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El blog del Dr. Enrique Rubio

Categoría: General (Página 15 de 48)

Katalin Karikó,

21 noviembre 2021 / / Sin comentarios
The Lancet Journal

Los descubrimientos de ARNm ganan el Premio Prince Mahidol 2021

Katalin Karikó, Drew Weissman y Pieter Cullis han sido reconocidos por su trabajo que condujo al desarrollo de las vacunas COVID-19. Talha Burki informa.Katalin Karikó, Drew Weissman y Pieter Cullis ganaron el Premio Príncipe Mahidol de medicina 2021 por su trabajo con ARNm, que condujo al desarrollo de las vacunas COVID-19. Karikó, vicepresidente senior de BioNTech RNA Pharmaceuticals (Mainz, Alemania), y Weissman, director de investigación de vacunas en la Universidad de Pennsylvania, (Filadelfia, PA, EE. UU.)

Descubrieron cómo impulsar la maquinaria celular del cuerpo para bombear una proteína deseada. , sin una respuesta inmune indeseada. Cullis, profesor del departamento de bioquímica y biología molecular de la Universidad de British Columbia (Vancouver, BC, Canadá), elaboró ​​un sistema de administración que protege el ARNm de las enzimas del cuerpo y le permite ingresar a las células.El principio detrás de las vacunas es engañosamente simple. 

El ARNm que codifica la proteína espiga característica del SARS-CoV-2 se introduce en el cuerpo. Entra en las células y las induce a comenzar a producir la proteína. En lo que respecta al cuerpo, la proteína de pico es un invasor extraño, contra el cual el cuerpo produce anticuerpos para combatir. Los anticuerpos están entonces listos para un encuentro posterior con el SARS-CoV-2.

Karikó comenzó a estudiar ARNm en la década de 1970. “Me causó una enorme impresión”, le dijo a The Lancet . «Aquí había una forma de enviar información directamente a las células». En 1985, Karikó emigró de Hungría a Estados Unidos, donde terminó en la Universidad de Pensilvania. En unos pocos años, fue posible sintetizar ARNm en el laboratorio. “Fue tan enriquecedor. Podrías poner ARNm en un montón de células y ver cómo se produce la proteína ”, dijo Karikó. «Estaba haciendo una investigación básica, pero la terapia siempre estuvo en mi mente».Weissman se incorporó a la Universidad de Pensilvania en 1997. “En aquel entonces, había que copiar físicamente los artículos de revistas, no estaban disponibles en Internet”, recuerda. «Kati y yo estaríamos peleando por la fotocopiadora». Los dos científicos pronto entablaron una colaboración. “Había estado trabajando en diferentes cosas, mejorando el ARNm y buscando una enfermedad en la que pudiéramos usarlo”, dijo Karikó. Weissman, un inmunólogo, estaba estudiando las células dendríticas, el principal objetivo de las vacunas. “Cuando Drew usó ARNm en las células dendríticas, fue tan inflamatorio. Pensé ‘esto es lo último que necesitan los pacientes’ ”, dijo Karikó.

Se encontró que un nucleósido en el ARNm estaba causando la respuesta inmune. El cambio de pseudouridina por uridina no solo detuvo la inflamación, sino que también aceleró la producción de proteínas. 

Fue un gran avance, pero Karikó y Weissman fueron los únicos que parecieron darse cuenta. “La gente simplemente no estaba interesada en el ARNm; lo habían probado, sin mucho éxito, y pensaron que era un fastidio trabajar con él ”, dijo Weissman. “Fue incluso una lucha conseguir que se publicaran nuestros hallazgos. Pero Kati y yo sabíamos que debíamos seguir adelante. Vimos el potencial de la terapéutica de ARN y los datos nos guiaron en la dirección correcta

«.Quedaba un desafío clave. El ARNm es una molécula grande y delicada. Introdúcelo directamente en el torrente sanguíneo y no durará mucho. Tiene que estar empaquetado de una manera que garantice que pueda sobrevivir y deslizarse dentro de las celdas. Cullis ha estado trabajando con este tipo de sistemas de embalaje durante los últimos 40 años. Comenzó con medicamentos de molécula pequeña para tratar el cáncer.

 “La idea era llevar los medicamentos a donde debían estar, que estaba en el tumor, en lugar de en todo el cuerpo”, dijo Cullis a The Lancet . Envolvió las moléculas en esferas de lípidos conocidas como liposomas.

A mediados de la década de 1990, el equipo de Cullis comenzó a trabajar con macromoléculas. Demostraron que las nanopartículas de lípidos, diminutas bolas de grasa hechas del mismo material que las membranas celulares, podrían usarse para entregar ARNm al hígado y dar como resultado la producción de proteínas. “Drew preguntó si podía probar nuestro sistema de vacunas; no íbamos en esa dirección para nada, pero tenía sentido y empezamos a colaborar ”, dijo Cullis.

Cuatro lípidos forman las nanopartículas lipídicas que envuelven el ARNm utilizado en las vacunas COVID-19. El paquete incluye un lípido catiónico ionizable. Después de que ingresa a las células, los cambios en el pH hacen que el lípido ionizable reviente las membranas circundantes, liberando el ARNm y comenzando el proceso de generación de proteínas. El enfoque es muy prometedor. “Podemos hacer que el cuerpo produzca proteínas que no se están produciendo, o podemos interrumpir la producción de proteínas patógenas”, explicó Cullis.

 “Hay todo tipo de enfermedades que podemos perseguir. COVID-19 es solo el comienzo ”. Se planean ensayos clínicos para probar vacunas de ARNm contra enfermedades como el Zika, el chikungunya y la rabia. Weissman está ayudando a establecer centros de fabricación en África y Tailandia capaces de producir vacunas de ARNm. “Es fundamental tener producción y entrega local para lograr la equidad de la vacuna”, dijo. En 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Aprobó la primera terapia basada en ARN que utiliza nanopartículas de lípidos para administrar las moléculas para la polineuropatía. «La tecnología del ARN va a cambiar la medicina», dijo Weissman.The Lancet

mTOR Y RAPAMICINA EN LOS TEA

19 noviembre 2021 / / Sin comentarios

El trastorno del espectro autista (TEA) abarca un grupo de trastornos multifactoriales del neurodesarrollo caracterizados por una comunicación e interacción social deteriorada y por comportamientos repetitivos y estereotipados. Múltiples estudios han revelado que en el TEA existen disfunciones sinápticas, en la cual la morfología y función neuronal son sustratos importantes en esta patogenia. En esta revisión comentamos los datos disponibles a nivel de anormalidades neuronales en el TEA, enfatizando la morfología de las dendritas, espinas dendríticas y citoesquelo de actina. Las dendritas y espinas dendríticas, ricas en actina, forman la parte postsináptica de la mayoría de las sinapsis excitadoras. En el TEA, los datos obtenidos apuntan a una desregulación en el crecimiento y desarrollo dendrítico, así como una alteración en la densidad de las espinas dendríticas. Lo anterior, se ve acompañado de alteraciones en la remodelación y composición del citoesqueleto neuronal. Para comprender mejor la fisiopatología del TEA, es necesario mayor información sobre cómo los cambios morfofuncionales de los actores que participan en la sinapsis impactan en los circuitos y el comportamiento.

El trastorno del espectro autista (TEA) se caracteriza por deficiencias en la interacción social, el lenguaje, el comportamiento y las funciones cognitivas (APA, 2013). El fenotipo del autismo no es idéntico en las personas afectadas. La heterogeneidad de la progresión de la enfermedad, la gravedad de sus síntomas y los diversos trastornos asociados comórbidos llevan a creer en sustratos neurológicos variables de la enfermedad. Actualmente, existe un debate en curso acerca de cuán permanentes son las alteraciones neuromorfológicas en el cerebro y si existe una plasticidad reversible de tales cambios. Diversas investigaciones se han dedicado a los períodos críticos en el desarrollo del cerebro en el cual son sensibles a factores ambientales

Los tratornos organicos, explican con mas rotundidez los hallazgos funcionales. El trabajo que sigue, demuestra que una microglía, impide la poda neuronal que caracteriza a los TEA. Los autofagosomas, unas vesículas citoplasmáticas que sirven para capturar y transportar componentes celulares a los lisosomas y allí destruirlos.

Las personas con TEA tienen más sinapsis, por una poda limitada y esa poda se produce por autofagia. La microglía se come las sinapsis no funcionales. Otra evidencia de conexión sería genética ya que en el TEA se han visto mutaciones de variación en el número de copias en genes que codifican proteínas implicadas en las vías autofágicas.

Una teoría sobre el origen del TEA propone que se debe a una alteración de la autofagia por una hiperactivación de mTOR.

La  mTOR es necesaria para la poda de espinas en el desarrollo, y que la activación de la autofagia neuronal corrige la patología sináptica y los déficits de comportamiento social en modelos animales de TEA con mTOR hiperactivo

El déficit en la poda de espinas se correlaciona con la hiperactivación de mTOR y el deterioro de la autofagia.  

mTOR, son las siglas de una proteína que corresponden a «mammalian target of rapamycin» o «diana de rapamicina en células de mamífero». mTOR interviene en importantes procesos celulares, incluyendo el crecimiento, la proliferación, la motilidad, la supervivencia, la síntesis de proteínas, la transcripción y la autofagia.

La autofagia regulada por mTOR es necesaria para la poda de espinas en el desarrollo, y que la activación de la autofagia neuronal corrige la patología sináptica y los déficits de comportamiento social en modelos animales de TEA con mTOR hiperactivo.

La activación de mTOR inhibe la autofagia en un paso temprano de la formación de autofagosomas.

En 1972, Suren Sehgal identificó una pequeña molécula procedente de la bacteria del suelo Streptomyces hygroscopicus, que purificó y vio que poseía una potente actividad antifúngica. La denominó rapamicina y las pruebas posteriores revelaron que también tenía una potente actividad inmunosupresora y citostática contra el cáncer. Se utiliza en la actualidad para los trasplantados de riñón.

Aunque los TEA presentan una gran heterogeneidad genética y clínica, varios síndromes de TEA están causados por mutaciones en genes que codifican proteínas que inhiben mTOR; es decir, esas mutaciones hacen perder la inhibición y generan una hiperactividad de mTOR. Entre estos genes están Tsc1/Tsc2, NF1 y   ptPten. 

La mTOR es un regulador clave de la síntesis de proteínas sinápticas, y las aberraciones en la señalización de la mTOR se han vinculado a las anomalías sinápticas y neuroanatómicas que se observan en los TEA sindrómicos (por ejemplo, la esclerosis tuberosa) e idiopáticos. Entre las proteínas implicadas y que también se han relacionado con el TEA están SHANK3, FMRP y los receptores de glutamato mGluR1/5.

