EL COVID PROLONGADO

Esto dos artículos, se refieren a la persistencia del Covid como enfermedad crónica

LA   dificultad de estos estudios, nunca dan clara idea de como actuar. Esta hechos en Dinamarca 2020 y publicados en  The LANCET  .

El concepto del llamado COVID prolongado ha ganado prominencia en los últimos meses, y algunos pacientes informaron manifestaciones neurológicas persistentes , desde síntomas más leves como dolores de cabeza, hiposmia, hipogeusia y fatiga hasta afecciones más graves que incluyen trastornos del sueño, dolor, deterioro cognitivo y (en casos muy raros) Síndrome de Guillain-Barré

El SARS-CoV-2, la causa de la epidemia de COVID-19, ha provocado más de 117 millones de casos y más de 2 · 6 millones de muertes en todo el mundo al 7 de marzo de 2021, según las estimaciones de la OMS . 

La presencia o ausencia de inmunidad protectora después de la infección o la vacunación contra el SARS-CoV-2 afectará la transmisión del virus y la gravedad de la enfermedad.

Se cree que la ausencia de inmunidad preexistente al SARS-CoV-2 es responsable de la rápida propagación del virus a nivel mundial y de la pandemia continua. Por lo tanto, es esencial comprender mejor el grado de protección contra la reinfección con SARS-CoV-2 para perfeccionar las estrategias de intervención adecuadas.

Se sabe poco sobre la protección contra las infecciones repetidas por SARS-CoV-2, pero dos estudios en el Reino Unido han encontrado que la inmunidad podría durar al menos 5-6 meses después de la infección.

Estos datos sugieren que la reinfección por SARS-CoV-2 es poco común y ocurre en menos del 1% de las personas que previamente dieron positivo por SARS-CoV-2. Estos hallazgos son consistentes con varios estudios de casos únicos o pequeños, con solo hasta seis pacientes, realizados en los EE. UU., China, Corea del Sur e India, que encontraron que la reinfección ocurre dentro de los 26 a 142 días después de la primera infección, respaldada por factores genéticos. pruebas y resultados negativos de la prueba de PCR entre las dos infecciones.

 Los virus estrechamente relacionados SARS-CoV y MERS-CoV indujeron una inmunidad que por lo general duraba de 2 a 3 años después de la infección.

No está bien descrito el grado en que la infección por SARS-CoV-2 confiere protección frente a una reinfección posterior. En 2020, como parte de la amplia y gratuita estrategia de pruebas de PCR de Dinamarca, aproximadamente 4 millones de personas (69% de la población) se sometieron a 10 · 6 millones de pruebas. Utilizando estos datos nacionales de pruebas de PCR de 2020, estimamos la protección frente a la infección repetida con SARS-CoV-2.

Métodos

En este estudio observacional a nivel de población, recopilamos datos a nivel individual sobre pacientes que habían sido evaluados en Dinamarca en 2020 de la base de datos de microbiología danesa y analizamos las tasas de infección durante la segunda oleada de la epidemia de COVID-19, del 1 de septiembre al 31 de diciembre. , 2020, mediante la comparación de las tasas de infección entre personas con pruebas de PCR positivas y negativas durante el primer aumento (marzo a mayo de 2020). Para el análisis principal, excluimos a las personas que dieron positivo por primera vez entre las dos oleadas y las que murieron antes de la segunda. Hicimos un análisis de cohorte alternativo, en el que comparamos las tasas de infección durante todo el año entre aquellos con y sin una infección previa confirmada al menos 3 meses antes, independientemente de la fecha. También investigamos si se encontraron diferencias por grupo de edad, sexo, y tiempo desde la infección en el análisis de cohorte alternativo. Calculamos los cocientes de tasas (RR) ajustados por posibles factores de confusión y la protección estimada contra la infección repetida como 1 – RR.

Recomendaciones

Durante el primer aumento (es decir, antes de junio de 2020), se realizaron las pruebas a 533381 personas, de las cuales 11 727 (2 · 20%) resultaron positivas para la PCR y 525 339 fueron elegibles para seguimiento en el segundo aumento, de las cuales 11 068 (2 · 11%) dieron positivo durante el primer aumento. Entre los individuos elegibles con PCR-positivo del primer aumento de la epidemia, 72 (0 · 65% [IC 95% 0 · 51–0 · 82]) dieron positivo nuevamente durante el segundo aumento en comparación con 16 819 (3 ​​· 27% [ 3 · 22-3 · 32]) de 514 271 que dieron negativo durante la primera oleada (RR ajustado 0 · 195 [95% CI 0 · 155–0 · 246]). La protección contra la repetición de la infección fue del 80,5% (IC del 95%: 75,4-84,5). El análisis de cohorte alternativo proporcionó estimaciones similares (RR ajustado 0 · 212 [0 · 179–0 · 251], protección estimada 78 · 8% [74 · 9–82 · 1]). En el análisis de cohortes alternativo, entre los mayores de 65 años, la protección observada contra la repetición de la infección fue del 47,1% (IC del 95%: 24,7-62,8). No encontramos diferencias en la protección estimada contra la infección repetida por sexo (hombres 78,4% [72,1–83,2]vs mujeres 79 · 1% [73 · 9-83 · 3]) o evidencia de disminución de la protección con el tiempo (3-6 meses de seguimiento 79 · 3% [74 · 4-83 · 3] vs ≥7 meses de seguimiento 77 · 7% [70 · 9–82 · 9]).

