TRATAMIENTO CON CÉLULAS MANIPULADAS

El inmunólogo y pionero en la terapia con células CAR-T confía en que este tipo de tratamientos llegue también a otras patologías no oncológicas.

“Todo empezó con la guerra”, afirma el profesor Carl June. La guerra a la que se refiere es la de Vietnam. June iba a estudiar en Stanford Ingeniería química, como su padre, pero le llamaron a filas y para esquivar los arrozales optó por entrar en la Academia Naval. La Marina se hizo cargo de sus estudios de Medicina, necesitaban especialistas en trasplante de médula ósea para tratar potenciales accidentes en los submarinos nucleares. “Pero cuando la Unión Soviética cayó en 1989, ya no había motivos para tener tantos submarinos nucleares, así que el interés y el dinero se concentraron en la investigación en traumatismos y enfermedades infeccciosas”. De esta forma, June irrumpió en el campo de la malaria y el sida. Cuando acabó su vinculación con el ejército, tenía experiencia en terapia celular y en enfermedades infecciosas, aunque en realidad lo que él quería era investigar en cáncer. Su mujer había sido diagnosticada de cáncer de ovario que desgraciadamente no superó, un hecho vital que marcó el curso de su trabajo. En 1999, June empezó a aplicar, ya en la Universidad de Pensilvania, sus conocimientos sobre el VIH para intentar estimular al sistema inmune frente a la enfermedad. Así surgió un programa de entrenamiento para que ciertas células inmunitarias, los linfocitos T, atacaran con mayor precisión y potencia a las células tumorales. Mediante ingeniería genética modificaron linfocitos T para que expresaran un marcador, un receptor antigénico quimérico (CAR, en su acrónimo inglés). “Como sabía mucho sobre el VIH, fuimos los únicos que utilizamos este tipo de virus [modificado para que no cause enfermedad] para colocar la molécula CAR en las células T y resulta que era una buena forma. Tuve suerte. Haberme formado en diferentes disciplinas resultó ser una ventaja muy grande y algo que nunca hubiera planeado. Fue un accidente causado por la guerra”, resume con sencillez.

La terapia con células CAR-T de June cosechó resultados sorprendentes en sus primeros ensayos iniciados en 2010 con pacientes afectados por leucemia linfocítica crónica refractaria y recidivante, incluida poco después una niña de seis años que ahora es una adolescente sin rastro de la enfermedad. Hoy, hay varias compañías farmacéuticas que comercializan células CAR-T para diversas indicaciones, todas de cáncer hematológico. En España, un total de 15 hospitales están autorizados para administrarlas a los pacientes, mediante un proceso que implica extraer los linfocitos del paciente, modificarlos genéticamente en un laboratorio e introducirlos de nuevo en el enfermo para que ataquen a las células enfermas.

En la Universidad de Pensilvania, June dirige el Centro de Inmunoterapias Celulares de la Facultad de Medicina Perelman y el Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer, donde un gran equipo busca cómo extender ese tratamiento de ingeniería celular al cáncer sólido, en concreto, a tumores difíciles de tratar, como el de ovario o el de páncreas. También piensa en utilizar la fuerza de la terapia CAR-T en enfermedades distintas al cáncer, como la fibrosis cardiaca o la esclerosis múltiple. El inmunólogo está convencido de que será posible, porque hoy laboratorios en todo el mundo investigan en esa dirección. Lo dice con el aplomo de quien ha participado en carreras de bicicleta Everesting, donde se pedalea sin parar hasta recorrer la altura del Monte Everest. Entrevistamos al profesor June a su paso por Madrid para impartir una conferencia en la Fundación Ramón Areces sobre cómo se están utilizando estas herramientas para diseñar la próxima generación de terapias basadas en células T modificadas.

PREGUNTA. Hace poco se han conocido algunos casos de enfermos con leucemia que gracias a la terapia células CAR-T llevan más de diez años sin rastro de la enfermedad; eso se suma a las largas remisiones mantenidas en otros pacientes con linfoma avanzado que recibieron esta terapia. ¿Se puede decir que las células CAR-T curan el cáncer?
RESPUESTA. El cáncer es una enfermedad muy amplia: tenemos cientos de tipos de células en el organismo y cada uno de ellos puede convertirse en cáncer. La terapia con células CAR-T está aprobada en varios tipos de cáncer de la sangre [leucemia, linfoma, mieloma múltiple]. Puesto que empezamos a tratar a algunos de esos pacientes hace diez años y siguen en remisión podemos decir que están curados, pero el 90% de los cánceres no son hematológicos, así que aún investigamos para llevar la terapia CAR-T a otros tipos de tumores, como ciertos tipos de cáncer cerebral, de páncreas o de mama. Los resultados aún no son tan sorprendentes como en los cánceres hematológicos, pero soy optimista, porque hay miles de laboratorios que ahora trabajan en esto.