La mTOR está implicada en la formación de autofagosomas, unas vesículas citoplasmáticas que sirven para capturar y transportar componentes celulares a los lisosomas y allí destruirlos. Este proceso, conocido como autofagia o macroautofagia, es importante para eliminar los orgánulos dañados y degradar las proteínas de larga vida o propensas a formar agregados. 

Menos poda implica más espinas y eso es lo que se ve en las personas con autismo.

Otras investigaciones de los mecanismos implicados realizadas por Tang et al. (2014), sugieren que el excedente de espinas excitatorias observado podría ser el resultado de una alteración en la autofagia impulsada por mTOR y una poda de espinas deficiente, estableciendo así un vínculo entre una anomalía de la señalización neuronal en el TEA y las alteraciones sinápticas en estos trastornos.

En los ratones Tsc2 +/- , un modelo animal de TEA, y en los que mTOR está hiperactivo de forma constitutiva, Tang et al. (2014) observaron defectos en la poda postnatal de espinas, bloqueo de la autofagia y comportamientos sociales anómalos similares a los del TEA, lo que encaja con todo lo que hemos visto antes. Un resultado impactante es que la rapamicina, el inhibidor de mTOR, corrigió los comportamientos similares al TEA y los defectos de poda sináptica en estos ratones Tsc2 +/-. 

Los resultados de este artículo sugieren que la autofagia regulada por mTOR es necesaria para la poda de espinas en el desarrollo, y que la activación de la autofagia neuronal corrige la patología sináptica y los déficits de comportamiento social en modelos animales de TEA con mTOR hiperactivo.

Para determinar la presencia de alteraciones sinápticas en los mutantes Tsc2+/-, Pagani et al., (2021) midieron la densidad de espinas dendríticas en el córtex insular, una región relevante para la disfunción social en el autismo, y descubrieron que los ratones Tsc2+/- presentan una mayor densidad de espinas en comparación con sus compañeros de camada que servían de control. A continuación, usaron resonancia magnética funcional para mapear la conectividad de todo el cerebro en mutantes Tsc2+/- juveniles (P28). El uso de ratones prepúberes permite identificar un patrón de conectividad no afectado por la remodelación sináptica y de circuitos que se produce con la pubertad, y por tanto  sería más indicativa de los circuitos neuronales que caracterizan los síntomas tempranos en el TEA.

Pagani et al. (2021) trataron los ratones Tsc2+/- y los ratones control con rapamicina, el inhibidor de mTOR, durante su cuarta semana postnatal.

La cuantificación de la densidad de espinas dendríticas reveló que el tratamiento con rapamicina redujo  la densidad de espinas en los ratones Tsc2+/- hasta retornar a niveles comparables a los de los ratones Tsc2+/+ de control (P < 0,001). Sorprendentemente, la resonancia magnética funcional de los ratones Tsc2+/- tratados con rapamicina también reveló un rescate completo del fenotipo de hiperconectividad, lo que implica una marcada reducción de la conectividad funcional de largo alcance en las mismas regiones de la corteza y el estriado que se caracterizan por la hiperconectividad en los mutantes Tsc2+/- tratados con vehículo. En consonancia con esto, la rapamicina también rescató la conectividad de la red por defecto y la red de saliencia en los ratones Tsc2+/-. Estos resultados corroboran la especificidad del mecanismo, apoyan un vínculo causal entre la patología sináptica dependiente de mTOR y la hiperconectividad en los ratones Tsc2+/- y plantean una posibilidad de terapia farmacológica, el uso de la rapamicina.

Bibliografia

Pagani M, Barsotti N, Bertero A, Trakoshis S, Ulysse L, Locarno A, Miseviciute I, De Felice A, Canella C, Supekar K, Galbusera A, Menon V, Tonini R, Deco G, Lombardo MV, Pasqualetti M, Gozzi A (2021) mTOR-related synaptic pathology causes autism spectrum disorder-associated functional hyperconnectivity. Nat Commun 12(1): 6084.

Tang G, Gudsnuk K, Kuo SH, Cotrina ML, Rosoklija G, Sosunov A, Sonders MS, Kanter E, Castagna C, Yamamoto A, Yue Z, Arancio O, Peterson BS, Champagne F, Dwork AJ, Goldman J, Sulzer D (2014)  Loss of mTOR-dependent macroautophagy causes autistic-like synaptic pruning deficits. Neuron 83: 1131–1143.

Inestabilidad somática y enfermedad de Huntington

18 noviembre 2021 / / Sin comentarios

Martes 19 de octubre de 2021

La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria que lesiona células del cerebro. Las personas nacen con el gen defectuoso pero los síntomas no aparecen hasta después de los 30 o 40 años. Los síntomas iniciales de esta enfermedad pueden incluir movimientos descontrolados, torpeza y problemas de equilibrio , corea. Más adelante, puede impedir caminar, hablar y tragar. Algunas personas dejan de reconocer a sus familiares. Otros están conciente de lo que los rodea y pueden expresar sus emociones.

La enfermedad aparece en el 50% de la descendencia y es fácil de detectar tras un análisis de sangre en que se determine el gen de la enfermedad y si la desarrollará.

No existe una cura. Hay medicinas que pueden ayudarlo a controlar algunos síntomas, pero no pueden retrasar ni detener la enfermedad.

Es una enfermedad neurodegenerativa grave, pero relativamente rara, su prevalencia es  de aproximadamente 2,7 personas por cada 100.000 1 . Es una enfermedad hereditaria con síntomas debilitantes, que generalmente se manifiesta en la edad adulta temprana y progresa con la edad. Todas las personas diagnosticadas con la enfermedad de Huntington han heredado al menos una copia del gen de la huntingtina mutante (HTT). La enfermedad afecta negativamente la función motora, psiquiátrica y cognitiva, hasta que el individuo no puede realizar tareas simples 2 .

Hasta la fecha, no existe tratamiento efectivos en de la enfermedad de Huntington

Los tratamientos actuales aprobados por la FDA para la enfermedad de Huntington simplemente actúan para aliviar un aspecto del perfil clínico y, se limitan a un tratamiento sintomático de la enfermedad. Los inhibidores del transporte vesicular de monoaminas (VMAT) , tetrabenazina  y deutetrabenazina, son los ingredientes activos de los tratamientos aprobados por la FDA para el síntoma motor más común, la corea, una forma de discinesia caracterizada por movimientos espasmódicos involuntarios. Los estabilizadores del estado de ánimo, incluidos los antidepresivos, como la fluoxetina,  y los antipsicóticos atípicos, como la risperidona , también se recetan comúnmente a los pacientes con enfermedad de Huntington.

Aunque el gen HTT se expresa de forma ubicua, el perfil clínico de la enfermedad de Huntington refleja la vulnerabilidad selectiva de HTT mutante (mHTT) en una vía cerebral conocida como circuito de los ganglios basales. Una clase de neuronas GABAérgicas estriatales, denominadas neuronas espinosas medianas (MSN), son un componente principal del circuito. Las MSN son una de las primeras células en sucumbir al estrés celular inducido por mHTT y sufrir apoptosis, seguidas de cerca por las neuronas corticales de proyección glutamatérgica 3 . La atrofia estriatal y cortical es una característica importante de la enfermedad de Huntington, junto con el ARN mHTT y los agregados de proteínas, que forman focos de ARN y cuerpos de inclusión, respectivamente, en la célula 2 .

Esta enfermedad hereditaria y genética tiene el  gen mHTT  diferente del alelo sano en que hay una expansión repetida inestable de una secuencia de tres nucleótidos, CAG, dentro del exón 1 de la forma mutante; esta secuencia de nucleótidos se conoce como microsatélite. Si la expansión de la repetición de microsatélites supera el umbral tolerado de 35 repeticiones CAG, el gen ahora codifica una transcripción mutante y la proteína 2 . En la transcripción del gen mHTT, el ARN mensajero (ARNm) y la proteína resultantes pueden formar cada uno una estructura terciaria anormal debido a su tracto poli-CAG y poli-glutamina, respectivamente. El ARNm y la proteína aberrantes de HTT causan estrés celular al desregular la transcripción y la traducción , induciendo deterioro mitocondrial e interrumpiendo el transporte citoplasmático nuclear 4,5,6. Además, la pérdida de la función HTT normal agrava aún más la patología celular, como lo demuestran los individuos homocigotos para el alelo mutante que desarrollan una progresión de la enfermedad más grave 7 . En última instancia, con el tiempo, el estrés celular se vuelve demasiado grande y la célula sufre apoptosis .

El perfil clínico de los pacientes con enfermedad de Huntington es muy variable, incluso entre individuos con el mismo número de repeticiones de CAG. Esta heterogeneidad interindividual, independiente de mHTT, llevó a la búsqueda de genes de riesgo más allá de HTT 8 . A través de grandes estudios de asociación de genoma de cohorte (GWAS), se identificaron polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) específicos en los genes de reparación del ADN como influyentes importantes tanto en la edad de inicio como en la gravedad / velocidad de progresión de la enfermedad 8.9 . La solidez de este descubrimiento ha sido respaldada además por la investigación en modelos de roedores y células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes (iPSC) 10,11,12 .

La inestabilidad somática es un fenómeno en el que la región expandida de las repeticiones CAG en el gen mHTT se expande aún más con el tiempo, como resultado de una reparación defectuosa del ADN. Durante la replicación y la transcripción del ADN, las regiones de secuencias repetitivas de ADN, en este caso repeticiones CAG, pueden plegarse sobre sí mismas para formar estructuras de horquilla / bucle de ADN cortas llamadas «ADN deslizado». Las proteínas de reparación de errores de emparejamiento reconocen la secuencia de ADN deslizada con errores de emparejamiento, pero durante la reacción de reparación, los bucles se incorporan a la secuencia del gen. Cada vez que se produce esta reparación de desajustes erróneos en las células, la región de repetición CAG crece más [ 13] . Como el proceso ocurre en las células somáticas, se acuñó el término inestabilidad somática. La actividad de proteínas reparadoras de ADN específicas.se sabe que influyen en la tasa de inestabilidad somática. Cuanto mayor sea la tasa de inestabilidad somática, más rápida será la progresión de la enfermedad en los sistemas modelo 11 . Además, las tasas de inestabilidad somática dependen del tipo de célula, y las neuronas MSN muestran una de las tasas más altas de inestabilidad somática. Esto explica en parte la vulnerabilidad selectiva de MSN en la enfermedad de Huntington.

