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ENRIQUE RUBIO GARCIA
Jefe del Servicio de Neurocirugía Valle de Hebron
Profesor Titular de Neurocirugía
Academico de España, Portugal, European Society of Neurosurgery, Word Federation of Neurosurgery.
Investigador del I Carlos III
Veintidós tesis doctorales dirigidas
250 trabajos publicados
Presidente de la academia de Neurocirugía de Barcelona
Academico de Cadiz y Jerez de la Frontera
Acadenico de Honor de Andalucia y Cataluña
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DESARROLLAN ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES EFICACES EN LAS VARIABLES MÁS VIRULENTAS DE LA COVID-19

26 abril 2022 / Enrique Rubio / Sin comentarios

DESARROLLAN ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES EFICACES EN LAS VARIABLES MÁS VIRULENTAS DE LA COVID-19

Para los médicos que hemos sufrido junto a los enfermos, la carencia de medicación efectiva, contra la mayoría de las enfermedades, virales y degenerativas, parece un regalo del cielo, la cantidad de medios, que a diario, los investigadores están desarrollando y haciendo un impresionante bien.

Empieza todo a ser mas fácil

Eso, si después de muchos muertos y mucho dolor

El manejo de lo muy pequeño, como si fueran muy grande, es para mi una afortunada sorpresa.

Se imaginan, como pueden aislar particulas tan pequeñas, casi no existen de pequeñas que son y manipularlas con tanta eficacia.

Y además, cultivarlas, asociarlas con capas protectoras para que duren y todo un largo numero de bondadosos hallazgos.

Que Dios los bendiga, por su insistencia y bondad

El trabajo

Basados en el sistema inmunitario de los dromedarios, serían útiles en inmunodeprimidos y pueden apoyar a la detección.

Magnifica micrografía electrónica de barrido de células humanas (azul) infectadas con SARS-CoV-2 (rojo). Foto: CSIC.

Raquel Serrano. Madrid Mar, 26/04/2022 – 09:45

La pandemia de covid-19, causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), es una gran amenaza para la salud pública mundial que ya ha causado más de 6 millones de muertes debido a la ausencia de tratamientos específicos.

Durante el pasado año, se autorizaron en diferentes países varias vacunas contra la covid-19 basadas en diferentes tecnologías, así como algunos anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 generados a partir de individuos convalecientes de covid-19 y ratones humanizados.

No obstante, la aparición de variantes del SARS-CoV-2 que escapan de la neutralización inmunitaria supone un desafío para las vacunas y los anticuerpos desarrollados para detener la pandemia por covid-19. «Por tanto, es importante establecer terapias dirigidas a variantes múltiples o específicas del SARS-CoV-2. La glicoproteína del pico de la envoltura (proteína S) del SARS-CoV-2 es el objetivo clave de los anticuerpos neutralizantes», señalan en Frontiers in Immunology, investigadores del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) que han obtenido, en modelo animal, anticuerpos neutralizantes eficaces frente a las variantes más virulentas del SARS-CoV-2 y que pueden utilizarse como terapia en pacientes de covid-19.

Aplicación clínica

Los anticuerpos se han obtenido mediante cultivos celulares en el laboratorio y, según los autores, «la producción ya puede escalarse para su aplicación clínica». Además, estos anticuerpos tienen un gran potencial para la detección del virus, por lo que pueden ser de «gran utilidad para diferentes formatos de test antigénicos del SARS-CoV-2».

Dirigidos por Luis Ángel Fernández y José María Casasnovas, el equipo ha seleccionado los nanoanticuerpos que mejor se unían a la región de la proteína viral S (spike) del SARS-CoV-2 y que bloqueaban la entrada del virus en la célula.

El trabajo recoge el potencial terapéutico de cuatro de estos anticuerpos y que su administración, en una única dosis, protegió de la muerte causada por la covid-19 a entre el 85-100% de los animales infectados, que se recuperaron completamente en dos semanas. «Mediante ingeniería de proteínas se han humanizado las regiones VHH de estos anticuerpos, lo que permitirá su aplicación directa en ensayos clínicos», indican.

Estos anticuerpos podrían administrarse a pacientes infectados con SARS-CoV-2 que tuvieran riesgo de evolución a enfermedad severa, por ejemplo, pacientes inmunodeprimidos, que no hayan generado inmunidad tras vacunación, o no vacunados, y paliar así las consecuencias más graves de la covid-19, incluida la muerte.

Inmunización de dromedarios

El equipo ha desarrollado estos anticuerpos partiendo de segmentos generados por inmunización de dromedarios en colaboración con Juan Alberto Corbera, de la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. Posteriormente fueron clonados en bacterias E. coli en los laboratorios del CNB.

Según Luis Ángel Fernández, director del grupo de Ingeniería Cacteriana del CNB, los camélidos (dromedarios, llamas y alpacas, entre otros) producen un tipo de anticuerpos capaces de reconocer al antígeno con una sola cadena de proteína, en lugar de dos como en el resto de especies animales. «Así, la zona de reconocimiento del antígeno en estos anticuerpos es de menor tamaño, y pueden alcanzar regiones en la superficie de virus y bacterias inaccesibles de otro modo».

En el laboratorio se ha aislado la zona de unión de estos anticuerpos, fragmentos de pequeño tamaño conocidos como nanoanticuerpos con gran capacidad de bloquear a virus y bacterias. «Al tener secuencias muy similares a las de los anticuerpos humanos, pueden utilizarse directamente en terapia sin generar rechazo», señala Fernández. Además, tienen algunas propiedades muy útiles, como su mayor estabilidad y resistencia a condiciones extremas.

Los ensayos ‘in vitro’ en células infectadas con SARS-CoV-2 identificaron aquellos con una mayor actividad neutralizante del virus en la plataforma de antivirales del instituto del CSIC, dirigida por Urtzi Garaigorta y Pablo Gastaminza. Los ensayos ‘in vivo’ los han realizado Miguel Ángel Martín Acebes y Juan Carlos Saizse del Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA-CSIC).

El CSIC ha patentado esta tecnología y busca empresas interesadas en llevar estos anticuerpos al mercado.

Y seguro que las encontraran, porque la puesta en marcha de las investigaciones con tanta rapidez es una de las características de nuestros tiempos.

No puedo, sino decir.

Que Dios Los bendiga a todos y a nosotros también.

FIRMAS MUTACIONALES SOBRE LAS CAUSAS DEL CÁNCER

24 abril 2022 / Enrique Rubio / Sin comentarios

FIRMAS MUTACIONALES SOBRE LAS CAUSAS DEL CÁNCER

La principal causa del cáncer son los cambios en el ADN de nuestras células que vamos acumulando a lo largo de nuestra vida, y no tanto, los que hemos heredado de nuestros padres. Identificar las causas de estos cambios o mutaciones es un reto muy difícil porque hay muchos procesos que pueden dar lugar a un mismo cambio en la secuencia del ADN. La causa de muchos cánceres son errores en el 'corrector' del ADN

Un mutágeno es un agente químico o físico, como las radiaciones ionizantes, que promueve los errores en la replicación del ADN. La exposición a un mutágeno puede producir mutaciones en el ADN que causan o contribuyen a enfermedades como el cáncer.

Cuando un agente mutagénico como la luz UV o el humo del tabaco provoca mutaciones en el ADN, el tipo de mutaciones que se generan son específicas. El análisis de las mutaciones presentes en los genomas tumorales permite identificar qué procesos han introducido estas mutaciones, y es lo que se denomina firmas mutacionales.

En biología, un mutágeno (latín, «origen del cambio») es un agente físico, químico o biológico que altera o cambia la información genética (usualmente ADN) de un organismo y ello incrementa la frecuencia de mutaciones por encima del nivel natural. Cuando numerosas mutaciones causan el cáncer adquieren la denominación de carcinógenos. No todas las mutaciones son causadas por mutágenos. Hay «mutaciones espontáneas», llamadas así debido a errores en la, replicación, reparación y la recombinación del ADN.

Hay que destacar que, gracias a las mutaciones, actualmente existe gran biodiversidad. Si no fuera por las variaciones que producen las alteraciones en el ADN, no habría variabilidad fenotípica, ni adaptación a los cambios ambientales. Por lo tanto, las mutaciones tienen su parte positiva, ya que todo proceso biológico tiene sus ventajas e inconvenientes. Aunque también hay que decir que el cáncer es considerado como el producto final de uno o más fenómenos de mutación.

Mutágenos químicos: son compuestos químicos capaces de alterar las estructuras del ADN de forma brusca, como por ejemplo el ácido nitroso (agente desaminizante), brominas y algunos de sus compuestos.

Mutágenos físicos: son radiaciones que pueden alterar la secuencia y estructura del ADN. Son ejemplos la radiación ultravioleta que origina dímeros de pirimidina (generalmente de timina), y la radiación gamma y la alfa que son ionizantes. También se consideran agentes físicos los ultrasonidos, con 400.000 vibraciones por segundo, que han inducido mutaciones en Drosophila y en algunas plantas superiores, y centrifugación, que también producen variaciones cromosómicas estructurales.

Mutágenos biológicos: son aquellos organismos “vivos” que pueden alterar las secuencias del material genético de su hospedador; como por ejemplo; virus, bacterias y hongos. Son ejemplo los transposones (fragmentos autónomos de ADN).

Factores que no son agentes mutágenos pero que determinan si una mutación tendrá lugar o no:temperatura, presión de oxígeno, envejecimiento.

Mutágenos que resultan de sustancias no carcinógenas metabolizadas, por ejemplo, el benzopireno es la sustancia resultante del metabolismo del hígado.

Agentes Mutágenos, Agentes mutagénicos

Tras analizar más de 12.000 tumores un consorcio científico británico identifica 58 nuevas firmas mutacionales.

Un amplio análisis del genoma del cáncer revela nuevas alteraciones mutacionales raras.

Un estudio a gran escala del genoma completo de más de 12.200 tumores ha conseguido duplicar el número de firmas mutacionales extraídas hasta el momento, con la identificación de 58 nuevas firmas, hallazgo que puede permitir avanzar en la extensión de los tratamientos y diagnósticos personalizados del cáncer.

El grupo de investigación de Andrea Degasperi y Serena Nik Zainal, de la Universidad de Cambridge, ha realizado el estudio más amplio llevado hasta la fecha. Las firmas mutacionales se definieron por primera vez en el año 2013, identificándose 20 firmas presentes en los principales tipos de cáncer. El estudio que hoy publica la revista Science eleva el número de firmas mutaciones a más de 120, incluyendo algunas firmas raras específicas de tumores.

Este estudio ha servido para comprobar que algunas de estas firmas mutacionales son muy frecuentes y están presentes en la mayoría de los tumores estudiados, como las asociadas a la edad, mientras que otras son muy poco frecuentes, según explica Xosé Antón Suárez Puente, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo y cuyo grupo de investigación participó en el primer trabajo de identificación de firmas mutacionales.

Para el estudio ahora publicado en Science se ha analizado el genoma completo de 12.222 tumores de pacientes reclutados en los Centros de Medicina Genómica del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido como parte del proyecto Genomic England, que incluye la secuenciación de 100.000 genomas completos de distintos tipos de enfermedades.

Al comparar sus resultados con los de dos conjuntos de datos WGS de cáncer de acceso abierto más pequeños, el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer y la Fundación Médica Hartwig, el análisis de Degasperi y su grupo consiguió involucrar más de 18.000 cánceres WGS en total.

Si bien los hallazgos confirmaron muchas firmas mutacionales informadas anteriormente, el análisis identificó variedades previamente desconocidas y más raras, agregando 40 firmas de sustitución de base única y 18 de base doble a la colección actual de firmas mutacionales. “

El estudio muestra que para cada tipo de tumor, los cánceres pueden tener un número limitado de firmas mutacionales comunes y varias firmas más raras, que ocurren con baja frecuencia en la población, hallazgo que el catedrático de la Universidad de Oviedo también destaca como relevante, al permitir identificar tumores cuya causa y posible respuesta al tratamiento es diferente.

El conjunto de datos recabados en el estudio también proporciona pistas sobre las causas subyacentes del cáncer, como la edad, la exposición ambiental al humo del tabaco o la luz ultravioleta, así como el mal funcionamiento de los mecanismos de reparación celular.

El genoma del cáncer muestra a menudo una amalgama distorsionada de miles de mutaciones genéticas.

Las células del organismo contienen mutaciones somáticas, no obstante, sólo aquellas que adquieren un potencial maligno conducen al desarrollo del cáncer. Gracias a los avances en la secuenciación masiva, hoy en día se pueden detectar toda clase de mutaciones presentes en el genoma tumoral, que incluyen sustituciones, inserciones y deleciones, reordenamientos cromosómicos y variación en el número de copias.

El enfoque tradicional ha estado basado en las mutaciones de los genes driver, es decir, de los conductores, y que promueven el proceso neoplásico. Sin embargo, en los últimos años se está ampliando la mirada hacia las firmas mutacionales, “que lo que hacen es situar las mutaciones en un contexto y ofrecer información sobre los mecanismos por los que se introducen las mutaciones”, explica Xose Suárez Puente.

Así, los enfoques modernos de secuenciación del genoma completo (WGS) permiten realizar análisis completos, revelando combinaciones características de mutaciones que han contribuido a un cáncer en particular. Estos patrones, que son las firmas mutacionales, pueden describir los procesos que llevaron al desarrollo del tumor.

Y estos mecanismos están asociados a los factores mencionados como la edad, el humo del tabaco o la radiación ultravioleta, así como a fallos en los mecanismos de reparación del daño celular.

Este estudio ha permitido observar que la firma mutacional asociada a la edad es común a todos los tumores y que la relacionada con la exposición al humo del tabaco, por ejemplo, está más presente en los tumores de pulmón, esófago, cabeza y cuello.

Entre las firmas menos frecuentes pero cuya aparición resulta llamativa se incluye una asociada al ácido aristolóquico, un compuesto químico presente en muchas plantas usadas en la medicina tradicional asiática y utilizado en compuestos para tratar enfermedades como artritis, gota e inflamación, no aprobados por la FDA, y que se asocia a daño renal y cáncer de las vías urinarias superiores y de vejiga. En el estudio se han identificado tres con una firma mutacional concreta asociada a este compuesto y aunque ninguno refiere haberlo tomado los tres pacientes son de un origen étnico que sugiere este compuesto como la principal causa de las mutaciones que aparecen en los tumores que portan.

“Lo que nos permiten estas secuencias es determinar en un tumor concreto, por ejemplo, de cáncer de mama que puede tener 4.000 o 5.000 mutaciones, cuántas están relacionadas con la edad, cuántas con susceptibilidad genética, cuantas por errores en la reparación del ADN y cuántas como efecto secundario asociado a la quimioterapia, por ejemplo”, explica Xose Suárez Puente.

Otra aplicación relevante de este trabajo es observar como algunas firmas mutacionales son muy específicas de un tejido. “El hecho de trabajar con un número de tumores tan amplio les ha permitido analizar los tumores por tipo de tejido sin perder poder estadístico, algo que no se había podido hacer en anteriores estudios”, explica el catedrático de la Universidad de Oviedo.

Esta herramienta puede ser útil para la clasificación de tumores de origen desconocido, ya que entre el 2 y 5% de los tumores diagnosticados se corresponden a metástasis de un tumor primario que cuyo tejido de origen se desconoce. Los responsables de la investigación se han encontrado en ocasiones con algunos tumores con una firma extraña para el tipo de tejido del que se trataba, lo que permite una clasificación más precisa de este tipo de casos que pueden mejorar su diagnóstico y permitir el acceso a un tratamiento más preciso.

Este tipo de avances son de gran utilidad para el empleo de la secuenciación de genomas tumorales en la medicina personalizada.

Autores

Andrea Degasperi y Serena Nik Zainal, de la Universidad de Cambridge, Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer y la Fundación Médica Hartwig,

Xosé Antón Suárez Puente, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo

Covadonga Díaz. Oviedo

Jue, 21/04/2022 – 20:13

CONTAMINACIÓN Y DESARROLLO MENTAL

24 abril 2022 / Enrique Rubio / Sin comentarios

CONTAMINACIÓN Y DESARROLLO MENTAL

No es dudoso que la contaminación ambiental interviene en la patología de nuestro tiempo.

Esta contaminación ambiental qué es el factor desencadenante, altera la microbiota y aquí empieza casi todo.

Comparar el rendimiento estudiantil dependiendo del lugar mas o menos contaminado, donde se imparten la enseñanza, parece grosero, pero sin duda cierto,

Esto es muy superficial para proporcionar conclusiones fiables.

La contaminancion incide sobre un genotipo, hace falta primero un determinado genotipo qué permita que un organismo sea mas o menos sensible al ambiente.

