EVOLUCIÓN Y GENÓMICA DEL CEREBRO HUMANO
M.A. Rosales-Reynosoa, C.I. Juárez-Vázqueza, P. Barros-Núñezb,
a División de Medicina Molecular, Centro de Investigación Biomédica de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social, Guadalajara, Jalisco, México
b División de Genética, Centro de Investigación Biomédica de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social, Guadalajara, Jalisco,
Este magnífico trabajo producto sin duda de una laboriosa búsqueda nos demuestra cuán compleja es evolución y como no es cuestión de aumentar una estructura, su peso o su densidad celular, sí no modificar enteramente sus cromosomas y las proteínas que éste produce y muchas mas cosas que quedan por resolver
Me limito a copiarlo y dar la enhorabuena a los autores
Los procesos intelectuales que desarrollan los seres humanos son enormemente superiores a los que logran los organismos de cualquier otra especie. El cerebro humano adulto es un órgano sumamente complejo: pesa aproximadamente 1.500g, lo que representa solo el 2% del peso corporal pero consume igual cantidad de energía que todo el músculo esquelético en reposo.
La evolución y humanización del cerebro del Homo sapiens (H. sapiens) lo convirtió en un órgano único y diferente, alcanzando el mayor tamaño relativo entre todas las especies, pero además le permitió una reorganización estructural de tejidos y circuitos en segmentos y regiones específicas.
Las capacidades cognitivas del hombre moderno, en comparación no solo con otros miembros de su género, sino con otros miembros más antiguos de su propia especie.
La evolución del cerebro necesito 2 mecanismos de adaptación.
Los genéticos que ocurren a nivel de especies y el segundo ocurre a nivel individual e involucra cambios en la organización de la cromatina o cambios epigenéticos.
Entre los mecanismos genéticos se encuentran:
a) cambios en regiones genéticas codificantes que conducen a cambios en la secuencia y actividad de proteínas existentes;
b) Duplicación y deleción de genes previamente existentes;
c) Cambios en la expresión génica a través de modificaciones en las secuencias reguladoras de diferentes genes, y
d) Síntesis de ARNs no codificantes.
Los seres vivos, llevan a cabo una serie de acciones que pueden ser consideradas inteligentes o al menos el producto de un proceso de reacción adecuado ante las circunstancias de su medio ambiente. Los procesos intelectuales que desarrollan los seres humanos son enormemente diferentes a los que logran los organismos de cualquier otra especie en este planeta.
El cerebro, esta claro que permite esta evolución, o por lo menos la dirige.
No todas la civilizaciones dieron preferencia al cerebro como gestor de la biología; los egipcios en sus procesos de momificación extraían el cerebro de los cadáveres y los antiguos griegos creían que el cerebro solamente enfriaba la sangre procedente del corazón. Darwin en su obra clásica On the origin of species by means of natural selection (1859)1, raramente menciona al cerebro en sus observaciones y discusiones. De igual forma, Huxley2, contemporáneo de Darwin, en alguna de sus obras argumenta que el cerebro de los humanos recuerda al cerebro de los grandes monos en sus características fundamentales3.
El cerebro humano adulto es un órgano intrincado y complejo; con un peso aproximado de 1.500g representa el 2% del total de la masa corporal, pero consume igual cantidad de energía que todo el músculo esquelético en reposo4.
El cerebro humano obedece en su estructura a la de los primates, aunque con algunas características que lo distinguen y lo individualizan.
A pesar del enorme bagaje de conocimientos biológico-médicos que actualmente tenemos de nuestro cerebro, todavía nos planteamos preguntas que no han sido completamente contestadas. ¿Qué es lo que individualiza y hace un órgano tan particular al cerebro humano, aun comparándolo con el cerebro de primates superiores y homínidos ancestrales? ¿Cuándo nuestro cerebro llegó a ser realmente humano? ¿Cómo evolucionó el cerebro humano?
En la búsqueda de estas respuestas se ha propuesto inicialmente comparar el cerebro humano con el de otras especies vivas, genética o evolutivamente similares, tanto en sus aspectos macroscópicos como microscópicos, para discernir sus semejanzas y diferencias. También se ha buscado compararlo con el de otras especies del género lo cual muestra dificultades, ya que existen pocas marcas en la diferencia.
Solo las huellas vasculares del cerebro en el endocraneo ha permitido entender cómo ocurrió y qué caminos siguió el proceso de encefalización que llevó al desarrollo del complejo cerebro del Homo sapiens (H. sapiens).
El cerebro humano tiene un volumen en el adulto de aproximadamente 1.350cm3, un peso de 1.500g y conteniendo cerca de 20 billones de neuronas6. Este tamaño es mucho mayor que el de cualquier primate extinto y su peso es 3 veces mayor que el del chimpancé, el primate más cercano evolutivamente7

Comparación entre el cerebro humano, el de los prosimios y los monos del Viejo y del Nuevo Mundo.
El tamaño absoluto del cerebro muestra una franca relación con los atributos de una especie en particular y predice en general la capacidad mental de los primates no humanos. Las pruebas de habilidad mental miden el poder cognitivo de una especie de acuerdo con las decisiones que toman sus individuos cuando se cambian las condiciones o circunstancias en un medio ambiente controlado8. La flexibilidad mental condiciona el tipo de inteligencia.
El incremento del tamaño del cerebro de los prosimios a los grandes simios, aumento la flexibilidad cognitiva de estos animales. De la misma forma ha evolucionado el pequeño cerebro australopiteco a cerebros más grandes como el del Homo habilis (H. habilis), el Homo erectus (H. erectus) y eventualmente el gran cerebro del H. sapiens.
El tamaño absoluto del cerebro no explica todas sus habilidades cognitivas. De ser así, el elefante, con 5kg de cerebro, o la ballena, con 7,8kg de cerebro, estarían mucho más encefalizados que los humanos que poseemos un cerebro de apenas 1,5kg. De ahí que, si se quiere encontrar en la encefalización la respuesta a la singularidad de nuestro cerebro, esta debería medirse en términos relativos, es decir, relacionando el peso del cerebro con el peso total del organismo (fig. 2). En todo caso, esta relación tampoco logra ser exacta, pues como ejemplo una pequeña musaraña con 0,25g de cerebro estaría mucho más encefalizada.

Figura 2.
La comparacion mediante escalas logarítmicas entre el peso corporal en gramos y el peso del cerebro en miligramos en 45 especies de primates. La línea (regresión) muestra el tamaño cerebral esperado para cada tamaño corporal. La X sobre la línea de regresión marca el tamaño esperado para el cerebro humano, lo que resulta mucho menor que el verdadero tamaño del cerebro humano actual, señalado con un cuadrado de líneas rojas. En general, los prosimios se ubican bajo la línea de regresión, en tanto que los antropoides se ubican sobre esta línea. Esta característica indica que hubo una presión selectiva para el desarrollo del tejido cerebral durante la evolución humana. Tomado y modificado de Stephan et al.7.
En 1973, Jerison9 propuso que la relación entre el tamaño del cerebro y del cuerpo debe hacerse considerando que los organismos más pequeños, en general, tienen cerebros más grandes, mientras que los organismos más grandes suelen tener cerebros proporcionalmente más pequeños, por una simple cuestión de alometría.
Por otro lado, existen ciertos requisitos mínimos que regulan el desarrollo del cerebro de cualquier mamífero. En principio, debe haber suficiente cantidad de cerebro para mantener el cuerpo en homeostasis, es decir, para mantener el equilibrio interno cuando el entorno cambia. También debe haber suficiente cerebro y tejido nervioso para percibir el mundo exterior y responder apropiadamente a los estímulos internos y externos. Estas funciones básicas permiten a un animal alimentarse, huir de los peligros y lograr su reproducción. Los animales que poseen más tejido cerebral que solo el necesario para la supervivencia tienen ventajas sobre los animales que sobreviven con los requisitos mínimos. Así, animales pequeños como los ratones tienen cerebros relativamente grandes para su tamaño corporal, mientras que animales de gran tamaño como los elefantes o las ballenas tienen cerebros relativamente pequeños. Durante el desarrollo ontológico de los organismos ocurre un fenómeno similar; un bebé muestra una cabeza relativamente mayor que lo que le corresponde al tamaño de su cuerpo si lo comparamos con las proporciones de un adulto mayor. Esta misma relación es válida para los primates, a medida que aumenta el tamaño del cuerpo del primate, disminuye la relación entre el tamaño del cerebro y el cuerpo. Este es un ejemplo de escala alométrica. De cualquier manera, ya sea considerando la forma absoluta o relativa, es claro que el cerebro del H. sapiens es mucho mayor que el del chimpancé, que es la especie más cercana a nosotros evolutivamente hablando.
Llegar a un cerebro tan grande como el nuestro ha tomado varios millones de años; sin embargo, considerando el conjunto de primates, se debe aceptar que ocurrió como un proceso muy rápido. Algunos autores, como Rakic y Kornack10 o Finlay y Darlington11, proponen que el principal mecanismo que da lugar a un cerebro más grande ocurre durante el desarrollo embrionario, produciendo un mayor número de células precursoras, a partir de las cuales formará el cerebro (tubo neural).
Aunque las razones que aceleraron la evolución del cerebro humano aún no son claras, es evidente que dicha aceleración abarca al menos todo el género Homo y siguió hasta la aparición del neandertal y de nuestra especie. Según Holloway et al.12, el cerebro empezó a aumentar notablemente de tamaño ya en los australopitecos (posibles predecesores inmediatos de nuestro género), de tamaño corporal similar al del chimpancé y cuyo cerebro creció entre 450 y probablemente 515cm3. Los primeros miembros del género Homo (H. habilis, Homo rudolfensis) ya tenían cerca de 700cm3 de volumen cerebral, de manera que el cambio hacia Homo ergaster y H. erectus, con aproximadamente 1.000cm3, ya no resultó tan drástico5.
Es evidente que el aumento del tamaño cerebral, absoluto o relativo, no es el único cambio en la evolución que llevó a la humanización de nuestro cerebro. Holloway et al.12 señalan que una reorganización de los tejidos y circuitos cerebrales es esencial en la evolución del cerebro humano. Los cerebros más grandes requieren mayor cantidad de neuronas y uniones neuronales, lo que eventualmente puede volverlos ineficientes. Para mantener su eficiencia el cerebro necesita reorganizarse13.
Semendeferi y Damasio14, estudiando por resonancia magnética el volumen de los lóbulos cerebrales de distintos simios y del hombre actual, reportaron una serie de sorprendentes resultados. En primer lugar encontraron que no existía la gran expansión de los lóbulos frontales, que se pensaba era el principal causante de la encefalización humana. Considerando las leyes alométricas, nuestros lóbulos frontales son más grandes, pero no mucho más de lo esperado para un cerebro como el nuestro. Sin embargo, aunque el tamaño total de los lóbulos frontales no es mayor que los de un simio con el cerebro grande, algunas de sus partes sí parecen haber aumentado notablemente en nuestra especie.
Tabla 1.
Volumen en cm3 del cerebro y los lóbulos cerebrales en diferentes primates, obtenido por resonancia magnética tridimensional
Cerebro completo Lóbulo frontala
Lóbulo temporala
Parietal+occipitala
Cerebeloa

Humano 1.390,3 454,8 223,2 448,8 155,1
Bonobo 336,3 101,5 48,2 109,1 45,8
Chimpancé 320,9 97,2 48,2 103,6 41,2
Gorila 425,1 124,8 49,8 142,6 69,3
Orangután 443,2 142,3 65,7 138,8 52
Gibón 82,3 20,3 13,5 28,1 10,7
Tomado de Semendeferi y Damasio14.
a
Valor promedio de los lóbulos derecho e izquierdo.
Por otro lado, Semendeferi y Damasio14 descubrieron que los lóbulos temporales, reconocidos por su importancia para la audición, visión y muchos otros procesos cognitivos superiores como la memoria y el lenguaje, sí aparecían anormalmente grandes en nuestra especie, lo que hace pensar que existe una presión selectiva en el género Homo para el desarrollo de esta parte del cerebro.
Otra novedad de tan relevantes trabajos mostró que el cerebelo es relativamente más pequeño en nuestra especie, datos que no coinciden exactamente con los obtenidos por Weaver15 en un estudio que incluyó al H. habilis, H. erectus, neandertales y H. sapiens antiguos y modernos. De acuerdo con estos resultados, si bien existe una tendencia a disminuir el tamaño relativo del cerebelo, este patrón cambia súbitamente al llegar al H. sapiens moderno y el cerebelo se hace más grande. Esto explicaría las notables capacidades cognitivas del H. sapiens moderno, en comparación no solo con otros miembros de nuestro género, sino con otros miembros más antiguos de nuestra propia especie15.
Comparando los endocráneos de distintas especies del género Homo, Bruner et al.16 encontraron que la principal diferencia entre nuestro cerebro y el de los demás integrantes de este género es la expansión del lóbulo parietal, particularmente de sus porciones superiores. Aquí se encuentra una de las zonas del cerebro implicadas en el procesamiento de la sintaxis y la gramática, que es una de las características más importantes del lenguaje humano, y que ha experimentado el mayor aumento en nuestra especie.
En resumen, aunque el proceso de encefalización humana tiene mucho que ver con un incremento en el tamaño absoluto y relativo del cerebro, es innegable que los cambios estructurales en segmentos y regiones específicas del cerebro han sido cruciales en este proceso. Si bien el crecimiento del lóbulo frontal no ha sido de la magnitud que se estimaba previamente, se ha dado un crecimiento desproporcionado de otros lóbulos del cerebro, en particular del temporal y el parietal.
Cambios fundamentales en la evolución del cerebro
Se reconocen 3 principales cambios adaptativos en la morfología del cerebro que ocurrieron durante la evolución de los primates: una reducción en la importancia relativa del olfato, un incremento en la importancia relativa de la visión y un enorme incremento en la importancia relativa de la neocorteza17.
Algunos cambios en las condiciones que predominaban en el medio ambiente de los diferentes periodos evolutivos probablemente desencadenaron estos cambios en la morfología cerebral. Los prosimios son generalmente pequeños y codiciados por depredadores como gatos y aves grandes; por esta razón han mantenido en su primitiva adaptación sus actividades nocturnas. Para comunicarse unos con otros, especialmente cuando están en busca de parejas sexuales, usan señales olfatorias como la orina y otras secreciones olorosas. Este uso y dependencia de la olfacción se muestra en sus grandes bulbos olfatorios.
En el otro caso, con excepción de los monos búho de Sudamérica, todos los antropoides son de actividad diurna. Debido a su agudeza visual y visión de color, los primates pueden detectar fácilmente la coloración de una fruta madura, o la hinchazón de color rojo de un potencial compañero, así que dependen de la información visual para tener éxito en su entorno. La capacidad de ver en 3 dimensiones es un rasgo de la gran capacidad de adaptación, pues los primates pasaron gran parte de su historia evolutiva en los árboles. El aumento relativo en el tamaño y la complejidad de la corteza visual en los primates, y particularmente en los antropoides, es consecuencia de este cambio adaptativo.
El tercer cambio adaptativo se refiere al aumento absoluto y relativo del tamaño de la neocorteza, la cual está involucrada en el procesamiento de la información de diferentes sentidos. Durante la evolución del cerebro antropoide, los primates con más áreas de asociación para procesar la información tenían más probabilidades de transmitir sus genes a la siguiente generación. Eran más listos, tenían mayor flexibilidad de comportamiento y más capacidad de adaptarse a los cambios del entorno. La figura 3 muestra las diferencias porcentuales del tamaño de estos órganos en diferentes primates.