P. ¿Qué barreras deben superarse antes de que esta terapia pueda funcionar en otros tumores?
R. Son muchas, es más difícil que en el cáncer hematológico, porque el cáncer sólido tiene más formas de apagar el sistema inmunológico; cuenta con muros, algunos hechos con tejido cicatricial, para evitar que los invasores entren. En el cáncer de la sangre, las células CAR-T no tienen que atravesar una pared para llegar hasta la célula tumoral. Por esto estamos trabajando en diversos enfoques, como combinar las células CAR-T con un virus capaz de infectar al tumor para ayudar a los linfocitos a entrar. De hecho, esta investigación la llevamos a cabo con un equipo de Barcelona, con Ramón Alemany, quien desarrolló el virus oncolítico, y Sònia Guedan, que estuvo haciendo un posgrado en mi laboratorio de Pensilvania. Tenemos un ensayo clínico abierto en cáncer de ovario. También vamos a ensayar el cáncer de páncreas con esta estrategia combinada. Y creo que habrá muchos más estudios en esta línea. Es una forma de derribar los muros, que parece muy prometedora. Hay muchas investigaciones aquí en España y en todo el mundo para tratar de hacer que funcione en el cáncer sólido. Y está funcionando en ratones y está empezando a funcionar en algunos ensayos en humanos, por ejemplo, se han visto datos emocionantes en un reciente ensayo sobre cáncer cerebral infantil en Stanford. Hay mil ensayos ahora, sin embargo, es importante recordar que estamos en el campo de la investigación. De momento, la terapia CAR-T solo está aprobada para el cáncer de sangre.

«Las CAR-T está empezando a funcionar, en el campo de la investigación, en tumores como el de páncreas, cerebral y de ovario»

P. Sin dejar el campo de la investigación, también se está trabajando en otras enfermedades diferentes al cáncer, como el lupus, por ejemplo. ¿Cómo podrían ayudar este tipo de tratamientos?
R. Las células CAR-T aplicadas al cáncer activan el sistema inmunitario, pero también puede ser interesante desactivarlo, por ejemplo, en el caso de las enfermedades autoinmunes o para evitar el rechazo en un trasplante de riñón. Si se pudiera diseñar una célula que desactivara específicamente la respuesta contra el órgano trasplantado, tendríamos un tratamiento más seguro para el paciente, que no contraería ni siquiera infecciones. En esa dirección se está investigando mucho con las llamadas células T reguladoras (Tregs). Acabamos de empezar un ensayo en la Universidad de Pensilvania con este tratamiento. En el lupus que menciona, se ha tratado ya a algunos pacientes en un ensayo, en la Universidad de Erlangen, en Alemania, con resultados emocionantes.

También hemos publicado datos en ratones donde hemos tratado la fibrosis cardíaca. Y hay muchas enfermedades en las que se generan cicatrices, por ejemplo, en los pulmones.

El profesor Carl H. June.

Vamos a ver cómo se utilizan las células manipuladas para muchos tipos de enfermedades aparte del cáncer. Todavía es pronto, pero creo que podremos tratar con células modificadas incluso patologías como la esclerosis múltiple o la enfermedad de Alzheimer, donde se acumulan proteínas en el cerebro. Casi todas las enfermedades tienen algún tipo de componente de inflamación, y podemos intentar dirigir células modificadas para que actúen sobre las moléculas que causan el daño.

P. Volviendo a las actuales células CAR-T. Es cierto que están añadiendo vida a un grupo de pacientes, pero no siempre funcionan, ¿cómo mejorarlas?
R. Hay varias estrategias para aumentar su eficacia. Por un lado, están las combinaciones, como la de los virus oncolíticos que comentaba para alcanzar mejor a los tumores. También está la idea de manipular a la célula T para que sea más potente, convertirla en un especie súper célula T, mediante la modificación de sus genes.

Otra categoría de investigación, en la que nosotros y otros estamos trabajando, es conseguir que la célula CAR-T luche contra el microambiente del tumor, que es lo que lo protege y favorece su crecimiento.