Interpretación

Nuestros hallazgos podrían informar las decisiones sobre qué grupos deben vacunarse y abogar por la vacunación de personas previamente infectadas porque no se puede confiar en la protección natural, especialmente entre las personas mayores.

Investigación en contexto

Evidencia antes de este estudio

Buscamos publicaciones en PubMed y en los servidores de preimpresión bioRxiv y medRxiv entre el 1 de septiembre de 2019 y el 14 de febrero de 2021, sin restricciones de idioma, utilizando los términos («SARS-CoV-2» O «COVID-19» O «COVID» O “Coronavirus”) Y “reinfección” E “inmunidad”. Para los artículos preimpresos, incluimos el término de búsqueda «humano» y encontramos 695 artículos, de los cuales 192 se publicaron en el servidor bioRxiv y 503 en el medRxivservidor. En PubMed, encontramos 112 publicaciones revisadas por pares y, después de filtrar por estudios en humanos, identificamos 48 artículos. La mayoría de estos artículos revisados ​​por pares informan que la reinfección con SARS-CoV-2 es un evento raro que ocurre en menos del 1% de los casos de COVID-19. A continuación, repetimos nuestra búsqueda en PubMed y cambiamos el término de búsqueda «reinfección» por «seroprevalencia» para evaluar la inmunidad al SARS-CoV-2 en la población en un momento dado. Identificamos 47 estudios que informaron una seroprevalencia de SARS-CoV-2 basada en respuestas de anticuerpos séricos de 0 · 37–22 · 1%, destacando la ausencia o el bajo nivel de inmunidad en la población en general. Al observar la inmunidad natural, identificamos tres estudios de cohorte: un artículo revisado por pares sobre reinfecciones en residentes de dos hogares de ancianos y dos artículos preimpresos,

Valor agregado de este estudio

Mediante el análisis de los datos de vigilancia a nivel de población danesa con más de 10 millones de resultados de pruebas de PCR identificables por personas en 2020, estimamos que la inmunidad protectora es aproximadamente del 80% al 83% en personas menores de 65 años. No encontramos diferencias en la inmunidad durante el período de estudio. Entre las personas de 65 años o más, se estimó que la inmunidad era aproximadamente del 47%.

Implicaciones de toda la evidencia disponible

La infección natural con SARS-CoV-2 condujo a una protección observada contra la reinfección estimada en aproximadamente 80% después de 6 meses. Sin embargo, la baja inmunidad natural observada en personas de 65 años o más subraya la necesidad de vacunar a las personas previamente infectadas, en particular en este grupo de edad.

Dinamarca registró su primer caso positivo de SARS-CoV-2 el 27 de febrero de 2020.

Al igual que en otros países europeos, la epidemia se caracterizó por dos oleadas de infecciones en 2020, una en primavera (marzo-mayo) y otra en otoño-invierno (septiembre-diciembre). Dinamarca ha estado realizando pruebas de alta intensidad para la infección por SARS-CoV-2 entre sus 5,8 millones de residentes, con inversiones en instalaciones de prueba realizadas con el objetivo más amplio de mantener la sociedad abierta siempre que sea posible. Además de las pruebas de PCR realizadas en personas sintomáticas por derivación dentro del sistema nacional de atención de la salud, un sistema de pruebas nacional paralelo, dirigido principalmente a personas no sintomáticas, estuvo ampliamente disponible a partir de mayo de 2020, conocido como TestCenter Dinamarca. Como parte de este sistema de prueba paralelo, las estaciones de prueba a nivel nacional ofrecieron pruebas de PCR gratuitas a todos los residentes mayores de 18 años, y la posterior expansión para todos los mayores de 2 años en septiembre de 2020. La cantidad de estaciones de prueba ha aumentado gradualmente durante 2020, y al 31 de diciembre de 2020, se habían realizado más de 10 millones de pruebas de PCR en Dinamarca en 3 · 96 millones de personas en total. Todas las pruebas son identificables inequívocamente a las personas, lo que permite identificar a las personas con más de una prueba positiva a escala nacional. El objetivo de nuestro estudio fue estimar la protección contra infecciones repetidas medida por PCR positiva de SARS-CoV-2, incluyendo si la protección estimada resultante de una primera infección difería por grupo de edad, sexo o período de tiempo desde la infección.

Métodos

 Diseño de estudios, recopilación de datos y sistema de vigilancia.

En este estudio observacional a nivel de población, recopilamos datos a nivel individual de la base de datos de microbiología danesa (MiBa) para todas las personas que se sometieron a una prueba de PCR para SARS-CoV-2 entre el 26 de febrero y el 31 de diciembre de 2020. Registros electrónicos de reservas Los resultados se capturan en el MiBa en un formato identificable por personas y se enriquecen con datos (incluida la edad, el sexo y el estado vital) del sistema de registro civil y otros registros del sistema de vigilancia nacional automatizado.

 El sistema de vigilancia está alojado y mantenido por Statens Serum Institut (SSI; Copenhague, Dinamarca), el Instituto Nacional Danés para el Control y la Prevención de Enfermedades Infecciosas.

