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GEN GERMEN Y MACROFAGO

La idea de que las enfermedades neurodegenerativas, sobre todo el Alzheimer , estarían producidas por gérmenes sobre los que se deposita posteriormente macrófagos, TAU y Beta amiloide, es conocida.

Pero ahora se imbrincan el papel de los genes APOE y SLC1A2 en la sobreexpresión de estos genes se relaciona con su acumulación cerebral.

Desde hace años se conoce el papel de la proteína tau en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA), como también la importancia de los genes APOE y SLC1A2, aunque sin haberse establecido una relación clara entre todos ellos.

Un nuevo trabajo ha descrito por primera vez la asociación entre la acumulación de tau en determinadas zonas del cerebro y la sobreexpresión de APOE y SLCA1A2 en las mismas áreas.

«Cada región del cerebro tiene una composición diferente que atiende a su funcionalidad y a los tipos de células que hay, lo que hace que pueda haber más o menos sobreexpresión de la proteína», explica Víctor Montal.

La proteína tau tiene una función fisiológica muy importante, ya que es la encargada de mantener la estructura de las neuronas. Sin embargo, cuando esta proteína se fosforila, es decir, se produce la adición de un grupo fosfato, pierde esta función y acaba provocando la desintegración de la estructura neuronal.

APOE y SLC1A2, y laTau

Los investigadores estudiaron el patrón de propagación de tau en el cerebro por medio de técnicas de imagen PET y estudiaron su asociación con datos genéticos empleando técnicas transcriptómicas de alta resolución. «Observamos que existen gradientes específicos a lo largo de la red de propagación de tau en el cerebro. En particular, identificamos 577 genes cuya expresión está asociada con la propagación espacial de tau», Víctor Montal, investigador del IIB Sant Pau y primer firmante Foto: IIB SANT PAU.

De estos genes, los que tienen una mayor relevancia son APOE, que se ha asociado en múltiples estudios a la enfermedad de Alzheimer, y SLC1A2, un gen transportador del glutamato.

«Lo que observamos es que en aquellas regiones en las que se comenzaba a acumular tau inicialmente había dos genes que tenían mucha más expresión en comparación a las regiones en las que se acumulaba tau de forma más tardía.

¿Cómo se comportan estos genes?

Desde hace años se conoce que el gen APOE está muy relacionado con la acumulación de la proteína beta-amiloide y ahora varios trabajos están demostrando que «este gen está también muy relacionado con la proteína tau. La función de APOE es de transportador de lípidos a las neuronas y se expresa especialmente en los astrocitos».

«El otro gen, SLC1A2, es un transportador del glutamato. Es decir, coge el neurotransmisor glutamato de la hendidura sináptica y lo introduce en la neurona. Esto es muy interesante porque varios estudios han reportado que las neuronas excitatorias son más vulnerables a sufrir patología tau. De este modo, lo que hemos corroborado es que este gen puede ser la responsable de esta mayor vulnerabilidad en este grupo neuronal”, añade este investigador.

La hipótesis de los investigadores se resume en que tanto APOE como SLC1A2 pueden ser los responsables de promover una vulnerabilidad selectiva en algunas regiones cerebrales y poblaciones neuronales específicas a acumular tau (y no otras), dando lugar a la sintomatología característica de la enfermedad de Alzheimer.

«Las estrategias que se han diseñado hasta ahora para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer han resultado mayoritariamente un fracaso. Es una urgencia comprender mejor que sucede a nivel de bioquímica en esta enfermedad para poder desarrollar nuevas estrategias y nuestro trabajo profundiza en este sentido.

Pero al mismo tiempo, la infección no termina de ser desechada.

Las infecciones tratadas con atención hospitalaria especializada en edad temprana y media de la vida se asocian con un mayor riesgo posterior de padecer enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer (EA) y Parkinson (EP), pero no la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), según un nuevo estudio desarrollado en el Instituto Karolinska y publicado en PLOS Medicine.

En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron datos de personas diagnosticadas con EA, EP o ELA entre 1970 y 2016 en Suecia, así como cinco controles emparejados por caso, todos identificados a partir del Registro Nacional de Pacientes de Suecia. El análisis incluyó 291.941 casos de EA, 103.919 de EP y 10.161 de ELA. Una infección tratada en el hospital 5 o más años antes del diagnóstico se asoció con un 16% más de riesgo de EA y un 4% más de riesgo de EP, con riesgos similares observados para las infecciones bacterianas, víricas y de otro tipo y para los diferentes sitios de infección. El mayor riesgo de enfermedad se observó en personas con múltiples infecciones tratadas en el hospital antes de los 40 años, con más del doble de riesgo de EA y más de un 40% de aumento del riesgo de EP. No se observó ninguna asociación para la ELA, independientemente de la edad en el momento del diagnóstico.

Estos hallazgos sugieren que los eventos infecciosos pueden ser un desencadenante o amplificador de un proceso de enfermedad preexistente, lo que lleva a la aparición clínica de la enfermedad neurodegenerativa a una edad relativamente temprana, pero los autores advierten que, dada la naturaleza observacional del estudio, estos resultados no prueban formalmente una relación causal.

Nuevos fármacos para APOE

Así, es posible que se desarrollen nuevos fármacos que tengan como diana el gen APOE y para estos ensayos será muy importante poder seleccionar a los pacientes que obtendrían un beneficio mayor de participar.

«Saber cuanto de avanzada está la enfermedad en función de la expresión de APOE nos ayudará a diferenciar sujetos, pero a nivel práctico, la mejora del diagnóstico de la enfermedad no mejorará con nuestro trabajo”, puntualiza Montal, quien recalca que lo novedoso de su trabajo está no tanto en conocer el papel de tau en el desarrollo del Alzheimer como en entender el rol muy importante del gen APOE en la propagación de esta proteína».

Gérmenes en las enfermedades neurodegenerativas

Todas las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por el acumulo de proteínas en lugares múltiples que bloquean de forma progresivas , no solo funciones nerviosas sino múltiples estructuras de nuestra economía

Células de levaduras en depósitos de Amiloide

Es bastante probable que las enfermedades degenerativas y concretamente las neurodegenerativas, tengan un patrón microbiano y desde aquí desarrollen una respuesta inmunitaria que sea responsable de la destrucción cerebral

El Parkinson que se caracteriza por perdida de las estructuras dopaminérgicas donde se depositan  las proteínas cuerpos de Lewy.

Los cuerpos de Lewy son depósitos anormales de proteína llamada alfa-sinucleína.  Que son propias en la demencia producidas por estosl deposito de Pero saben que otras enfermedades, como el mal de Parkinson, también involucran la acumulación de esta proteína.

Demencia con cuerpos de Lewy y demencia por enfermedad de Parkinson. Ambos tipos causan los mismos cambios en el cerebro, y, con el tiempo, provocan los mismos síntomas. La principal diferencia es cuándo los síntomas cognitivos (del pensamiento) y del movimiento comienzan.

