Universidad de Vermont, ha identificado puntos de control en la células CD8 que regulan su capacidad de respuesta a agentes infecciosos, en el virus de la gripe.
La proteína mitocondrial MCJ regula el metabolismo de las células CD8 durante las diferentes fases de su respuesta cuando se enfrentan a infecciones: tanto la activación, como la generación de memoria, una vez que el agente infeccioso ha desaparecido. Cuando no existe esa proteína, aparecen muchas más células de memoria inmunitaria.
Este trabajo tiene también la posibilidad de regular el desarrollo de este tipo de células durante la vacunación. Si se pudiera controlar la cantidad de MCJ en las células se podría, por tanto, mejorar teóricamente la eficacia de las células y, con ello, la eficiencia de vacunas que las activan.
El trabajo ha sido dirigido por el grupo de Mercedes Rincón, profesora en el Departamento de Medicina de la Universidad de Vermont, junto con el equipo de Juan Anguita, en el CIC bioGUNE, y se publica en la revista Immunity.
que pertenecen al sistema inmune adaptado y son especialmente aptas para la lucha frente a las infecciones por virus.
El metabolismo y su regulación son claves en el control de la actividad celular. «El objetivo es desarrollar herramientas para el control de la actividad de MCJ que permita acelerar o frenar el metabolismo celular, dependiendo de las necesidades específicas de la patología a la que se quiera hacer frente y que puede implicar células inmunes u otros tipos celulares involucrados en cánceres o enfermedades infecciosas», señala Juan Anguita, investigador Ikerbasque y director del estudio en CIC bioGUNE.
Rincón y Anguita, desde 2007, estudia en MCJ la respuesta de macrófagos -células del sistema inmune innato que se encargan del reconocimiento y destrucción de agentes infecciosos- y células T.
En los dos comentarios que hago sobre los trabajos publicados, en el primero se intente regular la auto imunidad y del segundo incrementado la respuesta de los macrófagos. Esta dualidad forma parte de nuestro tiempo y podría abreviarse diciendo; La inmunidad es un producto delicado que surge de la vitud, ni mucho ni poco, lo suficiente
Bibliografia

ESTUDIO DEL CSIC EN ‘NATURE COMMUNICATIONS’
Madrid | 03/05/2018 19:15

Juan Anguita, investigador del CIC BioGUNE y uno de los autores del trabajo. Antonio Alcamí del CSIC V en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid).

20 mayo 2020

ASÍ SE ENSAYA UNA VACUNA

Filed under: General,INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 21:18

ASÍ SE ENSAYA UNA VACUNA

Analisis de la Covid-19 durante la crisis sanitaria de coronavirus (Xavier Cervera)
La carrera por la vacuna contra la Covid-19 supone un desafío mayúsculo a escala planetaria. Sin duda, el mayor reto de la ciencia ahora mismo. Desde el momento en que se empieza a estudiar un potencial medicamento para una enfermedad hasta el día en el que está efectivamente disponible para los pacientes pueden pasar muchos años, unos diez o quince en condiciones normales. En algunos casos, se ha tardado hasta tres décadas. En otros, como en la vacuna del VIH, la ciencia lleva 40 años investigando sin dar aún con la vacuna. Pero con más de 4,7 millones de infectados en el mundo y más de 319.000 muertos no estamos en una carrera normal, sino en la prueba de los 100 metros lisos de los Juegos Olímpicos. Los científicos se han puesto manos a la obra y en poquísimas semanas se han dado pasos de gigante y se han saltado fases que en otros momentos hubieran tardado entre dos y cuatro años. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), existen casi 120 vacunas candidatas para tratar la Covid-19. De estas, ocho se encuentran en fase 1 o 2 de los ensayos clínicos. El resto, 110, se encuentran en fase preclínica.
Investigación básica
Toda vacuna requiere primero una fase de exploración en laboratorio. El objetivo inicial es la búsqueda de antígenos (naturales o sintéticos), compuestos capaces de inducir una respuesta del sistema inmunológico. Los antígenos pueden estar constituidos por virus, bacterias y otros agentes infecciosos debilitados. En el caso de los coronavirus ya había investigaciones en curso de patógenos similares al de la Covid-19, como el SARS-CoV y el MERS-CoV.
Fase preclínica