En cada sitio de pruebas de PCR que forma parte de TestCenter Denmark, los hisopos de garganta se recolectan y transportan a instalaciones centrales de laboratorio de alto rendimiento (uno en el campus de SSI o uno que abrió el 7 de diciembre de 2020, en Aarhus, Dinamarca) y analizados por PCR. Las citas para las pruebas de PCR se reservan electrónicamente o por teléfono, y los resultados de las pruebas generalmente están disponibles en 48 h (positivos, negativos o no concluyentes) y se comunican al paciente en línea a través de registros médicos electrónicos personales (y su médico de atención primaria). Para aquellos que fueron evaluados por derivación como parte del sistema nacional de pruebas de atención médica, los pacientes asistieron a hospitales o centros de atención primaria y se tomaron muestras de garganta para realizar pruebas de PCR y se transportaron a uno de los diez principales laboratorios clínicos, públicos y microbiológicos. Dependiendo de si los pacientes fueron evaluados como parte del sistema nacional de atención médica o TestCenter Denmark, se utilizaron diferentes plataformas de PCR. Los laboratorios de microbiología clínica aplicaron una variedad de plataformas comerciales con la marca CE o ensayos internos cuya calidad se controló de acuerdo con los estándares de diagnóstico de microbiología clínica. El laboratorio TestCenter Denmark aplicó un ensayo de RT-PCR con el gen E en SARS-CoV-2 como objetivo.

En diciembre de 2020, las pruebas rápidas de antígenos también estuvieron disponibles gratuitamente en estaciones de prueba públicas dedicadas separadas (las pruebas de antígenos comerciales estaban disponibles para su compra antes de esta fecha); estas pruebas no fueron capturadas por la vigilancia y no se incluyen en este análisis. Los análisis que presentamos en este artículo se basan en datos extraídos del sistema de vigilancia nacional y cubren todas las pruebas de PCR, tanto las realizadas dentro del sistema nacional de atención médica como en TestCenter Dinamarca.

Nuestros análisis se basan en datos de vigilancia de COVID-19 nacionales daneses existentes y no requirieron aprobación ética. Una copia del protocolo está disponible en línea .

 Análisis de infecciones y reinfecciones durante la segunda oleada

Para su inclusión en este análisis, seleccionamos a todas las personas del país con una prueba de PCR positiva o negativa desde el primer brote de la epidemia, es decir, antes del 1 de junio de 2020 (se eliminaron todos los resultados de las pruebas no concluyentes [aproximadamente el 1% de todas las pruebas] del conjunto de datos antes del análisis). Luego, hicimos un seguimiento de esta cohorte durante el segundo aumento de la epidemia, del 1 de septiembre al 31 de diciembre de 2020, para ver quién contrajo una infección por SARS-CoV-2 (confirmada por PCR) durante este período. Las tasas de infección durante la segunda oleada se compararon con aquellas con una prueba positiva o negativa desde la primera oleada. Las personas que dieron positivo por primera vez durante el período del 1 de junio al 31 de agosto (es decir, entre el final del primer aumento y el comienzo del segundo aumento) fueron excluidas del análisis, al igual que las personas que murieron por cualquier causa antes de septiembre. 1 de enero de 2020.

Calculamos la tasa de infección como el número de personas con pruebas de PCR positivas durante el segundo aumento dividido por el número acumulado de días-persona en riesgo. Calculamos el número de días en riesgo para cada individuo de la muestra como el número de días desde el 1 de septiembre de 2020 hasta la primera prueba positiva, o el 31 de diciembre de 2020, lo que ocurra primero. Censuramos el tiempo de seguimiento en caso de fallecimiento. Este mecanismo de censura no informativo esencialmente asumió que se habría observado una tasa de infección similar entre los que murieron si hubieran sobrevivido, como se observó entre los sobrevivientes con el mismo estado de exposición (ya sea previamente infectados o no). Calculamos la razón de tasas ajustada (RR) y el IC del 95% correspondiente mediante regresión de Poisson, ajustada por sexo, grupo de edad (0-5, 6-14, 15-24, 25-34, 35-44, 45-54, 55 –64, 65–74, 75–84, y ≥85 años) y la frecuencia de la prueba (número de pruebas de PCR realizadas a cada persona en 2020 clasificadas como 1–2, 3–5, 6–10 y ≥11 pruebas) para controlar posibles factores de confusión. La protección contra infecciones repetidas se calculó como RR ajustado a 1, análogo al método para estimar la efectividad de la vacuna a partir de datos de observación.

Debido a que las personas eran propensas a realizarse más pruebas si pensaban que podrían tener un mayor riesgo de infección, existía la posibilidad de sesgo en el análisis principal, especialmente si los patrones de prueba diferían entre aquellos con y sin una prueba positiva previa. Por este motivo, realizamos un análisis de sensibilidad en el que repetimos el análisis principal en un subgrupo de personas (enfermeras, médicos, trabajadores sociales y auxiliares de salud) que fueron evaluados de forma frecuente y rutinaria como parte de su profesión (detalles sobre profesiones se obtuvieron mediante la vinculación con el registro de autorizaciones sanitarias de la Autoridad Danesa de Seguridad del Paciente).