También la demencia con cuerpos de Lewy causa problemas con la habilidad de pensar similar a la enfermedad de Alzheimer . Posteriormente, causa otros problemas, como síntomas de movimiento, alucinaciones visuales y ciertos problemas del sueño. También causa más problemas con las actividades mentales que con la memoria.

La demencia por enfermedad de Parkinson comienza como un trastorno del movimiento. Primero causa los síntomas de la enfermedad de Parkinson, movimientos lentos, rigidez muscular, temblor y caminar arrastrando los pies. Más adelante, causa demencia.

La demencia con cuerpos de Lewy ocurre cuando se acumulan cuerpos de Lewy en partes del cerebro que controlan la memoria, el pensamiento y el movimiento.

Otras dos enfermedades neurodegenerativas tienen un acumulo anormal de proteínas, que actúan como macrofagos
El Alzheimer (AL) es una enfermedad neurodegenerativa, y la causa principal y más conocida en enfermedades demenciales, cuya característica principal es la pérdida de memoria. Su relación con la proteína amiloide y tau es indiscutible. Su acumulo en el lóbulo temporal entre otras zonas del cerebro mutila la funciones cognoscitiva y produce demencia.
La administración de proteínas  beta-amiloide fuera del cerebro, concretamente se inyectó en el vientre de los ratones y no en el cerebro. Aunque los sistemas inmunes de estos ratones estaban preparados para atacar al aislante nervioso o mielina, con la administración de la beta-amiloide se produjo todo lo contrario.

Así lo expresa Steinman: “Esta es la primera vez que la beta amiloide demuestra tener propiedades antiinflamatorias”
En definitiva, la beta-amiloide fuera del sistema nervioso central tendría propiedades como antiinflamatorio, todo lo contrario a lo que produce cuando se encuentra dentro del mismo cerebro o de los nervios.
El juego inflamatorio en enfermedades degenerativas, llegan siempre a las misma situaciones, un problema de inflamación y reparación complejo e imbricado.
No es la primera vez que se analizan las propiedades de la beta amiloide, El Hospital General de Massachusetts (MGH,), evidencio que la proteína beta-amiloide se deposita en forma de placas en el cerebro de pacientes con enfermedad de AL y se la considera una parte normal del sistema inmune innato, primera línea de defensa del cuerpo contra la infección.
Su estudio, publicado en ‘Science Translational Medicine’, concluye que la expresión de beta-amiloide humana resulta protectora contra las infecciones potencialmente letales en ratones, en el C elegans y en células cerebrales humanas en cultivo.

Se admite que la neurodegeneración en la enfermedad de AL es causada por el comportamiento anormal de moléculas de beta-amiloide, que son conocidas por reunirse en resistentes estructuras de fibrillas llamadas placas amiloides en el cerebro de los pacientes
En 2010 , Moir y Rudolph Tanzi, director del MGH-MIND y concluyeron que la beta-amiloide tenía muchas de las cualidades de un péptido antimicrobiano (AMP) y se trata de una pequeña proteína innata del sistema inmune que protege contra una amplia gama de patógenos.
En ese estudio se compararon formas sintéticas de A-beta con un conocido AMP llamado LL-37 y se encontró que la beta inhibe el crecimiento de varios patógenos importantes, a veces igual de bien o mejor que LL-37. La beta amiloide de los cerebros de los pacientes de AL también suprimió el crecimiento del hongo ‘Candida’ cultivado para esa investigación y, posteriormente, otros grupos han documentado la acción de A-beta sintético contra los virus de influenza y herpes.
En este nuevo trabajo, los investigadores encontraron que los ratones transgénicos que expresan A-beta humano sobrevivieron significativamente más tiempo después de inducir la infección por ‘Salmonella’ en sus cerebros frente a los ratones sin alteración genética. Los ratones que carecen de la proteína precursora de amiloide murieron incluso más rápidamente.
La expresión de la beta transgénica parece proteger a los gusanos ‘C.elegans’ de cualquier infección por ‘Candida’ o ‘Salmonella’. Del mismo modo, la expresión de beta humana protege las células neuronales cultivadas de ‘Candida’. De hecho, la beta amiloide humano expresado por células vivas parece ser mil veces más potente contra la infección que el beta amiloide sintético utilizado en estudios previos.
Esa superioridad parece referirse a propiedades de beta amiloides que se han considerado parte de la patología en la enfermedad AL, la propensión de moléculas pequeñas a combinarse en lo que se denominan oligómeros y luego se agregan en placas de beta-amiloide.

Moir añade: “Nuestros resultados plantean la intrigante posibilidad de que puede surgir la patología de AL, cuando el cerebro se percibe a sí mismo como bajo el ataque de los patógenos invasores, aunque se necesitan estudios adicionales. No parece probable que las vías inflamatorias del sistema inmune innato puedan ser posibles dianas de tratamiento. Si se validan, nuestros datos también justifican la necesidad de tener precaución con terapias dirigidas a la eliminación total de las placas de beta-amiloide. Las terapias basadas en la disminución de amiloides, pero no en la eliminación de beta amiloide en el cerebro podría ser una estrategia mejor”.

Un nuevo estudio de la Universidad de Florida, en Estados Unidos, establece, por primera vez, un vínculo entre especies específicas de bacterias y manifestaciones físicas de enfermedades neurodegenerativas.

Investigaciones recientes sugieren que las personas con estas enfermedades presentan cambios en la composición bacteriana de su tracto digestivo.

Una nueva investigación publicada en ‘PLOS Pathogens’ establece, por primera vez, un vínculo entre especies específicas de bacterias y manifestaciones físicas de enfermedades neurodegenerativas.

Algunas otras bacterias producen compuestos que contrarrestan estas bacterias ‘malas’. Estudios recientes han demostrado que los pacientes con la enfermedad de Parkinson y de Alzheimer son deficientes en estas bacterias ‘buenas’, por lo que nuestros hallazgos pueden ayudar a explicar esa conexión y abrir un área de estudio futuro», añade.

Todas las enfermedades neurodegenerativas tienen su origen en en el manejo de las proteínas en el organismo. Si las proteínas están mal plegadas, se acumulan en los tejidos. Estos agregados de proteínas, como los llaman los científicos, interfieren en el funcionamiento de las células y provocan trastornos neurodegenerativos.

Czyz y sus coautores querían saber si la introducción de ciertas bacterias en los gusanos ‘C. elegans’ iría seguida de la agregación de proteínas en los tejidos de los gusanos.

» Con una forma de marcar los agregados para que brillen en verde bajo el microscopio, se vio que los gusanos colonizados por ciertas especies de bacterias se iluminaban con agregados que eran tóxicos para los tejidos, mientras que los colonizados por las bacterias de control no lo hacían. Esto ocurría no sólo en los tejidos intestinales, donde están las bacterias, sino en todo el cuerpo de los gusanos, en sus músculos, nervios e incluso órganos reproductores».

Sorprendentemente, las crías de los gusanos afectados también mostraron un aumento de la agregación de proteínas, a pesar de que estas crías nunca se encontraron con las bacterias originalmente asociadas a la enfermedad.