En este paso, el objetivo es evaluar la capacidad de los antígenos seleccionados para causar la respuesta inmune que se busca, así como su seguridad. Para ello, se prueban estas potenciales vacunas tanto en cultivos celulares (lo que se llaman experimentos in vitro) como en animales (pruebas in vivo). En esta fase también se busca medir la dosis óptima que sea eficaz y a la vez más segura e identificar los métodos para hacer más eficaz la respuesta inmunitaria generada. En esta fase se prepara un dossier sobre la vacuna candidata, una especie de DNI sobre la sustancia que se llama IMPD (Dossier de Producto de Investigación Medicinal, por sus siglas en inglés), que se va actualizando en cada fase y que tiene un formato muy reglamentado. Toda la documentación se tiene que enviar a EudraCT, una base de datos de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para los ensayos clínicos. La fase preclínica suele durar uno o dos años, y la mayoría de las sustancias no suelen superarla. Aun así, muchos laboratorios en el mundo casi han completado ya esta fase para la vacuna de la Covid-19 y están a punto de pasar a la siguiente con algunos de sus candidatos. Esto se debe sobre todo a dos motivos: por un lado, gracias al secuenciamiento temprano del virus y también por los conocimientos previos sobre los coronavirus, desde el principio ha sido posible identificar rápidamente dianas (antígenos) para posibles vacunas.
Ensayos en unas docenas voluntarios sanos
Después de las pruebas en animales se pasa a las pruebas en humanos. Dentro este proceso, se distinguen varias subfases. En la subfase 1 se realiza un primer estudio con un pequeño grupo de voluntarios adultos sanos (algunas decenas) que suele durar unos cuantos meses. Normalmente, los participantes reciben una dosis muy baja del medicamento con el objetivo de evaluar (de nuevo) la seguridad del medicamento estudiado y la reacción del organismo al nuevo fármaco. En el caso de la vacuna, se busca estudiar el
Pruebas en unos cientos de pacientes. En esta subfase 2 se empieza a testear en todo tipo de pacientes, no solo en voluntarios sanos. Ya no serán solo unas pocas docenas, sino varios cientos. El objetivo principal de esta fase es valorar si la dosis que se ha establecido, además de no ser tóxica, es eficaz frente a un fármaco de referencia o a un placebo. A menudo se utiliza la técnica del doble ciego: a unos pacientes se les suministra un placebo y/o el fármaco de referencia, y a otros, el fármaco, y ni los pacientes ni los médicos saben quién pertenece a qué grupo hasta el final. Si un porcentaje significativo de los pacientes medicados muestra mejoras, el medicamento está listo para la siguiente fase, que también dura entre seis y ocho meses y en la cual ya se emplean millares de pacientes.
Pruebas más amplias y aleatorias
En esta nueva subfase, la tres, el número de voluntarios es ampliamente superior. Pueden incluir a miles de personas en un país o varios países, monitoreados desde varios centros. De esta forma se pueden detectar efectos secundarios que en las fases previas con grupos pequeños pueden no manifestarse. Las pruebas de este período son aleatorias y siguen siendo de doble ciego. Esta suele ser la fase más cara de la investigación. Se trata a los voluntarios en condiciones que se asemejan lo más posible a la realidad. Una vez acabada esta subfase los investigadores tienen que explicar cuáles son los métodos de fabricación del medicamento y las instalaciones donde se podría llevar a cabo y presentarlo a las autoridades. La EMA en el caso de Europa es la que decide si la información recopilada es suficiente para comercializar o no. En España, la encargada de autorizar el uso en humanos es la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), adscrita al Ministerio de Sanidad.
Estudios posteriores
Existe una última fase de experimentación clínica, con el medicamento ya en las farmacias y hospitales y utilizado a gran escala. Se trata de monitorizar los efectos secundarios del fármaco, sobre todo los más raros, que pueden observarse solo cuando el medicamento es utilizado a gran escala.

CIENTÍFICOS DEL CSIC BUSCAN ANTICUERPOS EN EL SISTEMA INMUNE DE DROMEDARIOS

Madrid, 19 may (EFE).- Investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) buscan anticuerpos contra la COVID-19 a partir del sistema inmune de los dromedarios, ya que los camélidos producen un tipo de anticuerpos más eficaces en el reconocimiento de la superficie de los virus y las bacterias.
Los científicos tratan de encontrar nanoanticuerpos que sean capaces de bloquear la entrada del coronavirus SARS-CoV-2 a las células y que, por tanto, pudieran emplearse para reducir la infección en pacientes con COVID-19.
El CSIC ha informado este martes de que para producirlos están generando una nueva colección de nanoanticuerpos específicos frente a la COVID-19 a partir de muestras de dromedarios que se han inmunizado frente a ese virus.
Además, el equipo está rastreando una colección con más de mil millones de nanoanticuerpos que han construido en su laboratorio.
Los investigadores del CSIC, que trabajan en colaboración con la Facultad de Veterinaria de la Universidad de las Palmas de Gran Canaria, esperan tener los primeros candidatos en tres meses.
«Los anticuerpos de humanos y animales están formados por dos cadenas de proteína diferentes, que se asocian para crear la zona de unión al antígeno (virus o bacterias) y poder así bloquearlo e impedir su entrada en las células», ha explicado el investigador del CSIC Luis Ángel Fernández, que dirige el grupo de ingeniería bacteriana del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).
Pero hay una excepción a esta regla, ya que los camélidos (como dromedarios, llamas o alpacas) producen un tipo de anticuerpos especial capaces de reconocer al antígeno con una sola cadena de proteína.
Así, la zona de reconocimiento del antígeno en estos anticuerpos es de menor tamaño, lo que les permite alcanzar regiones inaccesibles de otro modo en la superficie de virus y bacterias, ha explicado el investigador Luis Ángel Fernández en una nota de prensa de este organismo.
«La zona de unión de estos anticuerpos se puede aislar (clonar) en el laboratorio rápidamente, produciendo fragmentos de anticuerpos de pequeño tamaño, conocidos como nanoanticuerpos, con gran capacidad de bloquear a virus y bacterias», ha precisado.
Esos nanoanticuerpos tienen secuencias muy similares a las de los anticuerpos humanos y se podrían utilizar directamente en terapia sin generar rechazo, según señala Fernández.
El grupo de ingeniería bacteriana del CNB-CSIC lleva años trabajando con nanoanticuerpos en diferentes proyectos de investigación y ha desarrollado metodologías propias para su aislamiento y producción.
Durante los últimos años este grupo ha construido una colección con más de mil millones de nanoanticuerpos, que ahora están rastreando para localizar los que puedan ser útiles contra el SARS-CoV-2.
Y además están generando una nueva colección específica frente a COVID-19, derivada de la inmunización de dos dromedarios con la región de la proteína que este coronavirus emplea para entrar a las células, ha explicado el investigador.
Para conseguir esas inmunizaciones, el grupo colabora con el doctor Juan Alberto Corbera Sánchez, profesor de la Facultad de Veterinaria de la Universidad de las Palmas de Gran Canaria.
Los investigadores colaboran además con otros grupos del Centro Nacional de Biotecnología; entre ellos con el del doctor José María Casasnovas, para la producción del antígeno viral en células de mamífero; y con los doctores Luis Enjuanes e Isabel Sola para los ensayos de neutralización del virus.
Todas estas investigaciones se enmarcan en el proyecto COVID-19 del CNB-CSIC y está financiado por el CSIC con la ayuda económica recibida desde el Ministerio de Ciencia y Tecnología. EFE