¹¹

Para determinar en qué medida nuestros hallazgos dependían de la brecha entre la primera y la segunda oleada (es decir, el tiempo mínimo permitido entre pruebas positivas repetidas para que un individuo sea categorizado como reinfectado), hicimos dos análisis de sensibilidad adicionales, uno en en el que el segundo aumento comenzó el 1 de agosto de 2020 (es decir, 2 meses después del final del primer aumento), y uno en el que comenzó el 1 de octubre de 2020 (es decir, 4 meses después del final del primer aumento). El período para el primer aumento se mantuvo sin cambios.

 Análisis de cohortes alternativo

Utilizando un enfoque de análisis alternativo, hicimos un uso completo de los datos disponibles para investigar las tasas de reinfección a lo largo de la epidemia, no solo durante la segunda oleada. Se realizó un seguimiento de cada individuo con un resultado de la prueba de PCR desde el momento de su primera prueba, independientemente de la fecha y si tenían un resultado positivo o negativo, hasta el 31 de diciembre de 2020, o una nueva prueba positiva al menos 90 días después. Si la prueba inicial fue negativa, una prueba positiva posterior dentro de los 90 días cambió el estado de un individuo de no infectado a infectado previamente. Comparamos la tasa de infección observada durante el seguimiento cuando las personas no estaban infectadas con la tasa observada durante el seguimiento de las personas que ya estaban infectadas. Aquellos que dieron positivo durante el seguimiento por primera vez (es decir, que inicialmente habían aportado tiempo como individuo no infectado) permanecieron en seguimiento pero, desde la fecha de su primera infección, aportaron tiempo como individuo previamente infectado. Estimamos el RR ajustado utilizando los mismos métodos que para el análisis principal, excepto que el modelo se ajustó adicionalmente para el mes de inicio del seguimiento (mediante la inclusión de variables indicadoras) para minimizar los factores de confusión debidos a variaciones en la tasa de infección subyacente a lo largo del tiempo.

 Variaciones por edad, sexo y tiempo desde la primera infección

Para evaluar si el nivel de protección conferido por una infección previa difería según el sexo o la edad, ampliamos el análisis de cohortes alternativo para incluir términos de interacción con el sexo y el grupo de edad (restringido a cuatro grupos de edad [0-34, 35-49, 50-64 , ≥65 años] para evitar estratos con pocos eventos). Esta expansión nos permitió calcular una estimación del efecto protector por separado para cada grupo de edad y por sexo, y probar la evidencia de la modificación del efecto utilizando una prueba de razón de verosimilitud. Usamos un enfoque similar para comparar el nivel de protección contra infecciones repetidas medido por una prueba de PCR positiva antes y después de los primeros 6 meses de seguimiento. Hicimos este análisis dividiendo el tiempo en riesgo en dos períodos para aquellos con más de 180 días de seguimiento (individuos con < 181 días de seguimiento aportados con un único período no superior a 6 meses), el primero de 0 a 180 días, y el segundo desde el día 181 hasta el final del seguimiento, ya sea por resultado positivo de la prueba, fallecimiento o fin del estudio. Incluimos un término de interacción con el período en el modelo para permitir una evaluación separada de la protección contra infecciones repetidas, medida por la positividad de la PCR para los dos períodos. También trazamos una curva de Kaplan-Meier de tiempo hasta la infección durante el seguimiento.

Informamos proporciones calculadas utilizando IC del 95% exactos (Clopper-Pearson). Hicimos todos los análisis usando SAS versión 9.4 y generamos gráficos usando Graphpad Prism (versión 8.3.0).

Resultados

La capacidad para realizar pruebas de PCR para el SARS-CoV-2 en Dinamarca aumentó rápidamente durante 2020, desde las primeras pruebas en febrero hasta el final del año, cuando aproximadamente el 10% de la población se evaluó cada semana en promedio. Durante la primera oleada de la epidemia (es decir, antes de junio), se hicieron pruebas a 533 381 personas, de las cuales 11 727 (2 · 20%) resultaron positivas a la PCR. Durante el segundo aumento (del 1 de septiembre al 31 de diciembre de 2020), se hicieron pruebas a 3 · 48 millones de personas, de las cuales 150 159 (4 · 32%) dieron positivo ( figura 1 ). Para el 31 de diciembre de 2020, 3 · 96 millones de personas, más de dos tercios de la población de 5 · 8 millones de personas, se habían hecho la prueba al menos una vez, de los cuales 2 · 55 millones (64 · 4%) se habían hecho más de una vez ( figura 2 ; apéndice p 6 ).

Después de excluir a 610 personas que dieron positivo por primera vez entre la primera y la segunda oleada de la epidemia, y otras 7432 que murieron (por cualquier causa) antes de la segunda oleada (de las cuales 659 dieron positivo por SARS-CoV-2 durante el primer aumento; apéndice p 2 ), 525 339 de los que fueron evaluados durante el primer aumento de la epidemia permanecieron en seguimiento durante el segundo aumento. En esta población, 11 068 (2 · 11%) individuos dieron positivo durante el primer aumento, de los cuales 72 (0 · 65% [IC 95% 0 · 51–0 · 82]) dieron positivo nuevamente durante el segundo aumento en comparación con 16 819 (3 ​​· 27% [95% CI 3 · 22–3 · 32]) de 514 271 personas que dieron negativo durante el primer aumento.