«Esto sugiere que estas bacterias generan algún tipo de señal que puede transmitirse a la siguiente generación»,

En la actualidad, el laboratorio de Czyz está probando cientos de cepas de bacterias presentes en el intestino humano para ver cómo afectan a la agregación de proteínas en ‘C. elegans’. El grupo también investiga cómo las bacterias asociadas a la neurodegeneración provocan el mal plegamiento de las proteínas a nivel molecular.

Czyz también está interesado en las posibles conexiones entre las bacterias resistentes a los antibióticos y el mal plegamiento de las proteínas.

Lo que se deduce de estos estudios, es que el deposito de proteínas mal plegadas, se hace sobre gérmenes previos y no al revés. Pero ahora además se termina el dilema encontrando los genes que motivan el problema, que serian los promotores de todo el cuadro

Genes, Germenes, TAU y Beta Amiloide

Varios autores sobre todo Carrasco y Moir, han repetido de forma machacona, como los gérmenes están presentes en las enfermedades neurodegenerativas y que los depositos de proteínas plegadas que son macrófagos es un intento del organismo por eliminar estos gérmenes.

Bibliografia

Víctor Montal, investigador del IIB Sant Pau

Miguel Ramudo. Barcelona Mar, 20/09/2022 – 14:00

Carrasco y Moir Enriquerubio.net

Science Translational Medicine: Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona (IIB Sant Pau) y del Hospital General de Massachussetts

Czyz y los gusanos ‘C. elegans’

Steinman: “la beta amiloide demuestra tener propiedades antiinflamatorias

Las enfermedades mas prevalentes como la obesidad, la diabetes, las cardiovasculares o el propio envejecimiento, están ligadas a la inflamación crónica.

La inflamación es imprescindible para sobrevivir pero muy mortifiante al miso tiempo, crónica y progresiva. Tras una infección, la inflamación que se producen tras una infección es imprescindible para que se pueda resolver esa agresión producida por un virus o bacteria.

Las células del sistema inmune, entre otras funciones, se encargan de la producción de citocinas, unas sustancias inflamatorias que ayudan a reducir al invasor.

«La inflamación está detrás de un amplio abanico de enfermedades crónicas, responsables de más de la mitad de las muertes en el mundo»
Los procesos inflamatorios,  tienen un inicio, un desarrollo y un desenlace.

En resolución, participan algunas sustancias como las resolvinas o las maresinas, derivadas de los ácidos grasos omega 3. El resultado final es la eliminación del patógeno y la reparación y recuperación de tejidos.

Tormenta de citoquinas

La inflamacion aguda a veces es muy peligrosa por pueden ponernos en ocasiones en un aprieto, por la ‘tormentas de citocinas’ causa de desenlace fatal por la afectación pulmonar, en los casos más graves de covid-19.

Los procesos inflamatorios están regulados fisiológicamente y son totalmente necesarios.

Pero existe otro tipo de inflamación. Menos intensa y, normalmente, no percibida de forma directa . Esta inflamación silente es conocida también como inflamación crónica de bajo nivel o inflamación sistémica crónica. Uno de los primeros indicios de esta situación se observó asociado a la obesidad. El tejido adiposo de personas obesas se encuentra inflamado, con una infiltración de macrófagos que rodean a los adipocitos. Y se comprobó que la acumulación de grasa abdominal o visceral, asociada a peor estado metabólico que la grasa subcutánea, estaba también asociada a un mayor grado de inflamación y mayor riesgo de enfermedades como la cardiovascular.

En la actualidad se reconoce que la inflamación está detrás de un amplio abanico de enfermedades crónicas, responsables de más de la mitad de las muertes en el mundo, asociadas al infarto, ictus, cáncer, diabetes, enfermedad renal crónica, hígado graso no alcohólico o enfermedades autoinmunes o neurodegenerativas.

Un equipo que cuenta con destacados investigadores ibéricos, como Lucía o Pedro Carrera-Bastos, ha publicado una excelente revisión en la revista ‘Nature Medicine’ en relación entre inflamación crónica y salud.

Un aspecto sorprendente que muestran los autores y que confirma el papel de la inflamación crónica en el desarrollo de todas estas enfermedades son los efectos colaterales observados en pacientes en tratamiento con los nuevos medicamentos biológicos. Los ensayos clínicos han mostrado cómo algunos de estos fármacos, dirigidos a reducir los niveles de algunas citocinas inflamatorias en el marco de enfermedades como la artritis reumatoide, también mostraban un menor riesgo de desarrollar Alzhéimer, infarto de miocardio, ictus, o mejoraban su sensibilidad a la insulina. La reducción de riesgo cardiovascular se producía además de forma independiente a los niveles de colesterol LDL, demostrando que la inflamación juega un papel fundamental en el infarto.

La inflamación crónica es la responsable de un conjunto de factores tanto internos como externos que inician y perpetuan este estado.

A nivel interno, alteraciones relacionadas con el envejecimiento, tales como el daño en el ADN, el acortamiento telomérico o el estrés oxidativo, favorecen la inflamación. Hay además una relación con el envejecimiento o senescencia celular. Normalmente, una célula que alcanza el fin de su ciclo vital entra en un modo denominado apoptosis o muerte celular programada. Sin embargo, algunas células pueden quedar en estado senescente. Estas células ‘zombis’ segregan sustancias proinflamatorias. EL envejecimiento de las células del sistema inmune, produce desequilibrios que afectan al funcionamiento del sistema y que favorecen la inflamación. Toda esta constelación de vínculos entre la inflamación silente y el envejecimiento se ha nominado inflamacin cronica o degeneracion 

Virus y bacterias

Como factores externos, las infecciones, especialmente las crónicas o de repetición, como las causadas por virus latentes que residen con nosotros (familia del herpes o Epstein-Barr), y aquellos factores relacionados con el estilo de vida: obesidad, microbioma alterado, mala dieta, tabaquismo o alcohol, contaminación ambiental o el estrés crónico y los factores psicosociales asociados. Una palabra que los autores del estudio en ‘Nature’ utilizan es la del exposoma: el conjunto de factores ambientales, entendidos como la exposición a factores físicos, químicos, biológicos o sociales.

No tenemos marcadores claros para diagnosticar o identificar si un paciente la sufre. Desde hace años disponemos de marcadores generales de inflamación como la proteína C reactiva ultrrasensible.

Se están desarrollando en la actualidad métodos metabólicos que combinan multitud de marcadores relacionados con la inflamación, para establecer un índice de riesgo con valor predictivo que nos permita identificar este estado antes de que dé la cara en forma de infarto o de otra enfermedad.

Lo que sí que sabemos con certeza es que las personas con enfermedades metabólicas, sobrepeso o que han padecido enfermedad cardio o cerebrovascular, o afecciones neurológicas o renales, llevan años sufriendo de inflamación crónica. Y que continuarán haciéndolo, si no se toman cartas en el asunto. También sabemos que el envejecimiento se asocia a mayor riesgo de padecer inflamación silente.

Es de destacar que los traumatismos en los mayores se acompañan de este fenómeno de inflamación pero con caracteres mas graves.