Esto repito es cierto pero la duración, la composición del ambiente y además quien imparte y como lo hace la información, hace casi infinitos las agresiones y ademas muy variadas. Central térmica de Boxberg, en Alemania. Foto: Filip Singer

Nuestro mundo postindustrial está influyendo sobre el desarrollo cerebral de nuestros hijos. Sabemos que la contaminación en las ciudades supone un grave problema de salud y no es algo que nos pille de nuevas. Durante gran parte del siglo XX utilizamos tetraetilo de plomo como aditivo para las gasolinas. Un científico, Derek Bryce-Smith, estuvo entre los primeros que alertaron de la neurotoxicidad de este componente y sus peligrosos daños, especialmente en el cerebro de los niños. En la actualidad las gasolinas con plomo están prohibidas en casi todo el mundo, pero la contaminación atmosférica ligada al tráfico puede ocasionar graves daños en el neurodesarrollo, en particular en los más pequeños.

La exposición temprana a la contaminación atmosférica plantea un riesgo significativo para el crecimiento del cerebro debido a la presencia de sustancias nocivas, tanto de forma directa como por mecanismos indirectos que involucran los sistemas circulatorio, respiratorio o digestivo.

Vivir en entornos muy contaminados, grandes ciudades o cerca de grandes vías de comunicación está asociado a efectos negativos en procesos cognitivos, conductuales y psicomotrices, sobre todo en los niños.

También se han estudiado las alteraciones de la estructura cerebral. La exposición infantil a ambientes contaminados relacionados con el tráfico estaba asociada con diferencias en el volumen cerebral y el grosor cortical en los niños incluidos en un estudio longitudinal. En este experimento, utilizaron técnicas de resonancia magnética para obtener imágenes cerebrales de participantes de 12 años que habían estado expuestos a niveles altos o bajos de contaminación atmosférica durante su primer año de vida. Emplearon la morfometría basada en vóxeles, es decir, unas representaciones en 3D de buena resolución de distintas regiones cerebrales. En los participantes del grupo de alta exposición a contaminación se encontró una reducción del volumen de las áreas de materia gris situadas en las circunvoluciones pre y post central izquierda, el cerebelo y el lóbulo parietal inferior. También observaron una reducción del grosor cortical en los niños muy expuestos a ambientes contaminados, siempre en comparación con aquellos con baja exposición, en las regiones sensoriomotoras del cerebro, especialmente en las circunvoluciones pre y postcentrales y el lóbulo paracentral, pero también en las regiones frontales y límbicas.

La formación y evolución del cerebro humano es un proceso complejo que se lleva a cabo en un periodo largo de tiempo. Durante el desarrollo fetal se forman las estructuras básicas del cerebro y comienzan a establecerse los circuitos neuronales que controlarán el movimiento, el habla, la memoria y otras funciones cognitivas. También se desarrollan estructuras que controlarán el funcionamiento de otros órganos. En el momento del nacimiento el cerebro tiene aproximadamente una cuarta parte de su tamaño adulto y los circuitos neuronales que están implicados en funciones corporales vitales como la r Displasia cortical focal (DCF) tipo I comparada con la corteza cerebral... | Download Scientific Diagram espiración están bien desarrollados.

Sin embargo, la corteza cerebral, la región del cerebro involucrada en las funciones superiores, está poco desarrollada. Las seis capas corticales se van formando durante los primeros dos años de vida. Las funciones cognitivas, que son esenciales para el aprendizaje, experimentan un desarrollo considerable entre los 6 y 10 años, y continúan creciendo y madurando durante la adolescencia.

La exposición a los contaminantes del aire producidos por los combustibles fósiles durante el embarazo o la infancia parece tener una relación con retrasos en el desarrollo cognitivo.

Una duda es si estos contaminantes del aire son realmente perjudiciales para el aprendizaje. En un metanálisis denominado el estudio BREATHE, los investigadores evaluaron en niños de 7 a 10 años de las escuelas de Barcelona si la exposición a contaminantes del aire relacionados con el tráfico se asociaba con un deterioro del desarrollo cognitivo, estudiando grupos que se diferenciaban en los niveles de contaminación que les rodeaban.

Cada tres meses a lo largo de un año utilizaron pruebas asistidas por ordenador para medir el desarrollo de la memoria de trabajo y la concentración en 2715 niños de primaria que estudiaban en 39 escuelas expuestas a niveles altos o bajos de contaminación del aire relacionada con el tráfico y emparejadas por índice socioeconómico; es decir, se hicieron parejas de niños procedentes de una escuela situada en una zona muy contaminada y otra poco contaminada, pero del mismo nivel socioeconómico. El tratamiento estadístico de los datos indicó que el aumento en el desarrollo cognitivo a lo largo del tiempo entre los niños que asisten a escuelas de zonas altamente contaminadas fue menor que el de los niños que van a escuelas poco contaminadas, incluso después de ajustar factores adicionales que podrían afectar a los procesos cognitivos. Así, por ejemplo, al cabo del año hubo un aumento del 11,5% en la memoria de trabajo en los niños de las escuelas poco contaminadas, pero solo un aumento del 7,4% en la memoria de trabajo en las escuelas situadas en zonas altamente contaminadas.

Estos hallazgos sugieren que, en comparación con la asistencia a escuelas expuestas a bajos niveles de contaminación del aire relacionada con el tráfico, los niños que van a escuelas con mucha contaminación pueden tener un progreso menor en el desarrollo cognitivo. La interpretación de estos datos puede estar limitada por la influencia de otros factores; es decir, los niños que asisten a escuelas donde la contaminación relacionada con el tráfico es alta podrían haber compartido otras características desconocidas que afectaron su desarrollo cognitivo.

Es importante destacar que no hay una relación directa entre la contaminación del aire y una capacidad mermada para aprender. Sabemos que la creación de nuevos circuitos neuronales cuando se aprende es espectacular y se reestructuran regiones cerebrales incluso obviando partes dañadas o relegadas. Por lo tanto, no sería impedimento para un aprendizaje óptimo un menor volumen en áreas corticales. La neurociencia nos revela lo plástico del cerebro para recablearse e ir madurando toda la circuitería neuronal basada en los efectos positivos de la motivación, los conocimientos previos, las emociones positivas, la confianza, lo novedoso, los retos, etc. Es cierto que los resultados de las investigaciones mencionadas sugieren que el cerebro en desarrollo puede ser vulnerable a la contaminación del aire relacionada con el tráfico, una conclusión que tiene implicaciones para tener en cuenta regulaciones de niveles de contaminación del aire y para la ubicación de nuevas escuelas.

Estas evidencias de alteraciones significativas en algunas zonas corticales no son tan relevantes como para impedir una evolución en el desarrollo cognitivo de los niños. Hay que ser conscientes de que hay multitud de variables que influyen en la manera de aprender y en la asimilación de lo aprendido. Por lo tanto, una concentración de moléculas de dióxido de carbono en el aire no es responsable de una mala racha con calificaciones bajas o de las pocas ganas para preparar el próximo examen. Si el aire puro fuera tan determinante, los estudiantes de escuelas en zonas rurales no tendrían excusa para desaprovechar su gruesa capa de materia gris.

De forma que entramos en el paradigma, de si si o si no.

Los niños que estudian en lugares no contaminados, aprenden mas, pero los que estudian en el campo sin polucion, no aprenden mas.

Esto no lo soporta ningun ser viviente

Una cosa es que nos guste escribir y lo hagamos mas o menos bien y la otra es que esto sirva para algo.

Tengo la esperanza de que la polucion sea tolerable y disminuya, pero me temo, que la terapia que estamos proponiendo es pura elucubración, cubierta de ineficacia.

Y por tanto, poner parches en los sintomas de estas alteraciones ambientales, hace casi inservible, costosisima y llena de fallos a las multiples terapias que estamos usando.

Hace falta una nueva dimensión que nos haga mas fuertes o por lo menos menos sensible, pero al mismo tiempo que el ambiente se purifique.

Mientras tanto todos los escrfitos de cada día y llenos de fantasia, no nos van a conducir a cosas útiles

Esperar y ver y sobre todo seguir.

Este trabajo esta inpirado en uno de los buenos trabajos que revisa el Prof Alonso, y lo que yo hago es criticarlos y pedirles mas.

Pero que conste mi admiración al profesor Alonso

Fundamentos

Rivas I, M Viana, T Moreno, M Pandolfi, F Amato, C Reche, L Bouso, M Àlvarez-Pedrerol, A Alastuey, J Sunyer, X Querol (2014) Child exposure to indoor and outdoor air pollutants in schools in Barcelona, Spain. Environ Int 69: 200-212.

DIENCEFALO Y SISTEMA LIMBICO

19 abril 2022 / Enrique Rubio / Sin comentarios

DIENCEFALO Y SISTEMA LIMBICO

El sistema límbico es un sistema filogenéticamente antiguo formado por varias estructuras cerebrales complejas que se ubican alrededor del tálamo y por debajo de la corteza cerebral. Es el principal responsable de la vida afectiva.¹ En la actualidad se sabe que el sistema límbico está involucrado, junto con otras estructuras más allá de sus límites, en la formación de la memoria, el control de las emociones, las motivaciones, diversos aspectos de la conducta, la iniciativa, la supervivencia del individuo y el aprendizaje.¹

Desde el punto de vista anatomico y funcional, integra estructuras como la circunvolución cingular, la cisura longitudinal, el septo, el cuerpo mamilar del hipotálamo, el fórnix, el hipotálamo, la amígdala cerebral y el hipocampo.²³

El sistema límbico interacciona muy velozmente (y al parecer sin que necesite mediar estructuras cerebrales superiores) con el sistema endocrino y el sistema nervioso periférico. evolutivamente reciente.

Por distinta que sea una sonrisa es siempre una sonrisa, la ira se presenta de una forma estereotipada algunos ejemplos entre otros muchos esto nos lleva a pensar que las emociones deben tener un origen biológico evolutivo y secundariamente un mundo social

Para Aristóteles la emoción es toda afección del alma acompañada de placer o de dolor y en la que el placer y el dolor son la advertencia del valor que tiene para la vida la situación misma.

René Descartes y Espinoza son dos de los tres grandes filósofos racionalistas del siglo XVII ambos vivían en Ámsterdan , Holanda y ambos diferían en un concepto fundamental de las emociones.

René Descartes sostenían una hipótesis denominada DUALISMO ONTOLÓGICO que postula que el alma y el cuerpo se encuentran separados y son sumamente distintos el alma es etérea inmortal es divina mientras que el cuerpo es terrenal imperfecto y pertenece a los hombres

Baruk Espinoza tenía una visión mucho más neurobiológica y sostenía que “LA MENTE como la idea del cuerpo (E2p13). [1] La mente es una manera de pensar el cuerpo —y, por extensión, el mundo exterior— a través de las afecciones que lo modifican, y postula la naturaleza de esta unión en términos equivalentes a la relación entre una idea y su objeto.

Bard extirpó ambos hemisferios cerebrales, corteza con sustancia blanca y ganglios basales en gatos y observó que presentaban un comportamiento no violento con marcada con dilatación pupilar erección de los pelos del dorso y cola arqueo del dorso y aumento de la presión arterial. Sin embargo esta reacción no se presentaba cuando también se separaba el hipotálamo y su unión con el mesencéfalo, Bar concluye que mientras la experiencia subjetiva de la emoción podría depender de una corteza cerebral intacta la expresión de los componentes emocionales coordinados no implican necesariamente dichos procesos corticales pero si al hipotálamo

Walter Rudolf ganó el premio nobel de fisiología en 1949 por la descripción de la organización funcional del hipotálamo como coordinador de las actividades de los órganos internos es experimentaba en gatos despiertos, estimulando distintas áreas del hipotálamo y observando las conductas resultantes él encontró que al estimular la zona lateral del hipotálamo se producía una respuesta estereotipada de enojo y rabia en los gatos mientras que si se estimulaba la porción medial ocurría lo contrario.

El concepto de sistema límbico nace entre 1930 y 1940 al hacerse evidente que existía un sistema encargado de las emociones y de la expresión de las mismas toma este nombre por la similitud de estructuras con las descritas por Broca más de medio siglo antes .

James un euro anatomista estadounidense en 1937 propone un modelo de sistema límbico donde las distintas estructuras se proyectaban hacia el hipotálamo el cual se encargaba de regular la expresión de las emociones y le otorga un papel central en la generación de las emociones al hipocampo esto debido a que en su investigación principalmente la realizada con perros con rabia a los cuales les realizaba disecciones post morten y en los que encontró lesiones extensas sobre todo en l hipocampo por lo que el investigador pensó que era la estructura principalmente relacionada si bien el circuito de Papez se aproxima forma interesante al modelo moderno, no incluyó una de las estructuras más implicadas con la regulación emocional ; la amígdala

El circuito de Papez en el original de 1937 el estímulo emocional llega directamente al Tálamo y desde este puede tomar dos vías una vía larga que va hacia la cortezas y se encarga de la formación propiamente del sentimiento y una vía corta que se dirige al hipotálamo y entra en este circuito que se encarga de la respuesta del cuerpo un concepto que aún se mantiene

Antonio Damásio en el estudio filosófico de las emociones dio paso al estudio psicológico, las emociones son “programas de acción razonablemente complejos detonados por un objeto identificable o un evento, un estímulo emocionalmente competente” .Aparecen evolutivamente como una condición de sobrevivencia, para el bienestar y equilibrio homeostático de las especies.

Las emociones y sentimientos se presentan de manera universal sin importar raza género o edad son uno de los ejes que nos definen como humanos junto al lenguaje y el raciocinio

Paul Ekman un psicólogo estadounidense intento corroborar la universalidad de las.emociones En su numerosos viajes por el mundo encontró que estas no son determinadas culturalmente sino que son replicables en cada región geográfica .

EL LOBULO LIMBICO

La palabra límbico tiene raíz etimológica en el latín limbus y significa «borde», «límite». el lóbulo límbico está compuesto por una serie de anillos orgánicos que se organizan alrededor del tálamo por debajo del del telencéfalo y por encima del rombencéfalo.

Los anillos que forman este gran lóbulo están incrustrados uno dentro de otro y tienen funciones muy similares. De forma que los estímulos periféricos antes de llegar a la corteza cerebral conducen los estímulos periféricos transportados por los órganos de los sentidos y además que estás estructuras repiten su función. Se encargan de la atención y la memoria.

Evolutivamente invitan a pensar que se habían formado en distintos periodos y que la repetición de sus funciones podrían ser responsable de los disturbios del campo de las emociones.

Estos anillos formados en distintos momentos de su evolución tienen funciones similares, como es la consevacion de la especie, pero la ejecutan en tiempo y forma distintas y de aquí los disturbios que estamos padeciendo en nuestros tiempos y en los muy anteriores. Tienen la misma función, pero no la ejecutan en distintos momentos y de distinta forma y empezaría a explicar la participación de este lóbulo límbico en los disturbios que estamos sometidos y que tienen como factor común la interpretación de las emociones.

El término límbico, para referirse a una zona del cerebro, fue acuñado en 1878 por el médico francés Paul Broca, él habló de le grand lobulo limbique , para referirse a la zona ubicada hacia el borde inferior de la glándula pineal (limbus en latín significa precisamente borde). La descripción inicial que realizó Broca del «gran lóbulo límbico» y está formada por tres estructuras en forma de raqueta; el «corozo» de tal «raqueta» correspondería al nervio y especialmente al bulbo olfatorio; la parte superior correspondería al gyrus cinguli o giro cingulado (cingulus en latín significa ‘cinturón’) y la parte inferior la circunvolución del hipocampo; para más acotación, el uso de la palabra «límbico» por parte de Broca correspondía entonces a la parte inferior de la corteza cerebral.

Paul Pierre Broca fue un médico, anatomista y antropólogo francés. Su nombre está asociado a la designación del área del cerebro humano (área de Broca) que controla las funciones del lenguaje.

El estudio en el que Broca se hizo famoso en medicina y las neurociencias fue el descubrimiento del centro del habla , conocido como el área de Broca, o tercera circunvolución del lóbulo frontal). Llegó a este descubrimiento estudiando los cerebros de pacientes afásicos .

Su primer paciente en el Hospital Bicêtre, llamado Leborgne y apodado «Tan» (debido a su incapacidad de pronunciar otra palabra que no fuese «tan»), en 1861, tenía una lesión en un lado del cerebro, precisamente en el área que controlaba el habla. En 1864, tras hacer estudios post mortem a casi una decena de afásicos, observó que todos tenían una lesión en la corteza prefrontal inferior del hemisferio izquierdo, que desde entonces recibe su nombre.

Henry H. Turner (1892 – 1970) fue un endocrinólogo estadounidense, denominó rhinencephalon (rinoencéfalo, encéfalo nasal) a la mayor parte de las áreas límbicas por la importancia que en éstas parecía cobrar el bulbo olfativo y las respuestas a los estímulos olfativos (evolutivamente más antiguas que las áreas correspondientes a estímulos visuales y auditivos).