Y también se avanza en conseguir que los linfocitos T tengan el mismo efecto que los anticuerpos que inhiben los llamados puntos de control (checkpoint), la inmunoterapia que se emplea ahora en algunos tipos de cáncer. Esta es un área muy prometedora, pues se obtendrían una célula CAR-T que de forma local, una vez en el tumor, secrete los anticuerpos. Una de mis colaboradoras, Marcela Maus, que ahora está en Harvard, trabaja con células CAR-T que segregan BiTE [del inglés, anticuerpo biespecífico de células T], un anticuerpo que tiene dos especificidades, es muy complejo. Se une a una célula T y a la célula tumoral. De esta forma, la célula CAR-T cuenta con su propio anticuerpo dirigido al tumor y aporta ese anticuerpo biespecífico que puede dirigirse al microambiente del tumor. Como ve, hay mucha investigación y muy esperanzadora en este campo.

P. Además, existe la posibilidad de utilizar otras células diferentes los linfocitos T.
R. Sí, como las células asesinas naturales (CAR-NK) y también los hay macrófagos, que llamamos CAR-Ms. Tenemos un ensayo en la Universidad de Pensilvania con macrófagos, que literalmente se comen las células tumorales. Mientras que las células T hacen agujeros en la célula tumoral provocando que muera, los macrófagos las eliminan por fagocitosis. Esperamos que, dado que acaban de forma diferente con el tumor, puedan ser dos aproximaciones sinérgicas.

«Podremos tratar con células modificadas enfermedades como la esclerosis múltiple o la de Alzheimer»

P. Un problema de estas terapias es su alto coste, que también dificulta el acceso a todos los pacientes que lo necesiten, ¿podrá superarse?
R. El problema es que la logística de la fabricación es muy complicada y se necesita a profesionales altamente cualificados, pero hay ejemplos que nos indican que esto no tiene que ser siempre así. El caso de los coches, por ejemplo, con Henry Ford, se fabricaban con trabajadores en una línea de montaje y ahora el 80% o más de un coche está fabricado por robots. Tendrá que llegar la automatización de la fabricación celular, lo que reducirá su coste drásticamente. Y otro forma de abordar el problema también será utilizar en lugar de las propias células T del paciente, células ya listas, cultivadas en grandes lotes y disponibles para cualquier enfermo. Esto también haría más accesible.

P. ¿Veremos pronto esos avances?
R. Creo que sí, sin lugar a dudas, porque es una cuestión de ingeniería, no hace falta ningún descubrimiento científico. Es como aprender a hacer teléfonos móviles mejores y más baratos. Ahora estamos en esa etapa de conseguir que la fabricación de la terapia celular se abarate y terminará haciéndose directamente en el hospital, sin esperar tantos días para su producción. Ahora ya sabe que extraen la sangre del paciente, la envían a un centro de fabricación, cuando están listas, congelan las células y las envían de vuelta, para que el médico las infunda en el paciente. Todo eso se hará en un futuro en el lugar donde está el paciente, de forma más sencillo y mucho menos costosa.

Carl H.June es director del Centro de Inmunoterapias Celulares de la Universidad de Pensilvania.

Foto: ÁNGEL NAVARRETE.

Sonia Moreno. Madrid Vie, 09/09/2022 – 17:47

Las emociones y sentimientos se presentan de manera universal sin importar raza género o edad son uno de los ejes que nos definen como humanos junto al lenguaje y el raciocinio

Paul Ekman un psicólogo estadounidense estudio la universalidad de las emociones.

Hacía numerosos viajes por el mundo y encontró que las emociones dependen de la cultura, que son replicables en cada región geográfica por distinta que sea :

Una sonrisa es siempre una sonrisa la ira se presenta de una forma estereotipada algunos ejemplos entre otros muchos esto nos lleva a pensar que las emociones deben tener un origen biológico evolutivo y secundariamente mundo social.