Terapias antienvejecimiento

Además de llevar un estilo de vida saludable, las terapias antienvejecimiento pueden mejorar y reducir la inflamación crónica. Y pueden hacerlo por actuar en varios mecanismos que hemos mencionado.

Una serie e ofertas aun en pruebas se ofrecen como benefactoras de este tipo de inflamación, Por una parte, los senolíticos como la quercetina pueden reducir la cantidad de células ‘zombi’ envejecidas. Podemos también cuidar la longitud telomérica, básicamente con buenos estilos de vida y controlando los niveles de estrés emocional.

Ángel Durántez

Lucía o Pedro Carrera-Bastos,  ‘Nature Medicine’  relación entre inflamación crónica y salud

LOS LISOSOMAS COMO TRATAMIENTO EN ENFERMEDAD DE PARKINSON

Un inhibidor de LRRK2 revierte la disfunción lisosomal en enfermedad de Parkinson y abre una nueva puerta al tratamiento las patologías neurodegenerativas.

Progresión del cerebro de un paciente con enfermedad de Parkinson. Foto: MIT

Un inhibidor de LRRK2 se ha revelado seguro y bien tolerado, al tiempo que ha sido capaz de penetrar en el sistema nervioso central y ha mostrado eficacia para revertir la disfunción lisosomal en pacientes portadores de la mutación G2019, con lo que puede abrir una nueva vía en el tratamiento  de la enfermedad de Parkinson (EP).
Los lisosomas son orgánulos celulares unidos a la membrana que contienen enzimas digestivas.

Los lisosomas están implicados en varios procesos celulares. Son los encargados de reciclar restos celulares de desecho. Pueden destruir virus y bacterias invasoras. Si la célula es dañada y no puede ser reparada, los lisosomas participan en el proceso de autodestrucción conocido como muerte celular programada o apoptosis.

Es una de las conclusiones de un estudio que acaba de ser publicado en Science Translational Medicine 

La enfermedad de Parkinson es una patología que presentan actualmente el 2% de los individuos mayores de 65 años, es decir, que es una entidad con una prevalencia importante y para la que aún no se dispone de una terapia efectiva que consiga curar la enfermedad, explica José Antonio Rodríguez, investigador del Instituto Ramón y Cajal de Investigaciones Sanitarias y responsable del grupo Neurología Experimental.

Los fármacos actualmente disponibles actúan sobre los síntomas, de ahí la necesidad de «desarrollar terapias modificadoras que consigan enlentecer, detener o revertir la progresión de la enfermedad, tanto en Parkinson como en la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas», explica Marta Blázquez Estrada, jefa de sección de Enfermedades Neurodegenerativas del Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA).

Los lisosomas son orgánulos relativamente grandes, formados a partir del aparato de Golgi, que contienen hidrolasas ácidas (proteasas, nucleasas, glucosidasas, lipasas, etc.) encargadas de degradar el material intracelular de origen externo (como las bacterias o las partículas alimentarias) o interno (como las estructuras celulares dañadas) que llega a ellos.¹​ Es decir, se encargan de la digestión celular.²​ Son estructuras esféricas rodeadas de membrana simple. Son bolsas de enzimas que si se liberasen, destruirían toda la célula. Esto implica que la membrana lisosómica debe estar protegida de estas enzimas. El tamaño de un lisosoma varía entre 0,02~0,5 μm.³​ Los lisosomas fueron descubiertos por el bioquímico belga Christian de Duve en 1950 nombrada en 1955 ya como lisosoma.

En un principio se pensó que los lisosomas serían iguales en todas las células, pero se descubrió que tanto sus dimensiones como su contenido son muy variables. Se encuentran en todas las células animales.

El pH en el interior de los lisosomas es de 4,8 (bastante menor que el del citosol, que es neutro) debido a que las enzimas proteolíticas funcionan mejor con un pH ácido. La membrana del lisosoma estabiliza el pH bajo bombeando iones (H⁺) desde el citosol, asimismo, protege al citosol e igualmente al resto de la célula de las enzimas digestivas que hay en el interior del lisosoma.

Los lisosomas utilizan sus enzimas para reciclar los diferentes orgánulos de la célula, englobándolos, digiriéndolos y liberando sus residuos en el citosol. De esta forma, los orgánulos de la célula se están continuamente reponiendo, a través del proceso de digestión de los orgánulos se llama autofagia. Por ejemplo, las células hepáticas se reconstituyen por completo una vez cada dos semanas.

Enzimas más importantes del lisosoma

Lipasas, que digiere lípidos.

Glucosidasas, que digiere carbohidratos.

Proteasas, que digiere proteínas.

Nucleasas, que digiere ácidos nucleicos.

Formación de lisosomas primarios

Los lisosomas primarios son orgánulos derivados del sistema de endomembranas. Cada lisosoma primario es una vesícula que brota del aparato de Golgi, con un contenido de enzimas hidrolíticas (hidrolasas). Las hidrolasas son sintetizadas en el retículo endoplasmático rugoso y viajan hasta el aparato de Golgi por transporte vesicular. Allí sufren una glicosilación terminal (proceso químico en el que se adiciona un carbohidrato a otra molécula) de la cual resultan con cadenas glucídicas ricas en manosa-6-fosfato (manosa-6-P). La manosa-6-P es el marcador molecular, la «estampilla» que dirige a las enzimas hacia la ruta de los lisosomas. Se ha estudiado una enfermedad en la cual las hidrolasas no llevan su marcador; las membranas del aparato de Golgi no las reconocen como tales y las empaquetan en vesículas de secreción para ser exocitadas, de modo que, quienes padecen esta enfermedad, acumulan hidrolasas en el medio extracelular, mientras sus células carecen de ellas.

Lisosomas secundarios y digestión celular

Los lisosomas secundarios contienen una variedad de enzimas hidrolíticas capaces de degradar casi todas las moléculas orgánicas. Estas hidrolasas se ponen en contacto con sus sustratos cuando los lisosomas primarios se fusionan con otras vesículas y el producto de la fusión es un lisosoma secundario. Por lo tanto, la digestión de moléculas orgánicas se lleva a cabo en los lisosomas secundarios, ya que estos contienen a la vez los sustratos y las enzimas capaces de degradarlos.

Existen diversas formas de lisosomas secundarios, según el origen de la vesícula que se fusiona con el lisosoma primario:

Fagolisosomas: se originan de la fusión del lisosoma primario con una vesícula procedente de la fagocitosis, denominada fagosoma. Se encuentran, por ejemplo, en los glóbulos blancos, capaces de fagocitar partículas extrañas que luego son digeridas por estas células.

Autofagolisosomas: que son el producto de la fusión entre un lisosoma primario y una vesícula autofágica o autofagosoma. Algunos orgánulos citoplasmáticos son englobados en vesículas, con membranas que provienen de las cisternas del retículo endoplasmático, para luego ser reciclados cuando estas vesículas autofágicas se unen con los lisosomas primarios.