Disminuir o detener la inestabilidad somática podría mitigar significativamente la progresión de la enfermedad y proporcionar una terapia modificadora de la enfermedad muy buscada. Por lo tanto, las proteínas de reparación del daño del ADN son de interés como nuevos objetivos farmacológicos en la enfermedad de Huntington 14 . Es de destacar la acción protectora de la nucleasa FAN1 frente a las reparaciones erróneas generadas por el complejo MSH3 / MSH2, MutSβ, reportado recientemente por Goold et al. 11 . Se están realizando investigaciones dentro de la industria farmacéutica para desarrollar moléculas pequeñas para modular estas proteínas reparadoras de desajustes, pero en el momento de redactar este artículo no hay ninguna disponible. Además, histonas desacetilasas(HDAC) se ha informado que reducen la inestabilidad somática en modelos de investigación, con el primer inhibidor de HDAC6 desarrollado en este contexto, CKD 504 de la compañía farmacéutica surcoreana Chong Kun Dang, que alcanzó los ensayos clínicos de fase I en 2018. Además, los informes iniciales de en Los modelos in vitro de la enfermedad de Huntington respaldarían una mayor investigación sobre el uso de inhibidores de la topoisomerasa 1 y de la tirosil-ADN fosfodiesterasa para ralentizar las tasas de expansión de la repetición CAG. Los inhibidores de la topoisomerasa ya han llegado a la clínica en terapias combinadas en oncología, pero su eficacia y tolerancia en la enfermedad de Huntington requieren más investigación 12 .

Las terapias usadas para la enfermedad de Huntington y otros trastornos de repetición de CAG

Figura 1: Esquema que resume la expansión e inestabilidad de la repetición CAG en el gen mHTT y un posible enfoque terapéutico dirigido a la maquinaria de reparación del ADN. Adaptado de Nakamori y Mochizuki (2021) Dirigido a repeticiones expandidas por moléculas pequeñas en trastornos de expansión repetida.  36  298.

Hay alrededor de 50 enfermedades hereditarias conocidas causadas por expansiones de repetición de trinucleótidos y la enfermedad de Huntington es uno de al menos nueve trastornos de repetición CAG 15 . Aunque estas enfermedades van desde las que afectan la integridad muscular (distrofia miotónica), el control motor (esclerosis lateral amiotrófica) y la cognición (síndrome del X frágil), la inestabilidad somática es una característica compartida por todos. Las herramientas de investigación en esta área podrían tener un impacto significativo en el campo y acercarnos a una terapia común de modificación de la enfermedad.

Referencias

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ANTICUERPOS CONTRA EL CÁNCER