El estudio de las emociones es antiguo y apasionante en un principio con una aproximación filosófica para dar paso a las teorías fisiológicas de los últimos siglos

Según Aristoteles, la mente trabaja como un carro conducido por dos caballos uno que representa el componente afectivo digamos que es el caballo bueno y el otro el el caballo malo

Aristóteles en su retórica desarrolla de manera mucho más completa y moderna la teoría emocional, la emoción es toda afección del alma acompañada de placer o de dolor y en la que el placer y el dolor son la advertencia del valor que tiene para la vida la situación misma

René Descartes y Espinoza son dos de los tres grandes filósofos racionalistas del siglo 17 ambos vivían en Ámsterdam Holanda a unas cuadras de distancia si bien su época y región geográfica era similar ambos diferían en un concepto fundamental de las emociones René descartes sostenían una hipótesis denominada dualismo ontológico que postula que el alma y el cuerpo se encuentran separados.

El Alma es etérea inmortal es divina mientras que el Cuerpo es terrenal imperfecto y pertenece a los hombres

Espinoza tenía una visión mucho más neurobiológica y sostenía que la mente humana es la idea del cuerpo humano o sea uno mismo una postura que retomaría fuerza en el siglo 21 gracias al neurólogo

Antonio Damásio, el estudio filosófico de las emociones dio paso al estudio psicológico y ulteriormente el neurocientífico.

La primera descripción del sistema límbico fue hecha por Pierre Paul Broca en 1878 bajo el nombre de gran lóbulo límbico o rinencéfalo engloba la región medial de los hemisferios cerebrales en donde incluye estructuras como la amígdala el hipocampo el tálamo anterior y media singular y áreas del hipotálamo los cuales forman un limbo o anillo alrededor del tallo cerebral.

Sin embargo broca consideraba que el lóbulo límbico en el sustrato anatómico de la facción esto debido al gran tamaño que poseía en animales inferiores filogenéticamente es Philip Bar en 1928 quien señala el hipotálamo como centro crítico para la coordinación del comportamiento emocional. Bard extirpó ambos hemisferios cerebrales corteza con sustancia blanca y ganglios basales de gatos y observó que los gatos presentaban un comportamiento de no fue intenso con dilatación pupilar erección de los pelos del dorso y cola, arqueo del dorso y aumento de la presión arteria.

Sin embargo esta reacción no se presentaba cuando también se separaba el hipotálamo y su unión con el mesencéfalo. Bar concluye que mientras la experiencia subjetiva de la emoción podría depender de una corteza cerebral intacta la expresión de los componentes emocionales coordinados no implican necesariamente dichos procesos corticales pero si al hipotálamo

Walter Rudolf que es alumno de Philip Bar ganó el premio nobel de fisiología en1949 por la descripción de la organización funcional del hipotálamo como coordinador de las actividades delos órganos internos.

Experimentaba en gatos despiertos estimulando distintas áreas del hipotálamo y observando las conductas resultantes encontró que al estimular la zona lateral del hipotálamo se producía una respuesta estereotipada de enojo y rabia en los gatos mientras que se estimulaba la porción medial ocurría lo contrario El concepto de sistema límbico nace entre 1930 y 1940 al hacerse evidente que existía un sistema encargado de las emociones y de la expresión de las mismas. Toma este nombre por la similitud de estructuras por las descritas por Broca más de medio siglo antes.

James Papez un neuroanatomista estadounidense en 1937 propone un modelo de sistema límbico donde las distintas estructuras se proyectaban hacia el hipotálamo el cual se encargaba de regular la expresión de las emociones Papez le otorga un papel central en la generación de las emociones al hipocampo esto debido a que en su investigación principalmente la realizada con perros con rabia a los cuales les realizaba disección post morten y en los que encontró lesiones extensas sobre todo en el hipocampo por lo que el investigador pensó que era la estructura principalmente relacionada si bien el circuito de Papez se aproximó de forma interesante al modelo moderno no incluyó una de las estructuras más implicadas con la regulación emocional la Amígdala

En el circuito de Papez original de 1937el estímulo emocional llega directamente al tálamo y del tálamo puede tomar dos vías una vía larga que va hacia las cortezas y se encarga de la formación propiamente del sentimiento y una vía corta que se dirige al hipotálamo y entra en este circuito que se encarga de la respuesta del cuerpo.