La tasa diaria de infección durante el segundo aumento fue de 5 · 35 pruebas positivas por 100 000 personas entre las que habían dado positivo anteriormente frente a 27 · 06 por 100 000 personas entre las que dieron negativo anteriormente ( tabla 1 ). El RR de infección ajustado fue de 0 · 195 (IC del 95%: 0 · 155–0 · 246) entre aquellos que previamente dieron positivo en comparación con aquellos que previamente solo habían dado negativo. La protección estimada contra la repetición de la infección después de una infección previa por SARS-CoV-2 fue del 80,5% (IC del 95%: 75,4-84,5; tabla 1 ).

La frecuencia de las pruebas durante la segunda oleada fue un poco más alta entre los que no tuvieron un resultado positivo durante la primera oleada que entre los que dieron positivo durante la primera oleada ( apéndice p 3 ). En un análisis de sensibilidad, restringimos la muestra a los 15 604 enfermeros, médicos, trabajadores sociales y asistentes de salud que se encontraban presentes en la muestra. Se realizaron una mediana de 10 pruebas (IQR 9-12) cada una en 2020, y 658 (4 · 2%) dieron positivo durante el primer aumento ( tabla 1). Ocho (1 · 2%) de 658 que dieron positivo en el primer aumento también dieron positivo durante el segundo aumento. Por el contrario, entre los que no se infectaron durante el primer aumento, 934 (6,2%) de 14 946 dieron positivo durante el segundo aumento. El RR ajustado fue 0 · 189 (95% CI 0 · 094–0 · 379) y la protección estimada contra la reinfección fue 81 · 1% (95% CI 62 · 1–90 · 6). Mover la fecha en la que comenzó el segundo aumento en dos análisis de sensibilidad y, por lo tanto, revisar la definición de reinfección en nuestro estudio al cambiar la brecha entre la primera y la segunda prueba positiva, solo afectó ligeramente la protección estimada contra la infección repetida ( tabla 1 ).

Se incluyeron 2432509 individuos en el análisis de cohorte alternativo, de los cuales 28875 (1 · 19%) contribuyeron con períodos de tiempo expuestos y 2405683 (98 · 90%) contribuyeron con períodos de tiempo no expuestos, y 2049 contribuyeron tanto al tiempo no expuesto como al tiempo expuesto períodos, con un total de 138 reinfecciones. Ningún individuo dio positivo más de dos veces. Los resultados de este análisis de cohorte alternativo fueron muy similares a los del análisis principal ( tabla 1 ), aunque se basó en más eventos debido al tiempo de seguimiento adicional que brinda el enfoque analítico, que también permite el análisis de reinfección. durante todo el año calendario. La protección estimada contra la infección repetida en este análisis fue del 78,8% (IC del 95%: 74,9-82,1).

También en el análisis de cohortes alternativo, encontramos poca evidencia de que el grado de protección contra la infección repetida, medido por la positividad de la PCR conferida por una infección previa, variara según el grupo de edad por debajo de los 65 años. Sin embargo, la protección contra la infección repetida entre las personas de 65 años o más fue menor que entre los grupos de edad más jóvenes ( tabla 2 ). No encontramos evidencia de diferencias en las estimaciones de protección contra la infección repetida por sexo, ni encontramos ninguna evidencia de que la protección contra la infección repetida estuviera disminuyendo después de 6 meses de seguimiento * Tasa de infección por 100 000 días-persona de seguimiento.

† Ajustado por sexo, grupo de edad, frecuencia de la prueba y mes de inicio del seguimiento.

Discusión

Utilizamos un gran conjunto de datos de vigilancia nacional de resultados de pruebas de PCR transferibles individualmente para estimar el grado en que una infección previa con el SARS-CoV-2 da como resultado protección contra la repetición de la infección. Encontramos que la protección en la población es del 80% o más en los menores de 65 años, pero de aproximadamente el 47% en los de 65 años o más. No vimos signos de disminución de la protección contra la repetición de la infección durante el año 2020.

Nuestras estimaciones de protección general después de una infección previa con SARS-CoV-2 de 77-83% están en línea con varios otros estudios de cohortes del Reino Unido, Qatar y los EE. UU. Que informaron que la reinfección es rara y ocurre en menos del 1% de los casos. todos los casos de COVID-19.

 Se desconoce cuánto tiempo dura la protección contra la infección repetida después de una infección previa por SARS-CoV-2 porque ha transcurrido muy poco tiempo desde el comienzo de la pandemia, pero un estudio de más de 20000 trabajadores de la salud en el Reino Unido encontró que el riesgo de la reinfección con SARS-CoV-2 se redujo en un 83% durante al menos 5 meses después de la infección primaria.

 Otro estudio de 12 541 trabajadores de la salud en el Reino Unido mostró una protección del 89% durante al menos 6 meses.

 Un estudio de Qatar que examinó a 43 000 personas mediante PCR sugirió que la protección contra la repetición de la infección se produjo en el 95% de las personas que dieron positivo, durante al menos 7 meses.

Estudios anteriores han encontrado que los anticuerpos contra otros coronavirus disminuyen con el tiempo y permiten la reinfección a largo plazo; sin embargo, la longevidad exacta de las respuestas de anticuerpos después de la infección por coronavirus aún es incierta. Para el coronavirus humano circulante, el período estimado de inmunidad protectora fue de 11 meses.

