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EL PÉPTIDO, LL-37 EN EL PARKINSON. EL SINDROME DE LA EMPANADA
nvestigadores de la Universitat Autónoma de Barcelona (UAB) y de la Universidad de Zaragoza (UniZar) han identificado una molécula que bloquea las formas tóxicas de la proteína que da paso al Parkinson. Se trata de un péptido humano (un tipo de molécula) presente en el cerebro que bloquea los agregados de alfa-sinucleína (una proteína neuronal) implicados en la enfermedad y que evita su neurotoxicidad.
Este péptido humano se encuentra de forma natural en nuestro organismo.
Representación esquemática de la unión del péptido humano LL-37 a los oligómeros tóxicos de alfa-sinucleína bloqueando su propagación y evitando su neurotoxicidad.irantzu pallarès (ibb)
Los cuerpos de Lewy y el Parkinson
Hasta ahora se pensaba que la difusión de los cuerpos de Lewy reflejaba el curso clínico de la enfermedad de Parkinson, pero estudios recientes sugieren que no son la causa principal de la muerte celular.
En el estudio “Disentangling the Relationship between Lewy Bodies and Nigral Neuronal Loss in Parkinson’s Disease” publicado en Journal of Parkinson’s Disease no se encuentran datos que apoyen un papel patogénico principal de los cuerpos de Lewy, ya que ni su distribución ni su densidad se asociaron con la intensidad de la pérdida celular en la sustancia negra.
El estudio analizó la relación entre la pérdida de células dopaminérgicas en la sustancia negra, la distribución y densidad de cuerpos de Lewy inmunorreactivos a alfa-sinucleína, y la duración de síntomas motores en 97 pacientes con parkinson, 63 hombres y 34 mujeres de edades comprendidas entre 40 y 92 años.
(a) imagen transversal del cerebro medio a nivel del nervio craneal tercero muestra cómo los dos niveles de la substantia nigra pars compacta (SNpc) (dorsal, ventral y SNCD, SNCV) fueron representados (adaptado de Halliday 2004). (b y c) Las microfotografías que representan la heterogeneidad en la cantidad de pigmento neuronas nigral entre dos pacientes con EP y duración de la enfermedad similar. (b) paciente con Parkinson durante 27,5 años recuento de células 7.0/mm2, (c) paciente con Parkinson durante 1 año, con un recuento de células 27.0, 21.8/mm2.
Se apreció que no había correlación significativa entre la duración de la enfermedad de Parkinson y la edad de la muerte (r =- 0.07, p = 0,51), pero sí había una correlación negativa significativa entre la edad de inicio y la duración de la enfermedad (r =- 0.68, p <0,001), es decir, cuando el inicio de la enfermedad era más tardío, la supervivencia era más corta.
A pesar de la correlación razonablemente estrecha entre la densidad neuronal en la sustancia negra y la gravedad de la bradicinesia y la rigidez en los pacientes, los resultados sugieren que la pérdida celular es gradual y muy variable, lo que podría explicar la heterogeneidad clínica.
Investigadores de la Universitat Autónoma de Barcelona (UAB) y de la Universidad de Zaragoza (UniZar) han identificado una molécula que bloquea las formas tóxicas de la proteína que da paso al Parkinson. Se trata de un péptido humano (un tipo de molécula) presente en el cerebro que bloquea los agregados de alfa-sinucleína (una proteína neuronal) implicados en la enfermedad y que evita su neurotoxicidad.
El estudio, publicado en Nature Communications, sugiere que puede ser un mecanismo natural del organismo para combatir la agregación. Según señalan los dos centros universitarios en un comunicado, este hallazgo puede ayudar a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas y de diagnóstico para la enfermedad de Parkinson, así como otros sinucleinopatías.
La muerte de las neuronas especializadas en la síntesis de dopamina, uno de los principales neurotransmisores cerebrales, deteriora las capacidades motoras y cognitivas de las personas afectadas por la enfermedad de Parkinson. En la pérdida de estas neuronas está implicada la agregación de la alfa-sinucleína, de la que estudios recientes indican que los oligómeros, los agregados iniciales de esta proteína, son las verdaderas formas patogénicas y los responsables de la propagación de la enfermedad en el cerebro.
En este sentido, neutralizar estos oligómeros y ralentizar su progresión es una de las maneras de detener la enfermedad. Una colaboración científica entre investigadores del Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB) de la UAB y el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la UniZar ha identificado ahora un péptido endógeno humano que se une fuerte y específicamente a los oligómeros de alfa-sinucleína, evitando su agregación y bloqueando su neurotoxicida, dos procesos íntimamente ligados al declive neurodegenerativo que ocurre en el Parkinson.
El péptido, llamado LL-37, «se une a los oligómeros tóxicos de alfa-sinucleína de forma selectiva y con una potencia superior a la de cualquier péptido anteriormente descrito, equivalente a la de un anticuerpo. Inhibe la agregación a concentraciones muy bajas y protege totalmente a las células neuronales del daño causado”, señalan los investigadores.