Este concepto aún se mantiene con algunos cambios, la estructura que olvidó James “la Amígdala”

Henrik Clubber y Paul Viewsy en 1939 estudiaban el efecto de las lesiones extensas del lóbulo temporal en simios y se dieron cuenta que la lesión de la amígdala provocaba una serie de síntomas entre los que destacaban que los animales fueran extremadamente dóciles y que no tuvieran miedo a las serpientes, dicho síndrome es considerado ahora el síndrome de Kluver Bucy y se acompaña también de hiperrealidad, agnosia visual e hiper sexualidad

Klubber y Bucy en realidad estaban experimentando con mezcalina para ver cómo se producían las alucinaciones, ellos eran usuarios pues bastante frecuentes de ésta de esta sustancia y en su búsqueda decidieron extirpar los lóbulos temporales de monos Rhesus con mezcalina sin embargo no encontraron que las alucinaciones cambiaran sino que encontraron que estos monos dejaban detener miedo y que tenían una actitud extremadamente dócil vamos el descubrimiento que ellos hicieron fue un gran golpe de suerte sin embargo esto no solamente se limitada monos Rhesus también los seres humanos pueden tener lesiones en la amígdala, por ejemplo el trastorno de Urban Weed produce una calcificación y la atrofia bilateral de los lóbulos temporales anteromedial . En los pacientes con dicha enfermedad presentan problemas importantes en la evaluación del miedo por ejemplo no pueden reconocer expresiones faciales de miedo y presentan dificultad para experimentar dicha emoción por ejemplo veamos este esta imagen en esta imagen se puede ver claramente como un paciente dibuja una persona feliz dibujo una persona triste dibuja una persona sorprendida enojada disgustada sin embargo cuando le piden que dibuje el miedo le cuesta mucho mucho mas trabajo.

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Actualmente el sistema límbico no tiene un acuerdo general sobre qué partes lo conforman se considera que presenta dos niveles de organización el lóbulo límbico que la porción cortical de gran tamaño que incluye el área supra callosa es el giro singular el giro parahipocámpico el uncus y el giro del hipocampo y distintos núcleos subcorticales entre los que encontramos núcleos del hipotálamo núcleos amígdala linos núcleo medio dorsal del tálamo núcleo acepta el núcleo accumbens área tegmental ventral estos dos últimos forman también parte del sistema de recompensa incluso la corteza prefrontal forma parte del sistema límbico realmente no es tan importante de alimentar el sistema límbico como una conjunto de estructuras sino una parte mucho más funcional si bien no existe una vía única lineal para la activación emocional y posterior construcción sentimental podemos considerar que existe una vía corta o inferior y una vía larga .

En términos generales la primera la corta se encarga de la ejecución rápida da una respuesta estereotipada la respuesta propiamente emocional y comprende al tálamo la amígdala núcleos del tallo cerebral e hipotálamo mientras que la segunda, la larga se encarga de una respuesta más compleja conteniendo conteniendo un análisis extenso cortical de los distintos estímulos y esta es la vía implicada en el origen de los sentimientos de la percepción subjetivade lo que se siente .

El sistema límbico como se conoce actualmente cuyo principal preceptor es Macklin en 1951 incluye a la amígdala como parte de este sistema con una parte importante del sistema para esto utilizaremos un ejemplo clásico qué pasaría si vas caminando por el bosque y te encuentras a un Oso, primero todas las referencias que te están diciendo eso es un oso llegarán al tálamo y del tálamo tendrá una vía larga y la vía corta, la vía corta en la que explicará a continuación del tálamo este impulso pasa a la amígdala en la amígdala tenemos tres núcleos principales el núcleo lateral el núcleo basolateral y el núcleo central propiamente este estímulo pasó del núcleo lateral al baso lateral y después al central sin embargo en cada uno va a tener una particularidad por ejemplo el núcleo lateral es un núcleo que hace potenciación a largo plazo que le recuerda las memorias esto quiere decir que el núcleo lateral realmente forman memorias que están relacionadas sobre todo el miedo pero también a otras emociones. Esto quiere decir que las primeras sensaciones, se encuentra en el núcleo lateral y no en Hipocampo.

Dónde estabas que estabas haciendo quién eso sí se encarga el hipocampo del análisis contextual pero el núcleo lateral es suficiente pará aprender de hecho en el condicionamiento clásico de Pávlov por estímulos aversivos es el núcleo lateral el que se encarga de condicionar al animal para que no vuelva a ser la misma cosa que le está produciendo una aversión, también si uno pone antagonistas del glutamato en el núcleo lateral se inhibe esta propiedad del núcleo para formar memorias del núcleo lateral. El impulso va a pasar al núcleo vaso lateral aunque se desconoce mucho acerca del nucleo vasolateral y por lo pronto sólo se considera una vía de paso posteriormente pasa al núcleo central y el núcleo central es como una central de trenes va a mandar trenes hacia todas partes. En un principio vamos a ver la vía corta, los trenes que manda hacia el hipotálamo.