James Papez descubrió en 1937 el circuito que lleva su nombre.

Paul MacLean ⁴ (1949 Y Christofredo Jakob, describieron el «cerebro visceral» y ampliaron estas ideas para incluir más estructuras de una forma más difusa;

MacLean en 1952 denomina el cerebro tribuno, que esta compuesto por el de los reptiles, mamíferos y homínidos «cerebro límbico» y sistema límbico .

El concepto de sistema límbico ha sido ampliado or Goldar, Heimer, Nauta, Yakovlev y otros.

Sin embargo, se mantiene una fuerte controversia sobre la definición de lo límbico ya que, si inicialmente cuando se acuñó la palabra, se postuló que el área límbica era solo el centro instintivo y emocional del cerebro, quedando las actividades cognitivas, intelectuales y racionales como una actividad típica del neocórtex, pronto se descubrió que tal diferenciación tan taxativa era más difusa: por ejemplo, una lesión en el hipocampo conlleva a graves deficiencias cognitivas.

Las áreas de borde cortical que corresponden al sistema límbico, generalmente tienen menos capas neuronales que las típicas seis capas de la mayor parte del neocórtex y son clasificadas como alocórtex y arqueocórtex al ser filogenéticamente más primitivas.

En diversas escuelas de Psicología, durante el siglo XX se ha considerado que el sistema límbico correspondía a la localización del llamado subconsciente, mientras que las áreas filogenéticamente más modernas del córtex o corteza cerebral eran las correspondientes a la consciencia. Aunque tal pretensión de localización es parcialmente cierta, ya que las actividades del pensar humano, impliquen la actividad de todo el sistema nervioso central. Aunque, ciertamente, el procesado más elaborado (intelectual-cognitivo-reflexivo) solamente se puede llevar a cabo en las áreas corticales más modernas ubicadas en la zona cortical frontal prefrontal, mientras que las emociones o instintos (casi siempre transformados, principalmente a través de las áreas neocorticales, en pulsiones en el ser humano) tienen un «relé» o área principal de procesamiento en el sistema límbico.

Evolución

El sistema límbico es una de las partes más antiguas del cerebro en términos filogenéticos y evolutivos pues sus primordios ya se encuentran en los peces, el «cerebro límbico» sería precedido evolutivamente por el puente de Varolio y tallo cerebral y un antecedente aún más primitivo en filogenia es el bulbo raquídeo. En tal caso el sistema o «cerebro límbico» es prácticamente la mayor parte del cerebro de los tetrápodos primitivos: anfibios y reptiles.

El sistema límbico está formado por una serie de estructuras complejas, que se ubican alrededor del tálamo y debajo de la corteza cerebral. Es el responsable principal de la vida afectiva, y es partícipe en la formación de memoria, en las que participan el hipotálamo, el hipocampo, la amígdala y cuatro áreas relacionadas.

Las funciones principales del sistema límbico son la motivación por la preservación del organismo y la especie, la integración de la información genética y ambiental a través del aprendizaje, y la tarea de integrar nuestro medio interno con el externo antes de realizar una conducta.

[

Lóbulo límbico: circunvolución del cuerpo calloso, la circunvolución subcallosa y el giro parahipocampal.

Formaciones hipocámpicas: hipocampo dorsal (corresponde al indusium griseum) e hipocampo ventral (formado por la asta de Amón, cuerpo franjeado, giro dentado y el subículo).

Complejo amigdalino: corteza periamigdalina, núcleo amigdalino y estría terminal.

Área septal: se halla frente al tálamo, al parecer posee unas neuronas que son centros del orgasmo, una para los hombres, cuatro para las mujeres.

Formaciones olfatorias: bulbo, pedúnculo olfatorio, estría olfatoria y lóbulo piriforme.

Núcleo dorso mediano y núcleo anterior del tálamo óptico.

Corteza orbitofrontal (COF): es una región del lóbulo frontal del cerebro relacionada con el procesamiento cognitivo de la toma de decisiones.

Hipotálamo

El hipotálamo se ubica justo debajo del tálamo, dentro de los dos tractos ópticos, y justo encima, e íntimamente relacionado con la glándula pituitaria. Es una de las partes más ocupadas del cerebro y está relacionada principalmente con la homeostasis. Regula, y tiene el control último, de las funciones del sistema nervioso simpático y sistema nervioso parasimpático, recibe información desde varias fuentes:

Nervio Vago: información sobre la presión sanguínea y la distensión intestinal (esto es, cuan lleno esta el estómago).

Nervio óptico: información sobre luz y oscuridad.

Desde la formación reticular en el tronco cerebral, información sobre la temperatura de la piel.

Desde neuronas poco usuales que forman los ventrículos, información sobre el fluido cerebroespinal incluyendo las toxinas que inducen al vómito.

Desde otras partes del sistema límbico y el nervio olfatorio, información que ayuda en la regulación del hambre y la sexualidad, además de sensores propios que entregan información acerca del balance iónico y la temperatura de la sangre.

Envía órdenes al organismo de dos formas:

Por el sistema nervioso autónomo, lo que le confiere el control último de sus funciones.

Por la glándula pituitaria, con la que está conectado química y biológicamente.

Hipocampo

El hipocampo, consiste en dos «cuernos» que describen una curva que va desde el área del hipotálamo hasta la amígdala, está relacionado con la transformación de lo que se encuentra en tu mente ahora (memoria a corto plazo), en lo que recordarás por un largo período de tiempo (memoria a largo plazo).

También es aquel en donde se encuentra la memoria a corto, largo plazo y el aprendizaje. La información está recogida por el fórnix que la lleva a los cuerpos mamilares. Desde aquí va al núcleo anterior del tálamo que envía la información hasta la corteza cerebral.

Está formado por varias estructuras cerebrales que se activan ante estímulos emocionales.

En la clínica, la enfermedad más importante que tiene que ver con el hipocampo desde el punto de vista de la epilepsia del lóbulo temporal o epilepsia límbica.

Amígdala cerebral

La amígdala cerebral es una masa con forma y tamaño de dos almendras que está situada a ambos lados del tálamo, en el extremo inferior del hipocampo. Cuando es estimulada eléctricamente, los animales responden con agresión, y cuando es extirpada, los mismos se vuelven dóciles y no vuelven a responder a estímulos que les habrían causado rabia; también se vuelven indiferentes a estímulos que les habrían causado miedo o respuestas de tipo sexual.

La amígdala sigue en el cerebro esta vía: amígdala → hipotálamo → sustancia gris periacueductal, que hace que se produzcan manifestaciones autonómicas como el cambios en la actitud motora. Esta es la responsable de que por ejemplo, cuando alguien nos atrae emocionalmente se nos dilaten las pupilas o que, por ejemplo, nos pongamos colorados cuando nos toca hacer una exposición.

Lo que conecta la amígdala con el hipotálamo es la estría terminalis, que es la responsable de que el hipotálamo se conecte con el tronco del encéfalo y produzca esas manifestaciones autonómicas.

Zonas relacionadas

Circunvolución del cíngulo: es la parte de la corteza cerebral que está cerca del sistema límbico, proporciona una vía desde el tálamo hasta el hipocampo, y está asociado con las memorias a olores y dolor.

Área septal: se halla frente al tálamo, al parecer posee unas neuronas que son centros del orgasmo, una para los hombres, cuatro para las mujeres.

Área tegmental ventral (A.T.V. o V.T.A. en inglés): está en el tronco cerebral, consiste en vías de dopamina (dopaminérgicas), que parecen ser centros del placer (felicidad).

El núcleo accumbens ([TA]: nucleus accumbens septi), que significa ‘núcleo que yace sobre el septum’, es un grupo de neuronas del encéfalo, ubicadas donde el núcleo caudado y la porción anterior del putamen confluyen lateralmente con respecto al septum pellucidum. En el núcleo accumbens se distinguen dos estructuras: zona central (core) y corteza (shell), que difieren por morfología y función. El núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio constituyen la parte ventral del cuerpo estriado, que forma parte de los ganglios basales.¹ A este núcleo se atribuye una función importante en el placer incluyendo la risa y la recompensa, así como el miedo, la agresión, la adicción y el efecto placebo por lo que se encuentra implicado en el circuito de premio-recompensa.²³⁴⁵

Corteza prefrontal: es la parte del Lóbulo frontal que se encuentra frente al área motora, además de relacionarse con pensar en el futuro, hacer planes, y realizar acciones, está también vinculada a las mismas vías de dopamina que el área tegmentaria ventral, aunque se encuentra fuera del sistema límbico al ser un área

Referencias

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LA MICROBIOTA INTESTINAL EN LA SALUD Y ENFERMEDAD

16 abril 2022 / Enrique Rubio / Sin comentarios

LA MICROBIOTA INTESTINAL EN LA SALUD Y ENFERMEDAD

No hay dudas de la relación que existe entre microbioma intestinal y salud, pero también la relación con la enfermedad

Aunque esta relación es compleja. Existen datos evidentes de la relación y por consiguiente el estudio de como equilibrar esta convivencia, sin que llegue a la patología es deseable.

Varias poblaciones grandes y diversas de bacterias, virus y hongos ocupan cada superficie del cuerpo humano.1

Se estima que existen casi 30 trillones de células bacterianas viviendo dentro de cada humano.2¡

Eso equivale a una bacteria por célula humana!2

Estos microbios se conocen colectivamente como el microbioma.3 1

El contacto con los microbios ocurre por primera vez durante el nacimiento. Algunos factores ambientales, como la dieta y los antibióticos afectan el microbioma de un humano.3 1

Las diferencias en el ambiente, la dieta y el comportamiento de cada individuo, marcan las distinciones entre los microbiomas de cada persona.1

Se presume que el microbioma de cada persona es único.4

Partiendo de esta hipótesis, se han desarrollado varias investigaciones que buscan una manera de utilizar el microbioma como una herramienta de identificación, semejante a las huellas digitales.

De derecha a izquierda: Una micrografía electrónica de transmisión de un virus de bacteria (bacteriófago), una micrografía electrónica de barrido de la bacteria E. coli, una bacteria genérica (blanca) creciendo en una placa de agar, y unos hongos comestibles silvestres.

Los millones de organismos que componen el microbioma humano desempeñan un rol importante en la salud y en la enfermedad humana.

Cada tipo de microbio ocupa un lugar específico dentro del cuerpo brindando apoyo a las funciones de los órganos respectivos; por ejemplo, las bacterias que viven en los intestinos ayudan a la digestión.3 1 Aunque los microbios tienen un rol importante en el mantenimiento de una buena salud, también se los ve involucrados en el desarrollo y en el progreso de algunos cánceres. Por otro lado, existe una gran cantidad de evidencia que indica que el microbioma puede alterar las reacciones a los tratamientos de cáncer.

Los microbios interactúan con la salud, la enfermedad y la respuesta a los tratamientos. Asimismo, algunos tratamientos de cáncer utilizan la inflamación que a veces pueden realzar la eficacia de los tratamientos.

Sin embargo, cuando se presentan las alteraciones en el microbioma, las consecuencias pueden ser bastante negativas para la salud. Por ejemplo, las interferencias en las bacterias en los intestinos se asocian con las siguientes enfermedades:

Enfermedad del intestino inflamatorio

Síndrome del intestino irritable

Obesidad

Diabetes tipo 23

Además de la digestión, los microbios también participan en algunos procesos inmunológicos, en el metabolismo y en la reproducción.3

El microbioma y el cáncer

Existe una relación entre el microbioma humano y el desarrollo de cáncer. Inicialmente, los estudios epidemiólogos (estudios de poblaciones) indicaron que ciertos microbios tenían un rol en cáncer.

Cáncer estomacal

La relación entre la Helicobacter pylori (H. pylori), una bacteria con forma de espiral, y el desarrollo del cáncer brinda bastante información acerca de los microbios y el cáncer. Las infecciones por la H. pylori son comunes; los Centros para el control y la prevención de enfermedades (CDC) estima que dos tercios de la población de la población mundial soporta esta bacteria. Estas infecciones se contraen mediante la comida contaminada o el contacto de boca a boca.5

Una vez adentro de su anfitrión, la H. pylori penetra la capa mucosa que forra el estómago,5 una región protegida que dificulta la remoción de la bacteria por parte del sistema inmune.5Las infecciones por H. pylori no causan enfermedades en la mayoría de individuos; sin embargo, es un riesgo para aquellos individuos que sufren de úlceras o del cáncer estomacal.5 Algunos estudios poblacionales han demostrado que los individuos infectados con H. pylori tienen un riesgo de desarrollar un cáncer estomacal 8 veces mayor en comparación aquellos sin la bacteria.5El mecanismo exacto por el cual la H. pylori eleva el riesgo de desarrollar un cáncer aun no se define por completo.5 Sin embargo, existen evidencias que indican que la inflamación crónica causada por una infección por H. pylori promueve el desarrollo de cáncer.5 El CDC recomienda realizarse pruebas para detectar la presencia de la H. pylori aparte del tratamiento respectivo en el caso de una infección posterior a la cura de un cáncer gástricos para evitar la recurrencia de la enfermedad. Se recomienda lo mismo para aquellos individuos que han tenido de úlceras.5

Cáncer de seno

En el 2016, un grupo de investigadores halló a varias poblaciones de microbios en un tejido de seno.6 Los efectos de la presencia del microbioma en el tejido mamario aún no se conocen a detalle.7 No obstante, en numerosos estudios, la presencia de distintas poblaciones bacterianas se detectó en tejidos mamarios afectados por enfermedades benignas y malignas (cancerosas).6 7

Aun no se define si los microbiomas en el seno contribuyen al desarrollo de tumores, o si son un resultado de la enfermedad. En los laboratorios, se han desarrollado algunas hipótesis que indican una posible asociación entre ciertos tipos de bacterias con el crecimiento de tumores.6 7A un grupo de ratones de laboratorio que padecían de una predisposición a desarrollar el cáncer se los infectó con Helicobacter hepaticus (H. hepaticus).6Los resultados indicaron que los ratones infectados tenían desarrollaron más tumores en las glándulas mamarias y sufrieron de más inflamación en comparación con los ratones no infectados.6Estos resultados sugieren que la H. hepaticus contribuye a la progresión de cáncer al provocar la inflamación de dichos tejidos.

Cáncer de piel

El microbioma de la piel es diverso y cambia según su ubicación en el cuerpo.7 Varios experimentos realizados con ratones de laboratorio han hallado que el microbioma puede desempeñar papeles protectores o perjudiciales en relación al desarrollo del cáncer.7 8 El grupo de ratones que recibieron antibióticos (para matar su microbioma) se vieron expuestos a un riesgo aumentado de desarrollar un melanoma y a una supervivencia reducida.7 8Estos resultados revelan que el microbioma puede proteger en contra del desarrollo de este tipo de cáncer. Por otro lado, también hay evidencia que demuestra que las «colas» (flagelos) de algunas bacterias promueven la inflamación crónica, lo cual ocasiona daños en los tejidos y como resultado, el cáncer de piel.8Los resultados de otra investigación, en la cual los roedores modelo pasaron por modificaciones genéticas que bloqueaban las reacciones a los los flagelos bacterianos,8indican que estos ratones estaban protegidos en contra de un cáncer artificial, implicando que la respuesta inflamatoria a la bacteria puede llevar al desarrollo de cáncer.8

Una micrografía electrónica de transmisión de una bacteria con flagelo.

Cáncer colorrectal

El microbioma bucal de un individuo saludablescomúnmente contiene la bacteria Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum).9 Sin embargo, varios estudios han detectado la presencia de la F. nucleatum en adenomas colorrectales y en crecimientos tumorígenos del cáncer colorrectal en sus etapas avanzadas.9Recientemente, se descubrió que la F. nucleatum puede ser la causa de las reacciones inflamatorias que activan a aquellos genes que promueven el cáncer.9 La activación de estos genes causa un incremento en la proliferación de las células del cáncer colorrectal.9

Cáncer cervical, anal y oral

Aproximadamente, el 15% de todos los cánceres humanos se pueden atribuir a un virus.10El virus del papiloma humano (VPH/HPV) es responsable por casi todos los casos de cánceres anales y cervicales.10Estos virus también pueden ser la causa de algunos cánceres de boca y cuello.10Interesantemente, en muchos individuos saludables, los virus del papiloma humano son un componente común de los microbiomas de la piel y la mucosa.11Este tipo de virus también están asociado con el cáncer de hígado y con el cáncer de piel. Haga clic en este enlace para aprender más acerca de los virus y su relación con el cáncer.