Lo que queda del lisosoma secundario después de la absorción es un cuerpo residual. Los cuerpos residuales contienen desechos no digeribles que en algunos casos se exocitan y en otros no, acumulándose en el citosol a medida que la célula envejece. Un ejemplo de cuerpos residuales son los gránulos de lipofuscina que se observan en células de larga vida, como las neuronas.

Enfermedades lisosómicas[editar]

Enfermedad lisosómica

Son enfermedades causadas por la disfunción de alguna enzima lisosómica o por la liberación incontrolada de dichas enzimas en el citosol, lo que produce la lisis de la célula.

En algunos casos, la liberación de las enzimas cumple un papel fisiológico, permitiendo la reabsorción de estructuras que ya no son útiles, por ejemplo la cola de los renacuajos durante la metamorfosis.

 Enfermedades de almacenamiento lisosómico

En las enfermedades de almacenamiento lisosómico,⁴​ alguna enzima del lisosoma tiene actividad reducida o nula debido a un error genético y el substrato de dicho enzima se acumula y deposita dentro del lisosoma que aumentan de tamaño a causa del material sin digerir, lo cual interfiere con los procesos celulares normales; algunas de estas enfermedades son:

Esfingolipidosis. Son enfermedades causadas por la disfunción de algunas de las enzimas de la ruta de degradación de los esfingolípidos. Dado que los esfingolípidos abundan en el cerebro, varias de estas enfermedades cursan con retraso mental severo y muerte prematura; entre ellas hay que destacar la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Niemann-Pick, la enfermedad de Krabbe, la fucosidosis, etc.

Carencia de lipasa ácida. La lipasa ácida es una enzima fundamental en el metabolismo de los triglicéridos y del colesterol, que se acumulan en los tejidos. La disfunción de esta enzima provoca dos enfermedades, la enfermedad de almacenamiento de ésteres de colesterol, en que la enzima presenta muy poca actividad, y la enfermedad de Wolman, en que la enzima es totalmente inactiva.

Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe. Es un defecto de la α(1-4) glucosidasa ácida lisosómica, también denominada maltasa ácida. El glucógeno aparece almacenado en lisosomas. En niños destaca por producir insuficiencia cardíaca al acumularse en el músculo cardíaco causando cardiomegalia, mientras que en adultos el acúmulo es más acusado en músculo esquelético.

Mucopolisacaridosis. Causadas por la ausencia o el mal funcionamiento de las enzimas necesarias para la degradación moléculas llamadas glicosoaminoglicanos o glucosaminglucanos (antes llamadas mucopolisacáridos). Destacan la mucopolisacaridosis tipo I, también conocida como gargolismo o enfermedad de Hurler, en la que existe un defecto de la enzima α-1-iduronidasa, y la mucopolisacaridosis de tipo II o síndrome de Hunter, causada por un error en la enzima iduronato-2-sulfatasa. El —síndrome Sanfilippo—— MPS III, está relacionado con la acumulación de N-heparan Sulfatasa.

Gota

En la gota, el ácido úrico proveniente del catabolismo de las purinas se produce en exceso, lo que provoca la deposición de cristales de urato en las articulaciones. Los cristales son fagocitados por las células y se acumulan en los lisosomas secundarios; estos cristales provocan la ruptura de dichas vacuolas con la consiguiente liberación de enzimas lisosómicos en el citosol que causa la digestión de componentes celulares, la liberación de sustancias de la célula y la autolisis celular.

 Artritis reumatoide

La membrana de los lisosomas es impermeable a las enzimas y resistente a la acción de estas. Ambos hechos protegen normalmente a la célula de una batería enzimática que podría degradarla. Existen, sin embargo, algunos procesos patológicos, como la artritis reumatoide, que causan la destrucción de las membranas lisosomales, con la consecuente liberación de las enzimas y la lisis celular.

Células humanas que expresan LRRK2, a las 72 horas del tratamiento; la estructura de los lisosomas se marca en amarillo. Foto: STM

Uno de los genes mutados en algunos casos de enfermedad de Parkinson familiar es LRRK2, encargado de codificar la cinasa LRRK2, que se considera en la actualidad el factor de riesgo genético más común en la EP, explica Marta Blázquez. Así, se ha comprobado que el aumento de la actividad de esta cinasa LRRK2 altera la función lisosomal y tiene un papel fundamental en la patogénesis de la enfermedad. Por tanto, la inhibición de LRRK2 sería una posible estrategia terapéutica modificadora de la enfermedad de Parkinson.

Los lisosomas son los órganos encargados de degradar las proteínas mal plegadas en las células, es decir, son como órganos de reciclaje. «Y esta actividad de degradación en los pacientes con enfermedad de Parkinson no se desarrolla adecuadamente por esa mutación en una proteína implicada en la regulación de esta actividad»,

El trabajo ahora publicado da cuenta de los resultados de un estudio en fase preclínica y dos ensayos clínicos en fase I y Ib en humanos en los que se incluyeron 122 individuos sanos y 28 pacientes con enfermedad de Parkinson, en los que se ha probado la seguridad y efectividad del inhibidor de la cinasa LRRK2 DNL201.

Y lo que han visto es que el fármaco es seguro y bien tolerado en la muestra de individuos estudiada y que tiene actividad en el sistema nervioso central, resalta José Antonio Rodríguez, además de ser capaz de revertir la disfunción lisosomal en los pacientes portadores de la mutación G2019, que es la más frecuente en LRRK2, indica Marta Blázquez.

También se ha demostrado en estudios in vitro con fibroblastos de pacientes portadores de mutaciones en el gen GBA1, que es un factor de riesgo para enfermedad de Parkinson, además de ser causante de la enfermedad de Gaucher, que DNL201 reduce la fosforilación y mejora la disfunción lisosomal. «Esto significa que tiene efectividad sobre la proteína LRRK2», resalta Marta Blázquez.

Así, esta molécula se perfila como una nueva droga capaz de inhibir LRRK2 y corregir los defectos lisosomales que se producen en la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas, «favoreciendo esa actividad lisosomal que está alterada», apunta José Antonio Rodríguez.

El estudio apoya la hipótesis con la que se viene trabajando desde hace años de que la inhibición de LRRK2 tiene potencial para corregir la disfunción lisosomal en pacientes con EP, lo que justificaría, según los autores del trabajo, un mayor desarrollo clínico de los inhibidores de LRRK2 como modalidad terapéutica para la enfermedad de Parkinson.

Referencias

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Covadonga Díaz. Oviedo Dom, 12/06/2022 – 16:57

ALFA-SINUCLEÍNA Y CUERPOS DE LEWY

La α-sinucleína (alfa-sinucleína) es una proteína neuronal expresada con abundancia en el cerebro y, más concretamente, predomina en las terminaciones nerviosas presinápticas de este, constituyendo más del 1% del total de proteína del citosol de las células cerebrales.[1]​ Además, es el principal componente de los cuerpos de Lewy tanto en las formas esporádica como hereditaria de enfermedad de Parkinson y asimismo en la demencia de cuerpos de Lewy.

Cada vez mas se la considera artifice de enfermedades neurodegenerativas.