Los péptidos antibióticos de origen eucariótico (PAE) son componentes esenciales de la inmunidad innata. Actúan en secreciones, epitelios y fagocitos profesionales como primera barrera defensiva frente a las invasiones por patógenos. Su interés clínico se debe a dos de sus características generales: amplio rango de patógenos susceptibles y muy baja inducción de resistencias. Ambas se derivan de su mecanismo de acción: la permeabilización de la membrana del patógeno por interacción con los fosfolípidos aniónicos de la cara externa de la membrana
“LL-37 se encuentra de manera natural en nuestro organismo, tanto en el cerebro como en el intestino, órganos donde tiene lugar la agregación de alfa-sinucleína en la enfermedad de Parkinson. Esto sugiere que la actividad de LL-37 puede responder a un mecanismo desarrollado por el propio organismo para luchar de manera natural contra la enfermedad”, añaden.
Por este motivo, los investigadores quieren estudiar ahora cómo se podría regular su expresión y si esta estrategia podría convertirse en una terapia segura con potencial para incidir en el curso de la enfermedad. “Existe la posibilidad de que una terapia para el Parkinson se encuentre ya en nuestro interior y sólo debamos activarla de la manera adecuada”, apunta Salvador Ventura, investigador del IBB y coordinador del estudio.
La identificación de la LL-37 se ha hecho en el marco de una investigación que ha analizado la estructura y características de los oligómeros patogénicos para poder neutralizarlos de manera específica y con alta afinidad.
Los ensayos han permitido a los investigadores identificar tres moléculas con actividad antiagregante, y además de la molécula humana, se ha encontrado un segundo péptido presente en bacterias y un tercero que han construido artificialmente. Estas moléculas son herramientas que consideran prometedoras para el diagnóstico del Parkinson, en discriminar entre las especies de alfa-sinucleína funcionales y las tóxicas.
“Hasta la fecha, no existían moléculas capaces de identificar de manera selectiva y eficiente los agregados tóxicos de alfa-sinucleína; los péptidos que presentamos en este sentido son únicos y, por tanto, tienen un gran potencial como herramientas de diagnóstico y pronóstico”, señala la co-coordinadora del estudio Nunilo Cremades, investigadora del BIFI-UniZar.
En el estudio se han analizado computacionalmente más de 25.000 péptidos humanos y se han aplicado métodos de espectroscopia de molécula única e ingeniería de proteínas. También se han hecho cultivos celulares in vitro utilizando oligómeros tóxicos.
Es decir después de leer esto, sabemos que los cuerpos de Levy y la alfa-sinucleína, son responsables de las lesiones de la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson, investigadores del Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB) de la UAB y el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la UniZar ha identificado ahora un péptido endógeno humano que se une fuerte y específicamente a los oligómeros de alfa-sinucleína, evitando su agregación y bloqueando su neurotoxicida, dos procesos íntimamente ligados al declive neurodegenerativo que ocurre en el Parkinson.
El péptido, llamado LL-37, «se une a los oligómeros tóxicos de alfa-sinucleína de forma selectiva y con una potencia superior a la de cualquier péptido anteriormente descrito, equivalente a la de un anticuerpo. Inhibe la agregación a concentraciones muy bajas y protege totalmente a las células neuronales del daño causado.
De forma pues que tenemos los cuerpos de Lewy, que están compuestos por la sinucleina, son los que se depositan sobre las células dopaminérgicas de la sustancia Nigra, y las anula y ahora encontramos que el péptido, llamado LL-37, limita a la alfa, sinucleina.
Y que esto puede ser un futuro para el tratamiento de esta enfermedad.
Cabe preguntarse?,
¿Porque se depositan los cuerpos de Lewy y su compuesto la alfa, sinucleina sobre las neuronas dopaminérgicas de la sustancia Nigra y porque sobre esta se deposita el péptido, llamado LL-37.
Estamos formando una empanada, y si esperamos algo de tiempo, veremos como otro macrófago se depòsita sobre el pectido LL-37, y así sucesivamente HASTA FORMAR UNA AMPANADA
La pregunta obvia, es que hay en la sustancia negra que invita a que sobre ellas se depositen sucesivos macrófagos.
La repetida idea de que la rotura de la Microbiota intestinal, hacen que determinados gérmenes invadan el cerebro entre otras estructuras. Invitan a pensar que el causante principal del deposito ulterior de sucesivos macrófagos, son gérmenes, y estos son los responsables de la enfermedad y los causantes de que sobre ellos se depositen macrófagos.
Este esquema seria extrapolable a otras enfermedades neurodegenerativas, como Alzheimer
Es bastante probable que las enfermedades degenerativas y concretamente las neurodegenerativas, tengan un patrón microbiano y desde aquí desarrollen una respuesta inmunitaria que sea responsable de la destrucción cerebral.
Le podríamos llamar a las enfermedades neurodegenerativas en su evolución, que tienen el SÍNDROME DE LA EMPANADA.
Sobre un germen se depositan macrófagos sucesivamenente, como si fuere una empanada
Un germen, la alfa sinucleina y el péptido, llamado LL-37
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