El microbioma y el tratamiento del cáncer

La inclusión del microbioma humano dentro de la investigación acerca de los tratamientos de cáncer es relativamente reciente. Los estudios más nuevos han destacado la importancia y la relevancia del uso de los microbios en la recuperación de la enfermedad.12 7Interesantemente, el microbioma también puede estimular la actividad inmunológica en contra del cáncer.13Por ejemplo, se halló que la ciclofosfamida (un medicamento para tratar la leucemia y algunos linfomas) altera el ambiente microbiano de los intestinos. Como resultado, se promovió la producción de células inmunes, aumentando la eficacia de ciclofosfamida.14Para reiterar, los microbios también pueden estimular las reacciones inflamatorias que causan el cáncer. No obstante, estas reacciones inflamatorias también pueden traer beneficios y realzar la eficacia de los tratamientos contra el cáncer. Algunas terapias, como la quimioterapia de platino y la inmunoterapia CpG-oligonucleótido funcionan mediante las reacciones inflamatorias.12Un estudio reveló que un grupo de ratones de laboratorio que recibió antibióticos (matan al microbioma intestinal) no respondió con tanta eficacia a la quimioterapia de platino ni a la inmunoterapia CpG-oligonucleótido en comparación con otro grupo de ratones que mantuvo intacto su microbioma.12Estos resultados sugieren que el microbioma intestinal complementa a los efectos de las terapias que dependen de la inflamación.12

Por otro lado, la resistencia a los tratamientos de cáncer se ha visto vinculado a la presencia de ciertos tipos de bacterias intestinales. Un grupo de expertos que investigaban la farmacorresistencia en pacientes de cáncer colorrectal detectaron una cantidad elevada en el intestino de la Fusobacterium nucleatum. Se reveló que este organismo simultáneamente prevenía la muerte celular (apoptosis) de las células cancerígenas y estimulaba la autofagia, un mecanismo de supervivencia que emplean las células de cáncer. 15

Esta claro es que los microbios desempeñan un rol muy importante en el desarrollo del cáncer y en la reacción corporal al tratamiento. Adicionalmente, los investigadores esperan poder identificar los aspectos beneficiosos del microbioma para poder aprovecharse del mismo como método de luchar contra el cáncer y para deshacerse de aquellos componentes microbianos que promueven el desarrollo de la enfermedad.7

Microbioma y ejercicio fisico

Existe una mayor presencia de bacterias antiinflamatorias y menor de proinflaflamatorias entre quienes realizan actividad física, abriendo la puerta a la prevención de enfermedades.

Benjamín Fernández, Cristina Tomás y Manuel Fernández Sanjurjo, autores del estudio realizado en la Universidad de Oviedo.

Un estudio llevado a cabo por investigadores la Universidad de Oviedo ha permitido comprobar cómo la microbiota intestinal cambia en función de si se practica ejercicio físico o no y lo hace también dependiendo de la actividad física que se practique. Esta investigación abre una puerta para entender mejor como fomentar la presencia de bacterias intestinales beneficiosas.

Son las principales conclusiones de este trabajo, liderado por profesionales de las áreas de Microbiología, Anatomía y Fisiología de la Universidad de Oviedo, pertenecientes al grupo 3BIOACTIVE, y cuyos resultados han sido publicados en Frontiers in Physiology

Esta investigación ayuda a entender cómo la actividad física puede actuar sobre las bacterias del intestino, lo que podría aplicarse, en el futuro, en la prevención de enfermedades que pueden alterar estos microorganismos, esenciales para el mantenimiento de la salud, así como en la prescripción de ejercicio físico de forma individualizada teniendo en cuenta la microbiota.

Ha sido realizada con un modelo animal, en concreto ratones de laboratorio sanos sometidos a entrenamiento de fuerza o resistencia durante cuatro semanas. Los autores del estudio eligieron estos animales porque se parecen genéticamente mucho entre sí y viven en condiciones muy controladas, lo que permite aislar el efecto real de cada tipo de ejercicio, algo mucho más complejo en humanos.

Sin embargo, sus datos han servido para comprobar como la microbiota cambia en función de si se practica ejercicio físico o no, de tal modo que se observó una menor presencia de bacterias proinflamatorias, del género ‘Ruminococcus’, en los grupos que practicaron ejercicio frente a los ratones sedentarios.

También se observó una mayor abundancia de bacterias antiinflamatorias, del género ‘Parabacteroides’, en aquellos ratones sometidos a ejercicio físico, tanto en los que practicaron fuerza como en los que ejercitaron resistencia.

Este hallazgo confirma el efecto positivo del ejercicio físico en cuanto al incremento de la presencia de bacterias relacionadas con la respuesta inflamatoria, según explica uno de los supervisores del trabajo, Felipe Lombó, profesor de Microbiología del Departamento de Biología Funcional de la Universidad de Oviedo.

Asimismo, también han podido determinar que hay bacterias que específicamente aumentan su presencia en el intestino con el entrenamiento de la fuerza y otras que lo hacen con la práctica de la resistencia.

Por ejemplo, la especie ‘Clostridium cocleatum’ presenta una abundancia mayor en los ratones que entrenaron fuerza, una especie que se ha utilizado para la prevención de infección por ‘Clostridium difficile’ en modelos murinos de enfermedad.

En el caso del entrenamiento de resistencia, observaron mayor presencia del género ‘Desulfovibrio’, asociado a la protección de las células endoteliales en ratones envejecidos.

Aunque este estudio se ha realizado en ratones, el análisis de estos efectos de los diferentes tipos de entrenamiento puede abrir la puerta a entender mejor cómo podemos fomentar la presencia de bacterias intestinales beneficiosas, no solo en la salud, sino también en la enfermedad, destaca Benjamín Fernández, profesor de Anatomía del Departamento de Morfología y Biología Celular, experto en Medicina del Deporte de la citado universidad y también supervisor del estudio.

Cristina Tomás, profesora de Fisiología del Departamento de Biología Funcional, recuerda que la práctica de ejercicio físico regular se asocia históricamente a un menor riesgo de mortalidad y a una menor incidencia de patologías crónicas muy prevalentes en los humanos en países desarrollados.

Las alteraciones de la microbiota intestinal, en este contexto, cada vez cobran mayor importancia en el desarrollo de estas patologías tan prevalentes. «Sabíamos que el ejercicio y la microbiota intestinal tienen puntos en común de incidencia en patología y salud. Sin embargo, los mecanismos exactos a través de los cuales se define el efecto protector de las bacterias que pueblan nuestro intestino era más desconocido y nuestro estudio ayuda a entenderlo un poco más», destaca la investigadora.

Esta experta subraya que, en humanos, se ha descrito que el ejercicio regular, principalmente el ejercicio de resistencia o aeróbico, modifica la diversidad y abundancia de las bacterias del intestino. Estos cambios, independientes de la dieta, suelen revertir una vez que cesa la práctica regular de la actividad física.

«El problema reside en que los datos que obtenemos con humanos pueden verse influidos por factores ambientales como la dieta, el alcohol, el consumo de drogas e incluso por características antropométricas, que también pueden modificar la microbiota intestinal. Sin embargo, los modelos animales, con sus limitaciones, nos ofrecen una mejor comprensión de los cambios en la microbiota inducidos por el ejercicio, porque podemos controlar mejor el resto de variables», añade.

Para realizar el estudio, los investigadores de la Universidad de Oviedo utilizaron 26 ratones sanos, divididos en tres grupos: ratones sedentarios, ratones sometidos a entrenamiento de resistencia en una cinta rodante y ratones sujetos a entrenamiento de fuerza en una escalera vertical.

Después de un periodo de adaptación, se entrenó a los ratones durante cuatro semanas, cinco días a la semana. Los investigadores extrajeron el ADN bacteriano a partir de muestras del ciego de estos ratones, una región del intestino en la que residen las bacterias de estos animales. El análisis de este ADN permitió clasificar las diferentes bacterias presentes en las muestras y conocer el porcentaje de cada uno de los taxones bacterianos.

«Conocer cómo la actividad física puede actuar sobre nuestras bacterias intestinales puede facilitar la prevención de muchas enfermedades en las que se ha observado alteraciones en la microbiota intestinal, desde el síndrome del intestino irritable hasta la enfermedad de Alzheimer, incluso ayudar en la búsqueda de tratamientos para cuando la enfermedad ya esté presente”, destaca Tomás.

La extrapolación de los datos de ratones a humanos debe considerarse con precaución, más aún porque las diferencias en la composición de la microbiota intestinal entre humanos y ratones puede llevar a resultados sesgados.

En biología, todo esta relacionado con toda y de ello depende la enfermedad o la salud.

Estudiar las proporciones es vital , pero su imbricación lo hace difícil.

Bibliografia.

Benjamín Fernández, Cristina Tomás y Manuel Fernández Sanjurjo, autores del estudio realizado en la Universidad de Oviedo. Foto: Covadonga Díaz.

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LA MICROBIOTA INTESTINAL EN LA SALUD Y ENFERMEDAD

No hay dudas de la relación que existe entre microbioma intestinal y salud, pero también la relación con la enfermedad

Aunque esta relación es compleja. Existen datos evidentes de la relación y por consiguiente el estudio de como equilibrar esta convivencia, sin que llegue a la patología es deseable.

Varias poblaciones grandes y diversas de bacterias, virus y hongos ocupan cada superficie del cuerpo humano.1

Se estima que existen casi 30 trillones de células bacterianas viviendo dentro de cada humano.2¡

Eso equivale a una bacteria por célula humana!2

Estos microbios se conocen colectivamente como el microbioma.3 1

El contacto con los microbios ocurre por primera vez durante el nacimiento. Algunos factores ambientales, como la dieta y los antibióticos afectan el microbioma de un humano.3 1

Las diferencias en el ambiente, la dieta y el comportamiento de cada individuo, marcan las distinciones entre los microbiomas de cada persona.1

Se presume que el microbioma de cada persona es único.4

Partiendo de esta hipótesis, se han desarrollado varias investigaciones que buscan una manera de utilizar el microbioma como una herramienta de identificación, semejante a las huellas digitales.

Los millones de organismos que componen el microbioma humano desempeñan un rol importante en la salud y en la enfermedad humana.

Enfermedad del intestino inflamatorio

Síndrome del intestino irritable

Obesidad

Diabetes tipo 23

Además de la digestión, los microbios también participan en algunos procesos inmunológicos, en el metabolismo y en la reproducción.3

El microbioma y el cáncer

Cáncer estomacal

Cáncer de seno

Cáncer de piel

Una micrografía electrónica de transmisión de una bacteria con flagelo.

Cáncer colorrectal

Cáncer cervical, anal y oral

El microbioma y el tratamiento del cáncer

Microbioma y ejercicio fisico

Existe una mayor presencia de bacterias antiinflamatorias y menor de proinflaflamatorias entre quienes realizan actividad física, abriendo la puerta a la prevención de enfermedades.

Benjamín Fernández, Cristina Tomás y Manuel Fernández Sanjurjo, autores del estudio realizado en la Universidad de Oviedo.

En el caso del entrenamiento de resistencia, observaron mayor presencia del género ‘Desulfovibrio’, asociado a la protección de las células endoteliales en ratones envejecidos.

En biología, todo esta relacionado con toda y de ello depende la enfermedad o la salud.

Estudiar las proporciones es vital , pero su imbricación lo hace difícil.

Bibliografia.

Benjamín Fernández, Cristina Tomás y Manuel Fernández Sanjurjo, autores del estudio realizado en la Universidad de Oviedo. Foto: Covadonga Díaz.

1.a. b. c. d. e. Ursell LK, Metcalf JL, Parfrey LW, Knight R. Defining the Human Microbiome. Nutrition reviews. 2012 Aug; 70(Suppl 1): S38-S44. [PUBMED]

2.a. b. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016 Aug 19;14(8):e1002533. [PUBMED]

3.a. b. c. d. e. Cho I, Blaser MJ. The Human Microbiome: at the interface of health and disease. Nature reviews. Genetics. 2012 Mar 13; 13(4): 260-270. [PUBMED]

5.a. b. c. d. e. f. g. h. Helicobacter pylori and Cancer. National Cancer Institute. [https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/infectious-agents/h-pylori-fact-sheet]

8.a. b. c. d. e. Pfirschke C, Garris C, Pittet MJ. Common TLR5 mutations control cancer progression. Cancer Cell. 2015 Jan 12;27(1):1-3. [PUBMED]

10.a. b. c. McLaughlin-Drubin ME, Munger K. Viruses Associated with Human Cancer. Biochimica et biophysica acta. 2007 Dec 23; 1782(3): 127-150 [PUBMED]

TRATAMIENTO ENDOVASCULAR DEL ICTUS

14 abril 2022 / Enrique Rubio / Sin comentarios

TRATAMIENTO ENDOVASCULAR DEL ICTUS

Se denomina ictus al trastorno brusco del flujo sanguíneo cerebral que altera de forma transitoria o permanente la función de una determinada región del cerebro. La terapia endovascular podría reforzar la asistencia médica en ACV isquémico de gran tamaño. Foto: SERAM.

El ictus es la primera causa de invalidez permanente, la segunda de demencia y, asimismo, la segunda causa de mortalidad en el adulto.

En la mujer es la primera causa de muerte y en el hombre es la tercera, tras la cardiopatía isquémica y el cáncer de pulmon. 15 millones de personas tienen un ictus al año en el mundo y 5 millones de personas morirán al año por esta razón.

El objetivo del tratamiento del ictus isquémico agudo es la restauración del flujo sanguíneo cerebral de la forma más precoz y segura posible, para evitar la muerte del parenquima cerebral que se encuentra en situación de isquemia.

El tratamiento endovascular engloba tanto la trombolisis intraarterial farmacológica (IA) como la trombectomia mecánica. La trombolisis IA consiste en la inyección de un fármaco trombolítico a través de un microcateter en una arteria ocluida. En 1998 se publicó el estudio ‘Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism’ (PROACT),[2] investigación en fase II randomizada de seguridad y eficacia de pro-Urokinasa recombinante IA vs. placebo

En pacientes con oclusión de la arteria cerebral media (ACM) en las primeras seis horas desde el inicio de los síntomas, donde no se demostró mejoría clínica pese a que se demostraron mayores tasas de recanalización (57.7 % vs 14.3 %; p=0.017).

En el estudio PROACT II, [3] randomizado en pacientes con oclusión de ACM durante las primeras seis horas, los pacientes fueron randomizados a un grupo tratado con 9 mg de pro-Urokinasa IA y heparina, y otro grupo control tratado con heparina.

El análisis demostró una mejor tasa de buen pronóstico funcional (mRS≤2) a los tres meses en el grupo de tratamiento endovascular respecto al grupo control (40 % vs. 25 %; p=0.04), con un beneficio absoluto del 15 % y relativo del 58 %.

Hubo una mayor tasa de recanalización en el grupo de tratamiento endovascular (66 % vs 18 %; p<0.001), y una mayor tasa de hemorragia sintomática respecto al grupo control (10 % vs 2 %; p=0.06). Este fue el primer estudio publicado con superioridad del tratamiento endovascular, todavía estaba pendiente demostrar la eficacia del tratamiento endovascular sobre el endovenoso con r-tPA.

En 2007 se publicó el ‘Interventional Management of Stroke Study’ (IMS II), [4], reporte diseñado para demostrar la seguridad del tratamiento combinado IV e IA en el ictus isquémico agudo.

Se estudiaron 81 pacientes y el pronóstico funcional de ellos a los tres meses fue significativamente mejor en el grupo de tratamiento combinado que en las personas tratadas con rt-PA IV y con placebo del estudio NINDS.

La tasa de hemorragia sintomática y mortalidad a los tres meses fue comparable con los pacientes tratados con rt-PA IV del estudio NINDS (‘National Institute of Neurological Disorders and Stroke’).

A partir de este momento se inicia el estudio IMS III, randomizado comparando el tratamiento IV con el tratamiento combinado IV e IA que no demostraría una eficacia superior de la terapia combinada.

A partir de entonces y dados los buenos resultados de la trombectomía mecánica en series prospectivas multicéntricas, los estudios comparativos se centraron en esta técnica. La trombectomía mecánica consiste en la utilización de medios mecánicos con el objetivo de la recanalización arterial mediante la fragmentación del trombo (microguías y microcatéteres, angioplastia, etc.) o mediante la extracción del mismo (lazos, dispositivo con forma de espiral tipo Merci, dispositivo con forma de stent, aspiración, etc.)

Tras varios estudios multicéntricos de seguridad de los dispositivos, Mountain View, CA, Estados Unidos) y Penumbra System (Penumbra, Merci Retriever (Stryker Neurovascular Alameda, CA, Estados Unidos) entre 2004 y 2009, [5-8] la Oficina para la Administración de los Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA, por su sigla en inglés) aprobó su uso como dispositivos de trombectomía. Años más tarde, dos estudios randomizados compararon stentrievers tipo Solitaire AB (Covidien/ev3, Dublín, Irlanda) y Trevo Retriever (Stryker Neurovascular, Mountain View, CA, Estados Unidos) demostrando su superioridad sobre el dispositivo Merci en términos de mayor recanalización y tasas de buen pronóstico funcional. [9, 10 ] Estos datos sirvieron para que la FDA aprobara su uso como dispositivos de trombectomía mecánica en el tratamiento del ictus isquémico agudo.