Figura 3.
Porcentaje del volumen cerebral dedicado al bulbo olfatorio, la corteza visual y la neocorteza en prosimios, monos, simios y humanos actuales. Tomado y modificado de Stephan et al.7.(0,08MB).
Humanización
En el contexto del proceso general de nuestra evolución, es importante tratar de entender el enorme salto que hemos dado como especie para lograr la «humanización». Tal designación representa un conjunto de grandes y pequeñas diferencias que existen entre el H. sapiens y nuestros primos más cercanos, Pan paniscus y Pan troglodytes (P. troglodytes), de los cuales nos separamos hace más de 7 millones de años18. Estas diferencias son obvias desde el punto de vista morfológico, cognitivo y cultural, y algunas de las más importantes diferencias que ha determinado la evolución cerebral ya han sido analizadas. Sin embargo, es importante recordar que solo existe un 1,23% de diferencias genéticas entre el genoma del hombre y del chimpancé, que se traduce en una enorme diferencia fenotípica19,20.
Los seres vivos evolucionan y esta evolución les permite adaptarse a un entorno en constante cambio. Para ello es fundamental la coexistencia de 2 mecanismos de adaptación. El primero involucra los cambios genéticos que ocurren a nivel de especies y el segundo ocurre a nivel individual principalmente involucrando cambios en la organización de la cromatina. Estos mecanismos de adaptación ocurren de manera independiente y pueden observarse diferencias en ellos, dependiendo de la especie. También los cambios durante el desarrollo de la especie necesitan de mecanismos de adaptación que requieren de constantes modificaciones epigenéticas.
Como se describió anteriormente, la evolución humana se ha caracterizado por un rápido aumento en el tamaño del cerebro y por la complejidad que lo caracteriza. Décadas de investigación han aportado importantes avances en la identificación de las características anatómicas y fisiológicas del cerebro humano, y esto se ha logrado mediante herramientas moleculares como la genómica comparativa que ha permitido proponer un sinnúmero de hipótesis en cuanto a su evolución.
Las modificaciones genéticas que han conducido a la evolución del cerebro humano incluyen desde cambios epigenéticos, sustituciones de un solo nucleótido, hasta alteraciones estructurales a gran escala en nuestro genoma. Del mismo modo, las consecuencias funcionales de estos cambios genéticos varían mucho y van desde alteraciones en la secuencia de aminoácidos a cambios en las regiones cis-reguladoras, la aparición de nuevos genes o la extinción de los ya existentes.
Modificaciones epigenéticas
Los mecanismos de adaptación implican, en gran parte, la participación de los llamados mecanismos epigenéticos. En ese sentido, cada individuo que se está adaptando logra su «individualización» a través de sus interacciones con el entorno10,20. Se cree que en los seres humanos estos mecanismos epigenéticos son los responsables de esos 900g de materia gris que tenemos en exceso en nuestro cerebro y de la forma en que las áreas cerebrales se distribuyen21. Sin entrar en mayor detalle respecto al genoma humano, debemos recordar que contiene entre 20 y 25 mil genes, los cuales codifican para el conjunto de proteínas que forman nuestra estructura bioquímica. Las secuencias codificadoras de proteínas representan menos del 2% de nuestro genoma; el otro 98% del genoma humano está constituido principalmente por secuencias que regulan la expresión génica, incluyendo secuencias de ARN no codificantes con funciones regulatorias (p. ej., micro-ARN)20,21.
Como se mencionó previamente, los seres humanos (H. sapiens) y los chimpancés (P. troglodytes) nos diferenciamos en tan solo un 1,23% de la secuencia genómica22. Además de los cambios de estructura y función de las proteínas, las diferencias en los patrones de expresión génica son considerados fundamentales para la diversificación fenotípica23,24. Estudios comparativos han identificado numerosas diferencias transcripcionales entre humanos y chimpancés25, las cuales no son únicamente cambios genéticos de elementos reguladores (duplicaciones, translocaciones, transversiones y transiciones), sino también modificaciones epigenéticas en regiones reguladoras26.
Aunque las diferencias genéticas entre el humano y el chimpancé han sido extensamente estudiadas, las diferencias epigenéticas no han sido bien identificadas ni caracterizadas27. Se conoce que la metilación de citosinas en sitios CpG es la principal modificación epigenética en el ADN genómico, y es capaz de regular la expresión génica de numerosas secuencias codificadoras28. En mamíferos, los sitios CpG que contienen citosinas metiladas se caracterizan por una elevada tasa de mutabilidad. Las islas CpG son regiones de 0,5-2 kilobases que albergan muchos sitios CpG, generalmente localizados en regiones promotoras no metiladas de los genes. La metilación de estas regiones es un proceso heredable a través de las divisiones celulares, lo que es importante para el mantenimiento de los patrones de expresión27. Se observan niveles de metilación variables en regiones adyacentes a las islas CpG durante el desarrollo embrionario, la carcinogénesis y la reprogramación celular29. En humanos y chimpancés, el 12-18% de los genes que muestran diferencias de expresión tienen también diferencias de metilación27.
Mecanismos genéticos en la evolución del cerebro humano
Entre los principales mecanismos genéticos que se han relacionado con la evolución del cerebro humano se encuentran: a) la selección positiva en regiones codificantes de proteínas del genoma que conducen a cambios en la secuencias de proteínas existentes; b) la duplicación y la deleción de genes, y c) los cambios a través de la evolución en regiones no codificantes del genoma, especialmente en las secuencias reguladoras en cis que dan lugar a la expresión de genes alterados (fig. 4).

Figura 4.
Esquema que muestra los diferentes cambios evolutivos observados en un gen y que potencialmente pudieron contribuir a la evolución del cerebro humano. Tomado y modificado Vallender et al.30.
(0,15MB).
Cambios en la secuencia proteica. Existen numerosas diferencias entre las secuencias de proteínas de humanos y otros mamíferos. Cuando se comparan los humanos y los chimpancés la mayoría de las proteínas presentan al menos una diferencia en sus aminoácidos. Algunas de estas diferencias encontradas en la secuencia proteica probablemente tienen pocas consecuencias funcionales, siendo estas no trascendentes para la evolución fenotípica de los seres humanos. Sin embargo, algunos cambios en las secuencias, sin duda han tenido efectos funcionales importantes que han contribuido a ciertas características cerebrales humanas específicas. Cuando la selección positiva actúa sobre las mutaciones en regiones codificadoras que alteran la secuencia de la proteína, frecuentemente deja huella en los genes afectados. El principal enfoque en el estudio de la genética y sobre todo en la evolución del cerebro humano ha sido la identificación de genes que han mostrado selección positiva en comparación con el resto de primates30 (fig. 5).