15 noviembre 2021 / / Sin comentarios

ANTICUERPOS CONTRA EL CÁNCER  
ANTICUERPOS CONTRA EL CÁNCER     La inmunoterapia para el cáncer es un resultado directo de los avances en la tecnología para la generación de anticuerpos recombinantes , la ingeniería de la terapia celular y genética y la creciente apreciación del papel del sistema inmunológico en la prevención y el control del cáncer. Se ha implementado con éxito en la clínica para cánceres hematológicos, como la leucemia linfocítica crónica (CLL), el linfoma no Hodgkin (NHL)y leucemia linfocítica aguda (ALL) . Si bien los tumores sólidos han demostrado ser más difíciles de atacar, la inmunoterapia está ganando terreno para el tratamiento en algunos casos. Una vez considerada un tratamiento de último recurso, la inmunoterapia suele ser la primera línea de tratamiento para el melanoma avanzado y metastásico .   Células del sistema inmunológico implicadas en la vigilancia de los tejidos y la inmunosupresión dentro del microambiente tumoral. El sistema inmunológico participa en todas las etapas de la supresión tumoral: Las células asesinas naturales (NK) , las células T γδ y las células T CD8 citotóxicas promueven la apoptosis de las células tumorales. Las células dendríticas (DCs) prime CD4 y CD8 células T contra antígenos asociados a tumores (TAA). Los macrófagos fagocitan las células muertas y moribundas y promueven la inflamación . Sin embargo, durante la tumorigénesis y la progresión de la enfermedad, el tumor suprime activamente esta potente respuesta inmunitaria al: Creando un microambiente hipóxico, excluyendo las células T citotóxicas. Secreción de TGF-beta (TGF-β) y adenosina . Promover la formación y el reclutamiento de células inmunosupresoras: células T reguladoras (Tregs) , células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y macrófagos asociados a tumores (TAM). Regulación ascendente de ligandos inhibidores para prevenir la citotoxicidad mediada por células. En resumen, el sistema inmunológico tiene una potente respuesta antitumoral y el tumor tiene una potente respuesta antiinmunitaria. La inmunoterapia es lo que ayuda a inclinar la balanza a favor de la respuesta inmunitaria antitumoral.   Inmunoterapia mediada por anticuerpos Una de las principales estrategias para estimular la respuesta inmune a los tumores aprovecha la especificidad de los anticuerpos. Según el Instituto de Investigación del Cáncer, hay tres tipos principales de terapias mediadas por anticuerpos: anticuerpos monoclonales (mAb), anticuerpos biespecíficos y conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC). Anticuerpos monoclonicos Ilustración de cómo se puede formar un anticuerpo biespecífico a partir de dos anticuerpos monoclonales. La región variable de dos anticuerpos, uno azul y otro verde, se puede unir para formar un anticuerpo biespecífico de fragmento variable monocatenario. Anticuerpos biespecíficos Ilustración de un anticuerpo monoclonal biespecífico similar a Ig. Descripción Reconoce un antígeno Reconoce dos antígenos Objetivo (antígeno) Marcadores de activación Marcadores inhibidores de las células inmunes Ligandos inhibidores en células tumorales Antígenos asociados a tumores (TAA) Receptor activador en células inmunes y TAA Dos puestos de control inmunes Función Agotamiento de células de leucemia y linfoma (ex Rituximab) Iniciar citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) Bloqueo de puntos de control inmunológico Redirección citotóxica: acerque las células inmunitarias y las células diana para facilitar la opsonización o la muerte celular. Co-bloqueo de puntos de control inmunológico: bloquea simultáneamente dos objetivos de puntos de control inmunitarios Nota: Puede encontrar más información sobre los ADC en el Instituto de Investigación del Cáncer.   Volver a la cima   Bloqueo de puntos de control inmunológico La respuesta inmune está estrictamente regulada por puntos de control, logrando un cuidadoso equilibrio entre los receptores inhibidores y de activación. Los receptores inhibidores de las células inmunitarias son fundamentales para evitar daños innecesarios al huésped. Las células innatas , como las células NK y las células T γδ, expresan de forma constitutiva receptores inhibidores para evitar la muerte y fagocitosis de las células hospedadoras sanas, mientras que las células T α / β regulan positivamente los receptores inhibidores poco después de la activación para regular la expansión y la función efectora. Las células tumorales, como las del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el cáncer de próstata y el melanoma, regularán positivamente los ligandos inhibidores para evitar la destrucción por parte del sistema inmunológico.     En general, la terapia de bloqueo de puntos de control inmunológico busca interrumpir la interacción receptor-ligando entre el receptor inhibidor de las células inmunes y el ligando expresado en las células tumorales. La terapia de bloqueo de puntos de control libera a las células inmunitarias de esta inhibición. La caracterización ex vivo o in vitro de los puntos de control inmunitarios es el primer paso hacia el desarrollo de una inmunoterapia eficaz. Además de la citometría de flujo , la inmunohistoquímica (IHC) y la inmunocitoquímica / inmunofluorescencia (ICC / IF) , Bio-Techne tiene una gran selección de anticuerpos de puntos de control inmunitarios altamente validados para el bloqueo y la neutralización.   Tres gráficos que muestran la dosis-respuesta del bloqueo de anticuerpos anti-receptor para Anti-Human PD-1, Anti-Cynomolgus TIGIT y Anti-Mouse CD47. Datos de ELISA funcional que muestran un bloqueo exitoso de la interacción receptor-ligando con el anticuerpo bloqueador del receptor. La línea naranja muestra que el ligando recombinante se une al receptor de manera dependiente de la dosis, en ausencia del anticuerpo. (Izquierda) A 0.09-0.72 µg / mL, Mouse Anti-Human PD-1 (1015846) (Catálogo # MAB10864 ) bloqueará el 50% de la unión de 5 µg / mL de recombinante humano PD-L1 / B7-H1 Fc Chimera (línea naranja, catálogo nº 156-B7 ) a la proteína recombinante humana PD1 etiquetada con His inmovilizada (nº de catálogo 8986-PD ) recubierta a 1 µg / ml (100 µl / pocillo). A 5 µg / mL, este anticuerpo bloqueará> 90% de la unión. (Medio) A 70-350 ng / mL, conejo Anti-Cynomolgus TIGIT(2629A) (catálogo n.o MAB10532 ) bloqueará el 50% de la unión de TIGIT de mono Cynomolgus recombinante ( n.o de catálogo 9380-TG ) unido a CD155 / PVR humano recombinante inmovilizado ( n.o de catálogo 2530-CD ) recubierto a 2,5 µg / ml (100 µL / pocillo). (derecha) A 0.08-0.8 µg / mL, Rat Anti-Mouse CD47 (974222) (Catálogo # MAB18661 ) bloqueará el 50% de la unión de 0.25 µg / mL de Recombinant Mouse CD47 Fc Chimera (línea naranja, Catálogo # 1866- CD ) al ratón recombinante inmovilizado SIRP alpha / CD172a Fc Chimera ( n.o de catálogo 7154-SA) recubierto a 1 µg / mL (100 µL / pocillo). A 5 µg / mL, este anticuerpo bloqueará> 90% de la unión.   Objetivos actuales y emergentes para el bloqueo de puntos de control inmunológico Las dos primeras terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios aprobadas para su uso en humanos se dirigen a los ejes CTLA-4 / CD80 – CD86 y PD-1 / PD-L1 , ambos miembros de las familias de puntos de control inmunitarios B7-CD28. Las proteínas de la familia B7 se expresan en la superficie de las células presentadoras de antígenos (APC) y las células tumorales e interactúan con los receptores de la familia de proteínas CD28 en las células inmunitarias. Los miembros de estas familias son necesarios para las funciones coestimuladoras y co-inhibidoras de las células T. Se están investigando muchos otros miembros de las familias de proteínas B7-CD28 como dianas adicionales para la inmunoterapia. Imagen ICC / IF que muestra la expresión de PD-L1 (verde) y contrateñida con DAPI (azul) en la línea celular de glioblastoma U-251. PD-L1 es un objetivo clínico para el bloqueo de puntos de control inmunológico. Anticuerpo anti-PD-L1 altamente validado con reactividad cruzada en tejidos humanos, de ratón y de rata. ICC / IF de la línea celular U-251 de glioblastoma maligno. Las células se fijaron en paraformaldehído al 4% durante 10 minutos y se permeabilizaron en Triton X-100 al 0,05% en PBS durante 5 minutos. Las células se incubaron con Rabbit Anti-Human / Mouse / Rat PD-L1 (Catálogo # NBP1-76769 ) a 1 ug / ml durante la noche a 4C y se detectaron con un anti-conejo DyLight 488 (Green) a una dilución 1: 1000 para 60 minutos. Los núcleos se contratiñeron con DAPI (azul). Se tomaron imágenes de las células usando un objetivo de 100X y se desconvolucionaron digitalmente. NBP1-76769 ha sido validado por tres de los cinco pilares de la validación de anticuerpos , que incluyenEstrategias genéticas, estrategias de anticuerpos independientes y estrategias biológicas .   B7 Puntos de control de inmunidad familiar Receptor: en células inmunes Ligando: en la célula tumoral PD-1 PD-L1 , PD-L2 CTLA-4 CD80 , CD86 Receptor desconocido B7-H3 / CD276 Receptor desconocido B7-H4 PSGL-1 , receptor alternativo desconocido VISTA / B7-H5 VISTA / B7-H5 VSIG-3 KIR3DL3 B7-H7 / HHLA2   Gráfico de citometría de flujo de histograma que muestra el bloqueo eficaz de la unión de la proteína con el anticuerpo HHLA2 en una histografía rellena de naranja. La línea de puntos negra muestra la expresión de proteína sin anticuerpo y la línea azul muestra la expresión de proteína con anticuerpo de control de isotipo. Bloqueo / neutralización de HHLA-2 en un ensayo de citometría de flujo funcional. Brevemente, la línea celular de riñón embrionario humano HEK293 se transfectó con B7-H7 / HHLA-2 humano y se tiñó con TMIGD2 / CD28H humano recombinante biotinilado (10 ng / ml, catálogo n. ° 8316-TR ), seguido de estreptavidina-APC (catálogo n. ° F0050 -NOV ) (negro, línea de puntos). La unión está completamente bloqueada (histograma naranja) por 2,5 μg / mL de Mouse Anti-Human B7-H7 / HHLA2 (907812) (Catálogo # MAB80841 ). Se usó como control el control de isotipo IgG1 de ratón (nº de catálogo MAB002 ) a 2,5 μg / ml (línea azul).   Un estudio de 2018 encontró que solo alrededor del 43% de los pacientes con cáncer son elegibles para la terapia de bloqueo de puntos de control, y la frecuencia de los pacientes que responden es de alrededor del 12%. Debido a que un porcentaje tan pequeño de pacientes responde al bloqueo de puntos de control actual, los puntos de control adicionales, más allá de la familia B7, son de gran interés, incluidos otros inhibidores de la citotoxicidad, como TIM-3 y TIGIT . Las células tumorales también pueden regular al alza los ligandos para inhibir la fagocitosis patrullando los macrófagos y las células mieloides. Estos ligandos, como CD24 y CD47 , se expresan en todas las células de mamíferos y son una señal de «no me comas» para el sistema inmunológico innato.   Imagen de inmunohistoquímica y tinción de hibridación in situ de ARN del marcador inhibidor   Validación de Estrategias Ortogonales. TIM-3 es un receptor inhibidor expresado en la superficie de las células T y las células NK. El ARNm de TIM-3 se detectó en secciones de tejido de amígdala humana incluidas en parafina fijadas con formalina sondas con ACD RNAScope® Probe HAVCR2 (ACD Catalog # 560681) y teñidas con ACD RNAScope® 2.5 HD Detection Reagents-Red (imagen derecha, ACD Catalog # 32260). La sección de tejido adyacente se procesó para inmunohistoquímica utilizando Anticuerpo TIM-3 antihumano de cabra (R&D Systems Catalog # AF2365 ) seguido de incubación con Anticuerpo de polímero VisUCyte HRP de IgG anti-cabra (R&D Systems, Catálogo # VC004 ) y cromógeno DAB (imagen derecha , amarillo marron). Los tejidos se tiñeron por contraste con hematoxilina (azul).   Receptor: en células inmunes Ligando: en la célula tumoral Inhibición de la citotoxicidad LAG-3 MHC-II , Galectin-3 , LSECtin / CLEC4G , FGL-1 TIGIT CD155 (PVR) , CD112 (PVRL2) TIM-3 Galectina-9 , HMGB-1 ILT2 HLA-G NKG2A HLA-E Inhibición de la fagocitosis Siglec-10 CD24 SIRP-alfa CD47 Obtenga más información sobre objetivos de puntos de control inmunológicos con el libro electrónico de Bio-Techne, Objetivos de puntos de control inmunológicos actuales y emergentes para la investigación en inmuno-oncología .   Gráfico de histograma de citometría de flujo que muestra la expresión de HLA-G en queratinocitos humanos. La expresión de HLA-G contribuye a la función inmunomoduladora de los queratinocitos humanos. Expresión de superficie de HLA-G determinada por citometría de flujo de queratinocitos humanos teñidos con Alexa Fluor 700 conjugado de ratón anti-HLA-G humano (87G) (número de catálogo NBP1-43123AF700 ) (histograma rojo) o control de isotipo (histograma azul). Imagen adaptada de Mestrallet G, Auvré F, Schenowitz C, Carosella ED, LeMaoult J, Martin MT, Rouas-Freiss N, Fortunel NO. Los queratinocitos humanos inhiben la proliferación de células T CD4 + a través de la secreción de TGFB1 y la expresión superficial de los puntos de control inmunológico HLA-G1 y PD-L1 . Células. 8 de junio de 2021; 10 (6): 1438. doi: 10.3390 / cells10061438. PMID: 34201301; PMCID: PMC8227977. Licencia proporcionada por CC-BY .   La eficacia del bloqueo de los puntos de control inmunitarios está determinada por varios factores: la expresión de receptores inhibidores por parte de los tumores, la penetración de anticuerpos terapéuticos en los tumores sólidos y la accesibilidad del tumor a las células inmunitarias. Debido a la redundancia de la expresión del inhibidor (por ejemplo, tanto LAG-3 como PD-1 expresados ​​en la misma célula) y la complejidad del microambiente tumoral (TME), podría ser necesario un bloqueo de puntos de control inmunitario combinado para lograr una inmunidad antitumoral óptima. El bloqueo combinado de puntos de control podría incluir dos o más receptores co-inhibidores o un enfoque de múltiples frentes dirigido a un receptor inhibidor y un inhibidor de la fagocitosis, como CD47 . El bloqueo combinado se puede lograr con un cóctel de anticuerpos monoclonales o un anticuerpo biespecífico diseñado.   Gráfico de pseudocolor de citometría de flujo que muestra la población de células LAG-3 + en células T activadas Receptor inhibidor de LAG-3 expresado en la superficie de células T estimuladas. Las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) no se trataron (panel inferior) o se trataron con 5 μg / ml de PHA (panel superior). Las PBMC se tiñeron con Mouse Anti-Human LAG-3 (1009611) (Catálogo # MAB23195 ) seguido de Anticuerpo secundario anti-IgG de ratón conjugado con Alophycocyanin (APC) (Catálogo # F0101B ) y Anti-Human CD3 epsilon de ratón conjugado con PE (UCHT1) ) (Catálogo # FAB100P ). Los marcadores de cuadrante se establecieron basándose en la tinción del anticuerpo de control de isotipo (catálogo nº MAB003 ). HCDM utilizó el clon UCHT1 de CD3 en el taller de HLDA para establecer la designación de CD.       Los avances en la ingeniería de anticuerpos han llevado al desarrollo de anticuerpos biespecíficos. Como lo indica su nombre, las regiones variables de estos anticuerpos reconocen dos antígenos diferentes.                                                   Estructura   Ig-como Ilustración de un anticuerpo monoclonal biespecífico similar a Ig. F (ab) 2 Ilustración del anticuerpo monoclonal biespecífico F (ab). ScFv Ilustración del anticuerpo monoclonal biespecífico scFv. Cadena pesada completa (Hc) y cadena ligera (Lc) de dos anticuerpos monoclonales Fragmentos de unión a antígeno de longitud completa (F (ab)) de dos anticuerpos monoclonales, ligados químicamente Fragmentos variables de cadena única (scFv) de la cadena pesada y ligera de dos anticuerpos monoclonales Función Se une a dos antígenos y la región constante (Fc) puede activar receptores Fc (FcR) en DC, macrófagos y células NK Bifuncional: une dos antígenos sin dominio Fc funcional Bifuncional: une dos antígenos sin dominio Fc funcional Ventajas Puede activar FcR para una funcionalidad adicional: ADCC Fagocitosis Talla pequeña Baja inmunogenicidad Agregar funcionalidad en las regiones del vinculador Talla pequeña Baja inmunogenicidad Puede diseñarse fácilmente para ser tri-específico Agregar funcionalidad en las regiones del vinculador El azul y el verde representan dos especificidades antigénicas diferentes. Sólo se muestra un ejemplo de estructuras de fragmentos F (ab) 2 y ScFv.   Para la terapia del cáncer, los anticuerpos biespecíficos se utilizan de dos formas: Bloqueo simultáneo de dos controles inmunes. Redirección de células citotóxicas para interactuar con la célula tumoral.   Enfoque: redirección de células citotóxicas Un anticuerpo biespecífico acerca una célula T a la célula cancerosa. Los anticuerpos biespecíficos para redirigir las células citotóxicas son de gran interés para la inmunoterapia del cáncer. El objetivo principal de este tipo de inmunoterapia es acercar la célula citotóxica, ya sea célula T o célula NK, a la célula tumoral para facilitar su destrucción. Idealmente, el anticuerpo biespecífico está diseñado para activar la célula citotóxica a través de CD3 para las células T y CD16 para las células NK y unirse a un TAA expresado de forma única.   Antígeno asociado a tumor (TAA) Tipo de cáncer Antígeno carcinoembrionario (CEA) Cáncer colonrectal CD33 / Siglec-3 Leucemia mieloide aguda (AML), linfomas EGFR Cáncer de mama, cáncer de páncreas HER2 / ERBB2 Cáncer de mama, cáncer de próstata EpCAM Cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata MUC1 Cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata Receptor de prolactina (PRLR) Cáncer de mama VEGFR1 Cáncer de mama   Imagen de inmunohistoquímica de tejido de carcinoma de mama que muestra tinción de VEGFR1 en marrón y contratinción con hematoxilina en azul. La expresión de VEGFR1 / Flt-1 se limita a las células cancerosas y no se expresa en las células del estroma tumoral. Análisis IHC-Parafina (IHC-P) de una sección de tejido de carcinoma de mama humano embebido en parafina (FFPE) fijada con formalina usando una dilución 1: 500 de Anticuerpo Policlonal Anti-VEGFR1 / Flt-1 de Conejo (Catálogo # NB100-527 ). El ensayo implicó 20 minutos de recuperación de antígeno inducida por calor (HIER) con tampón de citrato de sodio 10 mM (pH 6,0) y extinción de peroxidasa endógena usando bloque de peróxido. Se utilizó un sistema de detección refinado con polímero y DAB para la detección de la señal que siguió a la contratinción con hematoxilina. La tinción se realizó con Histowiz .   A menudo, los TAA dirigidos por la terapia con anticuerpos no son exclusivos de las células tumorales y también se expresan en células sanas. Sin embargo, los TAA se sobreexpresan con frecuencia en las células tumorales en comparación con las células sanas, lo que brinda la oportunidad de aprovechar la tecnología avanzada de ingeniería de anticuerpos. Para limitar la redirección de células citotóxicas a células sanas no malignas, los anticuerpos biespecíficos proporcionan una clara ventaja sobre las terapias de anticuerpos tradicionales debido a una técnica de ingeniería a la que a menudo se hace referencia como ajuste de afinidad. El ajuste de afinidad implica la selección de anticuerpos con ciertas propiedades de unión, o afinidad, por un antígeno particular. Durante una respuesta inmune in vivo, los anticuerpos a menudo se someten a un proceso llamado maduración por afinidad en el que se seleccionan anticuerpos de alta afinidad en la reacción del centro germinal. Un enfoque de ajuste de afinidad permite la selección de anticuerpos biespecíficos con unión de anticuerpo débil (baja afinidad) al receptor de activación (CD3 o CD16) y unión fuerte (alta afinidad) a TAA, como EpCAM. Esto aumenta la probabilidad de que el anticuerpo se una a una célula tumoral antes de que active la célula citotóxica, mejorando la eficacia y reduciendo la activación no específica.   Inmunocitoquímica de la expresión de EpCAM en la línea celular de cáncer de ovario. Expresión de EpCAM en verde, filamentos de actina teñidos de rojo y DAPI en azul. Los anticuerpos Bio-Techne están validados para una variedad de aplicaciones, incluido ICC / IF. Análisis inmunofluorescente confocal de la línea celular de cáncer de ovario SK-OV-3 usando EpCAM antihumano de ratón conjugado con Alexa Fluor 488 (EGP40 / 826) (catálogo nº NBP2-44643 ) (verde). Los filamentos de actina F se marcaron con DyLight 554 Phalloidin (rojo). Se usó DAPI para teñir los núcleos celulares (azul). Como desafío adicional, los anticuerpos dirigidos contra CD3 se dirigirán indiscriminadamente tanto a las células T citotóxicas CD8 + como a las células reguladoras T CD4 +, lo que podría promover una TME inmunosupresora. Aunque las terapias actualmente aprobadas se dirigen a CD3 y TAA, los investigadores también están explorando anticuerpos biespecíficos dirigidos a marcadores de células NK, como CD16A .   Gráfico de citometría de flujo de pseudocolor que muestra la expresión de CD16 y CD14 en PBMC humanas. CD16 y CD14 generalmente no se expresan en las mismas células. CD16 se expresa en la superficie de las células NK humanas. Se tiñeron células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) con Fc gamma RIII / CD16 antihumano de ratón conjugado con PE (245536) (nº de catálogo FAB2546P ) y CD14 antihumano de ratón conjugado con APC (134620) (nº de catálogo FAB3832A ). Los marcadores de cuadrante se establecieron basándose en la tinción del anticuerpo de control de isotipo (nº de catálogo IC003P ).     Limitaciones y direcciones futuras de la inmunoterapia basada en anticuerpos Con la implementación de terapias basadas en anticuerpos, ha habido avances significativos en el tratamiento del cáncer de neoplasias malignas de alta mortalidad, como NSCLC metastásico y melanoma. Sin embargo, todavía existen limitaciones significativas de la inmunoterapia mediada por anticuerpos, que incluyen: Penetración limitada en tumores sólidos. Los anticuerpos de tipo Ig con dominios Fc pueden ser inmunogénicos. El bloqueo de puntos de control solo es eficaz para tumores «calientes» con actividad inmunitaria y expresión de ligandos inhibidores. Nanoanticuerpos ® con anticuerpos VHH de dominio único, como de Bio-Techne LlaMABodies TM , pueden dirigirse a epítopos de difícil acceso, y pueden tener un papel en inmunoterapias futuras.     REFERENCIAS Moore GL, Lee SH, Schubbert S, Miranda Y, Rashid R, Pong E, et al. El ajuste de la afinidad de las células T mejora la eficacia y la seguridad de los anticuerpos biespecíficos anti-CD38 × anti-CD3 en monos, una terapia potencial para el mieloma múltiple. Blood 2015; 126 : 1798-1798. https://doi.org/10.1182/BLOOD.V126.23.1798.1798 . Wang W, Guo H, Geng J, Zheng X, Wei H, Sun R, et al. La galectina-3 liberada por el tumor, un ligando inhibidor soluble de la NKp30 humana, desempeña un papel importante en el escape del tumor del ataque de las células NK. J Biol Chem 2014; 289 : 33311. https://doi.org/10.1074/JBC.M114.603464 . 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EL NUEVO ANTIVIRAL PARA EL COVID