JOSEP CORBELLA, BARCELONA
19/05/2020 13:33
Científicos del CSIC buscan anticuerpos en el sistema inmune de dromedarios
19/05/2020 12:02

Vacuna genética contra el Covid

Filed under: General,INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 15:05

VACUNA GENÉTICA CONTRA LA COVID
Una vacuna contra el coronavirus SARS-CoV-2 basada en una nueva tecnología genética ha mostrado eficacia y seguridad en su primer ensayo en personas, por la compañía estadounidense Moderna.
La vacuna genera una respuesta inmunitaria tan potente como la de los pacientes que han superado la enfermedad. Quienes reciben la vacuna generan anticuerpos neutralizantes contra el coronavirus, el tipo de anticuerpos que bloquea directamente el virus e impide que infecte células humanas.
Estos resultados, están basados en los primeros 45 voluntarios que han recibido la vacuna,
. “Estamos invirtiendo en aumentar la producción para maximizar el número de dosis y ayudar a proteger a tantas personas como podamos frente al SARS-CoV-2”.
Si los resultados de los próximos ensayos clínicos son positivos, la compañía podría empezar a distribuir la vacuna a gran escala a finales de este año o principios de 2021, ha informado Tal Zaks, director médico de la compañía, a The New York Times .
Moderna ha informado que tendrá capacidad de producir millones de dosis mensuales en el 2021 y espera poder aumentarla a decenas de millones en el 2022. “En el contexto de una pandemia, esperamos que la demanda supere con creces a la oferta”, ha admitido Zaks en declaraciones recogidas por Reuters. El Gobierno de Washington ha aportado 483 millones de dólares a la compañía para aumentar su capacidad de producción, por lo que está en condiciones de pedir que la distribución de la vacuna priorice Estados Unidos.
Por primera vez se inoculan instrucciones genéticas para estimular la inmunidad
Hay en estos momentos otras once vacunas en desarrollo contra el virus SARS-CoV-2 que se han empezado a ensayar en personas en Estados Unidos, Canadá, Europa y China. En Europa, la más adelantada es la de la Universidad de Oxford (el Reino Unido), que ha inmunizado macacos con éxito y que se ensayará en miles de voluntarios este verano.
La que ha desarrollado Moderna, llamada por ahora mRNA-1273, se basa en una tecnología distinta a la de cualquiera de las vacunas actualmente disponibles. En lugar de inocular virus para inducir una respuesta inmunitaria como hacen las vacunas tradicionales, o de inocular directamente las proteínas que generarán esta inmunidad, esta nueva vacuna inocula instrucciones genéticas. Son estas instrucciones, codificadas en moléculas de ARN, las que producirán las proteínas para estimular la inmunidad contra el virus.
El equipo científico de Moderna inició el desarrollo de la vacuna en cuanto China publicó el genoma del SARS-CoV-2 el 10 de enero. Se centró en la proteína S del virus (del inglés Spike, o pincho), que sobresale de su membrana y le da apariencia de corona al observarlo en un microscopio (de ahí el nombre de coronavirus). Esta es la proteína que el virus utiliza a modo de gancho para amarrarse a las células a las que infectará. Por ello, los anticuerpos que la neutralicen privarán al virus de su capacidad de infección.
Los investigadores de Moderna produjeron las primeras dosis de la vacuna, formadas por moléculas de ARN con las instrucciones para producir la proteína S, el 7 de febrero. Cinco semanas más tarde, el 16 de marzo, tras realizarse varias pruebas de seguridad, la vacuna se inoculó por primera vez a una persona. Nunca antes se había tenido a punto una vacuna para ensayar en personas solo 66 días después de descubrirse un nuevo patógeno.
En el primer ensayo clínico, liderado por el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos, han participado 45 voluntarios de entre 18 y 55 años. La prioridad, como es norma en los ensayos clínicos de fase I, ha sido determinar a qué dosis se puede administrar la vacuna sin que cause efectos secundarios inaceptables.
Los voluntarios se han dividido en tres grupos que han recibido dosis distintas de la vacuna: 25, 100 y 250 microgramos. Han recibido dos inoculaciones con cuatro semanas de diferencia con el objetivo de potenciar la inmunidad. Se ha empezado por quienes debían recibir dosis más bajas para comprobar que no hubiera efectos secundarios graves y se ha aumentado después a dosis más altas, por lo que aún no se dispone de los resultados de la segunda inoculación en el grupo de 250 miligramos.
La compañía Moderna espera producir millones de dosis mensuales en el 2020
Según los datos presentados ayer, todos los participantes tienen anticuerpos detectables contra el SARS-CoV-2 dos semanas después de recibir la primera inoculación de la vacuna. Cuanto más alta es la dosis, más fuerte es la respuesta
inmunitaria.
Dos semanas después de recibir la segunda inoculación, los voluntarios del grupo de 25 microgramos –la dosis más baja– tienen tantos anticuerpos como las personas que han superado la Covid. Los voluntarios del grupo de 100 microgramos tienen incluso más. La compañía Moderna no ha detallado qué cantidad tienen exactamente ni si la respuesta de todas las personas que reciben la vacuna es igualmente satisfactoria, o bien hay voluntarios en quienes la respuesta es débil.
En el resultado más alentador presentado ayer por Moderna se ha detectado la presencia de anticuerpos neutralizantes –los más potentes contra el virus– dos semanas después de recibir la segunda dosis tanto en el grupo de 25 microgramos como en el de 100. El análisis de anticuerpos neutralizantes es técnicamente complejo y solo se ha realizado en cuatro voluntarios de cada grupo. Pero en los ocho se han encontrado este tipo de anticuerpos, que son los que hacen prever que la vacuna será eficaz para prevenir la infección.
Otro resultado que sugiere que la vacuna será eficaz es que, en ratones a los que se ha inoculado el coronavirus tras administrarles la
vacuna de Moderna, se ha conseguido evitar que el virus se multiplicara en los pulmones. Los niveles de anticuerpos neutralizantes que han protegido a los ratones son equivalentes a los que se han registrado en las personas que han recibido la vacuna.
“Estos datos sustancian nuestra creencia de que mRNA-1273 tiene el potencial de prevenir la Covid-19”, declara Tal Zaks en el comunicado de Moderna.
Según la compañía, no se han registrado efectos secundarios significativos entre quienes recibieron las dosis de 25 o 100 microgramos, con la excepción de una persona que sufrió un enrojecimiento de la piel calificado de grave (de grado 3) en la zona de la inyección. En el grupo que recibió dosis de 250 microgramos, sí se han registrado efectos secundarios graves en un 20% de los participantes después de la segunda dosis.
El compuesto estimula la producción de los anticuerpos más potentes contra el virus
Tras estos resultados, Moderna ha decidido eliminar la dosis más alta en el ensayo clínico de fase II que tiene previsto iniciar en junio con 600 voluntarios. Subirá la dosis baja de 25 a 50 microgramos y mantendrá otro grupo con una dosis de 100 microgramos. Los resultados ayudarán a decidir la dosis final del ensayo clínico de fase 3.
JOSEP CORBELLA, BARCELONA
19/05/2020 13:33