Figura 5.
Relaciones filogenéticas de los humanos y otros primates. En esta figura se indica la separación entre los humanos y otras especies, así como las diferencias genéticas observadas a través de la evolución. Los valores descritos en las diferencias genéticas son basados en las sustituciones de nucleótidos, sin considerar otros tipos de cambios (inserciones, deleciones y cambios estructurales). Los valores para los simios del Viejo Mundo y los del Nuevo Mundo se basan en grupos de especies dentro de cada clado. Tomado y modificado de Vallender et al.30.
(0,14MB).
Un área de investigación que ha mostrado un amplio panorama en el entendimiento de la evolución del cerebro humano ha sido la identificación de genes relacionados con la microcefalia, un defecto congénito caracterizado por una severa reducción en el tamaño del cerebro. Entre sus muchas formas de presentación, la microcefalia primaria se manifiesta como una reducción en el tamaño del cerebro sin otras anormalidades en la arquitectura del cerebro o en la formación del giro30-32. Típicamente, la reducción en el tamaño de la corteza cerebral es mucho más severa que la de otras regiones del cerebro. Por lo tanto, la microcefalia primaria puede ser considerada como una condición atávica que recapitula algunos aspectos de las etapas evolutivas anteriores del cerebro homínido (menor tamaño con reducción especialmente de la corteza cerebral). La microcefalia primaria es genéticamente heterogénea y se han relacionado 6 regiones del genoma humano llamadas microcefalia autosómica recesiva primaria del 1 a 6 (MCPH1 a MCPH6); además se han asociado mutaciones nulas en 4 loci: microcefalina (MCPH1); proteína 2 reguladora asociada a la subunidad regulatoria CDK5 (CDK5RAP2); microcefalia asociada al uso mitótico anormal (ASPM) y proteína centromérica (CENPJ)30,33,34. El gen ASPM ha sufrido selección positiva durante todo el linaje de los primates a los seres humanos e incluye tanto el linaje de la separación de los grandes simios del Viejo Mundo hasta el linaje dentro de los grandes simios, el cual nos incluye como seres humanos30,35,36. Por otra parte, el gen de la microcefalina se ha caracterizado por una marcada selección positiva principalmente en el linaje de los primates ancestrales hasta los grandes simios35,37. Así mismo los genes CDK5RAP2 y CENPJ han mostrado mayores tasas de sustituciones no sinónimas en primates comparadas con los roedores y CDK5RAP2 mostró específicamente altas tasas de cambios en los linajes del chimpancé y los humanos38.
Otro ejemplo relacionado con la proliferación de precursores neuronales es el gen polipéptido 1 de activación de adenilato ciclasa (ADCYAP1), que también ha sufrido una acelerada evolución en su secuencia proteica en los seres humanos. ADCYAP1 regula la transición de la proliferación de estados diferenciados durante la neurogénesis39,40.
Un segundo aspecto del desarrollo neuronal que podría haber sido sustrato para la selección positiva en los seres humanos es el direccionamiento del axón. El gen auxiliar 1 del sitio de integración Abelson (AHI1) es uno de los genes asociados a una rara malformación cerebral denominada síndrome de Joubert; el gen AHI1 participa direccionando los axones desde el cerebro hasta la médula espinal. En ese sentido, tanto los genes ASPM, ADCYAP1 y AHI1 muestran una tasa acelerada de cambios no sinónimos en la secuencia a lo largo del linaje humano a partir de la divergencia de los chimpancés41. Otro ejemplo es el gen Sonic Hedgehog (SHH), el cual es altamente conservado durante el desarrollo. Este gen codifica para una molécula de señalización que tiene un papel central durante el desarrollo de muchos tejidos, especialmente en el sistema nervioso y esquelético. La proteína SHH está constituida por 2 dominios funcionales: el péptido señal y una región autocatalítica; ambos dominios se encargan de cortar el péptido señal. El dominio autocatalítico ha mostrado una marcada tasa de evolución en su secuencia proteica en primates comparada con otros mamíferos, y más aún en la secuencia proteica de los humanos. Interesantemente, los principales cambios encontrados en su secuencia proteica involucran ganancia de ciertos aminoácidos como serinas y treoninas, los cuales son sustratos potenciales para modificaciones postraduccionales, por lo que este gen SHH se ha propuesto como el principal autor de la evolución del sistema nervioso y/o sistema esquelético desde los primates hasta el humano42. Finalmente, otro gen relacionado en estos procesos es monoamino oxidasa A (MAOA), el cual codifica para una enzima mitocondrial que cataboliza varios neurotransmisores, entre los que se incluyen la dopamina, la serotonina y la norepinefrina. Alteraciones funcionales en este gen pueden tener potencialmente numerosas consecuencias fisiológicas y conductuales. Se sugiere que mutaciones no sinónimas en este gen provocaron un cambio funcional en la enzima, dando lugar a la divergencia humano-chimpancé43.
El caso del gen FOXP2. Procesos de selección positiva también han ocurrido en genes relacionados con el lenguaje. El ejemplo más notable es el caso del gen forkhead box P2 (FOXP2), en el que la pérdida de su función conlleva a un déficit lingüístico hereditario caracterizado por dispraxia verbal. Interesantemente, FOXP2ha sido implicado en la comunicación verbal en otras especies, como los ratones y aves30,44,45. A pesar de que la secuencia de este gen está altamente conservada entre las especies, los genes FOXP2 del chimpancé y el humano difieren solo en 2 sustituciones no sinónimas que probablemente aparecieron hace menos de 200.000 años, por lo que se propuso que estas mutaciones pueden haber participado en la aparición del lenguaje humano. También se conoce que este gen participa en el desarrollo y el funcionamiento de varias regiones del cerebro asociadas con el aprendizaje y la producción del lenguaje45,46. Además, y lo más importante, es que este gen tiene la función de controlar las tareas motoras delicadas que acompañan a la articulación del lenguaje, por lo que se cree que las mutaciones puntuales encontradas en ese gen pudieron haber contribuido a la fluidez lingüística que caracteriza a nuestra especie20.
Creación de nuevos genes. La generación de nuevos genes en el genoma es desencadenada por eventos de duplicación, a menudo dentro de grandes familias de genes que quizás tienen predisposición a tales eventos. La relajación de la restricción evolutiva en los genes duplicados proporciona una oportunidad única para neofuncionalización o subfuncionalización30. La «neofuncionalización» involucra la adquisición de nuevas características por uno o ambos genes duplicados, mientras que la «subfuncionalización» implica la repartición de la función ancestral entre los genes duplicados30.
Los recientes avances en la secuenciación completa de genomas de múltiples especies de primates, acopladas con nuevas tecnologías como la hibridación genómica comparativa, ha facilitado la identificación de genes duplicados durante la evolución humana47-49. La primera familia de genes para los cuales existe evidencia sustentable de duplicación génica, seguida por neofuncionalización, es la familia «Morfeo». Esta familia de genes es tan amplia en los linajes de humanos y los grandes simios que ha sido acompañada por una intensa selección positiva en las secuencias de proteínas codificadas. La función de los genes Morfeo es aún desconocida y no está claro si la adaptación drástica de esta familia de genes a través de la evolución tiene que ver con el proceso de encefalización humana47.
Otra familia de genes denominados MRG, los cuales codifican para un grupo de receptores acoplados de proteínas G, se expresan significativamente en neuronas nociceptivas de la médula espinal y son implicadas en la modulación de la nocipercepción50. La presencia de múltiples copias de los genes MRG en humanos, probablemente es el resultado de la amplificación del gen después de la divergencia humano-ratón, ya que las secuencias de las copias en humanos revelan fuerte evidencia de selección positiva en las regiones de los genes que codifican para los dominios de unión al ligando extracelular51,52.
Otro ejemplo en el que la consecuencia funcional de un evento de duplicación es evidente, es el nacimiento del gen glutamato deshidrogenasa 2 (GLUD2). Este gen surgió de la retrotransposición o de la reintegración del ARNm de solo un precursor ancestral: GLUD153. En la mayoría de las especies de mamíferos, GLUD1 es el único gen que codifica para la proteína glutamato deshidrogenasa, la cual en el cerebro cataliza el reciclaje del neurotransmisor excitatorio glutamato54,55. El evento de retrotranscripción ocurrió en el linaje de los simios, después de su divergencia de los monos del Viejo Mundo, dando lugar al gen GLUD2, el cual codifica para otro gen glutamato deshidrogenasa específico en los simios y los humanos. Aunque el gen GLUD1 es ampliamente expresado en muchos tejidos, la expresión de GLUD2 es específica del tejido nervioso y testicular54,55.
Pérdida de genes. Aunque la creación de nuevos genes puede producir efectos fenotípicos importantes, la pérdida de genes en un organismo puede tener consecuencias drásticas o deletéreas, por lo que este es un evento mucho más raro durante la evolución. En algunos casos, sin embargo, la pérdida de genes puede ocurrir debido a cambios selectivos con el tiempo. El mejor ejemplo conocido de pérdida de genes durante la evolución humana es la familia de genes de los receptores olfatorios (RO)30,56,57. Se ha estimado que el ratón tiene aproximadamente 1.200 genes con funciones de RO, en tanto que en el humano solo existen cerca de 350 de estos genes56. Esta cantidad reducida de genes es debida principalmente a los seudogenes (reliquias no funcionales de los genes ancestrales). Esta degeneración en los genes RO no es única en humanos y parece afectar también varias especies de primates. Recientemente se ha demostrado una selección positiva en algunos genes RO en el linaje humano57. Otro ejemplo interesante de pérdida de genes que podría haber desempeñado un papel importante en la evolución del cerebro humano es el gen cadena pesada 16 de la miosina (MYH16); este gen codifica para la cadena pesada de la miosina, proteína presente en el músculo esquelético58. En primates no humanos, MYH16 se expresa exclusivamente en músculos de la cabeza, incluidos los músculos encargados de la masticación; en humanos, una mutación en este gen produce desplazamiento del marco de lectura, lo que resulta en la pérdida de su función. En ese sentido, al realizarse comparaciones con otros primates, los humanos tienen un sistema para la masticación poco desarrollado, sugiriendo que la pérdida del gen MYH16 fue parcialmente responsable de ello59,60.
Cambios en la expresión génica. Se ha postulado que cambios en la expresión génica hayan desempeñado un papel importante en la aparición del fenotipo humano. En particular, ha sido argumentado que pequeños cambios en elementos regulatorios no codificantes pudieran fuertemente impactar en los patrones de expresión espacial y temporal de genes del desarrollo, lo que podría tener profundos efectos fenotípicos61-63.
Una estrategia utilizada para establecer cómo los cambios en la expresión génica han contribuido a la evolución humana es comparar regiones regulatorias cis de genes relacionados con el cerebro, para identificar aquellos genes que han sufrido selección positiva. El gen prodinorfina (PDYN) codifica para un precursor de un neuropéptido opioide involucrado en muchos procesos neurales. Un elemento cis regulatorio ubicado corriente arriba de este gen exhibe una tasa rápida de cambios en su secuencia en el linaje humano después de la divergencia de los chimpancés, lo que demuestra los efectos de la selección positiva64. Además de secuencias reguladoras cis, los cambios en las secuencias proteicas de factores de transcripción pueden tener profundos efectos en la expresión de los genes que regulan. Varios estudios han encontrado un aumento significativo de factores de transcripción entre los genes que han experimentado selección positiva en sus regiones codificantes para las proteínas, aunque no es claro si los patrones de expresión de sus genes diana se ven afectados65,66.
ARNs no codificantes. Un área de investigación interesante y de rápida evolución es la identificación de los ARNs no codificantes. Metodológicamente, son similares a los estudios que tratan de identificar patrones evolutivos en los elementos cis-regulatorios. En consecuencia, muchas de las técnicas desarrolladas para estudiar la evolución en regiones promotoras o de potenciadores pueden ser usadas para estudiar la evolución de los ARNs no codificantes67-70. De hecho, fue durante una exploración a gran escala de elementos cis-reguladores que se encontró el primer ARN no codificante humano seleccionado positivamente (Pollard et al., 2006). El gen para este ARN no codificante fue el llamado región humana acelerada 1 (HAR1), el cual es expresado en las neuronas del desarrollo del neocórtex humano. El análisis evolutivo realizado reveló que, a pesar de que este gen mide solo 118 pb, contiene 18 cambios en el linaje humano desde la divergencia de los chimpancés. El análisis estructural del gen HAR1 reveló que estos cambios alteran la estructura secundaria del ARN humano en comparación con otros amniotas, lo que sugiere que los cambios específicos en el gen HAR1 humano podrían haber participado en la evolución de la corteza cerebral humana67.
Diferencias cromosómicas entre humanos y grandes simios
Las diferencias reportadas entre el genoma del humano y el de los grandes simios incluyen cambios cromosómicos, cambios en el ADN genómico repetitivo, presencia de polimorfismos de un solo nucleótido, inactivación específica de genes, duplicaciones y pérdidas de genes71, etc. Las diferencias cromosómicas fueron los primeros cambios genéticos observables72, de manera que los cromosomas son una importante herramienta para el estudio de cambios genómicos en procesos evolutivos, estableciéndose sintenias cromosómicas ancestrales para determinar el origen evolutivo por medio de líneas filogenéticas73. Es de importancia resaltar que el cromosoma X es considerado el cromosoma más conservado evolutivamente entre los mamíferos74.
Anteriormente, con las técnicas clásicas de tinción cromosómica no era posible establecer con precisión la homología y la localización de rearreglos y puntos de ruptura ocurridos a través de la evolución del humano y grandes simios, pero este problema se solucionó en buena parte en la década de 1980 con la innovación de sondas moleculares como la hibridación in situ fluorescente (FISH)73.HAR1
Algunos rearreglos cromosómicos entre humanos y chimpancés pueden revelar la historia de los eventos de especiación que eventualmente pudieron diversificar a los humanos y chimpancés modernos75. De esta manera, se analizó y caracterizó el material cromosómico de grandes simios como el chimpancé, el gorila y la subespecie del orangután Sumatran (Pongo pygmaeus abelii), encontrándose que el cromosoma 2 humano era el resultado de la fusión de 2 cromosomas acrocéntricos y homólogos; así, el brazo corto del cromosoma 2 (2p) proviene del chimpancé y el brazo largo (2q) proviene de los grandes simios, reduciendo en consecuencia a 23 pares el complemento cromosómico en el humano moderno76-78. Adicionalmente, una inversión pericéntrica común localizada en 2p reafirma que los humanos y los chimpancés están unidos filogenéticamente (condición ancestral independiente) y que esta inversión ocurrió en un ancestro en común para ambas especies, posterior a la divergencia del gorila. Consecuentemente, el gorila y el orangután conservan las formas más ancestrales73,76,79.
Los cromosomas del chimpancé y el gorila difieren de los cromosomas humanos principalmente en 11 rearreglos (9 inversiones paracéntricas y pericéntricas, una translocación y una fusión), diferencias en los centros de organización nucleolar, además de la presencia adicional de bandas G en regiones terminales subteloméricas. Estas modificaciones subteloméricas están compuestas de heterocromatina, las cuales se encuentran ausentes en el humano y el orangután80-82. Mientras que la mayoría de los cromosomas del gorila muestran estas cubiertas subterminales, solo la mitad de los cromosomas del chimpancé contienen estas características83. Estas regiones subteloméricas son reconocidas como regiones extremadamente dinámicas de los cromosomas84. Se ha propuesto que cuando todas las cromátides están interconectadas (profase meiótica) ocurre el dinamismo genómico, permitiendo el intercambio de los extremos cromosómicos entre cromosomas no homológos85, posiblemente explicando por qué las regiones subteloméricas son preferentemente asociadas y comparten un alto grado de secuencias idénticas localizadas en cromosomas no homólogos86. De esta manera, las terminales cromosómicas son consideradas como puntos calientes en la evolución del genoma87.
Conclusiones
Las preguntas relacionadas a qué hace del cerebro humano un órgano tan particular, por qué es cognitivamente tan especial, aun en comparación con el cerebro de primates superiores y homínidos ancestrales o cuándo nuestro cerebro llegó a ser realmente humano no han sido del todo contestadas; sin embargo, los esfuerzos de la neurobiología, la bioquímica, la anatomía comparada, la fisiología, la histología y últimamente el poder de las pruebas de genética molecular y genómica han permitido una mejor comprensión del complejo e intrigante cerebro humano. Aunque el entendimiento completo de las funciones cerebrales cognitivas conductuales y de memoria aún no están a nuestro alcance, el conjunto enorme de esfuerzos de un sin número de investigadores de todos los ámbitos nos acerca paulatinamente a descubrir la estructura biológica más compleja de este planeta.
BIBLIOGRAFÍA
[1]
C. Darwin.
The origin of species by means of natural selection.
1.a ed., John Murray editor, (1859),
[2]
T.H. Huxley.
Evidence as to man’s place in nature.
University of Michigan Press, (1863), pp. 1-184
[3]
G.F. Striedter, J.C. Avise, F.J. Ayala.
In the light of evolution VI: Brain and behavior.
Proc Natl Acad Sci U S A., 109 (2012), pp. 10607-10611
http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1206166109 | Medline
[4]
L. Aiello, P. Wheeler.