6 noviembre 2021 / / Sin comentarios

Esta claro que este descubrimiento en plena epidemia de Covi, ha sido impactante.

Varias publicaciones en periódicos y revistas medicas informaticas, han aparecido en solo unos días

El nuevo tratamiento de Pfizer, llamado PAXLOVID, consiste en 30 píldoras que se toman a lo largo de cinco días. Combina dos  fármacos antivirales.

Por un lado, EL INHIBIDOR DE PROTEASAS PF-07321332, QUE INHIBE UNA ENZIMA QUE EL CORONAVIRUS NECESITA PARA REPLICARSE.

Por otro, EL GENÉRICO RITONAVIR, APROBADO DESDE HACE 25 AÑOS PARA EL TRATAMIENTO DEL VIH, QUE FRENA LA DEGRADACIÓN DEL PF-07321332 EN EL HÍGADO, Y PERMITE ASÍ QUE SE MANTENGA ACTIVO DURANTE MÁS TIEMPO.

Si esto lo confirma la practica es revolucionario y además admite la pregunta “y ahora con la vacunas que”

Iniciar el tratamiento en los cinco primeros días de síntomas reduce drásticamente las hospitalizaciones y las muertes

Fábrica de producción de Pfizer en Puurs (Bélgica) 

Una píldora antiviral de Pfizer reduce el riesgo de hospitalización por covid en un 85% si se empieza a tomar en los cinco primeros días desde el inicio de síntomas, según resultados de un ensayo clínico realizado en personas con alto riesgo de sufrir complicaciones graves.

El tratamiento es el segundo de una nueva generación de fármacos contra el SARS-CoV-2 que se toman por vía oral y que abren la vía a iniciar la terapia antes de que la enfermedad se agrave. Sus resultados llegan pocas semanas después que los del molnupiravir de Merck & Co, aprobado el jueves en el Reino Unido, pero aún no en la Unión Europea ni en Estados Unidos.

Hasta ahora, los únicos tratamientos antivirales disponibles contra el SARS-CoV-2 -el fármaco remdesivir y los anticuerpos monoclonales- se administran por vía endovenosa, lo que limita su uso al ámbito hospitalario. 

El nuevo tratamiento de Pfizer, llamado PAXLOVID, consiste en 30 píldoras que se toman a lo largo de cinco días. Combina dos  fármacos antivirales.

Por un lado, EL INHIBIDOR DE PROTEASAS PF-07321332, QUE INHIBE UNA ENZIMA QUE EL CORONAVIRUS NECESITA PARA REPLICARSE.

Por otro, EL GENÉRICO RITONAVIR, APROBADO DESDE HACE 25 AÑOS PARA EL TRATAMIENTO DEL VIH, QUE FRENA LA DEGRADACIÓN DEL PF-07321332 EN EL HÍGADO, Y PERMITE ASÍ QUE SE MANTENGA ACTIVO DURANTE MÁS TIEMPO.

Según los resultados anunciados por Pfizer en un comunicado, de las 607 personas que recibieron el tratamiento en un ensayo clínico, seis fueron hospitalizadas en los 28 días siguientes (un 1%) y ninguna murió. Entre las 612 que recibieron un placebo, 41 fueron hospitalizadas (6,7%) y diez murieron. 

El sistema es muy sencillo y facilita la medicación antiviral, tan escasa de forma que además esta medicación es alentadora por incrementar los antivuirales tan escasos

Estos datos implican que el paxlovid ha mostrado una eficacia del 85% para prevenir hospitalizaciones cuando el tratamiento empieza en los cinco primeros días desde el inicio de síntomas. Si se limita el análisis estadístico a casos que empiezan el tratamiento en los tres primeros días, la eficacia sube al 89%.

Con estos resultados, haría falta tratar a 18 pacientes con paxlovid para evitar una hospitalización. La cifra es similar a la obtenida con el molnupiravir de Merck, con el que haría falta tratar a 15 pacientes para prevenir una hospitalización, según datos aportados por Roger Paredes, jefe de sección de enfermedades infecciosas del hospital de Can Ruti en Badalona, que lidera un equipo que ha participado en el desarrollo clínico de ambos antivirales. 

Hará falta tratar a 18 pacientes de alto riesgo para evitar una hospitalización

Aunque la eficacia del 85% antiviral de Pfizer es aparentemente más alta que la del de Merck, que redujo el riesgo de hospitalización en un 50%, es una apariencia engañosa porque «los ensayos clínicos se realizaron en poblaciones distintas, por lo que los resultados no son comparables», advierte Paredes.

Esto parece una competencia

En el caso del molnupiravir, un 14,1% de los pacientes tratados con placebo fueron hospitalizados, frente al 6,7% registrado en el ensayo clínico del paxlovid. Esto indica que el molnupiravir se ensayó en una población con más riesgo de complicaciones graves. Según el investigador de Can Ruti, «lo que nos permite comparar mejor la eficacia de estos fármacos es analizar el número de personas que hay que tratar para evitar una hospitalización».

La eficacia del paxlovid de Pfizer para prevenir hospitalizaciones es similar a la del molnupiravir de Merck

Los resultados del antiviral de Pfizer, «son muy buenos en población de alto riesgo no vacunada», destaca Paredes. «Cuando este fármaco esté aprobado, ayudará a evitar ingresos por covid. Pero falta definir cuáles son los colectivos de alto riesgo en los que estará indicado  en  poblaciones con tasas altas de vacunación». 