13 mayo 2020

ANTICUERPOS

Filed under: INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 20:10

Lee ANTICUERPOS POLICLONALES VS MONOCLONALES
Los anticuerpos, también conocidos como inmunoglobulinas, son secretados por los linfocitos B para neutralizar antígenos de bacterias y virus. La representación clásica de un anticuerpo es una molécula en forma de Y compuesta por cuatro polipéptidos: dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Cada punta de la “Y” contiene un parátopo (una estructura análoga a una cerradura) que es específica para un epítope particular (similarmente este análogo sería una llave) en un antígeno, lo que permite que estas dos estructuras se unan con precisión. La capacidad de unirse a un antígeno ha llevado a un uso habitual en una variedad de experimentos en el ámbito de las ciencias de la vida y la biomedicina. Estos anticuerpos se pueden clasificar en dos tipos de anticuerpo primario: los monoclonal y los policlonales. Cada uno de ellos tiene un papel importante en el sistema inmunológico, en las pruebas diagnósticas y en los tratamientos.
ANTICUERPOS POLICLONALES Y MONOCLONALES: DIFERENCIAS EN LA PRODUCCIÓN

The process to generate the polyclonal antibody
Los anticuerpos policlonales (pAbs) son una mezcla heterogénea de anticuerpos que generalmente son producidos por diferentes clones de células B en el cuerpo. Pueden reconocer y unirse a muchos epítopos diferentes de un solo antígeno.
Los anticuerpos policlonales se producen inyectando un inmunógeno en un animal. Después de ser inyectado con el antígeno específico para provocar una respuesta inmune primaria, al animal se le administra una segunda inmunización, e incluso una tercera… con el fin de producir títulos más altos de anticuerpos contra el antígeno en concreto. Después de la inmunización, los anticuerpos policlonales pueden obtenerse directamente del suero o purificarse para obtener una solución que esté libre de otras proteínas séricas.
Los anticuerpos monoclonales (mAbs) son generados por células B idénticas que son clones de una sola célula madre. Esto significa que los anticuerpos monoclonales tienen afinidad monovalente y solo reconocen el mismo epítopo de un antígeno.
A diferencia de los anticuerpos policlonales, que se producen en animales vivos, los anticuerpos monoclonales se producen en modelos ex vivo utilizando cultivo celular. El proceso comienza con una inyección del antígeno deseado en un animal, a menudo un ratón. Una vez que el animal desarrolla una respuesta inmune, los linfocitos B se aíslan del bazo del animal y se fusionan con una línea celular de mieloma, creando hibridomas inmortalizados de células B y mielomas. Los hibridomas, que son capaces de crecer continuamente en cultivo mientras producen anticuerpos, se seleccionan para el anticuerpo monoclonal deseado.

ANTICUERPOS POLICLONALES: PROS Y CONTRAS
Las ventajas y desventajas de los anticuerpos policlonales se deben principalmente a su especificidad multiepítopos. Las principales ventajas y desventajas se enumeran a continuación:
Ventajas:
Su coste es bajo y son relativamente rápidos de producir (+/- 3 meses).
Mayor afinidad contra el antígeno debido al reconocimiento de múltiples epítopos.
Posee una alta sensibilidad para detectar proteínas que se encuentran en cantidades bajas.
Alta capacidad para capturar la proteína diana (se recomienda su uso en el anticuerpo de captura en un ELISA tipo sándwich).
La afinidad del anticuerpo da como resultado una unión más rápida al antígeno objetivo (recomendado para ensayos que requieren la captura rápida de la proteína; por ejemplo, IP o ChIP).
Uso indicado si nuestro objetivo es la detección de una proteína nativa.
Fácil de acoplar con fluoroforos ya que es poco probable que afecte a la capacidad de unión.
Desventajas:
Variabilidad entre lotes (debido a que se producen en diferentes animales y a diferente momento).
Elevada posibilidad de reactividad cruzada debido al reconocimiento de múltiples epítopos (los anticuerpos purificados por afinidad muestran una reactividad cruzada mínima).
ANTICUERPOS MONOCLONALES: PROS Y CONTRAS
Ventajas:
Reproducibilidad lote a lote (alta homogeneidad).
Posibilidad de producir grandes cantidades de anticuerpos idénticos (una ventaja para la fabricación de diagnóstico y el desarrollo terapéutico de fármacos).
Alta especificidad para un solo epítopo reflejado en baja reactividad cruzada.
Más sensible en los ensayos que requieren la cuantificación de los niveles de proteína.
Bajo ruido de fondo.
Desventajas:
Más caro de producir. Es necesario producir un conjunto de varios anticuerpos monoclonales.
Requiere significativamente más tiempo para producir y desarrollar el clon hibridado (+/- 6 meses).
Más susceptible a los cambios de unión cuando está unido a fluorocromo.
CONCLUSIONES
Los anticuerpos policlonales se producen utilizando varias células inmunes diferentes. Tendrán la afinidad por el mismo antígeno pero diferentes epítopos, mientras que los anticuerpos monoclonales se fabrican utilizando células inmunes idénticas que son todos clones de una célula parental específica (Figura 1).