Se conoce como enfermedad neurodegenerativa a un grupo de enfermedades que agrupa a un género de desórdenes cognitivos, tales como, enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, de Creutzfeldt-Jakob y esclerosis múltiple.[1]​

Estos trastornos cognitivos se deben a un aumento en los procesos de muerte celular, reduciendo el número de neuronas y generando cambios en la conducta.[2]​[3]​

La principal etiopatología es la neurodegeneración y se destacan las enfermedades asociadas al mal plegamiento proteico «missfolding diseases» que originaría la muerte neuronal exacerbada por alteraciones de proteínas claves en la función y arquitectura. estas enfermedades se asoan a causas tales como el alcoholismo, un tumor o un ataque cerebrovascular. También, pueden darse por toxinas, químicos y virus.

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Cuerpos de Lewy

Las fotomicrografías de regiones de la sustancia negra de un paciente con Parkinson muestran cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en varios aumentos. Tinciones utilizadas: anticuerpo monoclonal de ratón anti-alfa-sinucleína; contratinción de hematoxilina de Mayer.

Los cuerpos de Lewy son agregados proteicos anormales que se desarrollan dentro de las células nerviosas y que contribuyen a la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, a la demencia con cuerpos de Lewy y a otros trastornos neurodegenerativos. También se observan en la atrofia multisistémica, especialmente en la de tipo parkinsoniano.[1]​

Las fotomicrografías de regiones de la sustancia negra de este paciente con Parkinson muestran cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en varios aumentos. Los paneles superiores muestran imágenes a 60x de las inclusiones intraneuronales de alfa-sinucleína agregadas para formar cuerpos de Lewy. Los paneles inferiores son imágenes a 20x que muestran neuritas de Lewy en forma de filamentos y cuerpos de Lewy redondeados de varios tamaños. En el fondo se aprecian células de la sustancia negra cargadas de neuromelanina.

Cuerpos de Lewy. Tinciones utilizadas: anticuerpo monoclonal de ratón anti-alfa-sinucleína; contratinción de hematoxilina de Mayer.

Se identifican mediante el examen microscópico inmunohistoquímico del tejido nervioso afectado. Los cuerpos de Lewy se presentan como masas esféricas en el citoplasma que desplazan a otros componentes celulares. Por ejemplo, algunos cuerpos de Lewy tienden a desplazar el núcleo hacia un lado de la célula. Pueden encontrarse en el mesencéfalo (dentro de la sustancia negra) y también en la corteza cerebral. Por ello, existen dos variantes morfológicas: los cuerpos de Lewy clásicos y los corticales. Un cuerpo de Lewy clásico es una inclusión citoplasmática eosinofílica formada por un núcleo denso rodeado por un halo fibrilar radial de 10 nm, cuyo principal componente estructural es la alfa-sinucleína. Un cuerpo de Lewy cortical, en cambio, está menos definido y carece de halo, pero también está compuesto por fibrillas de alfa-sinucleína. Esta variante de cuerpo de Lewy es una de las ya citadas que desplaza con frecuencia al núcleo.

En el campo de la histopatología, los cuerpos de Lewy corticales son un rasgo distintivo de la demencia con cuerpos de Lewy (DCL), pero en ocasiones se pueden ver en las neuronas abombadas características de la enfermedad de Pick y la degeneración corticobasal,[2]​ así como en pacientes con otras tauopatías.[3]

La α-sinucleína se identificó por primera vez en el órgano eléctrico del pez Torpedo Californica usando anticuerpos en vesículas colinérgicas purificadas y, concretamente, en las membranas nucleares (Maroteaux et al. 1988). Así, la denominaron proteína Sinucleína por su presencia en las vesículas sinápticas («sin») y en la membrana nuclear («nucleína»). En estudios posteriores se confirmó la presencia de la α-sinucleína en los núcleos (Gonçalves and Outeiro, 2013, McLean et al., 2000) More et al., 2002).[2]​ Esta forma parte de la familia de las sinucleínas; está formada por la α-sinucleína, la β-sinucleína (identificada en las terminaciones presinápticas nerviosas del cerebro de vaca y de rata)(Nakajo et al. 1990; Tobe et al. 1992) y la γ-sinucleína, identificada primeramente como BCSGC1 en cáncer metastásico de mama (Ji et al. 1997).[3]​

La alfa-sinucleína (a-syn) es una pequeña proteína intracelular que en los seres humanos es codificada por el gen SNCA, gen situado en la posición 21 del brazo largo del cromosoma 4. Esta proteína tiene un peso molecular de 14.460 Da, es soluble y tiene un punto isoeléctrico teórico de 4,67.[4]​

La alfa-sinucleína presenta 4 isoformas compuestas por 98, 112, 126 y 140 aminoácidos, siendo esta última la más abundante en humanos.[5]​ En la isoforma formada por 140 aminoácidos podemos distinguir tres regiones distintas: primero, encontramos una región cargada positivamente y anfipática llamada dominio N-terminal o también conocida como extremo amino terminal, en la que están comprendidos los aminoácidos del 1 al 60. Este primer dominio contiene una secuencia conformada por 7 repeticiones imperfectas, cada una de una longitud de 11 aminoácidos, que presentan la secuencia consenso KTKEGV y es propenso a formar estructuras de hélice alfa. Esta primera región de la alfa-sinucleína, el extremo N-terminal, es la responsable de la capacidad que tiene esta proteína de unirse a las membranas. Seguidamente, se dispone el segmento central de la proteína que es exclusivo de la alfa-sinucleína y se conoce como componente no-amiloideo (NAC). Este es muy hidrofóbico y fue encontrado por primera vez en pacientes que sufrían espondilitis anquilosante o anquilopoyética (EA) y Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL). Este dominio central ha sido denominado como el precursor del componente noamiloidogénico de las placas seniles y comprende los aminoácidos del número 61 al 95 de la alfa-sinucleína. Finalmente, encontramos el extremo carboxilo terminal o también conocido como dominio C-terminal, el cual comprende los aminoácidos del 96 al 140, entre los cuales encontramos residuos de prolina. Esta región situada en el final de la cadena de aminoácidos de esta proteína presenta un carácter ácido y posee propiedades amiloidogénicas, así como es una región no estructurada móvil.[4]​[6]​

La alfa-sinucleína ha sido tradicionalmente catalogada como una proteína intrínsecamente desestructurada y, por lo tanto, careciente de una conformación tridimensional única, estable y definida, hecho que le permite cambiar de conformación dependiendo de las condiciones del medio. Pero, aunque pertenece a este grupo de proteínas intrínsecamente no estructuradas (IUP), se sabe que, contiene algunas estructuras alfa-helicoidales en su región N-terminal. Así pues, en su forma nativa está desplegada y existe en diversas conformaciones en un equilibrio dinámico.[5]​ Además, diferentes estudios muestran que esta proteína es sujeto de múltiples modificaciones postraduccionales, la mayoría de las cuales están relacionadas con su extremo C-terminal. Dentro de estas modificaciones postraduccionales encontramos la fosforilación, la oxidación, la acetilación, la ubiquitinación, la glicación, la glicosilación, la nitración y la proteólisis. Estas modificaciones provocan ciertos cambios en la proteína, los cuales pueden estar relacionados con su carga, hidrofobicidad y estructura, así como también pueden provocan alteraciones relativas a la afinidad y enlaces establecidos con otras proteínas y lípidos, hechos que determinan también algunas de las características de las diversas conformaciones que puede adoptar la alfa-sinucleína.[7]​