The expensive-tissue hypothesis: The brain and the digestive system in human and primate evolution.
Curr Anthropol., 36 (1995), pp. 199-221
[5]
M. Martín-Loeches, P. Casado, A. Sel.
La evolución del cerebro en el género Homo: la neurobiología que nos hace diferentes.
Rev Neurol., 46 (2008), pp. 731-741
Medline
[6]
B. Pakkenberg, H.J. Gundersen.
Neocortical neuron number in humans: Effect of sex and age.
J Comp Neurol., 384 (1997), pp. 312-320
Medline
[7]
H. Stephan, H.D. Frahm, G. Baron.
New and revised data on volumes of brain structures in insectivores and primates.
Folia Primatol (Basel)., 35 (1981), pp. 1-29
http://dx.doi.org/10.1159/000155963 | Medline
[8]
K.R. Gibson, D. Rumbaugh, M. Beran.
Bigger is better: Primate brain size in relationship to cognition.
Evolutionary anatomy of the primate cerebral cortex, pp. 79-97
[9]
H.J. Jerison.
Review: Evolution of the brain and intelligence.
Current Anthropology., 16 (1973), pp. 403-423
[10]
P. Rakic, D. Kornack.
Neocortical expansion and elaboration during primate evolution: A view from neuroembryology.
Evolutionary anatomy of the primate cerebral cortex, pp. 30-56
[11]
B.L. Finlay, R.B. Darlington.
Linked regularities in the development and evolution of mammalian brains.
Science., 268 (1995), pp. 1578-1584
Medline
[12]
R.L. Holloway, M.S. Yuan, D.C. Broadfield.
The human fossil record: Brain Endocasts: The paleoneurological evidence.
John Willey & Sons Publishers, (2004),
[13]
M. Hofman.
Brain evolution in hominids: Are we at the end of the road?.
Evolutionary anatomy of the primate cerebral cortex.,
[14]
K. Semendeferi, H. Damasio.
The brain and its main anatomical subdivisions in living hominoids using magnetic resonance imaging.
J Hum Evol., 38 (2000), pp. 317-332
http://dx.doi.org/10.1006/jhev.1999.0381 | Medline
[15]
A.H. Weaver.
Reciprocal evolution of the cerebellum and neocortex in fossil humans.
Proc Natl Acad Sci U S A., 102 (2005), pp. 3576-3580
http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0500692102 | Medline
[16]
E. Bruner, G. Manzi, J.L. Arsuaga.
Encephalization and allometric trajectories in the genus Homo: Evidence from Neandertal and modern lineages.
Proc Natl Acad Sci U S A., 100 (2003), pp. 15335-15340
http://dx.doi.org/10.1073/pnas.2536671100 | Medline
[17]
L. Radinsky.
Primate brain evolution.
Am Sci., 63 (1975), pp. 656-663
Medline
[18]
I. Brunet, A.A. di Nardo, L. Sonnier, M. Beurdeley, A. Prochiantz.
The topological role of homeoproteins in the developing central nervous system.
Trends Neurosci., 30 (2007), pp. 260-267
http://dx.doi.org/10.1016/j.tins.2007.03.010 | Medline
[19]
J. Cohen.
Evolutionary biology. Relative differences: The myth of 1%.
Science., 316 (2007), pp. 1836
http://dx.doi.org/10.1126/science.316.5833.1836 | Medline
[20]
A. Prochiantz.
Evolution of the nervous system: A critical evaluation of how genetic changes translate into morphological changes.
Dialogues Clin Neurosci., 12 (2010), pp. 457-462
Medline
[21]
K.N. Laland, J. Odling-Smee, S. Myles.
How culture shaped the human genome: Bringing genetics and the human sciences together.
Nat Rev Genet., 11 (2010), pp. 137-148
http://dx.doi.org/10.1038/nrg2734 | Medline
[22]
Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium Initial sequence of the chimpanzee genome and comparison with the human genome.
Nature., 437 (2005), pp. 69-87
http://dx.doi.org/10.1038/nature04072 | Medline
[23]
M. Cáceres, J. Lachuer, M.A. Zapala, J.C. Redmond, L. Kudo, D.H. Geschwind, et al.
Elevated gene expression levels distinguish human from non-human primate brains.
Proc Natl Acad Sci USA., 100 (2003), pp. 13030-13035
http://dx.doi.org/10.1073/pnas.2135499100 | Medline
[24]
H. Kehrer-Sawatzki, D.N. Cooper.
Understanding the recent evolution of the human genome: Insights from human-chimpanzee genome comparisons.
Hum Mutat., 28 (2007), pp. 99-130
http://dx.doi.org/10.1002/humu.20420 | Medline
[25]
P. Khaitovich, I. Hellmann, W. Enard, K. Nowick, M. Leinweber, H. Franz, et al.
Parallel patterns of evolution in the genomes and transcriptomes of humans and chimpanzees.
Science., 309 (2005), pp. 1850-1854
http://dx.doi.org/10.1126/science.1108296 | Medline
[26]
R. Blekhman, A. Oshlack, Y. Gilad.
Segmental duplications contribute to gene expression differences between humans and chimpanzees.
Genetics., 182 (2009), pp. 627-630
http://dx.doi.org/10.1534/genetics.108.099960 | Medline
[27]
K. Fukuda, K. Ichiyanagi, Y. Yamada, Y. Go, T. Udono, S. Wada, et al.
Regional DNA methylation differences between humans and chimpanzees are associated with genetic changes, transcriptional divergence and disease genes.
J Hum Genet., 58 (2013), pp. 446-454
http://dx.doi.org/10.1038/jhg.2013.55 | Medline
[28]
A. Bird.
DNA methylation patterns and epigenetic memory.
Genes Dev., 16 (2002), pp. 6-21
http://dx.doi.org/10.1101/gad.947102 | Medline
[29]
M. Okano, D.W. Bell, D.A. Haber, E. Li.
DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development.
Cell., 99 (1999), pp. 247-257
Medline
[30]
E.J. Vallender, N. Mekel-Bobrov, B.T. Lahn.
Genetic basis of human brain evolution.
Trends Neurosci., 31 (2008), pp. 637-644
http://dx.doi.org/10.1016/j.tins.2008.08.010 | Medline
[31]
W.B. Dobyns.
Primary microcephaly: New approaches for an old disorder.
Am J Med Genet., 112 (2002), pp. 315-317
http://dx.doi.org/10.1002/ajmg.10580 | Medline
[32]
C.G. Woods, J. Bond, W. Enard.
Autosomal recessive primary microcephaly (MCPH): A review of clinical, molecular, and evolutionary findings.
Am J Hum Genet., 76 (2005), pp. 717-728
http://dx.doi.org/10.1086/429930 | Medline
[33]
J. Bond, S. Scott, D.J. Hampshire, K. Springell, P. Corry, M.J. Abramowicz, et al.
Protein-truncating mutations in ASPM cause variable reduction in brain size.
Am J Hum Genet., 73 (2003), pp. 1170-1177
http://dx.doi.org/10.1086/379085 | Medline
[34]
J. Bond, E. Roberts, K. Springell, S.B. Lizarraga, S. Scott, J. Higgins, et al.
A centrosomal mechanism involving CDK5RAP2 and CENPJ controls brain size.
Nat Genet., 37 (2005), pp. 353-355
http://dx.doi.org/10.1038/ng1539 | Medline
[35]
P.D. Evans, J.R. Anderson, E.J. Vallender, S.L. Gilbert, C.M. Malcom, S. Dorus, et al.
Adaptive evolution of ASPM, a major determinant of cerebral cortical size in humans.
Hum Mol Genet., 13 (2004), pp. 489-494
http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddh055 | Medline
[36]
N. Kouprina, A. Pavlicek, G.H. Mochida, G. Solomon, W. Gersch, Y.H. Yoon, et al.
Accelerated evolution of the ASPM gene controlling brain size begins prior to human brain expansion.
PLoS Biol., 2 (2004), pp. E126
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.0020126 | Medline
[37]
Y.Q. Wang, B. Su.
Molecular evolution of microcephalin, a gene determining human brain size.
Hum Mol Genet., 13 (2004), pp. 1131-1137
http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddh127 | Medline
[38]
P.D. Evans, E.J. Vallender, B.T. Lahn.
Molecular evolution of the brain size regulator genes CDK5RAP2 and CENPJ.
Gene., 375 (2006), pp. 75-79
http://dx.doi.org/10.1016/j.gene.2006.02.019 | Medline
[39]
E. Dicicco-Bloom, N. Lu, J.E. Pintar, J. Zhang.
The PACAP ligand/receptor system regulates cerebral cortical neurogenesis.
Ann N Y Acad Sci., 865 (1998), pp. 274-289
Medline
[40]
J. Suh, N. Lu, A. Nicot, I. Tatsuno, E. DiCicco-Bloom.
PACAP is an anti-mitogenic signal in developing cerebral cortex.
Nat Neurosci., 4 (2001), pp. 123-124
http://dx.doi.org/10.1038/83936 | Medline
[41]
R.J. Ferland, W. Eyaid, R.V. Collura, L.D. Tully, R.S. Hill, D. Al-Nouri, et al.
Abnormal cerebellar development and axonal decussation due to mutations in AHI1in Joubert syndrome.
Nat Genet., 36 (2004), pp. 1008-1013
http://dx.doi.org/10.1038/ng1419 | Medline
[42]
S. Dorus, J.R. Anderson, E.J. Vallender, S.L. Gilbert, L. Zhang, L.G. Chemnick, et al.
Sonic Hedgehog, a key development gene, experienced intensified molecular evolution in primates.
Hum Mol Genet., 15 (2006), pp. 2031-2037
http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddl123 | Medline
[43]
A.M. Andres, M. Soldevila, A. Navarro, K.K. Kidd, B. Oliva, J. Bertranpetit.
Positive selection in MAOA gene is human exclusive: Determination of the putative amino acid change selected in the human lineage.
Hum Genet., 115 (2004), pp. 377-386
http://dx.doi.org/10.1007/s00439-004-1179-6 | Medline
[44]
I. Teramitsu, S.A. White.
FoxP2 regulation during undirected singing in adult songbirds.
J Neurosci., 26 (2006), pp. 7390-7394
http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1662-06.2006 | Medline
[45]
S. Haesler, C. Rochefort, B. Georgi, P. Licznerski, P. Osten, C. Scharff.
Incomplete and inaccurate vocal imitation after knockdown of FoxP2 in songbird basal ganglia nucleus Area X.
PLoS Biol., 5 (2007), pp. e321
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.0050321 | Medline
[46]
S. Haesler, K. Wada, A. Nshdejan, E.E. Morrisey, T. Lints, E.D. Jarvis, et al.
FoxP2 expression in avian vocal learners and non-learners.
J Neurosci., 24 (2004), pp. 3164-3175
http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4369-03.2004 | Medline
[47]
M.E. Johnson, L. Viggiano, J.A. Bailey, M. Abdul-Rauf, G. Goodwin, M. Rocchi, et al.
Positive selection of a gene family during the emergence of humans and African apes.
Nature., 413 (2001), pp. 514-519
http://dx.doi.org/10.1038/35097067 | Medline
[48]
A. Fortna, Y. Kim, E. MacLaren, K. Marshall, G. Hahn, L. Meltesen, et al.
Lineage-specific gene duplication and loss in human and great ape evolution.
PLoS Biol., 2 (2004), pp. E207
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.0020207 | Medline
[49]
M.C. Popesco, E.J. Maclaren, J. Hopkins, L. Dumas, M. Cox, L. Meltesen, et al.
Human lineage-specific amplification, selection, and neuronal expression of DUF1220 domains.
Science., 313 (2006), pp. 1304-1307
http://dx.doi.org/10.1126/science.1127980 | Medline
[50]
X. Dong, S. Han, M.J. Zylka, M.I. Simon, D.J. Anderson.
A diverse family of GPCRs expressed in specific subsets of nociceptive sensory neurons.
Cell., 106 (2001), pp. 619-632
Medline
[51]
P.M. Lembo, E. Grazzini, T. Groblewski, D. O’Donnell, M.O. Roy, J. Zhang, et al.
Proenkephalin A gene products activate a new family of sensory neuron-specific GPCRs.
Nat Neurosci., 5 (2002), pp. 201-209
http://dx.doi.org/10.1038/nn815 | Medline
[52]
S.S. Choi, B.T. Lahn.
Adaptive evolution of MRG, a neuron-specific gene family implicated in nociception.
Genome Res., 13 (2003), pp. 2252-2259
http://dx.doi.org/10.1101/gr.1431603 | Medline
[53]
F. Burki, H. Kaessmann.
Birth and adaptive evolution of a hominoid gene that supports high neurotransmitter flux.
Nat Genet., 36 (2004), pp. 1061-1063
http://dx.doi.org/10.1038/ng1431 | Medline
[54]
P. Shashidharan, T.M. Michaelidis, N.K. Robakis, A. Kresovali, J. Papamatheakis, A. Plaitakis.
Novel human glutamate dehydrogenase expressed in neural and testicular tissues and encoded by an X-linked intronless gene.
J Biol Chem., 269 (1994), pp. 16971-16976
Medline
[55]
A. Plaitakis, C. Spanaki, V. Mastorodemos, I. Zaganas.
Study of structure-function relationships in human glutamate dehydrogenases reveals novel molecular mechanisms for the regulation of the nerve tissue-specific (GLUD2) isoenzyme.
Neurochem Int., 43 (2003), pp. 401-410
Medline
[56]
J.M. Young, C. Friedman, E.M. Williams, J.A. Ross, L. Tonnes-Priddy, B.J. Trask.
Different evolutionary processes shaped the mouse and human olfactory receptor gene families.
Hum Mol Genet., 11 (2002), pp. 535-546
Medline
[57]
Y. Gilad, O. Man, S. Pääbo, D. Lancet.
Human specific loss of olfactory receptor genes.
Proc Natl Acad Sci U S A., 100 (2003), pp. 3324-3327
http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0535697100 | Medline
[58]
H.H. Stedman, B.W. Kozyak, A. Nelson, D.M. Thesier, L.T. Su, D.W. Low, et al.
Myosin gene mutation correlates with anatomical changes in the human lineage.
Nature., 428 (2004), pp. 415-418
http://dx.doi.org/10.1038/nature02358 | Medline
[59]
D. Neill.
Cortical evolution and human behaviour.
Brain Res Bull., 74 (2007), pp. 191-205
http://dx.doi.org/10.1016/j.brainresbull.2007.06.008 | Medline
[60]
G.H. Perry, B.C. Verrelli, A.C. Stone.
Comparative analyses reveal a complex history of molecular evolution for human MYH16.
Mol Biol Evol., 22 (2005), pp. 379-382
http://dx.doi.org/10.1093/molbev/msi004 | Medline
[61]
M.C. King, A.C. Wilson.
Evolution at two levels in humans and chimpanzees.
Science., 188 (1975), pp. 107-116
Medline
[62]
T.M. Preuss, M. Cáceres, M.C. Oldham, D.H. Geschwind.
Human brain evolution: Insights from microarrays.
Nat Rev Genet., 5 (2004), pp. 850-860
http://dx.doi.org/10.1038/nrg1469 | Medline
[63]
P. Khaitovich, W. Enard, M. Lachmann, S. Pääbo.
Evolution of primate gene expression.
Nat Rev Genet., 7 (2006), pp. 693-702
http://dx.doi.org/10.1038/nrg1940 | Medline
[64]
M.V. Rockman, M.W. Hahn, N. Soranzo, F. Zimprich, D.B. Goldstein, G.A. Wray.
Ancient and recent positive selection transformed opioid cis-regulation in humans.
PLoS Biol., 3 (2005), pp. e387
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.0030387 | Medline
[65]
C.D. Bustamante, A. Fledel-Alon, S. Williamson, R. Nielsen, M.T. Hubisz, S. Glanowski, et al.
Natural selection on protein-coding genes in the human genome.
Nature., 437 (2005), pp. 1153-1157
http://dx.doi.org/10.1038/nature04240 | Medline
[66]
R.A. Gibbs, J. Rogers, M.G. Katze, R. Bumgarner, G.M. Weinstock, E.R. Mardis, et al.
Evolutionary and biomedical insights from the rhesus macaque genome.
Science., 316 (2007), pp. 222-234
http://dx.doi.org/10.1126/science.1139247 | Medline
[67]
K.S. Pollard, S.R. Salama, B. King, A.D. Kern, T. Dreszer, S. Katzman, et al.
Forces shaping the fastest evolving regions in the human genome.
PLoS Genet., 2 (2006), pp. e168
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.0020168 | Medline
[68]
S. Prabhakar, J.P. Noonan, S. Pääbo, E.M. Rubin.
Accelerated evolution of conserved noncoding sequences in humans.
Science., 314 (2006), pp. 786
http://dx.doi.org/10.1126/science.1130738 | Medline
[69]
R. Haygood, O. Fedrigo, B. Hanson, K.D. Yokoyama, G.A. Wray.
Promoter regions of many neural- and nutrition-related genes have experienced positive selection during human evolution.
Nat Genet., 39 (2007), pp. 1140-1144
http://dx.doi.org/10.1038/ng2104 | Medline
[70]
E.C. Bush, B.T. Lahn.
A genome-wide screen for noncoding elements important in primate evolution.
BMC Evol Biol., 8 (2008), pp. 17
http://dx.doi.org/10.1186/1471-2148-8-17 | Medline
[71]
P. Gagneux, A. Varki.
Genetic differences between humans and great apes.
Mol Phylogenet Evol., 18 (2001), pp. 2-13
http://dx.doi.org/10.1006/mpev.2000.0799 | Medline
[72]
J.J. Yunis, J.R. Sawyer, K. Dunham.
The striking resemblance of high-resolution G-banded chromosomes of man and chimpanzee.
Science., 208 (1980), pp. 1145-1148
Medline
[73]
J. Wienberg, R. Stanyon.
Comparative chromosome painting of primate genomes.
ILARJ., 39 (1998), pp. 77-91
[74]
B.P. Chowdhary, T. Raudsepp, L. Frönicke, H. Scherthan.
Emerging patterns of comparative genome organization in some mammalian species as revealed by Zoo-FISH.
Genome Res., 8 (1998), pp. 577-589
Medline
[75]
A. Jauch, J. Wienberg, R. Stanyon, N. Arnold, S. Tofanelli, T. Ishida, et al.
Reconstruction of genomic rearrangements in great apes and gibbons by chromosome painting.
Proc Natl Acad Sci U S A., 89 (1992), pp. 8611-8615
Medline
[76]
J.J. Yunis, O. Prakash.
The origin of man: A chromosomal pictorial legacy.
Science., 215 (1982), pp. 1525-1530
Medline
[77]
F. Bigoni, U. Koehler, R. Stanyon, T. Ishida, J. Wienberg.
Fluorescene in situ hybridization establishes homology between human and silvered leaf monkey chromosomes, reveals reciprocal translocations between chromosomes homologous to human Y/5, 1/9, and 6/16, and delineates a X(1)X(2)Y(1)Y(2)/X(1) X(1)X(2)X(2) sex-chromosome system.
Am J Phys Anthropol., 102 (1997), pp. 315-327
http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1096-8644(199703)102:3<315::AID-AJPA2>3.0.CO;2-U | Medline
[78]
F. Bigoni, R. Stanyon, U. Koehler, A.M. Morescalchi, J. Wienberg.
Mapping homology between human and black and white colobine monkey chromosomes by fluorescent in situ hybridization.
Am J Primatol., 42 (1997), pp. 289-298
http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2345(1997)42:4<289::AID-AJP4>3.0.CO;2-T | Medline
[79]
J. Wienberg, A. Jauch, H.J. Lüdecke, G. Senger, B. Horsthemke, U. Claussen, et al.
The origin of human chromosome 2 analyzed by comparative chromosome mapping with a DNA microlibrary.
Chromosome Res., 2 (1994), pp. 405-410
Medline
[80]
T. Haaf, M. Schmid.
Chromosome heteromorphisms in the gorilla karyotype. Analyses with distamycin A/DAPI, quinacrine and 5-azacytidine.
J Hered., 78 (1987), pp. 287-292
Medline
[81]
J.W. Ijdo, A. Baldini, D.C. Ward, S.T. Reeders, R.A. Wells.
Origin of human chromosome 2: An ancestral telomere-telomere fusion.
Proc Natl Acad Sci U S A., 88 (1991), pp. 9051-9055
Medline
[82]
M. Ventura, C.R. Catacchio, C. Alkan, T. Marques-Bonet, S. Sajjadian, T.A. Graves, et al.
Gorilla genome structural variation reveals evolutionary parallelisms with chimpanzee.
Genome Res., 21 (2011), pp. 1640-1649
http://dx.doi.org/10.1101/gr.124461.111 | Medline
[83]
Y. Fan, E. Linardopoulou, C. Friedman, E. Williams, B.J. Trask.
Genomic structure and evolution of the ancestral chromosome fusion site in 2q13-2q14.1 and paralogous regions on other human chromosomes.
Genome Res., 12 (2002), pp. 1651-1662
http://dx.doi.org/10.1101/gr.337602 | Medline
[84]
M. Nieves, E.H. de Oliveira, P.J. Amaral, C.Y. Nagamachi, J.C. Pieczarka, M.C. Mühlmann, et al.
Analysis of the heterochromatin of Cebus (Primates, Platyrrhini) by micro-FISH and banding pattern comparisons.
J Genet., 90 (2011), pp. 111-117
Medline
[85]
B.M. Wallace, M.A. Hultén.
Meiotic chromosome pairing in the normal human female.
Ann Hum Genet., 49 (1985), pp. 215-226
Medline
[86]
H. Hirai, K. Matsubayashi, K. Kumazaki, A. Kato, N. Maeda, H.S. Kim.
Chimpanzee chromosomes: retrotransposable compound repeat DNA organization (RCRO) and its influence on meiotic prophase and crossing-over.
Cytogenet Genome Res., 108 (2005), pp. 248-254
http://dx.doi.org/10.1159/000080823 | Medline
[87]
S. Monfouilloux, H. Avet-Loiseau, V. Amarger, I. Balazs, C. Pourcel, G. Vergnaud.
Recent human-specific spreading of a subtelomeric domain.
Genomics., 51 (1998), pp. 165-176
http://dx.doi.org/10.1006/geno.1998.5358 | Medline
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UN MENSAJE DE SABIDURÍA. RAMÓN BAYÉS, PSICÓLOGO Y ESCRITOR