El ensayo clínico se ha realizado entre julio y septiembre en América, Europa, Asia y África, cuando la variante delta del coronavirus ya era dominante. Aunque el plan  inicial preveía incluir a 3.000 pacientes en el ensayo, se ha tomado la decisión de interrumpirlo antes de llegar a esta cifra al haberse demostrado ya la elevada eficacia del tratamiento.

Los posibles efectos secundarios han sido similares entre las personas que han recibido el antiviral de Pfizer que entre los que que han recibido placebo. Concretamente, un 19% de las personas tratadas con Paxlovid y un 21% de las que han tomado un placebo han notificado posibles efectos adversos, la mayoría de ellos leves.

Pfizer ha anunciado hoy que presentará los datos del ensayo clínico a la Agencia de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) para solicitar la autorización del paxlovid lo antes posible. La compañía no ha informado de sus planes para obtener la autorización de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para distribuir la píldora antiviral en la Unión Europea.

Los efectos secundarios no han sido mayores entre las personas que han recibido el fármaco que entre las que han tomado un placebo

«Ya nos hemos asegurado millones de dosis», ha anunciado el presidente de EE.UU., Joe Biden, en declaraciones recogidas por Reuters. «Si la FDA lo autoriza, pronto podemos tener píldoras que tratan la covid en aquellos que se infectan. (…) La terapia sería una herramienta más para proteger a las personas de las peores consecuencias de la covid».

En el ensayo clínico del que ha informado hoy Pfizer solo han participado voluntarios con alto riesgo de sufrir complicaciones graves por la covid. La compañía tiene actualmente en curso otro ensayo clínico, del que aún no hay resultados, para evaluar la eficacia del tratamiento en personas sanas con riesgo bajo de sufrir complicaciones graves por la covid. 

Son resultados muy buenos en población de alto riesgo no vacunada. Falta definir cuáles son los colectivos en los que estará indicado este fármaco»

VerticalRoger ParedesHospital de Can Ruti

» MONULPIRAVIR CONTRA LA COVID”

5 noviembre 2021 / / Sin comentarios

Está claro que el coronavirus ha potenciado la investigación en el mundo entero, no solo una serie importante de vacunas sino ahora un antiviral

El nuevo MONULPIRAVIR ofrece unas posibilidades de curación para esta epidemia que no teníamos y que nos alegra muchísimo a todos.  

La farmacéutica Pfizer ha confirmado los resultados óptimos de su píldora antiviral PAXLOVID, que reduce el riesgo de hospitalización y muerte por coronavirus hasta un 90%. Además, los responsables de la compañía destacan los «signos positivos» de estos medicamentos contra las diferentes variantes del virus, como la Delta. En un contexto marcado, por la aprobación del primer fármaco oral contra la COVID de la compañía Merck, monulpiravir, para su uso de emergencia, cuya eficacia es de un 50%.

El antiviral, de acuerdo a los datos del ensayo de fase 3, redujo significativamente el riesgo de hospitalización o muerte en casos leves o moderados. Ya se autorizó en Reino Unido y espera la aprobación de la FDA.

El molnupiravir se puede administrar a los pacientes en sus casas, a diferencia del antiviral remdesivir de Gilead Sciences Inc. y otras terapias con anticuerpos monoclonales, que se administran mediante una infusión intravenosa generalmente en un hospital o una clínica. |

Molnupiravir podría convertirse en el primer medicamento para tratar el Covid-19 y evitar las hospitalizaciones y muertes en un 50 por ciento de los casos. Se trata de una pastilla antiviral que se administra por vía oral, e inhibe la replicación del virus. 

Según informaron la farmacéutica Merck y su socio Ridgeback Biotherapeutics LP, fabricantes del medicamento, este antiviral redujo significativamente el riesgo de hospitalización o muerte en casos leves o moderados, tras conocerse los datos de un análisis intermedio del ensayo de fase 3. 

“En el análisis intermedio, el 7,3 por ciento de los pacientes que recibieron molnupiravir fueron hospitalizados hasta el día 29, en comparación con el 14,1 por ciento de los pacientes tratados con placebo que fueron hospitalizados o fallecieron”, explicó Merck en un comunicado, y detalló además que “se redujo el riesgo de hospitalización o muerte en aproximadamente un 50%”.

En cuanto a los efectos adversos de la medicación, anunciaron que la incidencia fue comparable en los grupos de molnupiravir y placebo (35% y 40%, respectivamente). De manera similar, la incidencia de eventos adversos relacionados con el fármaco también fue comparable (12% y 11%, respectivamente).

De acuerdo a los datos del ensayo, del que participaron 775 personas, la eficacia del fármaco «no se vio afectada por el momento de aparición de los síntomas o el factor de riesgo subyacente». Además, según los participantes con datos de secuenciación viral disponibles (aproximadamente el 40% de los participantes) «el molnupiravir demostró una eficacia constante en las variantes virales Gamma, Delta y Mu».

El molnupiravir, se puede administrar a los pacientes en sus casas, a diferencia por ejemplo del antiviral remdesivir de Gilead Sciences y otras terapias con anticuerpos monoclonales, que se administran mediante una infusión intravenosa generalmente en un hospital o una clínica. Tratar a los pacientes con covid-19 en casa evitaría riesgos asociados a la transmisión del virus al personal médico y a otros pacientes.

De acuerdo a información del New York Times, un tratamiento de cinco días de molnupiravir tendría un costo de alrededor de US$700 por paciente, un tercio de lo que cuesta un tratamiento con anticuerpos monoclonales.

Tras este anuncio, la mayor distribuidora de vacunas contra la COVID en la Unión Europea ha confirmado que enviará la documentación del estudio en el menor tiempo posible a la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para su aprobación y su uso de emergencia en pacientes infectados por el virus.

El estudio de la farmacéutica indica que «los pacientes que tomaron el medicamento con otro antiviral tuvieron una reducción de hospitalización y deceso del 89%», en comparación de aquellos que tomaron un único placebo. «Este antiviral oral tiene el potencial de salvar la vida de los pacientes y elimina hasta nueve de cada diez hospitalizaciones», ha ratificado Albert Bourla, director ejecutivo de Pfizer.

El laboratorio ha especificado que el estudio realizado se basa en 1.219 adultos que contaban al menos con una afección médica y una infección vírica confirmada por las pruebas de detección de la COVID. También, recibieron una dosis baja de ritonavir, un fármaco que se usa en tratamientos contra el sida.

Además, la compañía estadounidense ha detallado que, de los 607 participantes, solo hubo seis hospitalizaciones y cero muertes en pacientes con una alta carga viral, a diferencia de las 612 personas que tomaron un placebo, con un total de 42 ingresados y diez muertes por coronavirus.

Pfizer podría empezar su distribución a nivel mundial durante este año, en el caso de que obtenga la autorización por parte de la FDA.

 Una vez aprobada, este fármaco oral se utilizará en pacientes infectados o para prevenir más contagios dentro de un núcleo familiar o empresarial.

Esperamos todas las venturas para esta medicación y sus pacientes

INFECCION Y GENETICA

4 noviembre 2021 / / Sin comentarios

Este trabajo comenta que todo lo que sucede tiene su causa, pero no siempre.

Es conocido por todos que en una epidemia, sea la que sea, no enferma todo el mundo.

Si que hay epidemias, que afectan a mas personas que otras, y la pregunta popular es:

Que pasa porque unos se infectan y otros no.

Que duda clave que la genética tienen un papel, determinadas personas con alteraciones genómicas van a enfermar, y no lo harán los que no sufren estas mutaciones.

¿Con las bendiciones que traería la confirmación del trabajo de Jean Laurent Casanova.¿

Se puede localizar por el estudio del genoma, las personas que afectadas por una mutacion en sus cromosomas están mas expuestos a múltiples enfermedades, que aparecerían cuando el medio les sea propicio

Y mayor bendición, cuando la tecnología sea capaz de reparar estas mutaciones antes que enfermen

Podemos saber desde que nacemos por las alteraciones genéticas a qué enfermedades graves estamos expuestos

Multiples  personas se infectan de virus, bacterias u hongos sin sufrir las patologías graves que sí causan en una minoría de los infectados.

Si dispusiéramos de nuestro mapa genéticos  podríamos  anticipar diagnósticos y tratamientos.

 La inteligencia artificial nos puede ayudar a  explicar por qué la genética de unos se convierte en mortal mientras que esta ,misma infección  es inocua en otros.

Un mismo virus, bacteria u hongo puede infectar a millones de personas y resultar inofensivo para la mayoría, pero muy dañino, incluso mortal, para una pequeña proporción de infectados.

¿Porque ocurre esto.

La variación entre individuos es enorme.

Porque unos pacientes de covid, en principio igual de sanos que el resto de la población, han sufrido un cuadro grave o han muerto, mientras los demás apenas padecían.

¿Esto solo se puede explicar por la conjunción entre los  agentes infecciosos y la genética de cada paciente.

 Algunos genotipos predisponen a que una infección se manifieste de forma grave.

¿Intentar buscar un mecanismo que explique esta conjunción seria de gran valor.

Sabemos que determinadas enfermedades eran producidas por gérmenes, sin que se hubiera pensado en ello.

La úlcera de estómago es causada por bacterias y los descubridores de la helicobacter pylori ganaron el Nobel por ello.

Otro ejemplo es la enfermedad de Whipple, también causada por una bacteria que  afecta tan solo a 1 de cada millón de personas. En España, con 50 millones de habitantes, solo la sufren 50 pacientes.

Es imprescindible explicar que ocurre para que solo algunos pacientes se contagien. Se sabe qué una bacteria que infecta al 20% de los españoles –10 millones de personas– solo acaba enfermando a 50. Y ello se debe a la mutacion del gen IRFKA. Así que el patrimonio genético de cada uno es determinante. Y creemos que pasa igual con muchas otras enfermedades. Y esto podría ser aplicado a la  Covid.

Llegados este punto es fundamental saber que  individuos estas predispuesto a sufrirla de forma grave?

La secuenciación del genoma de cada individuo, permitiría conocer su alteraciones genómicas y después buscar la adecuada para que  no se desarrolle la enfermedad.

 Seguro que esto se conseguira, porque lo difícil ya esta hecho y es que se la secuenciación del genoma hoy ya nos permite predecir el riesgo de cáncer de mama vía mutaciones de BRCA1 o el de enfermedad de Parkinson por mutaciones en el gen parkinson.

¿El genoma secuenciado diría a qué enfermedades estamos predispuestos?