Para aplicaciones como el desarrollo de fármacos terapéuticos que requieren grandes volúmenes de anticuerpos idénticos específicos para un solo epítopo, los anticuerpos monoclonales son una mejor solución. Sin embargo, para aplicaciones de investigación general, las ventajas de los anticuerpos policlonales generalmente superan las pocas ventajas que proporcionan los anticuerpos monoclonales. Con la purificación por afinidad del suero contra dianas de antígenos pequeños, las ventajas de los anticuerpos policlonales se amplían aún más.

9 mayo 2020

ANTICUERPOS POLICLONALES VS MONOCLONALES

Filed under: INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 13:48

Antígeno

ANTÍGENO ANTICUERPO POLICLONALES VS MONOCLONALES

La base de la inmunidad la constituyen la reacción de un antígeno y un anticuerpo

UN ANTÍGENO es una molécula ajena o tóxica para el organismo que, una vez dentro del cuerpo, induce en este una respuesta inmunitaria, provocando la formación de anticuerpos

ANTICUERPO Sustancia segregada por los linfocitos de la sangre para combatir una infección de virus o bacterias que afecta al organismo.
«las vacunas introducen en el organismo antígenos que provocan la creación de los anticuerpos necesarios para inmunizarlo contra una infección determinada»
Anticuerpo monoclonal
Por lo general, los anticuerpos monoclonales son grandes proteínas utilizadas por el sistema inmunitario para identificar y neutralizar objetos extraños, como bacterias, virus, etc.
En el caso concreto de los anticuerpos monoclonales (mAbs) se trata de glicoproteínas producidas por el clon de una célula híbrida (creada a partir de la fusión de una sola célula madre del sistema inmune y una célula plasmática tumoral) y diseñada para atacar a un antígeno concreto. Suele aplicarse al tratamiento de enfermedades como el cáncer o la artritis reumatoide.

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ANTICUERPOS POLICLONALES VS MONOCLONALES
Los anticuerpos, también conocidos como inmunoglobulinas, son secretados por los linfocitos B para neutralizar antígenos de bacterias y virus. La representación clásica de un anticuerpo es una molécula en forma de Y compuesta por cuatro polipéptidos: dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Cada punta de la “Y” contiene un parátopo (una estructura análoga a una cerradura) que es específica para un epítope particular (similarmente este análogo sería una llave) en un antígeno, lo que permite que estas dos estructuras se unan con precisión. La capacidad de unirse a un antígeno ha llevado a un uso habitual en una variedad de experimentos en el ámbito de las ciencias de la vida y la biomedicina. Estos anticuerpos se pueden clasificar en dos tipos de anticuerpo primario: los monoclonal y los policlonales. Cada uno de ellos tiene un papel importante en el sistema inmunológico, en las pruebas diagnósticas y en los tratamientos.
ANTICUERPOS POLICLONALES Y MONOCLONALES: DIFERENCIAS EN LA PRODUCCIÓN

The process to generate the polyclonal antibody
Los anticuerpos policlonales (pAbs) son una mezcla heterogénea de anticuerpos que generalmente son producidos por diferentes clones de células B en el cuerpo. Pueden reconocer y unirse a muchos epítopos diferentes de un solo antígeno.
Los anticuerpos policlonales se producen inyectando un inmunógeno en un animal. Después de ser inyectado con el antígeno específico para provocar una respuesta inmune primaria, al animal se le administra una segunda inmunización, e incluso una tercera… con el fin de producir títulos más altos de anticuerpos contra el antígeno en concreto. Después de la inmunización, los anticuerpos policlonales pueden obtenerse directamente del suero o purificarse para obtener una solución que esté libre de otras proteínas séricas.
Los anticuerpos monoclonales (mAbs) son generados por células B idénticas que son clones de una sola célula madre. Esto significa que los anticuerpos monoclonales tienen afinidad monovalente y solo reconocen el mismo epítopo de un antígeno.
A diferencia de los anticuerpos policlonales, que se producen en animales vivos, los anticuerpos monoclonales se producen en modelos ex vivo utilizando cultivo celular. El proceso comienza con una inyección del antígeno deseado en un animal, a menudo un ratón. Una vez que el animal desarrolla una respuesta inmune, los linfocitos B se aíslan del bazo del animal y se fusionan con una línea celular de mieloma, creando hibridomas inmortalizados de células B y mielomas. Los hibridomas, que son capaces de crecer continuamente en cultivo mientras producen anticuerpos, se seleccionan para el anticuerpo monoclonal deseado.