La proteína α-sinucleína se encuentra principalmente en el tejido nervioso, aunque está presente en menores cantidades en el corazón, músculos, ovarios, endometrio, placenta, riñón, hígado, pulmones, testículos, próstata y otros tejidos.[3]​ En el interior de la célula, además de encontrarse en el citosol, donde interactúan con lípidos de membrana,  también se localiza en las mitocondrias,[8]​ y concretamente en las mitocondria asociadas a la membrana del retículo endoplasmático.[9]​

Dentro del tejido nervioso se identifica en el neocórtex, el hipocampo, la sustancia negra, el tálamo y el cerebelo. Sin embargo, aunque no se conoce cuales son exactamente sus funciones, se ha podido relacionar la α-sinucleína de forma coherente y firme con las funciones pre-sinápticas y el transporte intracelular de vesículas.[10]​ Así, diferentes estudios sugieren que podría estar implicada en los siguientes procesos:

Interacción con fosfolípidos y otras proteínas dentro de los terminales presinápticos de las neuronas, como el transportador de dopamina, fosfolipasa D1, SNCAIP, proteína tau o la β-amiloide.[11]​

Reciclaje de vesículas y regulación de la movilidad de las vesículas sinápticas, atenuando y restringiendo así la liberación de neurotransmisores, para controlar la transmisión de señales en las zonas pre-sinápticas y la cantidad de vesículas que intervienen en cada transmisión.[2]

Intervención en la apoptosis neuronal, o muerte celular programada, en este caso de algunas de las células del tejido nervioso a través de señales celulares controladas.[7]​

Mitocondrias

En la regulación de la reparación de las roturas de doble cadena del ADN, donde los biomarcadores que señalan daños en el ADN localizan conjuntamente con la α-sinucleína las roturas de la cadena. También interviene en la modulación del estado de modificación de la histona y en la regulación del normal funcionamiento de la célula mediante influencias en la transcripción[12]​

Interviene en la activación de células de la microglía así como en la biosíntesis, metabolización y secreción de algunas proteínas como la dopamina.[11]​

α-sinucleína y enfermedad de Parkinson

Cuerpos de Lewy y Neuritas de Lewy con acumulación de alfa-sinucleína.[13]​

Hace unos 20 años, los científicos creían que no había ninguna relación directa entre la enfermedad de Parkinson y la genética. Sin embargo, hoy en día se tienen evidencias de que al menos un 10% de los pacientes de la enfermedad de Parkinson sufren esta enfermedad por causas genéticas conocidas, aunque se estima que un 30% del riesgo vinculado a esta enfermedad podría ser explicado también a través de la genética. Por lo tanto, se cree que existe una participación importante del rasgo hereditario en los casos esporádicos de la enfermedad. Por esta razón, se está investigando esta enfermedad desde esta nueva perspectiva genética para poder así acercarnos, poco a poco, al descubrimiento de un posible tratamiento. Los científicos han descubierto cambios que afectan a unas 80 localizaciones de genes distintas que podrían influir en el desarrollo de esta enfermedad neurodegenerativa.[14]​ Por ejemplo, se llegó a informar de un aumento de 13 veces en la susceptibilidad a la enfermedad en pacientes que presentan la combinación de genotipos α-sinucleína y apolipoproteína E, pero esto aún debe confirmarse.[15]​

La primera conexión genética establecida con la enfermedad de Parkinson fue la que relaciona esta con el gen SNCA, el cual sintetiza la proteína α-sinucleína. Por lo tanto, la α-sinucleína ha sido vinculada con la enfermedad de Parkinson a raíz de dos hallazgos distintos.

El descubrimiento anteriormente mencionado, es decir, el hallazgo de que las mutaciones puntuales en el gen SNCA son patógenas para las formas famililares de esta enfermedad neurodegenerativa. Esto fue descubierto en 1997 por investigadores del National Institute of Health situado en Estados Unidos.[14]​ Además, en otro estudio hecho en cuatro familias sin relación con la rara variedad autosómica dominante de la enfermedad de Parkinson se identificó una mutación en el cromosoma 4 que codifica para una variedad aberrante de la sinucleína (Polymeropoulos et al). Se describió asimismo una familia en que la causa genética primaria es una copia extra no mutante del gen de α-sinucleína.[16]​ En segundo lugar, se demostró, además, que el componente principal de los Cuerpos de Lewy y las Neuritas de Lewy en la enfermedad de Parkinson idiopática o esporádica es la proteína sobre la que se centra este artículo, es decir, la α-sinucleína. A raíz de todas estas investigaciones, se ha visto que hay una mayor expresión de esta proteína, así como formas patológicamente alteradas de la α-sinucleína, en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson, tanto en la esporádica como en la familiar. Por lo tanto, se ha podido establecer una correlación entre esta enfermedad y esta proteína.[4]​

Hay evidencias de que la α-sinucleína, que en su correcta conformación es soluble, se pliega de manera errónea y pasa a formar oligómeros patológicos y agregados insolubles que se fibrilizan y, a continuación, se depositan en los Cuerpos de Lewy y las Neuritas de Lewy. Estas estructuras se encuentran en las neuronas afectadas por la enfermedad de Parkinson.[4]​

Esto ha permitido situar esta proteína dentro de estas estructuras gracias a las técnicas de inmunotinción, que permiten identificar la α-sinucleína y algunas otras proteínas menos específicas, como ubicuitina y tau, dentro de los cuerpos de Lewy.

De este hecho se deduce que la formación de estos agregados incapacita a la α-sinucleína para realizar las funciones normales que se le atribuyen.

Hay distintas consecuencias que podría provocar este plegamiento erróneo de la α-sinucleína, el cual es el detonante de la acumulación patológica de estas proteínas en el cerebro que puede traducirse en una enfermedad neurodegenerativa como la anteriormente mencionada, la enfermedad de Parkinson. Entre estas consecuencias encontramos, por ejemplo, la interrupción del transporte axonal, el aumento del estrés oxidativo, la pérdida de función mitocondrial, el secuestro de otras proteínas, la disfunción sináptica, que afecta negativamente al proceso de comunicación neuronal, y la inhabilitación del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS). Se ha visto que todas estas consecuencias pueden ser agravadas si, juntamente con la α-sinucleína, otras proteínas sintéticas que establecen interacciones con esta también son acumuladas en los Cuerpos de Lewy y las Neuritas de Lewy. Además, también ha podido observarse que la propensión al plegamiento erróneo de la α-sinucleína aumenta por los valores altos de esta proteína, así como que este proceso se acelera por defectos en las proteínas de choque por calor que acompañan a la α-sinucleína al interior y exterior de la célula.[4]​

En conclusión, el conjunto de estos hallazgos indica que es posible que la inestabilidad y el plegamiento erróneo de la α-sinucleína sean el defecto proteínico primario en estas formas de enfermedad de Parkinson.