25 may 2022

La persona es un viaje. Que cada viaje sea único, que sea un viaje consciente”, dice a los jóvenes el psicólogo Ramón Bayés.

Tiene 91 años y ha dedicado toda su vida a investigar el alma humana, indagando en cuestiones como el paso del tiempo, el afrontamiento de la muerte, la identidad, la felicidad, el duelo o la pérdida.

Esta majestuosa cara Don Ramon que usted tiene , hace que se le preste atención, pero nada mas.

El afrontar estas terribles montañas que usted menciona, solo lo pueden hacer los ángeles superdotados.

Los demás, el paso del tiempo, el afrontamiento de la muerte, la identidad, la felicidad, el duelo o la pérdida , esto solo lo hacen los elegidos, los demás, los hombres de a pie, no saben hacer esto ni mucho menos.

Vivimos en un valle de lagrimas, desde siempre, y las pocas personas que pueden hacer esta heroicidades, son misticos.

Los demás Don Ramon, estamos torturados por el cada día que no solo no esta en nuestras manos, sino que no sabemos de donde viene.

Sobre estas iniquidades que nos plantea el cada día, no solo no sabemos hacer nada y además nos empeoran.

Los Jinetes de la Apocalipsis, han existido y existen desde siempre.

“Dios mio que maldades existen se repiten y no se reparan”

Como psicólogo, ha dedicado más de seis décadas a ayudar a las personas a afrontar la enfermedad, a despedirse de la vida con sosiego y a soportar las pérdidas. A finales de los 70 se especializó en el campo de la Psicología de la Salud, trabajando con pacientes de cáncer, VIH y unidades de cuidados paliativos. Es doctor en Filosofía y Letras por la Universidad de Barcelona y diplomado en Psicología Clínica por la misma universidad. Desde el año 2002 ejerce como profesor emérito en la Universidad Autónoma de Barcelona. Es autor de más de 700 publicaciones especializadas y de divulgación. También ha escrito numerosos libros, entre los que destacan ‘Afrontando la vida, esperando la muerte (2006), ‘Vivir: guía para una jubilación activa’ (2009), ‘El psicólogo que buscaba la serenidad’ (2010), ‘El reloj emocional: sobre el tiempo y la vida (2018) y ‘Un largo viaje por la vida (2019

¿Qué consejo le darías a alguien que empieza a aprender en la vida? Que escuche. Mi vida ha dado muchos saltos. He hecho muchas cosas, he vivido muchas cosas, he estado por muchas partes. Quizás la característica que ha permanecido y permanece es la curiosidad.

Entonces, yo una cosa que recomiendo a la gente, a los alumnos, es que estén atentos, que estén atentos a lo que está pasando. Hay que abrir los ojos, hay que realmente abrir los oídos y conservar, si es posible, hasta el final del pensamiento, la curiosidad. Tenemos un conocimiento que es el de las universidades, que es el de los colegios, y tenemos otro conocimiento que vamos adquiriendo a medida que tenemos experiencia, a medida que conocemos gente, que conocemos países, que conocemos culturas. Y en un momento determinado valen los dos. Es decir, este es un programa de aprendizaje. Yo recomendaría el cine, el teatro, la poesía. Aunque uno haga Ingeniería o aunque uno haga Medicina, necesita realmente de los libros, necesita la savia que proporcionan las experiencias de otras personas. Pero es importante la riqueza interior, y esta se adquiere a través de la experiencia, por una parte, a través, también, de los colegios, las universidades o el Bachillerato o lo que sea. Pero esto no es suficiente. Lo importante, si hay jóvenes que me van a oír, es ser crítico, es decir, no ser dogmático. El dogmatismo no lleva a ninguna parte, sea de derechas, sea de izquierdas, sea de donde sea. Hay que valorar las cosas y hay que tener un punto de vista original, un punto de vista que intente ser útil.

No siempre se consigue, pero que busques la verdad a través de la crítica, a través de la autocrítica, a través de lo que tú puedas aportar. La verdad no existe en absoluto. Como absoluto existen verdades subjetivas. Y hay un punto que para mí es muy importante, y es el punto de qué es la persona. La persona es el viaje. La persona es un viaje y cada viaje es distinto. Somos únicos. Cada uno no tiene doble. Si él no lo hace, quedará por hacer por toda la eternidad. La vida es cambio. La vida es búsqueda, la vida es camino. Lo importante no es llegar a Ítaca, lo importante es el viaje. El viaje es lo que depende de nosotros. Que sea un viaje consciente, que sea un viaje lleno de aventuras, que sea un viaje rico en experiencias de todo tipo. Por eso, el profesor siempre tiene que sembrar, porque no sabe si su grano o el grano que intenta caer en buena tierra o no, y a veces puedes cambiar la vida de una persona en diez minutos. Y esto es factible, pero hay que estar atento.

Hay que compartir lo que uno tiene. Bertrand Russell dice: «¿Para qué estamos en el mundo?». Dice: «Para dos cosas: para ampliar el conocimiento y para ampliar el amor». Estamos en el mundo para que sea mejor desde el momento en que podamos, en la medida que podamos, como sepamos. Y esta es nuestra misión. Y ser independientes y procurar que los jóvenes sean independientes.

Perdoneme profesor si parezco atrevido y digo esto que sigue:

Soy Neurocirujano vocacional, hijo de un obrero, que lo pase “ducas” de niño y joven y ahora vivo cómodo.

Pero el entorno, inmodificable de nuestros días, no te deja respirar.

Otra cosa es que sea un buen torero y sepas dar “largas cambias”, lo demás respetado señor no hay quien lo soporte.

Mire el periódico o la Tv y vera lo poco que el ser humano se ha puesto de acuerdo en estos pocos millones de años en que solo usa su torpe cerebro.

Si, torpe, porque a lo largo de este tiempo que ha vivido, solo usa las guerras y los desniveles sociales y sobre todo no consigue ponerse de acuerdo.
Pero no crea que soy agorero, solo, confió que cuando este cerebro se termine de reparar y use sus piezas de manera adecuada, seguro que va a surgir el amor en todas sus dimensiones y sobre todo, conseguirá un acuerdo extenso. Conseguirá ponerse de acuerdo, y tirara a la basura el libro de la apocalipsis.

Mientras tanto tenemos que confortarnos, no en que somos torpes y malos, sino que nuestro cerebro a través de los tiempos no sabe prevenir ni reparar los daños.

“Esto, el cerebro que estamos usando no lo sabe hacer”

¿Y si pensáramos, que el cerebro no esta bien construido , o no esta bien terminado, y en consecuencia no sabe adaptarse y no funciona bien. Y repite los cuatro Jinetes de la Apocalisis para abreviar.?

LA REACCIÓN DE LUCHA O HUIDA , es un mecanismo automático de supervivencia que prepara al organismo para tomar desiciones. Todas las sensaciones producidas por el cuerpo suceden por buenas razones – preparar el cuerpo para huir o luchar– y se vuelven patológicas cuando ocurren sin ser necesarias.

¿Que papel tienen la cronicidad de este reflejo en las patologías psiquiátricas que soporta nuestro tiempo?