ANTICUERPOS POLICLONALES: PROS Y CONTRAS
Las ventajas y desventajas de los anticuerpos policlonales se deben principalmente a su especificidad multiepítopos. Las principales ventajas y desventajas se enumeran a continuación:
Ventajas:
Su coste es bajo y son relativamente rápidos de producir (+/- 3 meses).
Mayor afinidad contra el antígeno debido al reconocimiento de múltiples epítopos.
Posee una alta sensibilidad para detectar proteínas que se encuentran en cantidades bajas.
Alta capacidad para capturar la proteína diana (se recomienda su uso en el anticuerpo de captura en un ELISA tipo sándwich).
La afinidad del anticuerpo da como resultado una unión más rápida al antígeno objetivo (recomendado para ensayos que requieren la captura rápida de la proteína; por ejemplo, IP o ChIP).
Uso indicado si nuestro objetivo es la detección de una proteína nativa.
Fácil de acoplar con fluoroforos ya que es poco probable que afecte a la capacidad de unión.
Desventajas:
Variabilidad entre lotes (debido a que se producen en diferentes animales y a diferente momento).
Elevada posibilidad de reactividad cruzada debido al reconocimiento de múltiples epítopos (los anticuerpos purificados por afinidad muestran una reactividad cruzada mínima).
ANTICUERPOS MONOCLONALES: PROS Y CONTRAS
Ventajas:
Reproducibilidad lote a lote (alta homogeneidad).
Posibilidad de producir grandes cantidades de anticuerpos idénticos (una ventaja para la fabricación de diagnóstico y el desarrollo terapéutico de fármacos).
Alta especificidad para un solo epítopo reflejado en baja reactividad cruzada.
Más sensible en los ensayos que requieren la cuantificación de los niveles de proteína.
Bajo ruido de fondo.
Desventajas:
Más caro de producir. Es necesario producir un conjunto de varios anticuerpos monoclonales.
Requiere significativamente más tiempo para producir y desarrollar el clon hibridado (+/- 6 meses).
Más susceptible a los cambios de unión cuando está unido a fluorocromo.
CONCLUSIONES
Los anticuerpos policlonales se producen utilizando varias células inmunes diferentes. Tendrán la afinidad por el mismo antígeno pero diferentes epítopos, mientras que los anticuerpos monoclonales se fabrican utilizando células inmunes idénticas que son todos clones de una célula parental específica (Figura 1).

Para aplicaciones como el desarrollo de fármacos terapéuticos que requieren grandes volúmenes de anticuerpos idénticos específicos para un solo epítopo, los anticuerpos monoclonales son una mejor solución. Sin embargo, para aplicaciones de investigación general, las ventajas de los anticuerpos policlonales generalmente superan las pocas ventajas que proporcionan los anticuerpos monoclonales. Con la purificación por afinidad del suero contra dianas de antígenos pequeños, las ventajas de los anticuerpos policlonales se amplían aún más.

25 abril 2020

La carga viral del COVID 19 es un marcador útil para evaluar la gravedad y el pronóstico

Filed under: General,INMUNIDAD,MICROSBIOS — Enrique Rubio @ 20:34

La carga viral del COVID 19 es un marcador útil para evaluar la gravedad y el pronóstico
Los pacientes graves con COVID-19 tienden a tener una alta carga viral y un largo período de eliminación del virus

Federico Pérez
23 de marzo 2020. 3:10 pm
La dinámica viral en casos leves y graves de COVID 19 ha sido el objeto de estudio de un grupo de investigadores del Hospital of Nanchang University que publican los resultados en The Lancet Infectious Diseases. El estudio concluye que la carga viral de SARS-CoV-2 podría ser un marcador útil para evaluar la gravedad y el pronóstico de la enfermedad
Anteriormente estos autores ya habían realizado estudios del mismo tipo en pacientes con Síndrome Respiratorio Agudo (SARS) encontrando que la carga viral del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) alcanza su punto máximo dentro de la primera semana del inicio de la enfermedad.
Los resultados de febrero de 2020 indicaron que el espectro clínico de esta enfermedad puede ser muy heterogéneo.
En este nievo estudio, Yang Liu, y su equipo de colaboradores investigan la dinámica viral analizando los patrones de ARN viral observados en pacientes con COVID-19 leve y grave.
Los autores incluyeron en el estudio 76 pacientes ingresados en el Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Nanchang (Nanchang, China) del 21 de enero al 4 de febrero de 2020. Se confirmó que todos los pacientes tenían COVID-19 en el momento del ingreso por determinación con RT-PCR, y se analizaron las cargas virales obtenidas de muestras recogidas con torunda nasofaríngea.
Liu indica que se clasificó a los pacientes como “casos graves” aquellos que tenían cualquiera de las siguientes características en el momento de la admisión: dificultad respiratoria (≥30 respiraciones por minuto); saturación de oxígeno en reposo ≤93%; relación entre la presión parcial de oxígeno arterial y la concentración parcial de aire inspirado en oxígeno ≤300 mm Hg; o complicaciones graves de la enfermedad (p. ej., insuficiencia respiratoria, necesidad de ventilación mecánica, shock séptico o insuficiencia orgánica no respiratoria).
46 (61%) individuos fueron clasificados como casos leves y 30 (39%) fueron clasificados como casos severos. Los datos demográficos básicos y los síntomas clínicos iniciales de estos pacientes no difirieron significativamente entre los grupos, excepto que los pacientes en el grupo severo eran significativamente mayores que los del grupo leve, como se esperaba, señalan los investigadores
Ningún paciente murió por la infección. El 77 por ciento de los casos graves recibieron tratamiento en la unidad de cuidados intensivos (UCI), mientras que ninguno de los casos leves requirió tratamiento en la UCI.
Todas las muestras fueron recolectadas de acuerdo con las pautas de la OMS.
La carga viral media de los casos graves fue alrededor de 60 veces mayor que la de los casos leves, lo que sugiere que las cargas virales más altas podrían estar asociadas con resultados clínicos graves.
Liu y su equipo también estudiaron muestras en serie de 21 casos leves y diez casos graves, encontrando que los casos leves tenían un aclaramiento viral temprano, con el 90% de estos pacientes que dieron repetidamente resultados negativos en RT-PCR al cabo de 10 después del inicio. Por el contrario, todos los casos graves todavía dieron positivo en el día 10 después del inicio. “En general, nuestros datos indican que es similar al SARS en 2002–03” según los autores.
Los pacientes con COVID-19 grave tienden a tener una alta carga viral y un largo período de eliminación del virus. Este hallazgo sugiere que la carga viral de SARS-CoV-2 podría ser un marcador útil para evaluar la gravedad y el pronóstico de la enfermedad.