Se cree que el causante principal de la neurodegeneració, seria; La α-sinucleína puede plegarse de manera errónea y pasar a formar oligómeros patológicos y agregados insolubles que se acaban depositando en los Cuerpos de Lewy..

Algunos estudios recientes hablan de diversos métodos para reducir la toxicidad provocada por la α-sinucleína. Una opción sería conseguir que la propia neurona realizase la autofagia de esta proteína y de este modo eliminase el exceso de ella. También se propone eliminar el exceso de α-sinucleína en el espacio extracelular mediante la inmunización innata y adaptativa. Además, los anticuerpos dirigidos a la C-terminal de truncamiento, oxidación y nitración podrían reducir la propagación e inhibir la oligomerización de esta.

Se ha visto que el uso de anticuerpos “anti-α-sinucleína” en ratones transgénicos ha disminuido la presencia de esta proteïna en el espacio extracelular, menguando así la transmisión de la proteïna de célula a célula, así como la reducción de la neurodegeneración y las dificultades funcionales. Sin embargo, hay otra manera más rápida de reducirla; en lugar de disminuir la presencia de α-sinucleína en el cerebro, debe reducirse específicamente en el CSF.

Este estudio propone una hipótesis: alterar los niveles de proteínas solubles en el CSF también altera sus niveles en el parénquima cerebral. En la enfermedad de Parkinson, la α-sinucleína se mueve en equilibrio entre el fluido intersticial y el fluido cerebroespinal. Por tanto, podemos llegar a la conclusión que si de alguna forma podemos disminuir la cantidad de α-sinucleína en el fluido cerebroespinal, también se va a reducir en la zona extracelular, evitando así su acumulación y disposición en el cerebro. [17]​

Hoy en día existen diferentes propuestas para eliminar péptidos α-sinucleína del sistema nervioso central, basados en acceder al fluido cerebroespinal e ir depurando mediante dispositivos de filtración. La proteína podría ser detectada ya sea por su mida o bien mediante técnicas inmunológicas.

En conclusión, este estudio da luz a la posibilidad que mediante la disminución de los niveles de α-sinucleína en el fluido cerebroespinal gracias a técnicas avanzadas, sería posible reducir la neurodegeneración.

El manitol y la α-sinucleína

El manitol es un edulcorante que se obtiene de las algas y se encuentra en cosas como los chicles sin azúcar. Aun así, lo que realmente nos llama la atención de esta sustancia es que podría ser el siguiente paso en el camino de encontrar un tratamiento contra la enfermedad de Parkinson.

No sería la primera vez que se utiliza como fármaco ya que es utilizado para disminuir la inflamación del cerebro y tratar la insuficiencia renal. En el caso de utilizarlo contra la enfermedad de Parkinson, se haría debido a su capacidad de evitar la acumulación de la α-sinucleína, proteína que juega un papel crítico en el desarrollo y progresión de esta enfermedad.

El problema ocurre cuando esta proteína sufre un defecto y se acumula en una región del cerebro denominada sustancia negra, provocando así la muerte de las neuronas que producen dopamina, un neurotransmisor esencial para llevar a cabo los movimientos, entre otras importantes funciones.

En condiciones normales, existen unas determinadas proteínas, las chaperonas, que se encargan de ayudar a la α-sinucleína a adquirir una forma tridimensional determinada, lo que le permite poder realizar su función (la estructura de las proteínas está directamente ligada a la función que la misma va a realizar). En el caso  del Párkinson, las α-sinucleínas se pliegan de una forma inadecuada, lo que hace que se acumulen en la sustancia negra del cerebro, como bien decíamos anteriormente.

Por lo tanto, lo que se trata de conseguir que la α-sinucleína a recobre su forma, y que se acumule en el cerebro.

Los investigadores de la Universidad de Tel Aviv creían que esa sustancia podría ser el manitol, ya que gracias a su capacidad de traspasar la barrera hematoencefálica podría llegar el cerebro y allí actuaría como una chaperona química, ayudando a que la α-sinucleína recobrase su forma.

Esta investigación se desarrolló en 2013 y desde entonces se ha seguido  investigando cómo hacer para que el manitol se pueda utilizar, junto con otras moléculas, en la inhibición de la α-sinucleína. Por lo tanto, aunque no se haya conseguido llegar a ninguna idea concisa, sí que se mantiene la hipótesis de que el manitol tiene toxicidad hacia la α-sinucleína y que en un futuro podría utilizarse como tratamiento contra enfermedades como el Párkinson.

¿Como explicar la toxicidad de la α-sinucleína ¿

Existen dos mutaciones principales en el cromosoma 4q: A53T, A30P en las que se promueve la oligomerización de α-sinucleína. Los mecanismos de toxicidad de la α-sinucleína propuestos en la enfermedad de Parkinson según Eriksen, Dawson, Dickson y Petrucelli.

Duplicación de una copia del gen α-sinucleína.

Mutaciones de punto en el gen α-sinucleína que generan acumulaciones excesivas de sinucleína.

Mutaciones en los genes parkin y UCH-L1 que disminuyen la eliminación normal de sinucleína por los proteosomas.

El exceso de sinucleína se polimeriza para formar protofibrillas, un proceso que aumenta por defectos en las proteínas de choque por calor o por acción de la dopamina, que se une a sinucleína. A su vez, ello conduce a la formación de cuerpos de Lewy. Este modelo atribuye la neurotoxicidad a las protofibrillas de los cuerpos de Lewy.[19]​

En el 2020 se publicó un artículo en la revista John Wiley & Sons, Inc. investigaron qué relación había entre la concentración de α-sinucleína en el fluido cerebroespinal y el sueño de los adultos de edad avanzada.

Los problemas del sueño como el sueño de movimientos oculares rápidos (MOR o REM, en sus siglas en inglés) y RBD que han sido identificados como síntomas en una gran variedad de enfermedades neurodegenerativas (como la enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica o MSA, demencia, entre otros), tienen más importancia a medida que la persona envejece.

En el estudio se ha observado que horarios irregulares de sueño o dormir de forma excesiva o insuficiente contribuyen a la disminución de niveles de α-sinucleína del fluido cerebroespinal (CSF). Todo esto nos indica que una mala calidad del sueño puede estar asociada con niveles bajos de α-sinucleína en personas de edad avanzada que carecen de trastornos neurológicos. De modo que se le atribuya a esta proteína un papel importante en la mejora del sueño en terapias futuras para trastornos neurodegenerativos. Es más, un análisis demostró que enfermeras que trabajaban durante el turno de noche (y por tanto no tenían un horario regular del sueño) presentaban un riesgo más alto de padecer la enfernedad de Parkinson. [20]​

En conclusión, podemos deducir que un horario irregular de sueño baja los niveles de α-sinucleína en el fluido cerebroespinal y esto puede ir ligado al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

Referencias

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