Así es y, por tanto, sería mejor realizar la secuenciación al nacer o de niños.

¿Y el alzheimer? ¿Podríamos saber nuestra predisposición con la secuenciación?

No tengo datos al respecto.

¿Puede generalizarse ese esquema?

Creo que existe un esquema general, en efecto, de las enfermedades infecciosas severas, dejando de lado cuál sea el agente infeccioso. No es que unos sufran más una enfermedad infecciosa por coincidencia o por mala suerte…, es su genoma el que lo determina.

¿Podríamos anticiparnos y saber quiénes están predispuestos antes de contraerla?

Con medicina genética personalizada. Y un buen ejemplo es la covid, de la que entendemos solo un 20% de los casos. Y nos gustaría entender más, sobre todo los más severos.

¿Qué esperan encontrar en ellos?

Con el estudio de esos casos y de otras enfermedades infecciosas, como la tuberculosis, intentamos establecer una teoría general con un esquema para definir la arquitectura genética e inmunológica humana en enfermedades infecciosas fatales.

¿Qué ha aprendido de esta pandemia?

Que la deficiencia de interferón tipo 1 subyace en un 15%-20% de casos críticos.

¿Es relevante para futuras pandemias?

Describe un mecanismo general para la neumonía fatal por covid, porque los pacientes con una deficiencia detectable de interferón tipo 1 son, en cambio, clínicamente no diferenciables de los demás, sea cual sea la causa.

¿Serviría para describir otras?

Creo que si entendemos los determinantes de otras formas de infección en otros SARS, neurocovid, covid de larga duración…, entre todos completaríamos esa teoría general de las enfermedades infecciosas.

¿Quiénes son todos?

Formamos el consorcio Covid Human Genetic Effort, en el que destacan los grupos españoles y, aunque estemos ahora en Madrid, quiero subrayar que los equipos catalanes son muy productivos, como verá en nuestra web, porque los hospitales e instituciones de Catalunya de probada capacidad se han implicado en nuestro esfuerzo.

LA PROTEINA TAU EN LOS GLIOMAS

2 noviembre 2021 / / Sin comentarios

 

EN LOS GLIOMAS DONDE ESTA AUMENTADA LA CANTIDAD DE PROTEÍNA TAU, DISMINUYE LA NEOANGIOGENESIS

Que relación puede tener un glioma con la enfermedad de Alzheimer, y como la proteína TAU, reparadora de los tubulos conductores de los cilondroejes es además macrofago

En diferentes estadíos del desarrollo neuronal se observan distintas concentraciones de isoformas de la proteína Tau y se ha demostrado que alteraciones en sus proporciones relativas están relacionadas con algunas enfermedades neurodenegerativas como el Alzheimer, Parkisonismo o la Demencia fronto-temporal.

 “Utilizando el modelo de glioblastoma y entendiendo el papel de Tau en esta enfermedad y cómo es capaz de regular los vasos sanguíneos podríamos comprender también cuál es el papel de esta proteína en la disfunción neurovascular de enfermedades como el alzhéimer”,

Las neuronas tienen en general una forma muy polarizada con un cuerpo (o soma), dendritas y una larga prolongación llamada axón. En el soma se sintetizan las proteínas, que después son trasladadas al axón para poder ser usadas en la transmisión del impulso nervioso. Para llegar, se desplazan sobre un andamiaje constituído por unas estructuras tubulares que forman una especie de vía, denominadas microtúbulos, por la que se mueve el transporte neuronal. La función de la proteína Tau está relacionada justamente con su unión a los microtúbulos, debido a que el pegado contribuye a la estabilidad y permite el movimiento de cargas sobre ellos, ya sea desde el soma hacia el axón o viceversa.

“Las neuronas producen varias formas de Tau, especialmente dos llamadas 3R y 4R. Durante el desarrollo hay niveles muy altos de 3R y muy bajos de 4R, pero que alcanzan una proporción de 50 y 50 por ciento en el cerebro adulto”, explica Tomás Falzone, investigador adjunto del CONICET en el Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN, CONICET) y coordinador del trabajo.

Sin embargo,  hay un desbalance en esas proporciones en ciertas enfermedades neurodegenerativas. “Por ejemplo, las demencias frontotemporales llevan a que haya más 4R y en Alzheimer se observa una mayor proporción de 3R o de 4R”, agrega.

Pero, ¿por qué se produce este desbalance en las isoformas? “Tau es una proteína con niveles de expresión muy regulados, y se sabe que las causas más frecuentes de los desbalances de las formas 3R y 4R son mutaciones genéticas que influyen sobre estos mecanismos de regulación y hacen que haya más de una que de otra”, cuenta Elena Avale, investigadora adjunta del Consejo en el Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular “Dr. Héctor N. Torres” (INGEBI) y también coordinadora del trabajo.

“Durante la investigación encontramos mecanismos afectados por el desbalance entre las formas de Tau, que pueden explicar por qué frente a ciertas mutaciones genéticas se desencadena el proceso neurodegenerativo. Este conocimiento, producto de la investigación básica, podría contribuir a desarrollar una terapéutica a futuro”, agrega.  

El gen que codifica para Tau está en el cromosoma 17 y se descubrió que puede dar origen a diferentes formas de la proteína, entre ellas la 3R y 4R. La R significa los puntos de unión a los microtúbulos: 3R tiene 3, y por lo tanto se une y separa de los microtúbulos más fácilmente, mientras que 4R tiene 4 y la adhesión es más estable. Las formas 3R y 4R se producen por un proceso llamado splicing alternativo, por lo cual una parte del ARN mensajero que codifica para uno de los dominios de unión a microtúbulos, se elimina de manera diferencial según el momento del desarrollo o el estado neuronal.

Los investigadores encontraron que 3R favorece el transporte desde el cuerpo hacia el axón, mientras que 4R lo hace desde la sinapsis hacia el cuerpo.

“Durante el desarrollo prevalece 3R, y es lógico si se analiza que una neurona que está creciendo y busca insertarse en el medio tiene que llevar más cosas que las que trae para poder formar las conexiones neuronales. Sin embargo, en el cerebro adulto, con esas conexiones ya formadas y funcionando es necesario generar más estabilidad de los microtúbulos y empezar a traer moléculas desde el axón al soma. Esto se relaciona con la función de 4R que encontramos, que favorece el transporte desde las sinapsis hacia el cuerpo”, explica Avale.

Durante los estudios trabajaron con neuronas humanas diferenciadas a partir de células madre, a las cuales pudieron modularles los niveles de 3R y 4R mediante herramientas de ingeniería genética, y encontraron que cuando en la célula madura se modificaba esa relación 50-50 entre 3R y 4R aparecen defectos en el transporte de vesículas sobre los microtúbulos. Estos defectos podrían estar directamente relacionados con el inicio de procesos neurodegenerativas en algunos tipos de demencias o parkinsonismo.

“Algunas mutaciones en el ADN de la célula llevan a que se modifiquen las proporciones de las formas de Tau, con lo cual si con este sistema se puede regular la síntesis de la proteína para que se mantenga la proporción 50-50 se puede pensar en una plétora de patologías que se podrían corregir”, dice Falzone -quien además colabora como investigador en el Instituto de Bióloga y Medicina Experimental (IBYME, CONICET) y es docente en la Cátedra de Histología de la Facultad de Medicina (UBA)- y agrega: “Este trabajo aporta claves para entender las funciones de 3R y 4R durante el desarrollo, su balance y su rol en las patologías y, a futuro, poder usar esa información para desarrollar tratamientos”.

Pero Tambien la TAU es un macrófago y en alguna ocasión se comporta  de manera plural

Se la considera un macrófago y como tal tiene la misión de  englobar partículas y destruirlas. Estas particulas algunos autores amantes de la teoría infecciosa de la enfermedad de Alzheimer, creen que son gérmenes y como en otras enfermedades neurodegenerativas, al depositarse sobre estos gérmenes, también lo hacen sobre estructuras cerebrales y bloquean sus funciones.

De forma que el germen o los gérmenes y la proteína TAU depositadas sobre ellos, lesionarían funciones cerebrales fundamentales e inducirían a la demencia, de la misma forma que la B amiloidotica se precipita extracelularmente y mutila también áreas del cerebro

Un equipo de investigadores han descubierto que TAU, una proteína involucrada en la enfermedad neurodegenerativa, tiene un efecto protector capaz de frenar el desarrollo del cáncer cerebral, o glioma.

La capacidad de los tumores para general  vasos sanguíneos  es fundamental y también lo es en los GLIOMAS para crecer y hacerlos mas  agresivos.

En este trabajo los investigadores han demostrado que la proteína TAU está presente en los gliomas menos agresivos. Cuando la cantidad de esta proteína disminuye, los tumores tienden a  desarrollar más vasos sanguíneos y volverse más agresivos.

Jesús Ávila, investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO-CSIC) y coautor del estudio  afirma que “Esta proteína se expresa en las células de glía, mientras que en el ALZHÉIMER solo la vemos expresada en las neuronas,”,. “En los gliomas la proteína tau tiene un factor protector, a más proteína, menos proliferación tumoral”,.

El equipo ha usado muestras de cáncer cerebral de 180 pacientes de los hospitales 12 de Octubre, Gregorio Marañón y Ramón y Cajal, en Madrid, y la Fe, en Valencia. También ha corroborado el hallazgo con muestras de otros 700 pacientes de una cohorte recopilada por la Universidad de California. En un experimento con células de pacientes con glioma y con ratones que sufren esos tumores, los investigadores han descubierto que un fármaco derivado del taxol ya estudiado para otros usos oncológicos es capaz de imitar el papel protector de la tau, frenar el avance de los gliomas y hacer los tumores más vulnerables a la quimioterapia.

Pero que tienen que ver la supuesta condición de macrófago y su deposito intracelular, con la inhibición en los gliomas de la neoangiogenesis.

El trabajo ha sido dirigido por Ricardo Gargini,  y Pilar Sánchez-Gómez,  investigadores del Instituto de Salud Carlos III de Madrid.ISCIII

“Los tumores cerebrales agresivos son muy desalentadores”, este estudio abre una nueva vía por la que buscar un nuevo tratamiento, aunque aún harán falta años de investigación.

A largo plazo El taxol es un compuesto poco tóxico y podría tener un impacto sumado a los tratamientos convencionales”, pero antes  habría que demostrar que el fármaco funciona en varios ensayos clínicos con pacientes,

Más a corto plazo, el estudio aporta un conocimiento básico importante. Los investigadores han dilucidado que la proteína Tau ejerce su efecto beneficioso porque refuerza los microtúbulos, que son parte del esqueleto de las células. Una de las primeras cosas que hace el cáncer para proliferar es debilitar ese esqueleto, lo que a su vez facilita que una célula pueda empezar a generar hijas por un proceso de mitosis: La expresión de Tau impide que esa maquinaria de proliferación se ponga en marcha.

