Autor: Enrique Rubio (Página 46 de 141)

LA TERAPIA CART EN LA FIBROSIS ENDOMIOCÁRDICA

La inmunoterapia se está relevando como extraordinaria, por su efectividad y porque cada dia tiene mas aplicaciones.

La fibrosis endomiocárdica, es una infrecuente inflamación del endocardio (endocarditis) caracterizada por un engrosamiento fibrótico de porciones del corazón, en especial el ápice del y una o ambas válvulas cardíacas que separan las aurículas de los ventrículos.1​

Por ello, es una miocardiopatía restrictiva y una de las formas del síndrome hipereosinofílico. Ocasionalmente, puede asociarse con trombos y depósitos de calcio sobre la pared ventricular. Tiene una notoria predisposición geográfica por el África ecuatorial, aunque se han descrito con cierta frecuencia en climas tropicales, incluyendo Suramérica.2​.

Este trabajo demuestra que las células fibróticas del corazón pueden ser destruidas y favorecer su reparación.

Un trabajo en ratones señala que el uso de células modificadas puede reducirlas.

Una nueva estrategia de inmunoterapia que emplea la terapia CART, a través de la administración de ARNm modificado, puede reducir la fibrosis y restaurar la función cardiaca en un modelo de ratón de insuficiencia cardíaca, informan los investigadores.

Las células T son obtenidas de la sangre del paciente y se alteran en el laboratorio al añadirles un gen con un receptor sintético (llamado receptor quimérico de antígenos o CAR). Esto les ayuda a identificar mejor a unos antígenos específicos de las células cancerosas. Luego, las células CAR-T son de nuevo inyectadas al paciente Los hallazgos, publicado en la revista “Science”, muestran que el enfoque podría ser útil como una plataforma terapéutica personalizada para tratar varias otras enfermedades fibróticas o trastornos asociados.

El sistema inmunitario mantiene un registro de todas las sustancias que normalmente se encuentran en el cuerpo. Cualquier sustancia nueva que el sistema inmunitario no reconozca provoca una alarma, causando que el sistema la ataque.

La terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T) es una manera de hacer que las células inmunitarias llamadas células T (un tipo de glóbulos blancos) luchen contra el cáncer al alterarlas en el laboratorio para que puedan encontrar y destruir a las células cancerosas. La terapia de células CAR-T de tal forma que la terapia génica celular  es capaz de alterar los genes dentro de las células T para ayudar a combatir el cáncer.

Este tipo de tratamiento puede ser muy útil en el tratamiento de algunos tipos de cáncer, incluso cuando otros tratamientos dejen de surtir efecto.

El sistema inmunitario reconoce sustancias extrañas en el cuerpo mediante la búsqueda de proteínas llamadas antígenos en la superficie de esas células. Las células inmunitarias llamadas células T tienen sus propias proteínas llamadas receptores que se unen a antígenos extraños y ayudan a provocar que otras partes del sistema inmunitario destruyan a la sustancia extraña.

La relación entre los antígenos y los receptores inmunes es como una cerradura y una llave. Al igual que una cerradura solo se puede abrir con la llave correcta, cada antígeno extraño tiene un receptor inmune único que puede unirse a él.

Las células cancerosas también tienen antígenos, pero si las células inmunitarias no tienen los receptores adecuados, no pueden adherirse a los antígenos y ayudar a destruir a las células cancerosas.

Dado que los diferentes tipos de cáncer tienen distintos antígenos, cada CAR está hecho para el antígeno específico de un cáncer. Por ejemplo, en ciertos tipos de leucemia o linfoma, las células cancerosas contienen un antígeno en el exterior de las células cancerosas llamado CD19. Las terapias de células CAR-T para tratar estos cánceres están diseñadas para adherirse al antígeno CD-19 y no funcionarán contra un cáncer que no contenga el antígeno CD19.

El proceso para la terapia de células CAR-T puede tomar varias semanas esto es un problema de tiempo y de dinero.

Recolección de las células T, en primer lugar, los glóbulos blancos (que incluyen las células T) se extraen de la sangre del paciente mediante un procedimiento llamado leucoféresis. Durante este procedimiento, los pacientes generalmente se acuestan en una cama o se sientan en un sillón reclinable. Se requiere de dos líneas intravenosas debido a que la sangre es extraída por una de ellas para así separar los glóbulos blancos y luego retornar la sangre al cuerpo a través de la otra línea. A veces un tipo especial de línea intravenosa llamada catéter venoso central es usado el cual tiene ambas líneas intravenosas incorporadas.