TERAPIA ENDOVASCULAR EN GRANDES INFARTOS CEREBRALES

La Embolización endovascular Es un procedimiento para tratar vasos sanguíneos anormales en el cerebro y otras partes del cuerpo. Es una alternativa a la cirugía abierta.

Este procedimiento interrumpe el riego sanguíneo a cierta parte del cuerpo.

Técnica.

Se pasa una sonda flexible y pequeña, llamada catéter, a través de la piel abierta hacia la arteria.

Se inyecta un colorante o medio de contraste a través de esta sonda, de manera que se pueda observar el vaso sanguíneo en las rayos x.

Se lleva el catéter a través del vaso sanguíneo hasta el área objeto de estudio.

Una vez situado el catéter está en su lugar, se colocan partículas plásticas pequeñas, goma, espirales metálicos, espuma o un globo a través de este con el fin de sellar el vaso sanguíneo defectuoso (si se utilizan espirales, se denomina embolización con espirales).

Un estudio compara la utilidad de este abordaje junto a la asistencia médica sola. Los primeros datos son favorables.

En el accidente cerebrovascular (ACV) isquémico agudo, la terapia endovascular se suele evitar cuando el infarto es grande. Pero, el efecto de este abordaje junto con atención médica en comparación con la atención médica sola para los ACV grandes no ha sido bien evaluado en esta situación.

Imagen

La terapia endovascular podría reforzar la asistencia médica en ACV isquémico de gran tamaño.

Sin embargo, el equipo de Sinichi Yoshimura, del Departamento de Epidemiología de la Escuela de Medicina de Hyogo, en Japón, ha llevado a cabo un análisis en el que se pone de manifiesto que los pacientes con grandes infartos cerebrales la tuvieron mejores resultados funcionales con terapia endovascular que con atención médica sola, pero tuvieron más hemorragias intracraneales.

El objetivo del ensayo, publicado en The New England Journal of Medicine, era evaluar el efecto de la terapia endovascular con atención médica, en comparación con la atención médica sola, en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo causado por la oclusión de grandes vasos y una gran región isquémica, definida como un valor recogida en la escala de puntuación tomográfica computarizada temprana ASPECTS de 3 a 5. No se evaluaron pacientes con un valor de ASPECTS de 2 o menos porque tienen un infarto extenso y es poco probable que recuperen la independencia funcional.

Según los investigadores japoneses, la terapia endovascular puede convertirse en uno de los tratamientos estándar para el accidente cerebrovascular agudo causado por la oclusión de grandes vasos, aunque las actuales guías terapéuticas no son contundentes al respecto.

Tradicionalmente, y según Carlos Gómez-Escalonilla Escobar, de la Unidad de Patología Cerebrovascular, del Hospital Clínico San Carlos, de Madrid, este tipo de pacientes no eran candidatos al tratamiento endovascular, aunque recibían los mejores cuidados médicos disponibles, incluyendo la utilización del tratamiento fibrinolítico intravenoso. «No obstante, el desarrollo y la mejora de las técnicas endovasculares que consiguen mayores tasas de recanalización arterial, nos permite ampliar la posibilidad de actuación en pacientes complejos».

En estos momentos, no está claramente definido el papel del tratamiento endovascular en los pacientes con infartos de gran tamaño por oclusión de gran vaso. Esto, según el especialista del Clínico, es debido a que estos pacientes «fueron excluidos de los principales ensayos clínicos, los cuales sí demostraron el beneficio de esta terapia de reperfusión en los ictus de pequeño y moderado tamaño por oclusión de gran vaso intracraneal».

La única evidencia que sugiere un posible beneficio en los pacientes con infartos de gran tamaño ha sido, hasta el momento, la publicación de diversas series retrospectivas. «Ante esta falta de evidencia científica, en las actuales guías clínicas no se realizan recomendaciones específicas al respecto. No obstante, con el fin de dar respuesta a esta importante cuestión, se están llevando a cabo varios ensayos clínicos con este tipo de

pacientes».

Trombectomia

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No obstante, Gómez-Escalonilla Escobar considera que el estudio que publica The New England Journal of Medicine, es de gran relevancia al ser el primer ensayo clínico publicado que aborda la cuestión sobre la utilidad del tratamiento endovascular en los pacientes con infartos de gran tamaño y cuyo resultado ha sido favorable. «Puede ser un primer paso para plantear la modificación de nuestros protocolos de actuación, y así valorar la posibilidad de esta terapia en estos pacientes».

En el artículo que publica el equipo japonés se señala que las guías recomiendan considerar la terapia endovascular cuando hay una oclusión del segmento M1 (tronco principal) de la arteria cerebral media o la arteria carótida interna y cuando los resultados de las imágenes indican que el tamaño del área del infarto -también llamado núcleo isquémico- es no grande, según lo definido por un valor de puntuación tomográfica computarizada temprana ASPECTS del programa de accidente cerebrovascular de Alberta de al menos 6 (rango de 0 a 10, con valores más bajos que indican una mayor carga de infarto), o cuando hay una falta de coincidencia entre el volumen central isquémico y el volumen del área de retraso de la perfusión.

Un total de 203 pacientes fueron aleatorizados: 101 fueron asignados al grupo de terapia endovascular y 102 al grupo de atención médica, según el estudio financiado por el Fondo de Promoción de la Investigación de Trastornos Cerebrovasculares de Mihara y la Sociedad Japonesa de Terapia Neuroendovascular.

Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir terapia endovascular con atención médica o atención médica sola dentro de las 6 horas posteriores a la última vez que se supo que estaban bien o dentro de las 24 horas si no hubo un cambio temprano en las imágenes de recuperación de la inversión atenuada por líquido. Se utilizó ALTEPLASA (0,6 mg por kilogramo de peso corporal) en ambos grupos. ¿Y después del ictus qué? La continuidad asistencial tiene la respuesta para cada paciente

Los primeros resultados fueron de 0 a 3 , según la escala de Rankin modificada (en una escala de 0 a 6, donde las puntuaciones más altas indican una mayor discapacidad) a los 90 días.

«Un metaanálisis que incluyó estudios observacionales sugirió que la terapia endovascular puede estar asociada con mejores resultados funcionales y menor mortalidad a los 90 días que la atención médica sola en pacientes con un valor ASPECTS de 5 ó menos», indica el ensayo publicado.

Aunque estos resultados no son brillantes, si son mejores que actuación más beneficiosa que la atención médica estándar sola,

Referencias

Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism’ (PROACT),[2] investigación en fase II randomizada de seguridad y eficacia de pro-Urokinasa recombinante IA vs. placebo

‘Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism’ (PROACT),[2] investigación en fase II randomizada de seguridad y eficacia de pro-Urokinasa recombinante IA vs. placebo 1998.

Mountain View, CA, Estados Unidos) y Penumbra System (Penumbra, Merci Retriever (Stryker Neurovascular Alameda, CA, Estados Unidos) entre 2004 y 2009, [5-8]

A. López, D. Barnes, J. Moreno, M. Cappucci, M. Werner, J.Blasco, L.SanRoman y J.M. Macho Departamento de Neuroradiología intervencionista del Hospital Clinic, de Barcelona, España

Raquel Serrano. Madrid Jue, 14/04/2022 – 16:38 foto

MICROGLIA

12 abril 2022 / Enrique Rubio / Sin comentarios

Microglía

Células microglia, la primera y principal línea de defensa del sistema nervioso central.

Las microglías, microgliales o células de Hortega son células neurogliales del tejido nervioso con capacidad fagocitaria y de soporte, que forman el sistema inmunitario del sistema nervioso central (SNC)¹ y que constituyen aproximadamente el 10% de las células del cerebro.² Se originan durante el desarrollo a partir de precursores mesenquimales que, independientemente de la circulación sanguínea, penetran en el parénquima cerebral. Durante la vida adulta se ha propuesto que se pueden renovar por división in situ, a partir de precursores de la médula ósea, o desde monocitos que alcanzan el sistema nervioso a través de la sangre. Sin embargo, la producción de microglía a partir de precursores de la médula ósea o monocitos circulantes sólo se ha observado tras irradiar el sistema nervioso central.^[^{cita requerida}^] Representan el sistema fagocítico mononuclear en el sistema nervioso central.

Dos células de microglia con Lamelipodios de aspecto «ameboide».

Se encuentran diseminadas en la totalidad del SNC, son células de pequeño tamaño, tinción oscura y asemejan débilmente oligodendrocitos. Tienen un citoplasma escaso, un núcleo oval o triangular y prolongaciones irregulares cortas. Estas células funcionan como fagocitos eliminando sustancias de desecho y estructuras dañadas del SNC. La microglia también defiende el sistema nervioso de virus, microorganismos y tumoraciones. Cuando por cualquier razón se activan, actúan como células presentadoras de antígenos y segregan citocinas. A diferencia del resto de células neurogliales, estas células no se originan del tubo neural, sino que tienen origen mesodérmico.

Las células de microglía cumplen funciones importantes no sólo relacionadas con la eliminación de residuos o la respuesta inmune. Por ejemplo, se sabe que juegan un papel importante durante el desarrollo en la inducción de muerte celular controlada en ciertas regiones. Además, también parecen tener un papel en la angiogénesis (generación de vasos sanguíneos). También existen estudios que demuestran que las células de microglía están implicadas en la eliminación de las terminales sinápticas.
El papel más ampliamente conocido de la microglía es el de vigilar el sistema nervioso central. Las células de microglía «no activas» están continuamente analizando su entorno con sus terminaciones, que son altamente dinámicas. Cuando se produce un daño en el sistema nervioso central las células de microglía reaccionan y se acercan a la lesión. También, «activadas» modifican su morfología (normalmente ramificada) y adquieren un aspecto ameboide, debido a la proyección de Lamelipodios.
Además, las células de microglía expresan moléculas proinflamatorias que tienen por objetivo eliminar células dañadas o infectadas y a agentes patógenos que pudieran ser perjudiciales. Sin embargo, estas moléculas también pueden dañar a neuronas sanas. Por otro lado, las células de microglía son capaces de producir moléculas antiinflamatorias que consiguen frenar el proceso inflamatorio y aumentar la supervivencia de las células viables.

Contienen lisosomas y cuerpos residuales. Generalmente se la clasifica como célula de la neuroglia. Presentan el antígeno común leucocítico y el antígeno de histocompatibilidad clase II, propio de las células presentadoras de antígenos. Además presentan receptores para moléculas señal propias del encéfalo, como el glutamato y el GABA

Historia[editar]

Victor Babeș describió la activación de la microglía en un caso de la rabia en 1897, pero no sabían lo que eran. Vieron los racimos de la microglía. Franz Nissl y F.Robertson fueron los primeros en descubrir las células de microglía, y Pío del Río Hortega, un discípulo de Santiago Ramón y Cajal, fue el primero en llamar a estas células «microglía», alrededor de 1920. Debido a esto también reciben el nombre de células de Hortega.

Las nuevas técnicas descubrieron alrededor de los años 1980 que las células de microglía están relacionadas con las de macroglía.

Microgliogénesis[editar]

Durante la hematopoyesis primitiva en ratones, esto es, en la etapa embrionaria y fetal, a partir del día 6.5 post-coito (pc), surgen, en el saco vitelino, células madre hematopoyéticas (CMH) que originarán células progenitoras de distintos linajes. Entre los días 7.5 – 8.0 pc, surgen células progenitoras eritromieloides (KIT+, Ter119+ y RUNX1+). A lo largo del día 9.0 pc estas células expresan CD45, pero no marcadores mieloides (estadio A1), más tarde expresan marcadores mieloides como los receptores de quimiocinas CX3C1 (CX3CR1) y del factor estimulante de colonia 1 (CSF1R), así como la glicoproteína F4/80 (estadio A2). Además, expresan metaloproteinasas (MMP-8 y MMP-9) lo que sugiere que, a partir de ese momento, empiezan a migrar hacia el mesénquima neuronal. Mientras tanto, estas continúan madurando y, aproximadamente, en el día 14.0 pc las células adquieren una morfología ramificada. Por otro lado, durante la hematopoyesis definitiva; es decir, una vez que la aorta gonadal-mesonefro (AGM) y el hígado fetal se han vuelto los principales órganos hematopoyéticos (durante los días 10.5 y 12.5 pc, respectivamente), se forman fagocitos-mononucleares que migran hacia el cerebro, sin embargo, estos son macrófagos distintos a la microglía y residen perivascularmente, en el plexo coroideo y en meninges.

Postnatalmente, los monocitos formados en la médula ósea de huesos largos, a partir de precursores leucocitarios, migran vascularmente y colonizan los tejidos [1, 2].

Véase también[editar]

Macrófago

Referencias[ Esteves, Madalena; Almeida, Armando; Leite-Almeida, Hugo (1 de enero de 2020). Salgado, Antonio J., ed. Handbook of Innovations in Central Nervous System Regenerative Medicine (en inglés). Elsevier. pp. 1-28. ISBN 978-0-12-818084-6. doi:10.1016/b978-0-12-818084-6.00001-5. Consultado el 21 de octubre de 2020.

Sousa, Carole; Biber, Knut; Michelucci, Alessandro (2017). «Cellular and Molecular Characterization of Microglia: A Unique Immune Cell Population». Frontiers in Immunology (en inglés) 8. ISSN 1664-3224. PMC 5332364. PMID 28303137. doi:10.3389/fimmu.2017.00198. Consultado el 21 de octubre de 2020.

Prinz, M. and Priller, J. (2014) Microglia and brain macrophages in the molecular age: from origin to neuropsychiatric disease. Nature. 15(5).

Saijo, K. and Glass, C. K. (2011) Microglial cell origin and phenotypes in health and disease. doi:10.1038/nri3086.

Texto y Atlas de Histología (tercera edición), Leslie P. Gartner, James L. Hia

SISTEMA INMUNITARIO DEL CEREBRO

12 abril 2022 / Enrique Rubio / Sin comentarios

Durante mucho tiempo, se penso que el sistema nervioso carecía de protección inmunitaria, pero estudios posteriores han comprometido a la inflamación de manera preferente.

Los leucocitos nos defienden frente a la infección y el cáncer, también pueden segregar sustancias capaces de destruir células irremplazables del sistema nervioso, las neuronas. El organismo evita ese ataque restringiendo el paso de las células inmunitarias desde los vasos sanguíneos hacia el sistema nervioso central. Para introducirse en el tejido nervioso, los leucocitos han de esperar el desgarro o la alteración patológica de los vasos. Sin embargo, los investigadores han demostrado recientemente que unas células fascinantes, agrupadas bajo el nombre colectivo de microglía, forman allí una extensa red defensiva. Las células de la microglía dedican la mayor parte de su tiempo a servir a las neuronas. Pero datos cada vez más convincentes nos dicen que a veces pierden tal naturaleza benéfica. Se sospecha con fundamento que estas células pueden contribuir al desarrollo o a la exacerbación de algunas afecciones: infarto cerebral, Alzheimer, esclerosis múltiple y otras enfermedades neurodegenerativas. l sistema nervioso central (SNC) es considerado un órgano inmune privilegiado, dada la existencia de su barrera hematoencefálica (BHE) que interviene en el paso de células inflamatorias y mediadores químicos entre los capilares sanguíneos al parénquima cerebral. En la actualidad se cuestiona el grado de aislamiento del SNC mediante la BHE. Se conoce la activación del sistema inmune y se ha descrito la presencia de un número muy reducido de linfocitos (1-3 mm³) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes sanos.

Existen en el SNC células inflamatorias propias en la microglía y los macrófagos, los cuales están involucrados en la recepción y propagación de información inflamatoria. En los últimos años se ha descrito que el sistema inmune y el proceso inflamatorio participan de forma activa en la pérdida neuronal en enfermedades del SNC agudas (por ejemplo infarto cerebral) y crónicas (esclerosis múltiple y enfermedad de Alzheimer)¹.

La respuesta inflamatoria en el SNC está dada por la activación de las células de la microglía y astrocitos, expresión de mediadores inflamatorios, con una invasión controlada de células inflamatorias periféricas.

Esto ocurre por la expresión de mediadores inflamatorios, como las citoquinas y prostaglandinas que regulan las moléculas de adhesión y aumentan la permeabilidad de la BHE, promoviendo el paso de células inflamatorias periféricas, con la consecuente liberación de moléculas potencialmente tóxicas para las neuronas cerebrales¹.

En el daño cerebral isquémico agudo aumenta la permeabilidad de la BHE y las células inflamatorias entran en contacto con los antígenos del SNC en el cerebro y en la periferia².