El pensamiento rápido ayuda a evaluar el peligro y tomar decisiones rápidas. Puede ser muy difícil concentrarse en algo aparte del peligro (o rutas de escape) cuando está activa la reacción de lucha o huida

Para activar esta respuesta de lucha o huida, las hormonas del estrés como el cortisol y la adrenalina son liberadas por las glándulas suprarrenales. Ayudan a nuestro cuerpo a movilizarse con rapidez para huir del peligro.

Estas función esta encomendada al sistema nervioso simpático y parasimpático? Por lo menos en parte.

Sistema Nervioso Simpático: encargado de regular las respuestas corporales de activación. Sistema Nervioso Parasimpático: responsable de volver al estado de equilibrio y conservación después de la activación del sistema simpático.

Es fácil ver que la respuesta de luchar o huir es esencial en algunas situaciones.

Sin duda, la capacidad del cuerpo para manipular los músculos lisos, los músculos cardíacos y las glándulas con el fin de producir reacciones más rápidas y más fuertes cuando las necesites, puede salvar la vida.

Sin embargo, también es fácil ver que si no puedes percibir situaciones verdaderamente peligrosas con precisión, puedes encender la respuesta de lucha o huida con más frecuencia de la necesaria. El punto aquí es que el sistema de lucha o huida, el sistema nervioso simpático, se active cuando no es necesario.

El corazón late mas rápido y fuerte cuando se hace un esfuerzo voluntario, pero no es bueno cuando estás sentado en tu escritorio tratando de terminar un informe. Ambos son una respuesta fisiológicas de estrés, pero la segunda inadecuada y enfermiza.

«Si la respuesta al medio es excesiva o prolongada, puede surgir cualquiera de una variedad de trastornos clínicos».

En otras palabras, activar la respuesta de lucha o huida con demasiada frecuencia puede provoca graves daños para la salud, sobre todo la ANSIEDAD.

La activación frecuente a largo plazo de la respuesta de lucha o huida es a menudo sinónimo de un fenómeno de salud llamado estrés crónico.

El estrés crónico ocurre cuando «el sistema de alarma permanece activado durante un largo período de tiempo.

Algo hace que en la evolución sobre todo de la gestión de las emociones, la maquina que lo dirige y lo pone en contacto con el lóbulo inteligente “ DIENCEFALO Y CEREBRO”, no terminan de estar ajustado y repiten maniobras que conducen por su repetición a la angustia y esto no se modifica por ahora con la voluntad.

En una palabra, estamos mal terminados pero con la esperanza de que la evolución conseguirá que nuestras estructuras cerebrales se pongan de acuerdo y puedan pensar bondadosamente y nos den la paz.

Quizas el desarrollo de una nueva parte de nuestro cerebro, sea capaz de organizar al lóbulo límbico y quitarle sus impertinencias.

La Dolicocefalia tan apuntada a lo largo de la historia, podría acoger a un cerebro mas grande y sabio.

Mientras que Dios reparta suerte

Que Dios le bendiga profesor RAMÓN BAYÉS

 

TERAPIA EXPERIMENTAL PARA LA ELA

La esclerosis lateral amiotrófica, o ELA, es una enfermedad progresiva del sistema nervioso que afecta las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal, y causa pérdida del control muscular.

No hay evidencias de que la enfermedad sea contagiosa. En un pequeño porcentaje aparece la ELA “familiar” con un componente genético hereditario. Sin embargo, el 90-95% de casos de ELA son “esporádicos” esto es, no se transmiten a los hijos. La ELA se creía una enfermedad rara.

La ELA a menudo se llama enfermedad de Lou Gehrig, en honor al jugador de béisbol al que se le diagnosticó la enfermedad. Los médicos generalmente no saben por qué ocurre la ELA. Algunos casos son hereditarios. La ELA es una devastadora enfermedad que afecta a las neuronas motoras. En la mayoría de los casos provoca la muerte en un período de dos a cinco años después de su diagnóstico. Casos como el del reconocido cosmólogo Stephen Hawking, que sobrevivio a la enfermedad más de 50 años, son excepcionales.

La ELA Característicamente produce pérdida de fuerza y atrofia muscular que comienza generalmente por una mano o pierna, afectándose posteriormente el resto de extremidades. Es frecuente que los pacientes observen pequeñas contracciones de algunas partes de su musculatura (fasciculaciones) o calambres dolorosos con los movimientos.

La enfermedad puede producir también dificultad para tragar (disfagia), pronunciar algunas palabras (disartria) o respirar con normalidad (disnea). La progresión de la enfermedad es normalmente irregular, es decir, asimétrica (la enfermedad progresa de modo diferente en cada parte del cuerpo). A veces, la progresión es muy lenta, desarrollándose a los largo de los años y teniendo períodos de estabilidad con un variable grado de incapacidad.

En ningún momento se afectan las facultades intelectuales, ni los órganos de los sentidos (oído, vista, gusto u olfato) ni hay afectación de los esfínteres ni de la función sexual.

La enfermedad cursa sin dolor aunque la presencia de calambres y la pérdida de la movilidad y función muscular acarrean cierto malestar. En algunos casos, aparecen síntomas relacionados con alteraciones de la afectividad (lloros, risas inapropiadas o, en general, respuestas emocionales desproporcionadas como reacción a la afectación física).

UN MECANISMO TOXICO CAUSA LA ELA

Un nuevo mecanismo tóxico que bloquea cualquier reacción celular que use ácidos nucleicos originaría la muerte de las neuronas motoras en pacientes con ELA.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la “enfermedad de Lou Gehrig”, es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a las células nerviosas del cerebro y de la médula espinal. Las neuronas motoras van del cerebro a la médula espinal y de la médula espinal a los músculos de todo el cuerpo.

A-mio-trófica proviene del griego. «A» significa sin o carente. «Mio» se refiere a los músculos, y «trófica» significa alimentación: «Sin alimentación a los músculos». Cuando un músculo no es alimentado, se «atrofia» o se desgasta. «Lateral» identifica las áreas de la médula espinal donde se localizan partes de las células nerviosas que dan señales y controlan los músculos. A medida que esta área se va degenerando, produce la cicatrización o el endurecimiento («esclerosis») en la región.

A medida que las neuronas motoras se van degenerando, dejan de enviar impulsos a las fibras musculares que normalmente resultan en el movimiento muscular. Los primeros síntomas de la ELA a menudo incluyen una mayor debilidad muscular, especialmente en brazos y piernas, en el habla, en la acción de tragar o en la respiración. Cuando los músculos dejan de recibir los mensajes de las neuronas motoras que requieren para funcionar, se empiezan a atrofiar (se vuelven más pequeños). Las extremidades se empiezan a ver más «delgadas», a medida que se atrofia el tejido muscular.

Astas anteriores de   la médula espinal con atrofia, degeneración y cromatolisis de neuronas

Desmielinización de cordones laterales de medula espinal

FACTORES de riesgo para la ELA

Factor hereditario. Entre el 5 y el 10 % de las personas con esclerosis lateral amiotrófica la heredaron (esclerosis lateral amiotrófica familiar). La mayoría de los hijos de personas con esclerosis lateral amiotrófica familiar tienen un 50 % de probabilidades de desarrollar la enfermedad.

En casi la mitad de estos casos de ELA familiar el origen está en un gen llamado C9ORF72 en el cual, sus mutaciones tienen un papel destacable.

La pregunta clave es por qué las mutaciones en este gen destruyen a las neuronas motoras. Según Óscar Fernández-Capetillo, responsable del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, se ha descubierto un mecanismo que explica la toxicidad derivada de mutaciones en el gen C9ORF72.

“A principios de 2011 se descubrió que la mutación más frecuente en pacientes de ELA se encuentra en este gen. Pocos años después, se confirma que esta mutación acaba produciendo unos pequeños péptidos que son tóxicos, pero se desconocía el mecanismo que conducía a ello y que ahora se ha identificado en el CNIO»,

En la mutación del C9ORF72 de los pacientes con ELA existe una pequeña secuencia repetida de ADN que, en personas no enfermas suele ser de unas 8-10 copias, y que en estos pacientes está expandida hasta ciento de veces. “Esta expansión de repeticiones se traducen en proteínas que generan unos pequeños péptidos que son tóxicos, un fenómeno que, por otra parte, se ha observado en otros contextos de la naturaleza humana y para el que hemos desarrollado un modelo que los conecta a todos y explica así estos problemas tan generalizados”.

El mecanismo tóxico identificado y que está asociado a un gen concreto, el C9ORF72, “no se descarta la posibilidad que otras mutaciones relacionadas con ELA estén actuando de manera similar, es decir, bloqueando el ADN y ARN de las neuronas motoras”.

Aprender a aliviar la toxicidad de estos péptidos puede ser útil también para abordar los casos de ELA no asociados a C9ORF72, lo que englobaría a la enfermedad en su conjunto.

“la gran mayoría de las mutaciones halladas en pacientes de ELA son en proteínas que se unen a ARN, y generalmente lo que hacen estas mutaciones es impedir la unión de estas proteínas al ARN».

Además, las células de estos pacientes también tienen problemas muy generales con sus ácidos nucleicos, por lo que «pensamos que, aunque las mutaciones en C9ORF72 afectan a solo una parte de los pacientes de ELA, el mecanismo subyacente a la toxicidad de las neuronas puede que no sea muy diferente, en lo fundamental, a lo que pasa en el resto de los casos de esta enfermedad”.

La ELA podría estar provocada por hongos

Científicos españoles han descrito la posible etiología de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Proponen que la causa de esta enfermedad se debe a la infección con especies de hongos. El mismo equipo ha presentado evidencias que vinculan las infecciones fúngicas con otras enfermedades neurodegenerativas.

 

 

Análisis de inmunohistoquímica de secciones cerebrales de la corteza frontal de una persona control y de un paciente diagnosticado de ELA (ALS11). El núcleo de las células se tiñó con DAPI (azul), mientras que las células de hongo se detectaron con un anticuerpo específico (verde) y la tubulina celular se muestra en rojo. /UAM-ISCIII

El grupo de investigación que lidera Luis Carrasco en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), centro mixto UAM-CSIC, ha encontrado proteínas fúngicas y DNA de varias especies de hongos en cerebro y líquido cefalorraquídeo de pacientes que padecieron ELA (esclerosis lateral amiotrófica).

Las distintas especies de micosis encontradas (entre otras Candida albicans, Cryptococcus spp. y Malasezzia spp.) podrían ser la causa de dicha enfermedad, según proponen los investigadores en un trabajo publicado en el International Journal of Biological Sciences.

“Nuestros estudios sobre cortes de tejido de cerebro demuestran la existencia de material fúngico y corpúsculos intracelulares, a los que hemos denominado endomicosomas. Estas estructuras fúngicas pueden detectarse mediante inmunofluorescencia, usando anticuerpos que reaccionan específicamente contra proteínas de hongos”, asegura Carrasco.

El equipo de Luis Carrasco, que lleva varios años estudiando la posible etiología de estas enfermedades, ha publicado recientemente distintos trabajos que también vinculan las infecciones fúngicas con el alzhéimer y la esclerosis múltiple.

Además, la diversidad en la evolución y la severidad en los síntomas clínicos observados en este tipo de enfermedades parecen estar relacionadas con el trasfondo genético de cada persona y el estado de su sistema inmune.

Según los autores la comprobación definitiva de que las enfermedades neurodegenerativas están causadas por infecciones con hongos podría obtenerse mediante ensayos clínicos adecuados, los cuales deberían realizarse en hospitales con la colaboración de las compañías farmacéuticas que elaboran compuestos antifúngicos.
En el trabajo también han participado investigadores del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).

La autoridad canadiense ha dado su visto bueno provisional con la condición de que la farmacéutica proporcione más pruebas de que el compuesto AMX0035 funciona El economista, banquero y creador de la fundación que lleva su nombre, Francisco Luzón, enfermo de ELA, durante un curso sobre biología molecular celebrado en la Universidad Internacional Menéndez Pelayo.

Canadá ha aprobado una terapia experimental para la ELA (esclerosis lateral amiotrófica), el trastorno neurológico mortal y paralizante , que agrega una nueva opción de tratamiento para una enfermedad para la que existen pocas terapias efectivas, según recoge un artículo publicado en The New York Times.

La aprobación, la primera en el mundo para el tratamiento, AMX0035,-que se comercializará en Canadá como Albrioza-, se ha realizado con la condición de que la compañía farmacéutica proporcione más pruebas de que el tratamiento funciona. Es probable que sea de gran interés para los pacientes con ELA en Estados Unidos, donde la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) está evaluando la misma terapia, lo que ha planteado dudas sobre la eficacia del tratamiento.

El artículo de The New York Times explica que una revisión de la FDA de principios de este año encontró que la terapia era segura, pero dijo que no había suficiente evidencia de que fuera efectiva para ayudar a los pacientes a vivir más tiempo o para reducir la velocidad a la que pierden funciones como el control muscular, hablar o respirar sin ayuda. Un comité de asesores independientes de la FDA votó por un estrecho margen en marzo que terapia no estaba lista para su aprobación.

Se había programado que la agencia reguladora de EEUU emitiera una decisión a final este mes, pero finalmente ha extendido la fecha límite hasta el próximo 29 de septiembre, diciendo que necesitaba más tiempo para revisar los análisis adicionales de los datos presentados por la compañía.

Mientras tanto, Calaneet Balas, presidente y director ejecutivo de la Asociación de ELA (ALS Association en inglés), una de las organizaciones de defensa de los pacientes que presionan para obtener la aprobación de la FDA, dijo: «Esperamos que los estadounidenses que viven con ELA intenten acceder a Albrioza en Canadá, tal como hemos escuchado hay personas que intentan comprarlo en Amazon».