El paciente tendrá que permanecer sentado o recostado durante 2 a 3 horas durante el procedimiento. A veces, los niveles de calcio en la sangre pueden disminuir durante la leucoféresis, lo que puede causar entumecimiento y hormigueo o espasmos musculares. Esto se puede tratar fácilmente al reponer el  calcio, el cual se puede administrar por vía oral o a través de una vía intravenosa.

Después de extraer los glóbulos blancos, las células T se separan, se envían al laboratorio y se alteran agregando el receptor quimérico de antígenos (CAR). Esto las convierte en células CAR-T. Estas células luego son producidas y multiplicadas en el laboratorio. Puede que tome varias semanas reproducir el gran número de células CAR-T necesarias para esta terapia.

Una vez que se han producido suficientes células CAR-T, se devolverán al paciente . Unos días antes de la infusión de células CAR-T, el paciente podría recibir quimioterapia para ayudar a reducir el número de otras células inmunitarias. Esto da a las células CAR-T una mejor oportunidad de activarse para combatir el cáncer. Esta quimioterapia generalmente no es muy potente porque las células CAR-T funcionan mejor cuando hay algunas células cancerosas que puedan atacar. Una vez que las células CAR-T comienzan a unirse a las células cancerosas, empiezan a aumentar en número y pueden ayudar a combatir aún más células cancerosas.

Las terapias de células CAR-T han sido aprobadas para el tratamiento contra ciertos linfomas y leucemias, así como del mieloma múltiple.  La terapia de células CAR-T por lo general se usa después de haber intentado otros tratamientos.

Entre las terapias de células CAR-T aprobadas se incluye:

Tisagenlecleucel, que también se conoce como tisa-cel (Kymriah)

Axicabtagene ciloleucel, que también se conoce como axi-cel (Yescarta)

Brexucabtagene autoleucel, que también se conoce como brexu-cel (Tecartus)

Lisocabtagene maraleucel, que también se conoce como liso-cel (Breyanzi)

Idecabtagene vicleucel, que también se conoce como ide-cel (Abecma)

Muchas otras terapias de células CAR-T (y tipos de tratamiento similares) están actualmente siendo analizados en estudios clínicos con la expectativa de usarse en el tratamiento de otros tipos de cáncer.

La fibrosis cardíaca, la rigidez y la cicatrización del tejido cardíaco después de una lesión, es un sello distintivo de la enfermedad cardíaca y desempeña un papel crítico en la insuficiencia cardíaca y la muerte de millones de personas en todo el mundo. Sin embargo, las terapias dirigidas a la fibrosis cardíaca siguen siendo limitadas y solo demuestran un efecto positivo modesto en el mejor de los casos.

Basándose en investigaciones anteriores que demostraron el uso de células CAR-T para eliminar fibroblastos activados como terapia para la insuficiencia cardíaca, Joel Rurik y su quipo desarrollaron un nuevo enfoque, que aprovecha la generación in vivo de células T CAR transitorias diseñadas que reconocen selectivamente y se dirigen a las células fibróticas en el corazón. Para hacer esto, los investigadores entregaron ARNm modificado en nanopartículas lipídicas dirigidas a células T en un modelo de ratón de insuficiencia cardíaca, que reprogramó los linfocitos T y facilitó la generación de células T CAR terapéuticas completamente dentro del cuerpo.

Los autores encontraron que el enfoque de tratamiento redujo con éxito la fibrosis y restauró la función cardíaca después de la lesión. “Este trabajo representa un paso emocionante hacia la traducción de inmunoterapias personalizadas en productos de células T diseñados ‘listos para usar’ accesibles y asequibles”.

La terapia CART se emplea en la actualidad con gran éxito para determinados cánceres sanguíneos en los que han fracasado todos los tratamientos disponible.

Bibliografia.

REFERENCIAS

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Las terapias inmunomoduladoras, como las desarrolladas para tratar el cáncer, se están renovando para combatir las enfermedades infecciosas, incluido el COVID-19

En la primavera de 2020, en plena pandemia del COVID-19, Steven Treon director del Bing Center for Waldenstrom’s Macroglobulinemia en el Dana Farber Cancer Institute, encontro una conexión crucial.

Trabajaba con inmunoterapias contra el cáncer y penso que también podrían aplicarse a los síntomas del virus SARS-CoV-2.