El SNC tiene células inflamatorias propias (microglía y macrófagos) que tienen una función importante en la recepción y difusión de las señales inflamatorias.

La microglía es una población celular receptiva con un claro papel de «vigilancia inmune» del sistema nervioso y constituye el 5-15% de la población celular cerebral total. En el cerebro adulto la microglía se encuentra en reposo y posee una morfología ramificada capaz de monitorizar el ambiente cerebral, compartiendo muchas propiedades con los macrófagos³.

Cuando la microglía se activa pasa de tener función de vigilancia inmune a funciones de fagocitosis, producción de citoquinas inflamatorias y presentación de antígenos en presencia de un estímulo inmune.

Procesos asociados al envejecimiento, o a una enfermedad neurológica, pueden provocar cambios en el microambiente, donde la microglía sea más reactiva a un estímulo inmune⁴.

En respuesta al daño cerebral agudo, la microglía se activa rápidamente y secreta una amplia gama de mediadores inflamatorios. También es función de la glía la liberación de factores tróficos y antiinflamatorios.

Minutos después de la isquemia cerebral aguda se activa la microglía, produciendo la liberación de mediadores inflamatorios que exacerban el daño celular⁵. Estas moléculas secretadas por la microglía después de la isquemia sufren variaciones temporales y espaciales.

Lampl et al han observado que pacientes con infarto cerebral agudo muestran una evolución más favorable mediante el tratamiento con fármacos inhibidores de la activación de la microglía, como la minociclina⁶.

La minociclina es un antimicrobiano derivado de las tetraciclinas con acciones antiinflamatorias/neuroprotectoras, contribuyendo probablemente de esta manera a la citoprotección del SNC⁷. Otro grupo español ha descrito que la minociclina tendría capacidad neuroprotectora frente a estímulos citotóxicos⁸, y sería capaz de prevenir la entrada de calcio dentro de las mitocondrias, evitando de esta manera la activación de los procesos apoptóticos⁹.

Los astrocitos también expresan mediadores inflamatorios. Después de la isquemia cerebral aguda se produce la activación astrocitaria, incrementándose la expresión de la proteína acídica fibrilar glial (GFAP) y la llamada gliosis reactiva, donde se dan cambios funcionales y estructuralres. Los astrocitos participan en la inflamación, expresando moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad y moléculas estimuladoras para desarrollar una respuesta Th2. Los astrocitos pueden secretar moléculas inflamatorias, como citoquinas y quimioquinas y expresar proteínas como la óxido nítrico sintasa inducible (inducible nitric oxide synthase [iNOS]). La actividad de esta enzima intensifica el daño cerebral tras la isquemia. Estos datos sugieren que los astrocitos activados y los mediadores que segregan tienen un rol fundamental en el daño celular neuronal.

La inflamación se caracteriza por la acumulación de células y mediadores inflamatorios en el cerebro isquémico. Los fagocitos periféricos, los linfocitos T, las células natural killer (NK) y los leucocitos polimorfonucleares secretan citoquinas y pueden contribuir a la inflamación en el cerebro tras la isquemia cerebral. Junto con la microglía, los leucocitos procedentes de la sangre periférica son las células inflamatorias más activas, que se acumulan en el tejido cerebral tras la isquemia cerebral, conduciendo al daño por inflamación.

Los leucocitos se adhieren a la pared de los vasos sanguíneos 4 a 6 horas después de la isquemia cerebral aguda. En el tejido cerebral después de la isquemia se producen varios pasos de interacción entre leucocitos y células endoteliales: activación endotelial, rodamiento, adhesión y migración transendotelial, que conduce a la acumulación celular en el tejido cerebral isquémico y a la liberación de mediadores proinflamatorios. La unión de la molécula de adhesión en los leucocitos, con sus respectivos ligandos en las células endoteliales, puede activar vías de señalización en ambas células. Esto produce una amplificación de la respuesta inflamatoria.

En general, las primeras células en entrar al tejido isquémico son los neutrófilos, el reclutamiento ocurre entre 6 a 12 horas después del inicio de los síntomas, progresando hasta las 24 horas y reduciéndose a continuación. Los monocitos se acumulan en el área del daño entre 12 -24 horas después del inicio del daño isquémico agudo, transformándose en macrófagos capaces de fagocitar los desechos. En periodos más tardíos otras células inflamatorias/inmunes, como linfocitos, llegan al parénquima cerebral. Quizás la entrada de leucocitos varíe en función del tipo celular y del momento en el que accedan al parénquima. Además, la presencia de leucocitos en los capilares distales a la zona de oclusión podría contribuir a la disminución del flujo sanguíneo^5–10. Los leucocitos también liberan mediadores como radicales de oxígeno, proteasas citoquinas que participan del daño neuronal.

Mediadores inflamatorios

Citoquinas se denominan a más de 100 péptidos diferentes desde el punto de vista genético y estructural, que actúan mediante la unión a receptores específicos de la superficie celular. Las citoquinas son sintetizadas por diferentes tipos celulares, y reciben diferentes nombres: linfocinas si son secretadas por linfocitos y monocinas si son producidas por macrófagos. Muchas citoquinas comparten funciones por ser pleotrópicas, ya que actúan sobre diferentes tipos de células. Poseen vida media corta y actúan de forma paracrina y endocrina. La mayoría de las reacciones inflamatorias son mediadas por citoquinas que pueden aumentar el daño producido por un infarto isquémico. En el cerebro existen muchos tipos celulares capaces de secretar citoquinas (microglía, astrocitos, células endoteliales y neuronas). Las citoquinas circulantes están involucradas en la inflamación cerebral. Monocitos, linfocitos T, células NK y polimorfonucleares pueden contribuir a la inflamación del SNC:

Las principales citoquinas que actúan en el proceso de inflamación son: interleuquina 1 (IL-1), interleuquina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (FNT α) y factor de crecimiento transformante beta (TGF β), que son proinflamatorias, y dentro de las antiinflamatorias la interleuquina 10 (IL-10)⁵.

Interleuquina-1

La IL-1 es una citoquina producida principalmente por macrófagos activados, monocitos y células dendríticas. Se produce como respuesta a procesos infecciosos o en cualquier tipo de lesiones o estrés. La IL-1 se libera en respuesta a FNT α. Se conocen tres isoformas: IL-1 α, IL-1 β e IL -1 RA inhibidora de las dos anteriores.

Normalmente la IL-1 es sintetizada en el SNC por la microglía, astrocitos neuronas y células endoteliales en niveles bajos. Después de un proceso isquémico aumenta la expresión de ARNm de IL-1 β¹¹, conduciendo a un aumento de la proteínas horas después.

En modelos animales se observó que pocos minutos después de una obstrucción cerebral transitoria aumentaron los niveles de ARNm y de la IL-1β durante la reperfusión temprana y también en las 6 a 24 horas posteriores, sugiriendo una expresión bifásica de la IL-1 β¹².

Se ha correlacionado el aumento de los niveles de IL-1 seguidos a la isquemia con el aumento del volumen del infarto. Los niveles elevados de IL1 se han asociado a mal pronóstico en pacientes con infarto cerebral. Una explicación posible es que la IL-1 es un fuerte pirógeno que facilita el aumento de la temperatura corporal¹³.

Otro estudio de Yamasaki et al ha mostrado que la inyección intraventricular de IL-1β recombinante después de la oclusión de la arteria cerebral media (ACM) incrementa la formación de edema cerebral, el tamaño de la zona infartada y la infiltración de neutrófilos en ratas¹⁴.

La administración de IL-1 en un cerebro sano no causa ningún daño, y cuando se utiliza en cultivos celulares tampoco induce su muerte. Otros estudios proclaman cierto efecto neuroprotector, dado que cuando se adiciona IL-1 a cultivos celulares de neuronas corticales de ratones produce una atenuación en la neurotoxicidad por NMDA¹⁵. Los efectos neuroprotectores de IL-1 podrían estar parcialmente mediados por la inducción del factor de crecimiento nervioso (FCN)¹⁵

Interleuquina 6

La IL-6 es una glucoproteína secretada por macrófagos, células T, células endoteliales y fibroblastos. Su liberación está inducida por IL-1 y aumenta en respuesta al TNF-α. Como función activa la formación de inmunoglobulinas por parte de los linfocitos B.

La IL-6 puede contribuir al daño provocado por la inflamación en el cerebro, y está implicada en la regulación de la apoptosis neuronal¹⁶. Diversos estudios sugieren que la IL-6 está sobrerregulada después de la isquemia cerebral¹⁷, postulándose que posee efectos perjudiciales en la misma. En consecuencia los niveles elevados de IL-6 podrían ser un buen indicador de deterioro neurológico temprano¹⁸, y niveles elevados de IL-6 se asocian a un mayor volumen infartado¹⁹ y a un mal pronóstico²⁰ Así se ha demostrado una asociación entre los niveles plasmáticos de IL-6 y el deterioro neurológico precoz, que es independiente del tamaño inicial, la topografía o el mecanismo del infarto¹⁸. En otro estudio español se encontró que los pacientes cuyos niveles de IL-6 son mayores a 5 pg/ml tienen una probabilidad 25 veces mayor de desarrollar un nuevo evento vascular, y una probabilidad 19 veces mayor de fallecer por un problema de origen vascular.

Factor de necrosis tumoral alfa

El TNF-α es una sustancia química del grupo de las citoquinas proinflamatorias que es liberada por células del sistema inmune. En el SNC esta citoquina constituye el principal mediador de inflamación, que induce una cascada de eventos celulares que culminan con la muerte neuronal. El TNF-α posee una variedad de funciones implicadas en la defensa inmunitaria, homeostasis celular y protección frente a varios tóxicos neurológicos^21,22.

Barone et al han demostrado que después de una oclusión en la ACM la inducción de FNT-α se asocia con el aumento del déficit neurológico y el incremento del tamaño del infarto cerebral^23,24.La concentración del TNF-α en el líquido cefalorraquídeo aumenta en pacientes con infarto cerebral agudo¹⁸. Las concentraciones séricas de TNF-α también aumentan en pacientes con infarto cerebral agudo¹⁸. Las concetraciones elevadas de TNF-α plasmáticas en pacientes con infartos lacunares se asociaron con deterioro neurológico y peor pronóstico.

Factor de crecimiento transformante beta

El TGF-β participa en la regulación de procesos como la proliferación y la diferenciación celular, y desempeña un papel importante en la inmunidad, el cáncer, las enfermedades cardiacas y la diabetes⁵.

En modelos animales de ratón se han detectado aumentos en los niveles de ARNm del TGF-β en tejidos isquémicos después de 1-6 horas desde el inicio del daño²⁵, y que permanecen elevados hasta 15 días después de la isquemia²⁶. Esta expresión puede coincidir con la infiltración de monocitos y macrófagos y con la proliferación microglial en tejidos dañados²⁷.

El TGF-β puede actuar como un mediador neuroprotector en el infarto cerebral. La sobreexpresión del TGF-β brindaría una protección cerebral en modelos experimentales de infarto cerebral, induciendo una reducción de la respuesta inflamatoria²⁸. Se ha demostrado también su efecto neuroprotector cuando se administra antes de la isquemia²⁹. Existen reportes de que el TGF-β reduce el volumen del infarto cuando se administra en ratas una hora después de la oclusión de la ACM, mientras que su efecto neuroprotector se encuentra ausente cuando se inyecta en el centro de la lesión³⁰. Así se ha propuesto que el TGF-β podría ejercer efecto neuroprotector mediante un bloqueo de la apoptosis, o por su participación en la recuperación del infarto isquémico, debido a que el efecto se observa en el área de penumbra y está presente en la fase de recuperación de algunas enfermedades del SNC³⁰. El TGF-β controla la proliferación y la diferenciación celular de la mayoría de las células; además modula la angiogénesis facilitando procesos de neurorreparación, incluyendo procesos de neurogénesis y sinaptogénesis, los que están involucrados en la reorganización de la vascularización cerebral posterior a la isquemia.

Interleuquina 10

La IL-10 es una citoquina antiinflamatoria secretada por linfocitos y monocitos. Actúa mediante la inhibición de los efectos de IL-1 y TGF-β mediante la supresión de la expresión y de la activación de sus receptores. La IL-10 es sintetizada por el SNC y se encuentra sobreexpresada en infartos cerebrales experimentales³¹. Se han detectado concentraciones altas de IL-10 en el LCR de pacientes con infarto agudo³². Pacientes con bajos niveles de IL-10 presentan un mayor riesgo de infarto, lo que sugiere un efecto protector de la citoquina³³. Por todo esto se ha propuesto la IL-10 como un potencial blanco terapéutico antiinflamatorio para el infarto cerebral. La administración exógena de IL-10 podría constituir un posible tratamiento para reducir el daño producido por el infarto cerebral. Se ha realizado con éxito en animales, mostrando efectos beneficiosos³⁴.

Quimiocinas

Las quimiocinas son un tipo de citoquinas que regulan el tráfico leucocitario, modulan la quimiotaxis y la activación celular, por lo que desempeñan un rol importante en los procesos de inflamación del SNC, en la comunicación celular y en el reclutamiento de células inflamatorias⁵.

La expresión de quimiocinas es nociva después de un daño cerebral, dado que aumentan la infiltración leucocitaria³⁵. Así, los niveles de varias quimiocinas, como la proteína quimiotáctica de monocitos (MCP-1), la fractalcina, la IL-8 y la proteína inflamatoria de macrófagos 1α, aumentan en diversos modelos experientales de isquemia, y su inhibición o deficiencia se ha asociado a un menor daño³⁶.

La MCP-1 es un agente quimiotáctico de monocitos y su expresión induce un incremento en la infiltración de monocitos en el tejido cerebral dañado. Se ha observado un aumento de los niveles de MCP-1 en pacientes con infarto cerebral isquémico agudo³⁷. También se ha observado que estas quimiocinas afectan la permeabilidad de la BHE, así la adición de MCP-1 aumenta 17 veces la permeabilidad de la BHE, lo cual sugiere su implicación en la apertura de la BHE en la isquemia cerebral³⁸. Por otro lado, algunas quimiocinas actúan también como moléculas señalizadoras que regulan la actividad de la microglía.

La fractalcina es expresada principalmente por las neuronas y puede inhibir las secreciones de toxinas proinflamatorias en la microglía activada³⁹. La fractalcina contribuye al control del tráfico leucocitario desde el torrente sanguíneo al tejido dañado. Después de la isquemia la inmunorreactividad aumenta rápidamente en las neuronas, sin daño de la penumbra isquémica, y su síntesis también es inducida en las células endoteliales del área infartada.

Ciclooxigenasa

La ciclooxigenasa (COX), o prostaglandina-endoperóxido sintasa, es una enzima que cataliza la síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Se conocen dos isoformas de COX: COX1 y COX2. La COX1 se expresa en la microglía y los leucocitos durante el daño cerebral⁴⁰. La COX2 se expresa en neuronas excitatorias y se encuentra regluada por variados estímulos, mediadores inflamatorios y mitógenos ⁴¹.

Los ratones deficientes de COX1 pueden ser más vulnerables a la isquemia cerebral focal⁴². La COX2 está involucrada en la producción de radicales libres y prostanoides tóxicos y es inducida durante la inflamación y la isquemia cerebral. Se sobreexpresa 12-24 horas después de la isquemia en neuronas y células vasculares que rodean la zona infartada. Se ha hipotetizado que los metabolitos COX 2 son dañinos. Además algunos tratamientos con inhibidores de la COX2 han demostrado mejoras en el pronóstico neurológico después de la isquemia cerebral⁵.

Óxido nítrico

El óxido nítrico (ON) es una importante molécula de señal involucrada en procesos fisiológicos como la comunicación neuronal, la defensa del huésped y la regulación de la presión arterial.

El ON puede causar daño en el ADN en la isquemia cerebral a través de la formación de peroxi-nitrito. Después de la isquemia el efecto vasodilatador del ON es beneficioso, porque induce vasodilatación y limita la reducción del flujo sanguíneo, es antiagregante plaquetario e inhibe la adhesión leucocitaria⁵.

Es sabido que después de un ACVi el paciente tiene mayor riesgo de desarrollar complicaciones. Las infecciones asociadas al ACV pueden complicar, retrasar el proceso de recuperación y aumentan el riesgo de morbimortalidad. Los mecanismos que subyacen al pobre pronóstico de estos pacientes incluyen un aumento a la susceptibilidad a las infecciones como consecuencia de la inmunosupresión, la activación de una respuesta inmune a los antígenos del SNC como consecuencia de un daño agudo y una infección, actuando como adyudante. Teeling et al proponen una explicación simple para explicar el mal pronóstico de los pacientes con ACVi, que es que la microglía en el sitio del ACV y distal a la lesión es sensibilizada por la regeneración neuronal y axonal. Esta microglía sensibilizada, similar a la de los pacientes con enfermedad de Alzehimer y esclerosis múltiple, essensibles a los efectos de la inflamación sistémica, que puede variar de un fenotipo benigno a un fenotipo agresivo proinflamatorio.