 Para MERS-CoV, los anticuerpos disminuyeron después de aproximadamente 5 meses, mientras que la inmunidad duró hasta 3 años, y para SARS-CoV, hasta 2 años.

 Las estimaciones de la seroprevalencia de los anticuerpos IgG contra el SARS-CoV-2 varían según los métodos de laboratorio utilizados, la cohorte seleccionada, la ubicación geográfica y el origen étnico de los participantes y su origen socioeconómico.

²⁰

 En nuestro estudio en el que clasificamos el tiempo entre la infección y la reinfección en dos períodos de tiempo principales, tardío y temprano, no observamos un efecto que indicara una disminución de la protección contra infecciones repetidas durante nuestro período de estudio.

Además de los estudios epidemiológicos, se necesitan estudios serológicos longitudinales y otros estudios inmunológicos para proporcionar información sobre los mecanismos de inmunidad contra el SARS-CoV-2 y su duración. Un estudio observacional de los EE. UU. Que incluyó a 3,2 millones de personas que se sometieron a pruebas de anticuerpos para el SARS-CoV-2 examinó sus patrones de prueba de PCR posteriores.

^dieciséis

 Tres meses después de la fecha índice de la prueba serológica, las pruebas de PCR dieron positivo en las personas con una prueba de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 negativa al menos diez veces más a menudo que en las que tuvieron una prueba de anticuerpos positiva.

^dieciséis

 Muchos estudios han examinado la inmunidad adaptativa después de la infección por SARS-CoV-2.

 En un estudio longitudinal de la memoria inmunológica para el SARS-CoV-2, aproximadamente el 95% de las personas retuvieron la inmunidad hasta 8 meses después de la infección según las mediciones de anticuerpos, células B de memoria y células T CD4 y CD8.

Aunque las concentraciones de anticuerpos contra el pico de SARS-CoV-2 y el dominio de unión al receptor disminuyeron moderadamente durante el período de estudio de 8 meses, la cantidad de células B de memoria aumentó y las células T CD4 y CD8 de memoria tuvieron una vida media de 3-5 meses . Por tanto, los diferentes tipos de memoria inmunológica como parte del sistema inmunológico adaptativo estaban activos pero tenían una cinética distinta, y las mediciones de los anticuerpos circulantes no parecían predecir la memoria de las células T.

Estimamos una protección relativamente baja contra la reinfección en personas de 65 años o más en comparación con las personas más jóvenes. Aquellos de 65 años o más tenían menos del 50% de protección contra infecciones repetidas por SARS-CoV-2 después de la primera infección. Sin embargo, otro grupo de estudio, que utilizó un diseño de estudio diferente, encontró un alto grado de protección contra la reinfección entre las personas mayores.

²²

Nuestro hallazgo de que las personas mayores tenían más probabilidades que las personas más jóvenes de dar positivo nuevamente si ya habían dado positivo podría explicarse por los cambios naturales relacionados con la edad en el sistema inmunológico de los adultos mayores, también conocidos como senescencia inmunológica. Estos cambios afectan tanto al sistema inmunológico innato como al adaptativo y la coordinación de las respuestas inmunitarias y, por lo tanto, las personas mayores son más susceptibles a las enfermedades infecciosas emergentes, como el SARS-CoV, MERS-CoV y otros virus.

 Se ha descubierto que la coordinación de las respuestas de las células T CD4 y CD8 específicas del SARS-CoV-2 se altera en individuos de 65 años o más, pero no en individuos más jóvenes.

²⁶

 Además, la escasez de células T vírgenes se asoció con el envejecimiento y peores resultados de COVID-19.

 A la luz de esta evidencia, nuestro análisis destaca la necesidad de proteger a las personas mayores contra la reinfección con SARS-CoV-2 mediante vacunación, medidas de distanciamiento físico y equipo de protección personal, como mascarillas, independientemente del estado de infección anterior.

El potencial de reinfección de los trabajadores de la salud es de particular interés debido a su alto riesgo de exposición al virus y a las pruebas frecuentes, independientemente de los signos y síntomas clínicos. En nuestro análisis de sensibilidad de los trabajadores de la salud, encontramos resultados similares a los de nuestro análisis principal. Varios estudios de seroprevalencia de trabajadores de la salud han encontrado que el riesgo de infección por SARS-CoV-2 es mayor en este grupo que en la población general.

 En un estudio de Irán, la seroprevalencia de IgG fue casi del 20%.

 Un estudio de seroprevalencia entre los trabajadores de la salud en Dinamarca encontró que el riesgo de infección era 1 38 veces mayor en los trabajadores de atención médica de primera línea que trabajaban en las salas COVID-19 que en otros trabajadores de la salud en el hospital.

 En nuestro estudio, encontramos que la tasa de infección entre los profesionales de la salud era aproximadamente el doble que en la población general.