Las inmunoterapias son una colección de tratamientos que modulan el sistema inmunológico de manera precisa, lo que impulsa a las propias defensas del cuerpo a combatir las enfermedades de manera más eficaz. Unos meses después de la pandemia, Treon y algunos de sus colegas informaron que una inmunoterapia contra el cáncer existente, el inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) ibrutinib, podría reducir la inflamación en los pulmones, uno de los efectos más letales de una infección por COVID-19. ¹

Ese resultado provino de seis pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom que estaban siendo tratados con ibrutinib para el cáncer y que resultaron infectados con COVID-19. Treon necesitaba probar esta idea en un grupo más grande de pacientes. En la actualidad, un medicamento contra el cáncer aprobado se encuentra en ensayos clínicos como tratamiento para COVID-19. La idea de Treon de probar ibrutinib podría haber sido una coincidencia, pero su impulso de reutilizar las inmunoterapias no lo fue. «Nunca ha habido un momento en la ciencia en el que aprendimos tanto y tratamos de reutilizar tanto, tan rápidamente», dice Greta Wegner, vicepresidenta de la unidad de negocios de inmunoensayos de Bio-Techne. Bio-Techne es una de las empresas que contribuyen al avance de la investigación en inmunoterapia mediante la inversión y la innovación en la producción de proteínas y anticuerpos GMP, así como el desarrollo de reactivos, ensayos e instrumentos de alta calidad para evaluar la respuesta inmune y el sistema inmunológico. . “

El estudio de la respuesta inmunológica durante años, permitio entender el papel del sistema inmunológico en el tratamiento avanzado”, dice Wegner. «El siguiente paso es explorar formas de aplicar lo que sabemos para ayudar a ampliar el alcance y acelerar el ritmo del éxito en la lucha contra las enfermedades infecciosas».

Esa investigación podría impulsar nuevos tratamientos para el SARS-CoV-2, y podría permitir a los investigadores reutilizar inmunoterapias para otras enfermedades infecciosas.

¿Con qué facilidad se adaptan las inmunoterapias a esta necesidad y cómo pueden los investigadores evaluar su potencial?

ENFERMEDADES INFECCIOSAS E INMUNOTERAPIA

En muchos aspectos, las enfermedades infecciosas se adaptan bien al tratamiento con inmunoterapias. “La incapacidad para eliminar patógenos (virus, bacterias, parásitos) del huésped a menudo es causada por un déficit en la respuesta inmune, tanto innata como adaptativa”,

Antonio Bertoletti de la Escuela de Medicina Duke-NUS en Singapur. Las inmunoterapias pueden modular los componentes del sistema inmunológico para superar tal déficit, lo que le permite eliminar amenazas que de otro modo podría haber ignorado. 2

En la actualidad, existen diversas clases de inmunoterapias, que incluyen anticuerpos monoclonales, terapias celulares, vacunas, virus oncolíticos e inmunomoduladores, como inhibidores de puntos de control y citocinas. Si bien cada uno tiene mecanismos distintos, afectan principalmente a la respuesta inmune de dos maneras:

Modificándola directamente, como en el caso de los inmunomoduladores,

O estimulando la vigilancia inmune adaptativa llevada a cabo por las células B y T.

Las vacunas son quizás las inmunoterapias más antiguas y aún más utilizadas y el conocimiento adquirido en su desarrollo condujo a avances significativos en inmunología. Esa ciencia, a su vez, impulsó el desarrollo de inmunoterapias contra el cáncer, que hoy representan la mayor parte de las inmunoterapias aprobadas en el mercado. Actualmente, más de una docena de inhibidores de puntos de control están aprobados para tratar varios tipos de cáncer.

Los investigadores ahora están usando muchas de las técnicas analíticas y ensayos empleados en el desarrollo de inmunoterapias contra el cáncer y volviéndolos hacia las enfermedades infecciosas² Ese proceso generalmente comienza examinando la biología molecular de una enfermedad determinada para determinar los mecanismos por los que progresa, y posibles estrategias para detenerlo.