Este proceso llevará a la secreción de citoquinas y mediadores inflamatorios que exacerban el daño neuronal e impiden una buena recuperación⁴².

Hemorragia intracerebral

La hemorragia intracerebral (HIC) constituye la segunda causa de ACV y la más letal. Posterior al daño mecánico sufrido en el sitio del hematoma, se desarrollan procesos de daño cerebral secundario que provocan daño celular directo y cascadas inflamatorias. Estas gatillan la infiltración de granulocitos y monocitos, la activación de la microglía y la disrrupción de la BHE, la cual conlleva edema cerebral. La cascada del complemente podría desempeñar un rol central en la patogénesis del daño secundario en una HIC. El daño cerebral que sigue al clivaje del componente 3 del complemento ocurre simultaneamente, pero con mecanismos relacionados a la inflamación mediada por anafilotoxina y mediante la toxicidad directa dada por la lisis eritrocitrocitaria. La activación del complemento también es importante en la recuperación fisiológica después de HIC⁴³.

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CELULAS DE LA GLIA

11 abril 2022 / Enrique Rubio / Sin comentarios

Células gliales

El término célula glial (conocido formalmente como neuroglia o células de la neuroglia) era usado tradicionalmente para hacer referencia a las células del sistema nervioso central. En los últimos años, la definición de este término ha sido ampliada para incluir a todas las células no neuronales que se asocian a las neuronas tanto en el sistema nervioso central (SNC) como periférico (SNP).

Estas células tienen la responsabilidad de mantener un equilibrio homeostático, mielinizar las neuronas, ser células de sostén y proteger las neuronas de todo el sistema nervioso.

Las células gliales son más pequeñas, más numerosas, y morfológica y funcionalmente diferentes de las células neuronales. Además, no tienen la capacidad de propagar potenciales de acción. Este artículo estudia la histología las células gliales (o glía) en los sistemas nerviosos central y periférico.

Glía del sistema nervioso central

También denominada glía central. Existen cuatro tipos de células gliales en el SNC; astrocitos, oligodendrocitos, microglía y células ependimarias. Algunas de estas células pueden ser subdivididas según su embriología.

Astrocito

Oligodendrocitos

Oligodendrocito (Oligodendrocytus); Imagen: Axón mielínico (Axon myelinatum); Imagen:

Oligodendroglia

Los oligodendrocitos tienen proyecciones citoplasmáticas largas que se extienden desde su soma (cuerpo celular). Sus núcleos son pequeños y están rodeados por un halo de citoplasma, rico en polirribosomas y retículo endoplasmático rugoso. Estas células están distribuidas tanto en la sustancia gris como blanca del sistema nervioso central, pero en mayor cantidad en la sustancia blanca. Esta línea celular puede ser subdividida en oligodendrocitos interfasciculares (entre los axones de mielina) y oligodendrocitos satelitales (adyacente a los cuerpos celulares principalmente en la sustancia gris).

Los oligodendrocitos son los responsables de la producción de mielina. La mielina es una vaina de membrana aislante que envuelve el axón en toda su longitud. Existen regiones a lo largo del axón que permanecen desmielinizadas, conocidas como los nódulos de Ranvier. La vaina de mielina evita la propagación aleatoria de impulsos eléctricos y aumenta la velocidad a la que viajan estos impulsos (proceso conocido como conducción saltatoria). Cuanto mayor es el diámetro de la vaina de mielina, mayor será la velocidad de conducción de la neurona.

Astrocitos ilustraciones, imágenes clip art, dibujos animados e iconos de stock de protoplasmic astrocyte, illustration - astrocitos

Existen células gliales con forma de estrella de las que se extienden numerosos procesos (pies terminales), estás son conocidas como astrocitos. Los astrocitos se caracterizan por presentar proteínas ácidas fibrilares gliales (GFAP- por sus siglas en inglés) en su citoplasma. Sin embargo, en el cerebro fetal y en la sustancia gris del adulto, los astrocitos presentan muy poca GFAP en su citoplasma.

La gran ramificación que presentan estas células les permite estar en contacto con el soma, las dendritas y axones de muchas neuronas. Los pies terminales de los astrocitos son una parte importante de la barrera entre el SNC y el tejido no neuronal (barrera hematoencefálica). Formando la membrana limitante neuroglial en la superficie visceral de la piamadre, al unir múltiples capas de pies terminales. Estas proyecciones también cubren los vasos del sistema nervioso central (pies perivasculares).

Tipos

Los astrocitos pueden dividirse en los subtipos protoplasmático y fibroso. Los astrocitos protoplasmáticos se ubican en la materia gris. Estos tienen numerosas ramas que se envuelven alrededor de los segmentos terminales de los axones y dendritas. Tienen moléculas especializadas transportadoras de neurotransmisores que ayudan a terminar los potenciales de acción al absorber los neurotransmisores. También expresan muchos canales de potasio que pueden limitar la diseminación de impulsos eléctricos hacia las neuronas adyacentes dentro de un haz de axones. Los astrocitos fibrosos por su parte se encuentran más comúnmente en la sustancia blanca y están orientados longitudinalmente dentro del plano de los haces de fibras de la misma. Se muestran fibrosos debido a la gran cantidad de GFAP que se encuentra en su citoplasma. Si se encuentran grandes cantidades de GFAP en los astrocitos protoplasmáticos, podría ser el resultado de alguna lesión.

Existen otros tipos de astrocitos. Estos incluyen los pituicitos de la neurohipófisis (hipófisis posterior), las células envolventes olfatorias de los nervios olfatorios y bulbos, y las células de Müller de la retina. Los astrocitos son células de soporte metabólico y estructural que mantienen la homeostasis iónica en el líquido extracelular y liberan factores de crecimiento para promover el crecimiento neuronal. Además, los pies terminales forman la membrana limitante neuroglial, que reviste la cara parietal del encéfalo y la médula espinal en su interfaz con la piamadre. Esto limita la comunicación entre el SNC y otros tejidos. Los pies terminales de los astrocitos también promueven que las células epiteliales subyacentes formen uniones estrechas de forma generalizada las cuales limitan significativamente el paso de ciertos solutos al SNC (permeabilidad selectiva).

Microglía

Microglía (Microgliocytus); Imagen: Células ependimarias (Ependymocyti); Imagen:

Microglía

Microgliocytus

Sinónimos: Células gliales

La población de células microgliales representa aproximadamente el 5% del tejido glial. Estas células son pequeñas, sus núcleos son alargados y sus citoplasmas son escasos.

Las células se encuentran tanto en la sustancia blanca como gris. Se originan de la línea celular de monocitos (macrófagos especializados derivados de las células precursoras mieloides) y actúan como células inmunitarias efectoras del SNC. En individuos saludables, son consideradas como inactivas.

Células ependimarias Células ependimarias: Características, Tipos, Funciones... - Tipos de Celulas

Las células ependimarias pueden ser células epiteliales cúbicas o cilíndricas bajas que cubren al sistema ventricular encefálico. Además, se clasifican como células epiteliales coroideas, ependimocitos o tanicitos.

Las células epiteliales coroideas tienen invaginaciones basales (adyacentes a la membrana basal) y microvellosidades apicales. Participan en la regulación del contenido químico del líquido cefalorraquídeo (LCR).

Los ependimocitos son los más abundantes de las tres líneas celulares ependimarias. Las superficies apicales también contienen microvellosidades, mientras que sus bases tienen extensiones citoplasmáticas que se integran con los pies terminales de los astrocitos. Estas células se encuentran por todo el sistema ventricular y permiten la comunicación entre el LCR y el tejido nervioso circundante.

Los tanicitos son más prominentes a lo largo del piso del tercer ventrículo (en el hipotálamo). Sus largos procesos basales que se extienden desde la superficie basal terminan en los vasos y la piamadre.

Glía del sistema nervioso periférico

También denominada neuroglía periférica. Los dos tipos celulares principales en el sistema nervioso periférico son las células de Schwann (neurolemocitos) y las células satélite. Estas células son homólogas a los oligodendrocitos y astrocitos del sistema nervioso central, con diferencias muy sutiles.

Células de Schwann

Célula de Schwann (Schwannocytus); Imagen:

Célula de Schwann Schwannocytus

Sinónimos: Neurolemocito, Neurolemmocytus

Las células de Schwann son análogas a los oligodendrocitos del sistema nervioso central. Son tubulares con núcleos aplanados. Están íntimamente envueltas alrededor de los axones de neuronas en el sistema nervioso periférico. Una de las diferencias entre los oligodendrocitos y las células de Schwann es que los oligodendrocitos pueden mielinizar múltiples neuronas al mismo tiempo, mientras que un célula de Schwann solo mieliniza una neurona. El axón pasa a través del citoplasma de la célula de Schwann y se mantiene en su lugar por el mesaxón (doble capa de membrana de superficie). Como en el caso del sistema nervioso central, las células de Schwann dejan pequeños espacios entre los haces de mielina a lo largo del axón llamados nódulos de Ranvier.

Las fibras nerviosas con diámetros más grandes tienen capas más gruesas de mielina rodeando su axón. Las neuronas de diámetro pequeño permanecen amielínicas. El grado de mielinización es usado para clasificar las fibras nerviosas en diferentes subtipos. Existen fibras de tipo A que son las más gruesas, con la mayor velocidad de conducción. Las fibras de tipo C son las más finas y son amielínicas, las fibras tipo B oscilan entre los tipos A y C en cuanto a diámetro y mielinización.

Células satélite

Las células satélite están ubicadas tanto en el sistema nervioso central como periférico. Mientras su función exacta es desconocida, se encuentran alrededor del soma de las neuronas en el sistema nervioso central y en los ganglios del sistema nervioso periférico.

Ya que estudiamos las células gliales, que tal recordar un poco sobre las neuronas y poner a prueba tu conocimiento sobre este tema con el siguiente cuestionario:

Referencias:

Haines, Duane E, and M. D Ard: Fundamental Neuroscience For Basic And Clinical Applications. Philadelphia, PA: Elsevier: Saunders.

Kiernan, J. A, Murray Llewellyn Barr, and Nagalingam Rajakumar: Barr’s The Human Nervous System. 10th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.

Oehmichen, Manfred, Roland Auer, and H. G König: Forensic Neuropathology And Associated Neurology. Berlin: Springer, 2006.

Ilustraciones:

Astrocitos (créditos de la fotografía) – NICHD NIH via Visual Hunt / CC BY

INNOVACIONES EN CANCER DE MAMA

11 abril 2022 / Enrique Rubio / Sin comentarios

MEJORAR LA EFICACIA DE LA RADIOTERAPIA EN METÁSTASIS CEREBRALES

Un estudio del CNIO desvela que con un análisis de sangre se puede conocer qué pacientes se van a beneficiar de la radioterapia cerebral.

La radioterapia es una opción habitual en el tratamiento de las metástasis cerebrales. Foto: AGEFOTOSTOCK.

Entre el 20% y el 40% de los pacientes con cáncer (tumores de pulmón, mama y melanoma, entre otros) desarrollan una metástasis cerebral, para la que uno de los abordajes más empleados es la radioterapia.

Un equipo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha identificado una nueva estrategia que, a través de una sencilla prueba, puede mejorar la eficacia del tratamiento radioterápico.

Los autores del trabajo han descubierto que basta un análisis de sangre para identificar a pacientes resistentes a radioterapia, antes de recibirla, y han encontrado un fármaco que podría revertir esa situación. Ya han comenzado un ensayo clínico multicéntrico para validar el biomarcador a través de la Red Nacional de Metástasis Cerebral (Renacer).

Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO y autor principal de esta investigación que se publica hoy en Nature Medicine, sintetiza a DM el hallazgo: “Hemos encontrado un mecanismo de resistencia en la radioterapia, uno de los tratamientos habituales de la metástasis cerebral. Gracias a ello, entendemos mejor los procesos moleculares que subyacen a ese proceso; estratificamos a los pacientes, atendiendo a si responderán o no a la radioterapia y, además, hemos encontrado un fármaco que podría hacer más sensible la metástasis a la radioterapia”.

El trabajo que dirige Manuel Valiente, cuyo laboratorio en el CNIO es todo un referente en la investigación en metástasis cerebrales, ha servido para identificar una vía molecular implicada en la aparición de resistencia, en concreto la proteína S100A9, que funciona como indicador de la sensibilidad a la radioterapia: a mayor presencia de S100A9, más resistencia a la radioterapia.

La sorpresa positiva ha sido el comprobar que dicha proteína puede detectarse en sangre: “No esperaba que fuera tan sencillo −afirma Valiente−, la cantidad de S100A9 en sangre correlaciona con la resistencia a la radioterapia”.

Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO. Foto: Laura M. Lombardía/CNIO.

Y siguiendo esa línea hacia la translación clínica de los hallazgos, el estudio también desvela que el receptor al que se une la proteína (denominado RAGE) cuenta con un inhibidor, un tipo de fármaco que ya se está ensayando en diversas patologías, entre ellas la enfermedad de Alzheimer.

“No hemos empleado exactamente el inhibidor de RAGE utilizado en estudios actuales de la enfermedad de Alzheimer, pero al usar uno similar, vimos que llega bien el cerebro”. El científico recuerda que una de las dificultades de los tratamientos que se dirigen al sistema nervioso central es que tienen dificultades para superar la barrera hematoencefálica. “Además, hemos comprobado en modelo animal que este inhibidor combinado con radioterapia no tiene un efecto negativo sobre la función cerebral, lo que supone otra gran ventaja para su empleo”.

Así, en modelos animales y en cultivos realizados a partir de muestras de pacientes, mediante el uso de METPlatform, han demostrado que este fármaco puede emplearse para lograr que los pacientes resistentes respondan a la radioterapia.

“Nuestros hallazgos presentan un nuevo enfoque para personalizar la radioterapia”, escriben los autores en la revista científica. Sobre su estrategia apuntan que “no sólo identifica a los pacientes que podrían beneficiarse de la radioterapia holocraneal [denominada así porque se aplica sobre todo el tejido cerebral, a diferencia de la radioterapia estereotáctica o radiocirugía, que se focalizan solo en el tumor], sino que también proporciona una terapia combinada para superar la radiorresistencia”.

Los siguientes pasos de esta línea de investigación, expone Valiente, incluyen “validar el biomarcador en sangre en una cohorte prospectiva de pacientes» para confirmar que, efectivamente, aquellos con niveles más elevados responden peor que los que tienen niveles bajos. Más adelante, una vez validado, podrán iniciar el ensayo con el fármaco.

“Contar con un biomarcador tiene implicaciones importantes, pues abre la puerta a realizar estudios clínicos para mejorar la administración de la radioterapia”, añade, con todo lo que ello supone para un grupo de pacientes que no cuentan con muchas opciones terapéuticas. Los inhibidores de la PI3K, eficaces en cáncer de mama

El grupo de investigación clínica en cáncer de mama Solti presentó en su cuarto encuentro, el pasado 16 de noviembre, nuevas posibilidades en el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Eva Ciruelos, oncóloga médica de la Unidad de Cáncer de Mama del Departamento de Oncología y coordinadora de ensayos clínicos de esta patología en el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, fue la encargada precisamente de presentar los últimos agentes en desarrollo y las combinaciones más novedosas en este campo.

Así, Ciruelos explicó a GM que las presentaciones más novedosas de la jornada correspondieron a los inhibidores de la activación de la vía PI3K, que aparece alterada en “hasta un 30 por ciento de los casos de cáncer de mama”. Estos inhibidores, explica Ciruelos, podrían darse en monoterapia, en combinación con quimioterapia o incluso en combinación con tratamientos hormonales. Una noticia importante de la que José Baselga, presidente del Instituto de Oncología del Vall d’Hebron (VHIO) y director adjunto del Centro de Cáncer del Hospital General de Massachusetts, ya habló en la 7º Conferencia Europea sobre Cáncer de Mama, celebrada en marzo de 2010. En aquel momento, Baselga se refirió a esta vía como algo prometedor, pero todavía “en fase I en tumores hormonodependientes”. Ahora, dos años después, se empieza a ver que, efectivamente, inhibir esta ruta de señalización podría dar resultados.

HER2

Las últimas novedades en cáncer de mama de tipo HER2+ también fueron protagonistas del Encuentro, sobre todo gracias a los últimos resultados de los estudios Emilia (T-DM1, el conjugado trastuzumab y emtansina, ofrece una mejora significativa de la SLP y la SG en pacientes en segunda línea de tratamiento) y Cleopatra (la combinación de trastuzumab, pertuzumab y una quimioterapia mejora la SLP), ya presentados en el último Congreso de la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO). La novedad ahora es la presentación de una actualización de este último estudio, Cleopatra, en el próximo Simposio de cáncer de mama que se celebrará en San Antonio, Texas, entre el 4 y el 8 de diciembre. Ciruelos espera que se presenten aquí datos en SG, unos resultados muy esperados por la comunidad científica. Además, actualmente también se investiga el valor de esta combinación en “pacientes operados sin metástasis, como tratamiento preventivo”, asegura Ciruelos.