Una de las fortalezas principales de nuestro estudio es el tamaño y la completitud de nuestro conjunto de datos, que se basa en toda la población de Dinamarca e incluye a todas las personas que han sido sometidas a pruebas para el SARS-CoV-2 entre el 26 de febrero y el 31 de diciembre de 2020. Aprovechamos del hecho de que Dinamarca tiene una gran capacidad de prueba, ofreciendo pruebas gratuitas dentro de la población sin necesidad de derivación, e independientemente de la edad, si un individuo es sintomático o asintomático, o si sospecha de infección o no. Este marco nos permitió estudiar las diferencias dentro de los grupos de edad. Como se describió, las instalaciones de prueba se volvieron más accesibles durante el transcurso del período de estudio y el número de pruebas realizadas por semana aumentó hasta diez veces en el segundo aumento en comparación con el primer aumento. No creemos que el cambio en el número total de pruebas realizadas haya afectado nuestro análisis;

El conocimiento de una primera prueba positiva podría afectar potencialmente el comportamiento de un individuo, dando como resultado una clasificación errónea diferencial. Las personas con una prueba de PCR positiva previa pueden participar en actividades de mayor riesgo (por ejemplo, no usar una mascarilla) debido a la supuesta inmunidad y, por lo tanto, es más probable que la prueba sea positiva por segunda vez. Por el contrario, y probablemente más probable, estas personas podrían tener menos probabilidades de realizarse una segunda prueba de PCR porque podrían creer que son inmunes. Tal comportamiento daría lugar a una sobreestimación del efecto protector de una infección previa. Abordamos esta posible sobreestimación de dos maneras: ajustando los análisis por el número de pruebas realizadas y mediante el análisis de sensibilidad de los trabajadores de la salud. Los resultados de este análisis corroboraron los resultados del análisis principal. Los diferentes enfoques que adoptamos para el análisis de los datos no cambiaron los hallazgos generales, ni tampoco cambiaron el período de tiempo definido entre la primera y la segunda oleada. De hecho, el aumento en el período entre oleadas dio como resultado un ligero aumento en la protección observada contra la repetición de la infección, lo que sugiere que los criterios de reinfección se volvieron más específicos porque menos infecciones recrudescentes se clasificaron erróneamente como reinfecciones. Por tanto, creemos que podemos sacar conclusiones representativas sobre la protección frente a la repetición de la infección en la población. el aumento en el período entre oleadas dio como resultado un ligero aumento en la protección observada contra la repetición de la infección, lo que sugiere que los criterios de reinfección se volvieron más específicos porque menos infecciones recrudescentes se clasificaron erróneamente como reinfecciones. Por tanto, creemos que podemos sacar conclusiones representativas sobre la protección frente a la repetición de la infección en la población. el aumento en el período entre oleadas dio como resultado un ligero aumento en la protección observada contra la repetición de la infección, lo que sugiere que los criterios de reinfección se volvieron más específicos porque menos infecciones recrudescentes se clasificaron erróneamente como reinfecciones. Por tanto, creemos que podemos sacar conclusiones representativas sobre la protección frente a la repetición de la infección en la población.

Una de las limitaciones de nuestro estudio es que no pudimos correlacionar los síntomas con la protección contra la infección repetida porque los parámetros clínicos detallados generalmente no se registran a menos que el paciente ingresara en el hospital debido a síntomas graves de COVID-19. Nuestro conjunto de datos incluye resultados de pruebas de personas con pocos o ningún síntoma que podrían haber resultado en una respuesta inmune comparativamente más baja que si solo hubiéramos incluido individuos con síntomas moderados o severos. Sin embargo, si hubiéramos incluido solo a personas con infecciones moderadas o graves, nuestros hallazgos habrían sido generalizables solo a personas con infecciones sintomáticas. Además, podría haber ocurrido una clasificación errónea de las reinfecciones si el ARN del virus detectable persistiera durante más de 3 meses en algunos pacientes. Sin embargo, Es poco probable que este sesgo potencial haya afectado nuestros resultados sustancialmente porque abordamos esta clasificación errónea potencial en el análisis alterando el período de tiempo definido entre las oleadas pandémicas. Es posible que se hayan producido algunas clasificaciones erróneas en las pruebas de PCR; sin embargo, se cree que la prueba utilizada es muy precisa, con una sensibilidad del 97,1% y una especificidad del 99,98%.

Por lo tanto, solo esperaríamos aproximadamente dos resultados falsos positivos por cada 10 000 pruebas en personas no infectadas y aproximadamente tres resultados falsos negativos por cada 100 pruebas en personas infectadas. Nuestros hallazgos solo se ven afectados muy levemente cuando se tiene en cuenta la precisión de la prueba (datos no mostrados). Por último, recientemente han aparecido en Dinamarca nuevas variantes de SARS-CoV-2 con las sustituciones del área de unión al receptor 484K o 501Y.

En resumen, encontramos que la protección contra la repetición de la infección por SARS-CoV-2 es robusta y detectable en la mayoría de los individuos, protegiendo al 80% o más de la población infectada naturalmente que tiene menos de 65 años contra las reinfecciones dentro del período de observación. Sin embargo, observamos que las personas mayores de 65 años tenían menos del 50% de protección contra la repetición de la infección por SARS-CoV-2. Debido a que el grupo de mayor edad es más propenso a un curso clínico grave de la enfermedad, este hallazgo destaca la necesidad de implementar medidas de protección para la población de mayor edad en forma de vacunas efectivas y un mayor distanciamiento físico y control de infecciones, incluso en aquellos que se sabe que son infectado. Además, nuestros datos indican que se debe vacunar a las personas previamente infectadas porque no se puede confiar en la protección natural.