Desde los experimentos de Phili Bar este este conjunto de respuestas estereotipadas ante un estímulo esto quiere decir que la emoción en este caso sería la sudoración la taquicardia el saltar y el intentar se cubrirse la cara. al ver peligro, formar todas estas respuesta estereotipadas requerimos desistimos núcleos con distintasfunciones el núcleo para ventricular delhipotálamo libera en la hipófisis ACTH y va a activar el sistema corticoides y glucocorticoide para el estrés también el hipotálamo tiene proyecciones diferentes hacia la médula espinal que directamente van a regular pues a las proyecciones espinales que se encargan de funciones motoras entonces inclusive al hipotálamo que está orquestando este salto

Al mismo tiempo aumenta la frecuencia cardíaca para que pueda correr más rápido, la dilatación vascular la liberación de glucocorticoides .

No todos los estimulos que nos dan miedo desencadenarán todo este proceso pues entonces viviríamos pues demasiado agitados. Esto no es totalmente falso pero no es lo usual.

El núcleo central va a activar distintos núcleos subcorticales que se encargan de regular la atención entre ellos el locus serbios y los núcleos del rafe loco celureo, es liberando noradrenalina y los núcleos de rafe de serotonina ambos están implicados en la generación de atención en la generación del despertar.

La vía larga probablemente se encuentre mucho más implicada en el aspecto moral del sentimiento en la construcción de que es un sentimiento.

El sentimiento es lo que uno está sintiendo, no es que uno se echa a correr sino es el miedo eso es propiamente de los seres humanáoslas partes más importantes de la corteza cerebral que están implicadas con la generación de sentimientos son la corteza prefrontal entre ellas la regiónorbital y la región mediana y la corteza del cíngulo y la corteza de la ínsula también ahora los núcleos de rafe y en los rubios activan de forma pues de abajo hacia arriba de núcleos subcorticales a la corteza activan a la corteza cerebral y a la vez la corteza cerebral regula la activación de los núcleos de rafe y asi esta asegurada atención toda la atención que tiene el sujeto en este momento se dirige al oso y a cómo escapar.

También la corteza prefrontal va a regular al hipotálamo ya lo que supraóptico y paraventricular del mismo para que liberen más ACTH o dejen deliberarse ACTH y liberen más oxitocina pensemos que te espantan pero en realidad pues se espantan por accidente y entonces rápidamente uno dice bueno esto no es tan importante entonces libera más oxitocina se deja deliberarse rh disminuye la frecuencia cardíaca y entonces te pones más tranquilo hay distintos modelos de donde se crea propiamente el sentimiento sin embargo uno muy importante es que se crea en la Insula puesto que se postula que es la encargada de regular y es la la encargada de recibir a aferencia tanto de la corteza prefrontal como de núcleos subcorticales y la amígdala que propiamente le van a decir a la ínsula, primero corre y después ten miedo en lugar de ser al revés

Posiblemente este escrito tiene mucho de fabulación , pero en la práctica, la situación es muy seria y o la resuelves o pierdes la vida.

Cuando tienen esto de reflejo y cuanto de adquirido . Hay hombres capaces de torear un toro, o de luchar con un oso, y otros que se quedarían quieto y que pase lo que Dios quiera.

No esta mal la frase torera de “Que Dios reparta suerte”

Referencias

• 1. ↑ ^b Saavedra Torres, J.S. et al. (2015): «Correlación funcional del sistema límbico con la emoción, el aprendizaje y la memoria», en Morfolia, Vol. 7, N.º 2.
  2. ↑ Richard S. Snell. Neuroanatomia cliníca de Snell. septima. Barcelona, Wolters Kluwer; 2010.
  3. ↑ André Parent., Malcolm B. Carpenter. Carpenter’s Human Neuroanatomy. Novena. 1996.
  4. ↑ MacLean, P. D. (31 de enero de 1990). The Triune Brain in Evolution: Role in Paleocerebral Functions (en inglés). Springer Science & Business Media. ISBN 9780306431685. Consultado el 27 de junio de 2017.
  5. ↑ MedlinePlus (ed.). Sistema límbico.
  6. ↑ Manual MSD (ed.). Sistema límbico (Versión para profesionales)
  7. Antonio Damasio Buscando a Spinosa

LESIONES FRONTALES Y CAMBIOS DE CONDUCTA.