Asimismo, también son muy esperados los resultados del estudio Marianne, del que Ciruelos espera tener los primeros resultados para finales de 2013. El estudio, en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+, ha dividido a las mujeres en trastuzumab con quimioterapia (brazo control), T-DM1 (brazo ganador del Emilia) y T-DM1 con pertuzumab (una combinación de los estudios Emilia y Cleopatra) con el objetivo de averiguar “si dar lo mejor que tenemos, pertuzumab y T-DM1 juntos, es mucho mejor que las otras dos opciones”, explica Ciruelos. De momento, la FDA acaba de aprobar la revisión prioritaria a T-DM1, y la EMA, por su parte, ha aceptado revisar su autorización de comercialización.

También los tumores HER2-, que afectan al 60 por ciento de la población, tuvieron su espacio en esta reunión. En este tipo de pacientes, la combinación de exemestano y everolimus, un fármaco inhibidor de las m-TOR cinasas, consigue mejoras significativas en pacientes que no habían respondido al tratamiento convencional con un inhibidor de la aromatasa como letrozol o anastrozol. De momento, en España, la única manera de conseguir tanto everolimus como pertuzumab es a través de un uso expandido.

Los inhibidores de PI3K podrían administrarse incluso en combinación con terapia hormonal

El estudio Marianne investiga la conveniencia de administrar T-DM1y pertuzumab juntos

Diagnóstico de mutaciones: cambio de paradigma en cáncer de mama

La medicina de precisión ya es un hecho. Detectar mutaciones genéticas no sólo ofrece terapias individuales. Refuerza el seguimiento y el control de las respuestas y resistencias a tratamientos.

La detección temprana de lesiones mamarias favorece la supervivencia de las afectadas. Foto: AGEFOTOSTOCK.

Raquel Serrano. Madrid Lun, 11/04/2022 – 13:00

El cáncer de mama, con ciertas variaciones geográficas, es el tipo de tumor más frecuente en mujeres de todo el mundo. Los últimos datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) señalan que en España se diagnosticaron alrededor de 34.088 nuevos cánceres de mama en el año 2020, lo que representa el 30% de los cánceres diagnosticados en mujeres.

No obstante, han sido muchos los factores que, a pesar de las notables tasas de incidencia, han permitido que las de supervivencia hayan mejorado progresivamente. Detecciones más precoces con herramientas diagnósticas que aportan mayor información, un mejor conocimiento molecular de los tumores y el aumento en la disponibilidad de terapias dirigidas han contribuido a plantar cara a este tumor, que cuenta con la participación, cada vez más sólida, de equipos multidisciplinares de especialistas, y absolutamente necesaria en la actual medicina de precisión.

El cribado ha sido uno de los grandes cambios en el control de esta enfermedad: permite un incremento del diagnóstico en estadios más iniciales, lo que facilita el inicio de estrategias de tratamiento de forma temprana que permiten abordajes quirúrgicos menos agresivos, por ejemplo.

En el caso concreto del cáncer de mama luminal, un estadio no avanzado es subsidiario, en muchos casos, de evitar el tratamiento quimioterápico, recurriendo exclusivamente al tratamiento hormonal.

Pero, además de los cribados -esenciales en cualquier proceso neoplásico-, las características genómicas y los subtipos histológicos-moleculares de los cánceres de mama han permitido seleccionar estrategias terapéuticas ‘a medida’; un fenómeno en el que se basa la medicina de precisión y en la que el análisis de la expresión de genes es decisivo para prevenir, diagnosticar y tratar de manera personalizada.

Los ejemplos de este abordaje genómico ya son una realidad en muchos tumores de mama con el descubrimiento de genes –BRCA o HER2, entre otros-, y de sus dianas terapéuticas específicas.

En el tipo luminal es donde con mayor frecuencia aparecen mutaciones en el gen PIK3CA. De hecho, es el gen mutado con más frecuencia en el cáncer de mama HR positivo/HER2 negativo. Aunque no suelen observarse en lesiones primarias, sí son bastante frecuentes en tumores metastásicos resistentes a la terapia endocrina de primera línea y de peor pronóstico. Por tanto, el análisis mutacional aparece, en estos casos, como una herramienta esencial para ofrecer más opciones a las pacientes.

Esta proteína pertenece a la familia de las PI3K (fosfoinositol 3-cinasas), cinasas lipídicas que promueven diversos procesos biológicos, incluyendo la división celular y la supervivencia, algunos de los cuales están directamente relacionados con la resistencia a las terapias endocrinas.

«Las mutaciones en PKI3CA son esenciales en el abordaje del cáncer de mama en estadio avanzado, ya que se ha observado que las afectadas tienen peor pronóstico, tanto por la alteración en sí misma –que origina recaídas tumorales más tempranas-, así como por el hecho de que mutación podría ser un mecanismo de resistencia terapéutica. Precisamente es en este ámbito donde existe indicación para los inhibidores de PIK3CA»,

, PIK3CA es una de las mutaciones más frecuentes en cáncer de mama, pues aparece en entre el 40-45% de las lesiones, según las series, con una distribución fundamental en los tumores luminales, los conocidos como hormono-dependientes, aunque también aparece en otros subtipos tumorales. Se sabe, además, que es una mutación que suele asociarse a un curso más agresivo de la enfermedad, por lo que su determinación «abre la oportunidad de emplear inhibidores selectivos, en este caso de unas subunidades de 3cinasa, como es el alpelisib, que han demostrado ser muy activas en cáncer de mama con esta mutación».

En este sentido, el oncólogo del INCLIVA alude a los datos del estudio Solar 1 en el que se evaluó la administración de un segundo fármaco de terapia endocrina, el fulvestrant, junto con un inhibidor de PIK3CA, el alpelisib, exclusivamente en pacientes con mutaciones en esta proteína.

«La combinación mostró un claro aumento de la supervivencia frente a la rama de pacientes a las que solo se administraba fulvestrant. De hecho, la FDA estadounidense y la EMA europea han aprobado alpelisib para pacientes PIK3CA mutadas con perfil luminal HER2 negativo», indica Pérez Fidalgo, quien detalla que «el actual esquema terapéutico para este subgrupo de cáncer de mama se basaría -una vez que ha progresado para una o dos líneas de terapia endocrina de primera línea-, en la estrategia de combinación de Fulvestrant con Alpelisib».

Diagnóstico precoz y específico

Sin embargo, otro de los hechos más relevantes se centra en las cada vez mayores posibilidades de llevar a cabo un diagnóstico molecular en cánceres de mama metastásico, y más concretamente en aquellos que presentan mutaciones en PIK3CA. «En el terreno del diagnóstico supone un cambio de aproximación y de paradigma», sostiene Rojo.

Durante más de 100 años, indica el patólogo, «el diagnóstico se ha basado, y se sigue basando, en el análisis de las características morfológicas del tumor. Pero, actualmente, la detección debe completarse con la caracterización de algunas alteraciones en la célula tumoral que o bien aportan información pronóstica o abren la oportunidad de utilizar terapias dirigidas».

Afortunadamente, la determinación de la mutación en este gen se lleva a cabo de forma sistemática mediante herramientas de secuenciación masiva de genes. Desde hace unos años, y para la caracterización de las mutaciones en tumores sólidos, se emplean técnicas de alto rendimiento conocidas como secuenciación masiva o NGS.

«En el caso de PIK3CA, gen muy relevante en tumores sólidos y del que además conocemos que puede asociar la indicación de un tratamiento específico, se incluye en todos los paneles de secuenciación masiva. Además, en las pacientes metastásicas es muy habitual que se empleen paneles de NGS no sólo para la detección sino también para buscar oportunidades de tratamiento».

No obstante, y como la herramienta NGS es compleja y podría no ser accesible en hospitales medianos, existen otras opciones. Es posible estudiar específicamente las mutaciones en este gen con técnicas basadas en PCR, rápidas y relativamente sencillas, que a partir del ADN del tumor buscan en este gen las mutaciones que son relevantes. Esta opción abre, según Rojo, «la posibilidad de que cualquier paciente con cáncer de mama hormonodependiente en situación metastásica se beneficie de la búsqueda de mutaciones en PIK3CA».

Las técnicas actuales de análisis masivo de genes han variado la forma de detectar e incluso de tratar el cáncer.

Para los oncólogos médicos y, por supuesto, para las pacientes, conocer la existencia de esta mutación específica permite un hecho básico: «introducir una nueva estrategia de tratamiento basada en la medicina de precisión. Hoy por hoy, avanzamos hacia la selección de las pacientes en función de las dianas terapéuticas y proponerles una terapia dirigida», indica el oncólogo.

A su juicio, el cáncer de mama es el ejemplo básico y clásico de este tipo de terapia porque los receptores hormonales fueron el primer receptor de una terapia dirigida. Posteriormente apareció el HER2, que ha seguido el mismo camino con los tratamientos anti-HER2, y actualmente están apareciendo una nueva tercera generación de biomarcadores selectivos como la PIK3CA». Actualmente, ya se están detectando pacientes con dobles biomarcadores a través de los que se está realizando «terapia doble dirigida e incluso terapias triples dirigidas, en función de las mutaciones y los biomarcadores selectivos detectados”, indica

Rojo coincide en esta nueva ‘vuelta de tuerca’, señalando que PIK3CA es un primer escalón en el ámbito de los biomarcadores, además del HER2 y de los estrógenos, porque en cáncer de mama ya están identificadas otras dianas; alteraciones moleculares que son más o menos frecuentes y sobre las cuales también se está investigando con fármacos dirigidos.

«En los próximos años se van a consolidar otros biomarcadores, actualmente en investigación, y la exigencia diagnóstica va a ser todavía mayor, lo que enlaza con la necesidad de disponer de técnicas de alto rendimiento para caracterizar adecuadamente los tumores y las pacientes».

El avance de la biopsia líquida

Los profesionales remarcan además una nueva ventana de oportunidad con el desarrollo y aplicación de la biopsia líquida que ofrece la posibilidad de evaluar la presencia de esta mutación en sangre periférica. Según Rojo, los ensayos tanto sobre PCR como en NGS se pueden hacer sobre ADN tumoral circulante (CTDNA).

La biopsia líquida parece detectar mutaciones en PIK3CA, lo que abre la puerta a la monitorización de la enfermedad

«Es una de las variantes que conocemos de biopsia líquida y que, en aquellas pacientes en las que no dispongamos de una muestra disponible de tumor para biopsia tradicional, se puede estudiar tanto el gen como las mutaciones a partir de biopsia líquida, con un rendimiento que, clínicamente, ha demostrado ser útil para indicar el tratamiento y, con el beneficio añadido de ser un método no invasivo”.

Según Pérez Fidalgo, a veces, la mutación está presente en el tumor de inicio, pero en otras ocasiones, se trata de una mutación adquirida. «En el curso de la enfermedad, después de haber sido sometida a diferentes tratamientos, puede emerger una mutación. Una de las estrategias que se plantea en la clínica es si es necesario re-biopsiar, con las consecuencias que ello contrae para la paciente, o si se podría intentar determinar con CTDNA o análisis del ADN tumoral circulante en sangre periférica».

Señala que, precisamente, en el estudio Solar 1, se identificaron mutaciones en CTDNA en sangre periférica, por lo que la FDA estadounidense ha hecho una aprobación para alpelisib en pacientes con mutación PIK3CA tanto en tumor como en CTDNA».

Rojo adelanta otra utilidad de la biopsia líquida, actualmente en investigación, que es la monitorización de la enfermedad en presencia de PIK3CA para predecir, en cierta medida, la respuesta al tratamiento.

«En estas pacientes, se ha demostrado que esta cuantificación o monitorización en sangre se asocia con el beneficio al tratamiento y puede anticipar, por ejemplo, una progresión a la enfermedad. Actualmente, este hecho se encuadra en el contexto de la investigación, pero en los próximos años tendremos un cuerpo de evidencia como para hacer recomendaciones. Será una herramienta muy importante para el manejo de las pacientes con cáncer de mama».

Sin duda, todos los avances en diagnóstico de mutaciones que se están afianzando en PIK3CA se traducen clínicamente en mejoras significativas de la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama, y muy especialmente, en las que presentan enfermedad avanzada.

«Hay un beneficio claro en la supervivencia y los datos del estudio Solar 1 son el mejor ejemplo. Con PIK3CA tenemos un ‘target’ tal y como ocurrió con HER2, que también se puede beneficiar de una terapia específica», señala Pérez Fidalgo, quien considera que una gran parte de los éxitos cosechados en Oncología en los últimos años están asociados a biomedicina de precisión con identificación de un biomarcador válido.

«En el caso del PIK3CA es válido pero, además, podría determinarse en biopsia líquida, lo que evitaría re-biopsiar a las pacientes. Se trata de un ‘target’ que se está explorando en muchos otros tumores y situaciones».

El oncólogo explica que uno de los puntos futuros más esperanzadores es el de la investigación de inhibidores de PIK3CA en combinación con inhibidores del PARP para cáncer de ovario, aproximación que se está explorando en España. «Parece también que la combinación de inhibidores de PIK3CA con inmunoterapia puede tener un efecto positivo, ya que la vía PIK3CA/m-TOR es una especie de cruce y parece que interacciona con otras muchas vías de señal».

El papel del patólogo en el manejo de múltiples enfermedades, y más concretamente, en cáncer, es cada día más evidente e importante. El abordaje tumoral es cada vez más complejo y requiere una visión multidisciplinar con expertos en la diferentes áreas de conocimiento.

«Tenemos que movernos desde estructuras estancas o de gestión vertical a una más transversal que permite que todos los especialistas participen en la decisión empoderada del paciente. El patólogo tiene que ser parte activa de los comités multidisciplinares que adoptan decisiones; ya no es suficiente con que el patólogo emita un diagnóstico y no participe más», considera Federico Rojo, responsable de Anatomía Patológica de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid.

A su juicio, hay dos tareas en la que esta especialidad, y dentro de un grupo multidisciplinar, debería jugar un papel fundamental.

Primero, en la interpretación de la mutaciones. «El patólogo debe aprender y formarse en biología molecular y debe ofrecer una adecuada interpretación de lo que encuentra en el ámbito genómico. Cuando trabajamos, sobre todo, con secuenciación masiva es relativamente frecuente observar hallazgos no esperados o no previamente descritos. Y el patólogo es uno de los expertos, junto con biólogos moleculares, entre otros, que debe ofrecer la interpretación clínica de ese hallazgo molecular, por ejemplo para una recomendación de tratamiento, para que el comité tenga toda la información para considerar en cada caso».

El segundo aspecto en el que, según Rojo, esta especialidad ha de tener un papel muy activo es el relacionado con la decisión, junto al equipo, de cuál es la fuente de información más apropiada en cada caso, refiriéndose a qué muestra o biopsia es la más acertada en cada caso.

«Si en una paciente tenemos el tumor primario y además una biopsia de su lesión metastásica, por ejemplo, el patólogo debe valorar cuál de las dos ofrece la información más adecuada. De la misma forma, debe plantear si una biopsia líquida es capaz de aportar, en un momento dado, una información complementaria o adicional a la muestra de tejido que está disponible».

Para acometer estos retos, considera que se debe transmitir a los patólogos que deben ser actores más activos en el comité multidisciplinar, así como que han de actualizar su forma de diagnosticar. «Ya hemos dicho que el diagnóstico morfológico lo llevamos haciendo muchos años, y es una parte esencial, pero hay que complementarlo con el estudio molecular de mutaciones. Echamos de menos que el itinerario formativo de los patólogos no esté adecuadamente actualizado y, posiblemente, necesitamos que el periodo de formación de nuestros residentes se amplíe y se actualice para adquirir estas competencias. Cuando acabas la formación como especialista encuentras otra realidad asistencial que exige algo más que el diagnóstico clásico».

Autores

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Oncología-Radioterápica – En ‘Nature Medicine’

Sonia Moreno. Madrid Lun, 11/04/2022 – 17:00

Federico Rojo, jefe del Servicio de Anatomía Patológica de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid

Alejandro Pérez Fidalgo, del Servicio de Oncología y Hematología del Instituto de Investigación Sanitaria Clínico Valencia (INCLIVA), del Hospital Clínico Universitario de Valencia.

Federico Rojo, jefe del Servicio de Anatomía Patológica de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid

Eva Ciruelos, oncóloga médica de la Unidad de Cáncer de Mama del Departamento de Oncología y coordinadora de ensayos clínicos de esta patología en el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid

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