Solo hay dos medicamentos para la ELA aprobados en EEUU: riluzol, que puede extender la supervivencia varios meses, y edaravone, que puede retrasar la progresión en aproximadamente un 33%.

Albrioza es una combinación de dos compuestos existentes en forma de un polvo de sabor amargo que se mezcla con agua y se bebe o se ingiere a través de una sonda de alimentación dos veces al día. Es producido por una pequeña empresa de Massachusetts, Amylyx Pharmaceuticals, cuyos fundadores, Justin Klee y Joshua Cohen, concibieron la terapia cuando eran estudiantes en la Universidad de Brown hace menos de una década.

Su idea era que combinar taurursodiol, un suplemento que a veces se usa para regular las enzimas hepáticas, y fenilbutirato de sodio, un medicamento para un trastorno de urea pediátrico, que podría proteger las neuronas al prevenir la disfunción de dos estructuras en las células: las mitocondrias y el retículo endoplásmico.

Los datos que comparan Albrioza con un placebo provienen hasta ahora de un ensayo de fase 2 (que es más reducido que los estudios de fase 3, que generalmente requieren las agencias reguladoras); la información adicional provino de un estudio de extensión de etiqueta abierta que siguió a algunos pacientes después de que finalizó el ensayo, cuando estaban tomando el medicamento a sabiendas. La FDA generalmente requiere dos ensayos clínicos de un medicamento para su aprobación, pero en casos de enfermedad grave con pocos tratamientos disponibles, puede considerar la evidencia de un ensayo clínico más datos de respaldo adicionales.

La autoridad candiense (Health Canadá) dio luz verde a Albrioza bajo la fórmula llamada Aviso de Cumplimiento de Condiciones, que permite la aprobación de medicamentos que parecen prometedores para enfermedades graves, pero tienen evidencia incompleta de que funcionan. La condición central que estableció la agencia es que Amylyx «verifique el beneficio clínico de este medicamento» con datos de un ensayo clínico de fase 3 que está en marcha y se espera que concluya en 2024, según documentos de la agencia enviados a la compañía el viernes. La empresa también debe realizar estudios farmacológicos adicionales y proporcionar informes periódicos de seguridad. Además, la comunicación de la agencia advierte de que «se debe informar a los pacientes

Health Canada dijo en un comunicado: «Los canadienses que viven con ELA tienen opciones limitadas para su tratamiento. Tras una revisión exhaustiva de la información proporcionada por la compañía en su presentación de medicamentos, Health Canada concluyó que los beneficios de Albrioza superan los riesgos cuando se usa según lo previsto».

La FDA tiene un programa similar llamado aprobación acelerada que permite la aprobación condicional de medicamentos con evidencia incompleta de efectividad, pero ese programa también requiere que un compuesto demuestre que se dirige a parte del mecanismo biológico subyacente de una enfermedad. Los expertos han dicho que si Albrioza no obtiene la aprobación estándar de la FDA, es poco probable que cumpla con los criterios de aprobación acelerada porque se sabe muy poco sobre la biología subyacente de la ELA y cómo Albrioza podría abordarla.

El mes pasado, 38 médicos que tratan a pacientes con ELA enviaron una carta a la FDA solicitando la aprobación. La Asociación de ELA dijo que su campaña para la aprobación generó en las últimas semanas más de 6.000 correos electrónicos pidiendo a la agencia que diera luz verde al medicamento.

Un miembro del comité asesor independiente de la FDA, el Dr. G. Caleb Alexander, quien votó en marzo que no había pruebas suficientes de que la terapia funcionara, dijo que sigue pensando que la FDA debería esperar los resultados del ensayo de fase 3 y que «sería un error aprobarlo basándose solo en el ensayo único».

El Dr. Alexander, internista y epidemiólogo de la Escuela de Salud Pública Bloomberg de Johns Hopkins, dijo que había una necesidad desesperada de terapias efectivas para la ELA, pero que para Albrioza, «es desafortunado, pero la magnitud de la necesidad insatisfecha no se corresponde con la calidad de pruebas hasta la fecha.»

Añadió que «la aprobación en Canadá solo podría aumentar aún más la presión que a la que hace frente la FDA para dictaminar favorablemente y aprobar este producto».

Por lo general, es ilegal que los estadounidenses importen medicamentos que no han sido aprobados en los EEUU para uso personal. Pero el sitio web de la FDA enumera algunas excepciones que podrían aplicarse a Albrioza, incluso si el medicamento no tiene problemas de seguridad graves y si es para tratar «una afección grave para la cual no hay un tratamiento efectivo disponible en EEUU».

La Dra. Angela Genge, directora del Centro Global para la Excelencia de la Asociación de ELA en el Instituto Neurológico de Montreal, que recibió honorarios de Amylyx por formar parte de una junta asesora, dijo que los pacientes estadounidenses podrían recibir legalmente Albrioza en Canadá si fuera recetado por un médico canadiense y obtenido de una farmacia canadiense, aunque no serían incluidos para cobertura de seguro bajo el sistema público o privado de Canadá.

En una entrevista, Cohen y Klee se negaron a revelar el precio que Amylyx está considerando para Albrioza, diciendo que todavía se estaba negociando. Dijeron que la terapia estaría disponible en aproximadamente seis semanas para las personas que pagaban de forma privada, pero que llevaría más tiempo, posiblemente meses, para que las personas recibieran cobertura bajo el sistema público de Canadá. Amylyx ya ha proporcionado Albrioza sin costo bajo acuerdos de uso compasivo a 250 pacientes en los EEUU, señalaron.

Hasta el verano pasado, la FDA había recomendado que Amylyx no solicitara la aprobación hasta que el medicamento hubiera completado su ensayo de fase 3, pero en julio, los funcionarios comenzaron a sugerir que Amylyx presentara una solicitud de aprobación utilizando los datos existentes. La presión de los grupos de presión de la ELA se produjo tras la aprobación del nuevo fármaco para el Alzheimer, Aduhelm, que fue muy controverido, pues muchos expertos dijeron que no había datos suficientes de que Aduhelm funcionara.

En el ensayo de fase 2, dos tercios de los 137 participantes recibieron Albrioza y, durante 24 semanas, experimentaron una disminución un 25 % más lenta que los participantes que recibieron placebo: una disminución de 2,32 puntos menos en una escala de 48 puntos en ELA que califica 12 habilidades físicas , incluyendo caminar, hablar, tragar, vestirse, escribir a mano y respirar.

El estudio de extensión de etiqueta abierta involucró a 90 de esos pacientes, incluidos 34 del grupo de placebo, que comenzaron a tomar el medicamento unos siete meses después que los que lo habían recibido desde el principio. Los que recibieron el tratamiento durante más tiempo tuvieron una mediana de unos 6,5 meses más antes de ser hospitalizados, conectados a un ventilador o morir, informó Amylyx. Los investigadores involucrados en el estudio publicaron más datos el mes pasado que sugerían un beneficio adicional.

Amylyx financió la mayor parte de su investigación sobre Albrioza, pero la Asociación de ELA contribuyó con 2.2 millones de dólares, utilizando el dinero recaudado a través del Ice Bucket Challenge 2014 . Amylyx acordó usar las ventas del medicamento para pagar el 150% de la subvención de la asociación para financiar más investigaciones.

Los ensayos clínicos involucraron a pacientes que desarrollaron síntomas dentro de los 18 meses anteriores al ensayo y se vieron afectados en al menos tres regiones del cuerpo, generalmente signos de enfermedad de progreso rápido. La aprobación de Health Canada no marcado restricciones sobre qué pacientes con ELA podían tomar Albrioza, pero los fundadores de Amylyx y el Dr. Genge dijeron que es posible que tales limitaciones las establezca el sistema de cobertura canadiense o los formularios farmacéuticos en algunas provincias de Canadá, concluye el artículo de The New York Times.

Bibliografía:

Mayo Clinic Family Health Book (Libro de Salud Familiar de Mayo Clinic) 5.ª edición

Crawford TO.  From enigmatic to problematic.  The new molecular genetics of childhood spinal muscular atrophy. Neurology 46: 335-340, 1996.

Ikeda M et al: variable clinical symptoms in familiar amyotrofic lateral sclerosis with a novel point in the Cu/Zn superoxide dismutase gene.  Neurology 45: 2038-2041, 1995.

Dr Angela Genge Executive Director, Clinical Research Unit, Montreal Neurological Institute and Hospital : «ALS Drug Development Programs 2021: Overview of the international ALS drug development programs with the integration of Biomarkers in Early Phase development programs»

TERAPIA EXPERIMENTAL PARA LA ELA

La esclerosis lateral amiotrófica, o ELA, es una enfermedad progresiva del sistema nervioso que afecta las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal, y causa pérdida del control muscular.

No hay evidencias de que la enfermedad sea contagiosa. En un pequeño porcentaje aparece la ELA “familiar” con un componente genético hereditario. Sin embargo, el 90-95% de casos de ELA son “esporádicos” esto es, no se transmiten a los hijos. La ELA se creía una enfermedad rara.

La ELA a menudo se llama enfermedad de Lou Gehrig, en honor al jugador de béisbol al que se le diagnosticó la enfermedad. Los médicos generalmente no saben por qué ocurre la ELA. Algunos casos son hereditarios. La ELA es una devastadora enfermedad que afecta a las neuronas motoras. En la mayoría de los casos provoca la muerte en un período de dos a cinco años después de su diagnóstico. Casos como el del reconocido cosmólogo Stephen Hawking, que sobrevivio a la enfermedad más de 50 años, son excepcionales.

La ELA Característicamente produce pérdida de fuerza y atrofia muscular que comienza generalmente por una mano o pierna, afectándose posteriormente el resto de extremidades. Es frecuente que los pacientes observen pequeñas contracciones de algunas partes de su musculatura (fasciculaciones) o calambres dolorosos con los movimientos.

La enfermedad puede producir también dificultad para tragar (disfagia), pronunciar algunas palabras (disartria) o respirar con normalidad (disnea). La progresión de la enfermedad es normalmente irregular, es decir, asimétrica (la enfermedad progresa de modo diferente en cada parte del cuerpo). A veces, la progresión es muy lenta, desarrollándose a los largo de los años y teniendo períodos de estabilidad con un variable grado de incapacidad.

En ningún momento se afectan las facultades intelectuales, ni los órganos de los sentidos (oído, vista, gusto u olfato) ni hay afectación de los esfínteres ni de la función sexual.

La enfermedad cursa sin dolor aunque la presencia de calambres y la pérdida de la movilidad y función muscular acarrean cierto malestar. En algunos casos, aparecen síntomas relacionados con alteraciones de la afectividad (lloros, risas inapropiadas o, en general, respuestas emocionales desproporcionadas como reacción a la afectación física).

UN MECANISMO TOXICO CAUSA LA ELA

Un nuevo mecanismo tóxico que bloquea cualquier reacción celular que use ácidos nucleicos originaría la muerte de las neuronas motoras en pacientes con ELA.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la “enfermedad de Lou Gehrig”, es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a las células nerviosas del cerebro y de la médula espinal. Las neuronas motoras van del cerebro a la médula espinal y de la médula espinal a los músculos de todo el cuerpo.

A-mio-trófica proviene del griego. «A» significa sin o carente. «Mio» se refiere a los músculos, y «trófica» significa alimentación: «Sin alimentación a los músculos». Cuando un músculo no es alimentado, se «atrofia» o se desgasta. «Lateral» identifica las áreas de la médula espinal donde se localizan partes de las células nerviosas que dan señales y controlan los músculos. A medida que esta área se va degenerando, produce la cicatrización o el endurecimiento («esclerosis») en la región.

A medida que las neuronas motoras se van degenerando, dejan de enviar impulsos a las fibras musculares que normalmente resultan en el movimiento muscular. Los primeros síntomas de la ELA a menudo incluyen una mayor debilidad muscular, especialmente en brazos y piernas, en el habla, en la acción de tragar o en la respiración. Cuando los músculos dejan de recibir los mensajes de las neuronas motoras que requieren para funcionar, se empiezan a atrofiar (se vuelven más pequeños). Las extremidades se empiezan a ver más «delgadas», a medida que se atrofia el tejido muscular.

Astas anteriores de   la médula espinal con atrofia, degeneración y cromatolisis de neuronas

Desmielinización de cordones laterales de medula espinal

FACTORES de riesgo para la ELA

Factor hereditario. Entre el 5 y el 10 % de las personas con esclerosis lateral amiotrófica la heredaron (esclerosis lateral amiotrófica familiar). La mayoría de los hijos de personas con esclerosis lateral amiotrófica familiar tienen un 50 % de probabilidades de desarrollar la enfermedad.

En casi la mitad de estos casos de ELA familiar el origen está en un gen llamado C9ORF72 en el cual, sus mutaciones tienen un papel destacable.

La pregunta clave es por qué las mutaciones en este gen destruyen a las neuronas motoras. Según Óscar Fernández-Capetillo, responsable del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, se ha descubierto un mecanismo que explica la toxicidad derivada de mutaciones en el gen C9ORF72.

“A principios de 2011 se descubrió que la mutación más frecuente en pacientes de ELA se encuentra en este gen. Pocos años después, se confirma que esta mutación acaba produciendo unos pequeños péptidos que son tóxicos, pero se desconocía el mecanismo que conducía a ello y que ahora se ha identificado en el CNIO»,

En la mutación del C9ORF72 de los pacientes con ELA existe una pequeña secuencia repetida de ADN que, en personas no enfermas suele ser de unas 8-10 copias, y que en estos pacientes está expandida hasta ciento de veces. “Esta expansión de repeticiones se traducen en proteínas que generan unos pequeños péptidos que son tóxicos, un fenómeno que, por otra parte, se ha observado en otros contextos de la naturaleza humana y para el que hemos desarrollado un modelo que los conecta a todos y explica así estos problemas tan generalizados”.