COVID-19

Filed under: General,INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 14:08

COVID-19

La inmunidad después de cualquier infección puede variar de total y para toda la vida o a ser casi inexistente.
Hasta ahora, sin embargo, solo se dispone de los primeros indicios de datos sobre la inmunidad al SARS-CoV-2, el coronavirus que causa la enfermedad COVID-19.
El médico danés Peter Panum se distinguió por descifrar esto en el caso del sarampión cuando visitó las islas Feroe (ubicadas entre Escocia e Islandia) durante un brote en 1846 y descubrió que los residentes mayores de 65 años que habían vivido el brote anterior en 1781 estaban protegidos.
La inmunidad a los coronavirus
Ocasionalmente un gran grupo de virus pasan de los animales huéspedes a los humanos: el SARS-CoV-2 es la tercera epidemia de coronavirus más importante que afecta a los humanos en los últimos tiempos, después del brote del Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SRAG) de 2002-2003 y el brote de Síndrome Respiratorio por Coronavirus del Oriente Medio (SROM), que comenzó en 2012.
Los coronavirus cada año causan infecciones respiratorias que van desde un resfriado común hasta la neumonía.
Se infectaron a dos grupos de voluntarios humanos con un coronavirus estacional y alrededor de un año después les inocularon el mismo virus o uno similar para observar si habían adquirido inmunidad.

En el primer estudio, los investigadores seleccionaron a dieciocho voluntarios que desarrollaron resfriados después de que se les inoculó una cepa de coronavirus en 1977 o 1978. A seis de los sujetos se les volvió a aplicar la prueba de tolerancia un año más tarde con la misma cepa, y ninguno se infectó, se cree que gracias a la protección adquirida con su respuesta inmune a la primera infección. Los otros doce voluntarios fueron expuestos a una cepa ligeramente diferente de coronavirus un año después y su protección fue solo parcial.

Segundo estudio en 1990, se inoculó a quince voluntarios con un coronavirus; diez se infectaron. Catorce regresaron para que se les inoculara la misma cepa un año después: mostraron síntomas menos graves y sus cuerpos replicaron menos el virus que después de la prueba de tolerancia inicial, en especial aquellos que habían mostrado una fuerte respuesta inmunitaria la primera vez.
No se han efectuado pruebas de tolerancia en humanos como esas para estudiar la inmunidad al SRAG ni al SROM. Sin embargo, las mediciones de anticuerpos en la sangre de las personas que han sobrevivido a esas infecciones indican que estas defensas persisten durante algún tiempo: dos años para el SRAG, y casi tres años para el SROM. Sin embargo, la capacidad neutralizadora de estos anticuerpos —una medida de lo bien que inhiben la replicación del virus— ya estaba disminuyendo durante los periodos de estudio.
Estos estudios forman la base para una estimación bien fundamentada de lo que podría pasar con los pacientes de la COVID-19.