“Creemos que tau es una llave entre ALZHÉIMER Y CÁNCER”, resume Gargini, biólogo molecular de origen argentino. Uno de los objetivos ahora es entender si esa llave funciona también a la inversa y puede ofrecer alguna esperanza en esta enfermedad neurodegenerativa que sufren unos 50 millones de enfermos en todo el mundo y de la que se espera que su incidencia se triplique para 2050, pues está asociada al envejecimiento de la población.

Aunque el alzhéimer se descubrió hace más de un siglo, se ignoran sus causas y hoy por hoy no existe ningún tratamiento efectivo. Grandes compañías farmacéuticas han invertido sumas millonarias en intentar desarrollar nuevos fármacos. Todas han fracasado, sobre todo porque su principal táctica, acabar con las proteínas amiloides que se acumulan sin freno en el cerebro de los pacientes, no ha resultado efectiva.

Tras este fracaso ha llegado el momento de la proteína Tau, que tiene una variante normal que no causa ningún problema. Pero en el cerebro de pacientes con alzhéimer la tau está mal plegada, con lo que no puede ser eliminada y pasa a acumularse en ovillos hasta que acaba matando a las neuronas. «Uno de los indicadores precoces del alzhéimer es que los vasos sanguíneos que protegen al cerebro se vuelven permeables. Ahora vemos que tau tiene una función que limita el desarrollo de vasos sanguíneos aberrantes en cáncer. Esto abre nuevas preguntas sobre su papel en el alzhéimer. Nuestra opinión es que la proteína tau funciona tal vez como un guardián del cerebro en su forma normal»,.

Bibliografia

Ricardo Gargini,  y Pilar Sánchez-Gómez,  investigadores del Instituto de Salud Carlos III de Madrid.ISCIII

The Journal of Neuroscience , liderado por investigadores de Argentina, en colaboración con científicos de la República Checa y del Reino Unido, muestra que sutiles alteraciones en los niveles relativos de Tau afectan de manera significativa el transporte de proteínas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer.

 

Nuño Domínguez

Nuño Domínguez es cofundador de Materia, la sección de Ciencia de EL PAÍS. Es licenciado en Periodismo por la Universidad Complutense de Madrid y Máster en Periodismo Científico por la Universidad de Boston (EE UU). Antes de EL PAÍS trabajó en medios como Público, El Mundo, La Voz de Galicia o la Agencia Efe.

LAS VACUNAS DEL ARNm

28 octubre 2021 / / Sin comentarios

Tecnología ARNm

El ADN es el código que nos identifica y que nos construye tal cual somos y que hace que tengamos esta cantidad de células y que tengamos respuestas inmune  Ese ADN tiene que ser capaz de producir células,  tiene que producir proteínas, las proteínas están

codificadas en esa guía que todos tenemos pero hace falta una maquinaria que permite que se traduzca en ARN  que a su vez se  traduce a proteínas y se empiezan a ensamblar esos bloques de las células que conforman nuestra biología

A nivel personal cuando me enteré que la doctora KariKo había preparado una vacuna contra el COVI y que podría extenderse para otras enfermedades utilizando el ARN mensajero, me pareció que es la gran consecución del siglo.

Esto de la utilización de ARN mensajero, se empezó hace ya casi 30 años y varios laboratorios trabajan y compiten por ello.

Esto va a controlar muchas enfermedades que conocemos porque es la única forma de controlar tanta enfermedad degenerativa y sus consecuencias, para las que solo tenemos parches

Todo el contenido espiritual, maltrecho que se le achacan a la gente sobre todo jóvenes, en nuestro tiempo, tienen un componente orgánico. Y la sociedad en general, cree que es problema de educacion.

Y  yo si lo creo pero primero hay que educar nuestra biología, que cuando esta en condiciones adecuadas, sabe curarse estupendamente

Algo no va bien, estamos mutilados por el ambiente y nos hacen enloquecer y sobre todo no conseguir ponernos de acuerdo.

Si conseguimos que el ARN fabrique un antigeno útil, para enfermedades plurales, seria el gran avance de la medicina de neutros tiempos.

Sin duda alguna la medicina  de nuestro tiempo esta avanzando a buenos pasos, pero la genesis de la mayoría de nuestra poatologia es deficientemente conocida

 La tecnología del ARN mensajero para la construcción de vacunas, mas rápidas y baratas, que las técnicas tradicionales se empezoa conocer hace unos 30 años. Investigadores de la universidad de Pensilvania empezaron a usar el ARN para producir vacunas.

Cómo actúan las vacunas de ARNm

Para despertar la respuesta inmunitaria, el sistema de muchas vacunas consiste en inyectar el germen atenuado o inactivado en nuestros organismos. Las vacunas de ARNm. usan un ARNm creado en un laboratorio para enseñar a nuestras células a producir una proteína, o tan solo una porción de una proteína, que desencadena la respuesta inmunitaria de nuestros organismos. Esa respuesta inmunitaria, que produce anticuerpos, que protegen de infecciones si el virus real ingresa a nuestros organismos.

Primero, las vacunas de ARNm contra el COVID-19 se aplican en el músculo de la parte superior del brazo. El ARNm ingresa a través de las células del músculo e instruye al mecanismo celular para que produzca una porción inocua de algo llamado proteína S. La proteína S está presente en la superficie del virus que causa el COVID-19. Una vez que el organismo fabrica la porción de proteína, nuestras células descomponen el ARNm y lo eliminan.

Luego, nuestras células despliegan la proteína S sobre su superficie. El sistema inmunitario reconoce que esa proteína no debería estar allí. Esto desencadena la producción de anticuerpos por parte de nuestro sistema inmunitario, y activa la función de otras células inmunitarias que combaten lo que consideran una infección. Esto es lo que podría hacer su organismo para combatir la infección si te se enfermara con COVID-19.

Al final del proceso, nuestros organismos aprendieron a protegerse de infecciones en el futuro por el virus que causa el COVID-19. El beneficio de las vacunas contra el COVID-19 de ARNm, como con todas las vacunas, es que las personas vacunadas suman protección sin correr el riesgo de sufrir consecuencias graves si contraen el COVID-19.

El ARN  mensajero  produce las proteinas que seran los ladrillos que forman nuestros órganos y sus funciones y desde aquí se paso  a pensar en el ARN como inductor de antígenos, vacunales y además la posibilidad de utilizarlo en otras enfermedades como el cancer.

Las proteínas en la tecnología del ARN mensajero transmiten el mensaje que está codificado en el ADN de cada una de nuestras células y las convierten  en proteínas que son las que van a formar partes de la estructuras de las células pero además van a cumplir las funciones de esa célula. Sea una neurona sea una célula del aparato digestivo o un cardiomiocito del corazón y ese será mensajero que hace el fenotipo de las células.

Una neurona tiene receptores que no la tiene una célula del páncreas o una célula del corazón y se podría producir antígenos contra la diana necesaria y activar selectivamente el sistema inmunitario, como en el caso del nuevo coronavirus.

Porque es efectivo en el tratamiento del cáncer también.

Lo que facilita  esta tecnología del mensajero es que activa o lee o contribuye a la

activación del sistema inmune para que específicamente en el caso del coronavirus o en el caso del cáncer, producen proteínas que inducen al sistema inmunitario para lesionar  las proteínas targets  en los cánceres.

En el melanoma,  hay ciertas mutaciones que son exclusivas de ciertos tumores y hay hasta cierto punto son personalizadas.

Si creamos una vacuna que produce un antígeno que va a ser reconocido por el sistema inmune, cada vez que aparezca una célula maligna que tenga esa mutación el sistema inmune la atacara y la destruirá.

La pregunta ahora es qué punto en común tiene esa mutación,  por ejemplo un cáncer y el

SARS CO2 que es el virus que causa la enfermedad del Coby 19, como para decir que de hecho la vacuna contra el coronavirus que tiene el ARN mensajero tal vez puede servirle a una persona que tenga predisposición para generar algún tipo de carcinoma .

La tecnología es la misma, el ARN en cada vacuna es distinta.

En el caso de la de coronavirus es una vacuna para una proteína de la superficie del corona, la proteína S.

La vacuna para un melanoma y para un tipo de agresor específico que tiene ciertas   mutaciones nos puede llevar a hacer medicina personalizada.

Hay familias que tienen cáncer de páncreas y melanoma y hay mutaciones comunes entre ellos entonces a los familiares de esos pacientes con cáncer dentro de las del grupo familiar se los puede vacunar para prevenir la aparición de cancer.

Esta norma, esta teniendo cada vez mas reconocimiento porque además de la predisposición podemos tener una actitud o un hábito negativo que nos haga propensos a desarrollar en el futuro melanomas, por ejemplo la excesiva exposición a los rayos Utravioletas

No todo el mundo lo va a desarrollarlo pero algunos tienen mayor predisposición por su estructura genética

Compañías como la que produce la vacuna Moderna tiene estudios clínicos con distintas vacunas que contienen ARNm,  la gran mayoría son para melanoma  y posiblemente  y en los proximos 7 a 10  años se puedan obtener resultados exitosos.

Los estudios y ensayos clínicos de la vacuna contra el Cobit 19 pueden ayudar a acelerar el proceso de investigación

El ARNm genera una respuesta que no es algo nocivo, sino que es una llave que hace que el cuerpo por sí solo reaccione y se proteja a sí mismo,  usamos la maquinaria del cuerpo humano para producir esta defensa en este caso contra el coronavirus  pero que puede servir para otras enfermedades no infecciosas.

Con esta tecnología podría utilizarse el ARN mensajero contra el virus que causa el Sida.

Aunque la estrategia es un distinta con respecto al ARN se podría hacer una combinación de redes en vez de una vacuna . Un solo tipo de ARN codifica para una sola proteína , pero teóricamente se podrían también fabricar  cinco o seis que posiblemente seria también de gran utilidad con tantas variantes del Coronavirus.

Lo ideal seria producir distintos tipos de antigeno para cada variante, se puede hacer ser un cóctel que combina todo en un contexto.

Lo cierto que el ARN mensajero se presenta como una promesa de multiples utilidades.

Algunos autores de la han apuntado la posibilidad de que transforme el mapa genético, sin embargo es posible porque el núcleo de la celula  tiene el ADN de los cromosomas  que modulan la identidad genética.

Esto ocurre ya en el citoplasma sin influencia sobre la genética.

Podemos estar ilusionados.

Referencias

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