El mecanismo tóxico identificado y que está asociado a un gen concreto, el C9ORF72, “no se descarta la posibilidad que otras mutaciones relacionadas con ELA estén actuando de manera similar, es decir, bloqueando el ADN y ARN de las neuronas motoras”.

Aprender a aliviar la toxicidad de estos péptidos puede ser útil también para abordar los casos de ELA no asociados a C9ORF72, lo que englobaría a la enfermedad en su conjunto.

“la gran mayoría de las mutaciones halladas en pacientes de ELA son en proteínas que se unen a ARN, y generalmente lo que hacen estas mutaciones es impedir la unión de estas proteínas al ARN».

Además, las células de estos pacientes también tienen problemas muy generales con sus ácidos nucleicos, por lo que «pensamos que, aunque las mutaciones en C9ORF72 afectan a solo una parte de los pacientes de ELA, el mecanismo subyacente a la toxicidad de las neuronas puede que no sea muy diferente, en lo fundamental, a lo que pasa en el resto de los casos de esta enfermedad”.

La ELA podría estar provocada por hongos

Científicos españoles han descrito la posible etiología de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Proponen que la causa de esta enfermedad se debe a la infección con especies de hongos. El mismo equipo ha presentado evidencias que vinculan las infecciones fúngicas con otras enfermedades neurodegenerativas.

 

 

Análisis de inmunohistoquímica de secciones cerebrales de la corteza frontal de una persona control y de un paciente diagnosticado de ELA (ALS11). El núcleo de las células se tiñó con DAPI (azul), mientras que las células de hongo se detectaron con un anticuerpo específico (verde) y la tubulina celular se muestra en rojo. /UAM-ISCIII

El grupo de investigación que lidera Luis Carrasco en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), centro mixto UAM-CSIC, ha encontrado proteínas fúngicas y DNA de varias especies de hongos en cerebro y líquido cefalorraquídeo de pacientes que padecieron ELA (esclerosis lateral amiotrófica).

Las distintas especies de micosis encontradas (entre otras Candida albicans, Cryptococcus spp. y Malasezzia spp.) podrían ser la causa de dicha enfermedad, según proponen los investigadores en un trabajo publicado en el International Journal of Biological Sciences.

“Nuestros estudios sobre cortes de tejido de cerebro demuestran la existencia de material fúngico y corpúsculos intracelulares, a los que hemos denominado endomicosomas. Estas estructuras fúngicas pueden detectarse mediante inmunofluorescencia, usando anticuerpos que reaccionan específicamente contra proteínas de hongos”, asegura Carrasco.

El equipo de Luis Carrasco, que lleva varios años estudiando la posible etiología de estas enfermedades, ha publicado recientemente distintos trabajos que también vinculan las infecciones fúngicas con el alzhéimer y la esclerosis múltiple.

Además, la diversidad en la evolución y la severidad en los síntomas clínicos observados en este tipo de enfermedades parecen estar relacionadas con el trasfondo genético de cada persona y el estado de su sistema inmune.

Según los autores la comprobación definitiva de que las enfermedades neurodegenerativas están causadas por infecciones con hongos podría obtenerse mediante ensayos clínicos adecuados, los cuales deberían realizarse en hospitales con la colaboración de las compañías farmacéuticas que elaboran compuestos antifúngicos.
En el trabajo también han participado investigadores del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).

La autoridad canadiense ha dado su visto bueno provisional con la condición de que la farmacéutica proporcione más pruebas de que el compuesto AMX0035 funciona El economista, banquero y creador de la fundación que lleva su nombre, Francisco Luzón, enfermo de ELA, durante un curso sobre biología molecular celebrado en la Universidad Internacional Menéndez Pelayo.

Canadá ha aprobado una terapia experimental para la ELA (esclerosis lateral amiotrófica), el trastorno neurológico mortal y paralizante , que agrega una nueva opción de tratamiento para una enfermedad para la que existen pocas terapias efectivas, según recoge un artículo publicado en The New York Times.

La aprobación, la primera en el mundo para el tratamiento, AMX0035,-que se comercializará en Canadá como Albrioza-, se ha realizado con la condición de que la compañía farmacéutica proporcione más pruebas de que el tratamiento funciona. Es probable que sea de gran interés para los pacientes con ELA en Estados Unidos, donde la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) está evaluando la misma terapia, lo que ha planteado dudas sobre la eficacia del tratamiento.

El artículo de The New York Times explica que una revisión de la FDA de principios de este año encontró que la terapia era segura, pero dijo que no había suficiente evidencia de que fuera efectiva para ayudar a los pacientes a vivir más tiempo o para reducir la velocidad a la que pierden funciones como el control muscular, hablar o respirar sin ayuda. Un comité de asesores independientes de la FDA votó por un estrecho margen en marzo que terapia no estaba lista para su aprobación.

Se había programado que la agencia reguladora de EEUU emitiera una decisión a final este mes, pero finalmente ha extendido la fecha límite hasta el próximo 29 de septiembre, diciendo que necesitaba más tiempo para revisar los análisis adicionales de los datos presentados por la compañía.

Mientras tanto, Calaneet Balas, presidente y director ejecutivo de la Asociación de ELA (ALS Association en inglés), una de las organizaciones de defensa de los pacientes que presionan para obtener la aprobación de la FDA, dijo: «Esperamos que los estadounidenses que viven con ELA intenten acceder a Albrioza en Canadá, tal como hemos escuchado hay personas que intentan comprarlo en Amazon».

Solo hay dos medicamentos para la ELA aprobados en EEUU: riluzol, que puede extender la supervivencia varios meses, y edaravone, que puede retrasar la progresión en aproximadamente un 33%.

Albrioza es una combinación de dos compuestos existentes en forma de un polvo de sabor amargo que se mezcla con agua y se bebe o se ingiere a través de una sonda de alimentación dos veces al día. Es producido por una pequeña empresa de Massachusetts, Amylyx Pharmaceuticals, cuyos fundadores, Justin Klee y Joshua Cohen, concibieron la terapia cuando eran estudiantes en la Universidad de Brown hace menos de una década.

Su idea era que combinar taurursodiol, un suplemento que a veces se usa para regular las enzimas hepáticas, y fenilbutirato de sodio, un medicamento para un trastorno de urea pediátrico, que podría proteger las neuronas al prevenir la disfunción de dos estructuras en las células: las mitocondrias y el retículo endoplásmico.

Los datos que comparan Albrioza con un placebo provienen hasta ahora de un ensayo de fase 2 (que es más reducido que los estudios de fase 3, que generalmente requieren las agencias reguladoras); la información adicional provino de un estudio de extensión de etiqueta abierta que siguió a algunos pacientes después de que finalizó el ensayo, cuando estaban tomando el medicamento a sabiendas. La FDA generalmente requiere dos ensayos clínicos de un medicamento para su aprobación, pero en casos de enfermedad grave con pocos tratamientos disponibles, puede considerar la evidencia de un ensayo clínico más datos de respaldo adicionales.

La autoridad candiense (Health Canadá) dio luz verde a Albrioza bajo la fórmula llamada Aviso de Cumplimiento de Condiciones, que permite la aprobación de medicamentos que parecen prometedores para enfermedades graves, pero tienen evidencia incompleta de que funcionan. La condición central que estableció la agencia es que Amylyx «verifique el beneficio clínico de este medicamento» con datos de un ensayo clínico de fase 3 que está en marcha y se espera que concluya en 2024, según documentos de la agencia enviados a la compañía el viernes. La empresa también debe realizar estudios farmacológicos adicionales y proporcionar informes periódicos de seguridad. Además, la comunicación de la agencia advierte de que «se debe informar a los pacientes

Health Canada dijo en un comunicado: «Los canadienses que viven con ELA tienen opciones limitadas para su tratamiento. Tras una revisión exhaustiva de la información proporcionada por la compañía en su presentación de medicamentos, Health Canada concluyó que los beneficios de Albrioza superan los riesgos cuando se usa según lo previsto».

La FDA tiene un programa similar llamado aprobación acelerada que permite la aprobación condicional de medicamentos con evidencia incompleta de efectividad, pero ese programa también requiere que un compuesto demuestre que se dirige a parte del mecanismo biológico subyacente de una enfermedad. Los expertos han dicho que si Albrioza no obtiene la aprobación estándar de la FDA, es poco probable que cumpla con los criterios de aprobación acelerada porque se sabe muy poco sobre la biología subyacente de la ELA y cómo Albrioza podría abordarla.

El mes pasado, 38 médicos que tratan a pacientes con ELA enviaron una carta a la FDA solicitando la aprobación. La Asociación de ELA dijo que su campaña para la aprobación generó en las últimas semanas más de 6.000 correos electrónicos pidiendo a la agencia que diera luz verde al medicamento.

Un miembro del comité asesor independiente de la FDA, el Dr. G. Caleb Alexander, quien votó en marzo que no había pruebas suficientes de que la terapia funcionara, dijo que sigue pensando que la FDA debería esperar los resultados del ensayo de fase 3 y que «sería un error aprobarlo basándose solo en el ensayo único».

El Dr. Alexander, internista y epidemiólogo de la Escuela de Salud Pública Bloomberg de Johns Hopkins, dijo que había una necesidad desesperada de terapias efectivas para la ELA, pero que para Albrioza, «es desafortunado, pero la magnitud de la necesidad insatisfecha no se corresponde con la calidad de pruebas hasta la fecha.»

Añadió que «la aprobación en Canadá solo podría aumentar aún más la presión que a la que hace frente la FDA para dictaminar favorablemente y aprobar este producto».

Por lo general, es ilegal que los estadounidenses importen medicamentos que no han sido aprobados en los EEUU para uso personal. Pero el sitio web de la FDA enumera algunas excepciones que podrían aplicarse a Albrioza, incluso si el medicamento no tiene problemas de seguridad graves y si es para tratar «una afección grave para la cual no hay un tratamiento efectivo disponible en EEUU».

La Dra. Angela Genge, directora del Centro Global para la Excelencia de la Asociación de ELA en el Instituto Neurológico de Montreal, que recibió honorarios de Amylyx por formar parte de una junta asesora, dijo que los pacientes estadounidenses podrían recibir legalmente Albrioza en Canadá si fuera recetado por un médico canadiense y obtenido de una farmacia canadiense, aunque no serían incluidos para cobertura de seguro bajo el sistema público o privado de Canadá.

En una entrevista, Cohen y Klee se negaron a revelar el precio que Amylyx está considerando para Albrioza, diciendo que todavía se estaba negociando. Dijeron que la terapia estaría disponible en aproximadamente seis semanas para las personas que pagaban de forma privada, pero que llevaría más tiempo, posiblemente meses, para que las personas recibieran cobertura bajo el sistema público de Canadá. Amylyx ya ha proporcionado Albrioza sin costo bajo acuerdos de uso compasivo a 250 pacientes en los EEUU, señalaron.

Hasta el verano pasado, la FDA había recomendado que Amylyx no solicitara la aprobación hasta que el medicamento hubiera completado su ensayo de fase 3, pero en julio, los funcionarios comenzaron a sugerir que Amylyx presentara una solicitud de aprobación utilizando los datos existentes. La presión de los grupos de presión de la ELA se produjo tras la aprobación del nuevo fármaco para el Alzheimer, Aduhelm, que fue muy controverido, pues muchos expertos dijeron que no había datos suficientes de que Aduhelm funcionara.

En el ensayo de fase 2, dos tercios de los 137 participantes recibieron Albrioza y, durante 24 semanas, experimentaron una disminución un 25 % más lenta que los participantes que recibieron placebo: una disminución de 2,32 puntos menos en una escala de 48 puntos en ELA que califica 12 habilidades físicas , incluyendo caminar, hablar, tragar, vestirse, escribir a mano y respirar.

El estudio de extensión de etiqueta abierta involucró a 90 de esos pacientes, incluidos 34 del grupo de placebo, que comenzaron a tomar el medicamento unos siete meses después que los que lo habían recibido desde el principio. Los que recibieron el tratamiento durante más tiempo tuvieron una mediana de unos 6,5 meses más antes de ser hospitalizados, conectados a un ventilador o morir, informó Amylyx. Los investigadores involucrados en el estudio publicaron más datos el mes pasado que sugerían un beneficio adicional.

Amylyx financió la mayor parte de su investigación sobre Albrioza, pero la Asociación de ELA contribuyó con 2.2 millones de dólares, utilizando el dinero recaudado a través del Ice Bucket Challenge 2014 . Amylyx acordó usar las ventas del medicamento para pagar el 150% de la subvención de la asociación para financiar más investigaciones.

Los ensayos clínicos involucraron a pacientes que desarrollaron síntomas dentro de los 18 meses anteriores al ensayo y se vieron afectados en al menos tres regiones del cuerpo, generalmente signos de enfermedad de progreso rápido. La aprobación de Health Canada no marcado restricciones sobre qué pacientes con ELA podían tomar Albrioza, pero los fundadores de Amylyx y el Dr. Genge dijeron que es posible que tales limitaciones las establezca el sistema de cobertura canadiense o los formularios farmacéuticos en algunas provincias de Canadá, concluye el artículo de The New York Times.

Bibliografía:

Mayo Clinic Family Health Book (Libro de Salud Familiar de Mayo Clinic) 5.ª edición

Crawford TO.  From enigmatic to problematic.  The new molecular genetics of childhood spinal muscular atrophy. Neurology 46: 335-340, 1996.

Ikeda M et al: variable clinical symptoms in familiar amyotrofic lateral sclerosis with a novel point in the Cu/Zn superoxide dismutase gene.  Neurology 45: 2038-2041, 1995.

Dr Angela Genge Executive Director, Clinical Research Unit, Montreal Neurological Institute and Hospital : «ALS Drug Development Programs 2021: Overview of the international ALS drug development programs with the integration of Biomarkers in Early Phase development programs»