Después de ser infectados con SARS-CoV-2, la mayoría de los individuos tendrán una respuesta inmune, algunos mejor que otros. La respuesta ofrecerá cierta protección a mediano plazo, por lo menos un año, y luego su eficacia podría disminuir.
Otras pruebas apoyan este modelo. Un reciente estudio arbitrado, dirigido por un equipo de la Universidad Erasmus, en los Países Bajos, publicó datos de doce pacientes que mostraban que habían desarrollado anticuerpos después de una infección con SARS-CoV-2. Análisis estadísticos de muchos casos de coronavirus estacionales en Estados Unidos con un modelo matemático para inferir que es probable tener inmunidad durante un año más o menos para los dos coronavirus estacionales más estrechamente relacionados con el SARS-CoV-2, lo cual puede ser un indicio de cómo podría comportarse también la inmunidad al SARS-CoV-2.
LA infección crea inmunidad en la mayoría o en todos los individuos y que la protección dura un año o más, entonces la infección de un número cada vez mayor de personas en una población determinada llevará a la acumulación de lo que se conoce como inmunidad de grupo. A medida que más y más personas se vuelven inmunes al virus, un individuo infectado tiene cada vez menos posibilidades de entrar en contacto con una persona susceptible de infección. Al final, la inmunidad de grupo se vuelve tan dominante que, en promedio, una persona infectada contagia a menos de una persona; en ese punto, el número de casos comienza a disminuir. Si la inmunidad de grupo está lo suficientemente extendida, entonces, incluso en ausencia de medidas diseñadas para frenar la transmisión, el virus puede contenerse, al menos hasta que la inmunidad disminuya o nazcan suficientes personas nuevas susceptibles de contraer la enfermedad.
Por el momento, los casos de la COVID-19 se han subestimado debido a las pruebas limitadas, tal vez por un factor de diez en algunos lugares, como Italia a finales del mes pasado. Si el subconteo es más o menos el mismo también en otros países, entonces la mayoría de la población del mundo (si no es que toda) todavía es susceptible a la infección, y la inmunidad de grupo es un fenómeno menor en este momento. El control del virus a largo plazo depende de que la mayoría de las personas se vuelvan inmunes, ya sea mediante la infección y la recuperación o mediante la vacunación; la magnitud de la mayoría depende de otros parámetros de la infección que aún desconocemos.
Una de las preocupaciones tiene que ver con la posibilidad de reinfección. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Corea del Sur informaron recientemente que 91 pacientes que se habían contagiado de SARS-CoV-2 y que luego dieron negativo para el virus salieron positivos en una prueba posterior. Si algunos de estos casos eran, en efecto, reinfecciones, pondrían en duda la fuerza de la inmunidad que los pacientes habían desarrollado.
Una posibilidad alternativa, que muchos científicos creen que es más probable, es que estos pacientes tuvieron un resultado de falso negativo en medio de una infección en curso, o que la infección había cedido provisionalmente y luego resurgió. Los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades de Corea del Sur está trabajando ahora para evaluar el mérito de todas estas explicaciones. Al igual que con otras enfermedades para las que puede ser difícil distinguir una nueva infección de un nuevo brote de una vieja infección, como es el caso de la tuberculosis, la cuestión podría resolverse comparando la secuencia del genoma viral del primer y segundo periodo de infección.
Por ahora, es razonable suponer que solo una minoría de la población mundial es inmune al SARS-CoV-2, incluso en las zonas más afectadas. ¿Cómo podría evolucionar este cuadro provisional a medida que se obtengan mejores datos? Los primeros indicios sugieren que podría cambiar en cualquier dirección.
Es posible que se hayan producido muchos más casos de la COVID-19 de los que se han notificado, incluso después de tener en cuenta las pruebas limitadas. Un estudio reciente (que aún no es examinado) indica que en lugar de, digamos, diez veces el número de casos detectados, Estados Unidos podría realmente tener más de cien o incluso mil veces la cifra oficial. Esta estimación es una inferencia indirecta de las correlaciones estadísticas. En emergencias, tales evaluaciones indirectas pueden ser una evidencia temprana de un hallazgo importante, o casualidades estadísticas. Pero si lo anterior es correcto, entonces la inmunidad de grupo al SARS-CoV-2 podría estar construyéndose más rápido de lo que indican las cifras comúnmente reportadas.
Por otra parte, otro estudio reciente (que tampoco ha sido examinado hasta ahora) indica que no todos los casos de infección pueden estar contribuyendo a la inmunidad de grupo. De 175 pacientes chinos con síntomas leves de la COVID-19, el 70 por ciento desarrolló fuertes respuestas de anticuerpos, pero cerca del 25 por ciento desarrolló una respuesta baja y cerca del 5 por ciento no desarrolló ninguna respuesta detectable. Dicho de otro modo, la enfermedad leve no siempre puede crear protección. De manera similar, será importante estudiar las respuestas inmunitarias de las personas con casos asintomáticos de infección por SARS-CoV-2 para determinar si los síntomas, y lo graves que sean, predicen si una persona se vuelve inmune.
El equilibrio entre estas incertidumbres se hará más claro cuando se realicen más estudios serológicos o análisis de sangre para detectar anticuerpos en un gran número de personas. Tales estudios apenas comienzan y deberían mostrar resultados pronto. Por supuesto, mucho dependerá de cuán sensibles y específicas sean las diversas pruebas: cuán bien detecten los anticuerpos del SARS-CoV-2 cuando estos estén presentes y si pueden evitar las señales espurias de los anticuerpos contra los virus relacionados.
Aún más difícil será entender lo que significa una respuesta inmunitaria para el riesgo de reinfección de un individuo y su contagio a otros. Basándose en los experimentos de los voluntarios con coronavirus estacionales y los estudios de la persistencia de los anticuerpos para el SRAG y el SROM, se podría esperar una fuerte respuesta inmunitaria al SARS-CoV-2 para protegerse completamente contra la reinfección y una más débil para protegerse contra la infección grave y así seguir frenando la propagación del virus.
No obstante, diseñar estudios epidemiológicos válidos para averiguar todo esto no es fácil: muchos científicos, incluidos varios equipos de los que formo parte, están trabajando en el tema en este momento. Una dificultad es que las personas con una infección previa pueden diferir de las personas que aún no se han infectado de muchas otras formas que podrían alterar su riesgo futuro de infección. Analizar el lugar que ocupa la exposición previa en otros factores de riesgo es un ejemplo del clásico problema que los epidemiólogos llaman “ la variable o factor de confusión”, y en la actualidad se vuelve más difícil debido a los rápidos cambios en las condiciones de la pandemia del SARS-CoV-2 que aún se está propagando.
Sin embargo, entenderlo lo más pronto posible es en extremo importante: no solo para calcular el alcance de la inmunidad de grupo, sino también para averiguar si algunas personas pueden reincorporarse a la sociedad de forma segura, sin volver a infectarse o servir de vector, y propagar el virus a los demás. Lo importante de este estudio es averiguar cuánto tiempo dura la protección.
La evidencia experimental y estadística indica que la infección por un coronavirus puede ofrecer algún grado de inmunidad contra coronavirus distintos pero relacionados. Aún no se sabe si algunas personas corren un riesgo mayor o menor de infección por el SARS-CoV-2 debido a un historial previo de exposición a coronavirus.
Y además está la cuestión de los factores que fortalecen la inmunoamplificación: a través de una variedad de mecanismos, la inmunidad a un coronavirus puede en algunos casos exacerbar una infección en lugar de prevenirla o mitigarla. Este fenómeno problemático se conoce mejor en otro grupo de virus, los flavivirus, y puede explicar por qué la administración de una vacuna contra el dengue —una infección por flavivirus— puede a veces empeorar la enfermedad.
Tales mecanismos todavía se están estudiando en el caso del coronavirus, pero la preocupación de que puedan estar en juego es uno de los obstáculos que ha frenado el desarrollo de las vacunas experimentales contra el SRAG y el SROM. La protección contra la inmunoamplificación también será uno de los mayores desafíos que enfrentan los científicos que tratan de desarrollar vacunas para la COVID-19. La buena noticia es que la investigación sobre los otros dos coronavirus ha comenzado a aclarar cómo funciona la inmunoamplificación, sugiriendo formas de evitarla, y se está llevando a cabo una extraordinaria gama de esfuerzos para encontrar una vacuna para la COVID-19, utilizando múltiples enfoques.
Se necesita más ciencia en casi todos los aspectos de este nuevo virus, pero en esta pandemia, como en las anteriores, se deben tomar decisiones con consecuencias muy importantes antes de que se disponga de datos definitivos. Dada esta urgencia, el método científico tradicional —formular hipótesis informadas y probarlas mediante experimentos y una cuidadosa epidemiología— es hiperacelerado. Dada la atención del público, ese trabajo está inusualmente en exhibición. En estas difíciles circunstancias, solo puedo esperar que este artículo muy pronto luzca desactualizado, ya que se descubra mucho más sobre el coronavirus de lo que se conoce ahora.
Marc Lipsitch (@mlipsitch) es profesor en los departamentos de Epidemiología e Inmunología y Enfermedades Infecciosas de la Escuela de Salud Pública T. H. Chan de la Universidad de Harvard, donde también dirige el Centro de Dinámica de Enfermedades Transmisibles. Credit…Santi Palacios/Associated Press…21 de abril de 2020

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