La OMS actualizó su guía en vivo para el manejo clínico de COVID-19 en enero de 2021, que ahora incorpora una nueva declaración de práctica sobre el cuidado de pacientes con síntomas persistentes, nuevos o cambiantes después de la sospecha o confirmación de COVID-19. La guía señala que la caracterización clínica del COVID prolongado es inadecuada y, por lo tanto, se justifica una mayor investigación sobre las secuelas a largo plazo.

El año pasado se lanzaron múltiples iniciativas para recopilar datos clínicos neurológicos sobre COVID-19, con el objetivo de ayudar al manejo y comprender las manifestaciones clínicas a largo plazo de la enfermedad. 

En abril de 2020, la Academia Europea de Neurología (EAN) estableció el grupo de trabajo EANcore NeuroCOVID-19 y comenzó a recopilar recursos para ayudar a los neurólogos a prepararse y manejar esta crisis médica. Casi un año después, el grupo de trabajo ha logrado algunos objetivos, incluida la elaboración de una declaración de consenso sobre el manejo de pacientes con enfermedades neurológicas y COVID-19. El grupo de trabajo EANcore NeuroCOVID-19 también ha creado el registro ENERGYpara evaluar la prevalencia de manifestaciones neurológicas en pacientes con COVID-19 confirmado, cuyos hallazgos se espera que se publiquen más adelante en 2021. EAN también ha establecido colaboraciones con varias organizaciones internacionales, incluida una colaboración formal con la Sociedad de Cuidados Neurocríticos en los EE. UU. .

Además, en los EE. UU., El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) está apoyando varios proyectos, incluida una iniciativa para rastrear síntomas neurológicos, complicaciones y resultados de COVID-19, para obtener información sobre cómo la enfermedad afecta el sistema nervioso y para estimar la prevalencia de estas complicaciones potencialmente raras. Una de las iniciativas apoyadas por NINDS es el Proyecto NeuroCOVID, que fue lanzado el 26 de enero de 2021 por investigadores de NYU Langone Health. El proyecto tiene como objetivo construir y mantener un recurso internacional de datos clínicos y bioespecímenes no identificados.

 Reconociendo la escasa comprensión del proceso de recuperación después de la infección por SARS-CoV-2, el NINDS también participa en la Iniciativa de Secuelas Post-Agudas de Infección por SARS-CoV-2 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (PASC). Las oportunidades de investigación fueron anunciadas por la Iniciativa PASC en febrero de 2021, y otorgará subvenciones para estudios de cohortes de recuperación clínica, estudios de cohortes de autopsias y estudios basados ​​en datos del mundo real, con el objetivo de identificar factores de riesgo y biomarcadores de resultados adversos a largo plazo y comprender los mecanismos fisiopatológicos que podría ayudar en el desarrollo de estrategias de prevención y tratamientos novedosos.

Las iniciativas EAN y NIH se pueden agregar a múltiples proyectos adicionales que se han iniciado en todo el mundo. En mayo de 2020, el Grupo de Especialidad en Neurología Ambiental de la Federación Mundial de Neurología (WFN)comprometido a curar la investigación de registros nacionales e internacionales, haciendo que estos datos estén disponibles gratuitamente en el sitio web de WFN. Sin embargo, con tantos registros disponibles, el riesgo de duplicación de datos y variación en las definiciones de casos son complicaciones potenciales. Con mucho aún desconocido sobre los efectos a largo plazo de COVID-19, y muchos proyectos en curso o en curso, las organizaciones deben trabajar juntas. Los enfoques deben estandarizarse y las definiciones de casos deben usarse de manera coherente en todos los estudios. Con el objetivo de perfeccionar las pautas para el manejo de los pacientes con COVID-19 y caracterizar sus manifestaciones neurológicas a largo plazo, serán fundamentales las colaboraciones multidisciplinarias y a gran escala.

A medida que la pandemia COVID-19 entra en su segundo año, un logro notable ha sido la aprobación de las vacunas contra el SARS-CoV-2. Las personas con enfermedades neurodegenerativas corren un riesgo particular de un peor resultado después de la infección por SARS-CoV-2, ya que la comorbilidad preexistente y la edad avanzada son factores de riesgo. Las estrategias de vacunación están priorizando a los adultos mayores y a las personas con comorbilidades. Sin embargo, a pesar de las expectativas sobre la vacunación que anuncian el regreso a la normalidad, la disponibilidad de vacunas es limitada y es probable que muchas personas permanezcan desprotegidas durante mucho tiempo. Mientras tanto, la colaboración para mejorar nuestro conocimiento de COVID-19, incluidas sus manifestaciones neurológicas a largo plazo, debe seguir siendo una alta prioridad.

Referencias

Evaluación de la protección contra la reinfección con SARS-CoV-2 entre 4 millones de personas sometidas a pruebas de PCR en Dinamarca en 2020: un estudio observacional a nivel de población Christian Holm Hansen, PhD ^† Daniela Michlmayr, PhD ^† Sophie Madeleine Gubbels, MD Prof. Kåre Mølbak, DMSc Profesor Steen Ethelberg, PhD 

THE LANCET Publicado: abril de 2021DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00059-4

EDITORIAL AL COVID PROLONGADOPDF