Bertoletti cita una investigación reciente sobre el virus de la hepatitis B (VHB). Muchas investigaciones han demostrado que el VHB puede evadir la inmunidad innata, pero nadie sabe cómo .³ “

Dado que el virus no activa, por ejemplo, la producción de interferón-alfa, pero es sensible al efecto antivírico de esta y otras citocinas, una estrategia es para tratar a los pacientes directamente con interferón-alfa o para activar su producción en el hígado ”,

Además, los estudios de la superficie de las células T muestran que el aumento de los receptores inhibidores desactiva las células T específicas del VHB, degradando la respuesta inmune adaptativa4 Los científicos están estudiando formas de restaurar la funcionalidad de estas células T específicas del VHB para controlar la replicación del VHB.5

El VHB no es más que un ejemplo, y uno de los primeros El VHB es solo un ejemplo, y uno de los primeros. Hay docenas de ensayos clínicos y preclínicos en curso para inmunoterapias adaptadas o reutilizadas para tratar enfermedades infecciosas tan diversas como el Ébola, el Zika, el SARS-CoV-2, la tuberculosis y el MRSA.6 Los investigadores han descubierto que los inhibidores de puntos de control de PD-L1, para el cáncer, han demostrado ser prometedores en la lucha contra la malaria y la leishmaniasis en ratones. Y en 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Aprobó el anticuerpo monoclonal ibalizumab para tratar el VIH-1, la primera inmunoterapia para esa enfermedad. Si bien estos esfuerzos de investigación son tan diversos como las enfermedades que deben abordar, un tema unificador es que todos, hasta cierto punto, se basan en técnicas analíticas probadas en cada etapa del desarrollo.

EL DURADERO APELACIÓN DE LOS INMUNOENSAYOS

Si bien no es una tecnología nueva, los inmunoensayos proporcionan datos valiosos y cuantitativos de biomarcadores para ayudar a los investigadores a evaluar rápidamente las inmunoterapias. Los científicos han aplicado tecnología basada en ELISA en estudios de enfermedades desde la década de 1970.

Uno de los mayores avances a lo largo de los años, provino de la automatización de este inmunoensayo. Además de la automatización, las empresas desarrollaron plataformas basadas en ELISA que pueden rastrear rápida y simultáneamente múltiples objetivos de proteínas. La plataforma de Bio-Techne, por ejemplo, puede ejecutar inmunoensayos automatizados para hasta ocho objetivos a la vez, completando una ejecución en aproximadamente 90 minutos. Los científicos podrían usar esta tecnología al reutilizar medicamentos para objetivos conocidos, como marcadores de inflamación. Los investigadores que trabajan para comprender los mecanismos y vías de las enfermedades o para desarrollar inmunoterapias que atacan a múltiples objetivos a la vez, o incluso probar terapias combinadas, prefieren métodos multidimensionales.

Por ejemplo, Bio-Techne fabrica ensayos Luminex, que se pueden utilizar para estudiar la respuesta inmune. Los científicos pueden elegir entre una selección de más de 450 objetivos para crear un ensayo personalizado de hasta 50 analisis. “Una ventaja de la multiplexación es que le permite examinar una amplia variedad de marcadores simultáneamente”. “Luego, los científicos pueden usar datos sobre múltiples biomarcadores para refinar sus candidatos a fármacos. La evaluación de varios objetivos en un solo ensayo también le permite ser prudente con muestras valiosas, lo que alivia la necesidad de priorizar los ensayos en función de volúmenes de muestra limitados «.

POSIBILIDADES CRECIENTES EN LA INVESTIGACIÓN DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Si bien los inmunoensayos siguen siendo los métodos de reserva para explorar enfermedades y evaluar candidatos a inmunoterapia, algunos investigadores los están emparejando con otras técnicas exploratorias.

Según el patólogo Deyu Fang, de la Northwestern University, Feinberg School of Medicine en Chicago, estudia las células T reguladoras (Tregs).

Las células suprimen varios componentes del sistema inmunológico, evitando que el cuerpo se ataque a sí mismo. Sin embargo, también pueden ayudar a la progresión de ciertas enfermedades. Por ejemplo, las Treg pueden ingresar a los tejidos tumorales, lo que reduce la capacidad del sistema inmunológico para combatir cánceres sólidos.7

Fang, el experto en sistema inmunológico Alexander Marson de la Universidad de California en San Francisco, y sus colegas desarrollaron recientemente un sistema que ayudaría a los investigadores a buscar para dianas en Tregs que podrían ser inhibidas por un cáncer nuevo o existente “Dado que el virus no activa, por ejemplo, la producción de interferón-alfa, pero es sensible al efecto antiviral de esta y otras citocinas, una estrategia es tratar a los pacientes directamente con interferón-alfa o para activar su producción en el hígado «.

REFERENCIAS

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