Lesiones frontales y desconexión mental

Tardo mucho la ciencia en asociar los trastornos psíquicos con lesiones cerebrales, hasta que hace ya casi un siglo y medio que un accidente de trabajo y una severa lesión frontal, mostro como un paciente con muy poco trastorno corporal, se siguió de un severo y persistente cambio psiquico

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El caso de Phineas Gage El Meningioma bifrontal de ELLIOT

Se llamaba Phineas P. Gage, era barrenero en Cavendish, Vermont, y trabajaba en la construcción del ferrocarril Rutland & Burlington Railroad, y murió el 21 de mayo de 1860 cerca de San Francisco, más o menos 12 años después del día en que debió morir y se salvó. El suceso le convirtió en un hombre famoso y, después de su muerte verdadera, en un caso esencial para el desarrollo del conocimiento de nuestro cerebro. Tenía que haber muerto el 13 de septiembre de 1848 en su trabajo de barrenero. Tenía entonces 25 años.

Aquel día, estaba Gage colocando un barreno. Primero, hizo con una barra de hierro un agujero estrecho y profundo en la roca. Después, rellenó el agujero con pólvora, un detonador y arena. Y, finalmente, apretó y compactó la carga con la barra de hierro. Entonces, inesperadamente, a las 16.30 horas, la carga explotó, quizá porque olvidó, no se sabe con certeza, poner la arena. La barra de hierro salió disparada y alcanzó a Gage, de abajo arriba, entrando por el pómulo izquierdo, por debajo del ojo, y saliendo por el centro de la cabeza, más atrás de la frente, al inicio de la cabellera. La barra medía 1.10 metros, tenía 3.2 centímetros de diámetro y pesaba casi 6 kilos. Después de la explosión y manchada de “sangre y cerebro”, la barra terminó a unos 30 metros del lugar del accidente. Y Gage no murió.

El Doctor John Martyn Harlow curó a Gage de su herida y le trató durante unas semanas hasta que se recuperó y pudo regresar junto a su familia en el cercano New Hampshire. Sin embargo, aunque físicamente parecía recuperado, su carácter había cambiado, no se reincorporó a su trabajo y sus compañeros decían que “nunca más fue Gage”. En los años siguientes realizó varios trabajos manuales, fue conductor de diligencias, viajó por Nueva Inglaterra e, incluso, vivió y trabajó varios años en Valparaíso, en Chile. En todos sus desplazamientos siempre le acompañó la barra de hierro que había cambiado su vida y, a veces, se exhibía con ella.

Por fin regresó con su familia, su madre y su hermana, que por entonces vivían en San Francisco. Allí murió el 21 de mayo de 1860, casi 12 años después del accidente. Años más tarde, el Dr. Harlow, aquel médico que le curó en Cavendish, Vermont, se enteró de su muerte y pidió permiso a la hermana para exhumar el cadáver y recuperar el cráneo. También encontró la barra de hierro y ambos, cráneo y barra, los depositó en el Museo de la Facultad de Medicina de Harvard después de dar varias conferencias y publicar varios folletos explicando la herida y sus consecuencias. Son estas conferencias, que unían herida y cambios en el carácter, las que hicieron famoso a Phineas Gage, después de muerto.

Hace unos años, en 1994, fue el neurólogo portugués Antonio Damasio el que recuperó a Phineas Gage, su herida y sus cambios de carácter. Al año siguiente lo incluyó, con gran extensión e importancia, en su libro Descarte’s Error. Damasio planteó las primeras conclusiones sobre las áreas dañadas del cerebro de Gage y su relación con su extraordinario cambio de carácter.

Pero fueron John Darrell Van Horn y su grupo, de la Universidad de California en Los Angeles, quienes retomaron este asunto y, con los más modernos métodos de análisis de imagen, nos contaron el daño que la barra de hierro hizo en el cerebro de Phineas Gage.

Pocos minutos después de la explosión y de extraerle la barra de la cabeza, Gage hablaba, andaba casi sin apoyo y subió a un carro que le trasladó a la consulta del médico, a algo más de un kilómetro. Como ya he contado, curó de sus heridas aunque no recuperó la visión del ojo izquierdo. Pero, como decía, lo que llamó la atención fue su cambio en el carácter. Aunque todos, familia y compañeros, notaron en cambio, hay pocos datos confirmados de su naturaleza, extensión y duración. Se habló más de todo esto cuando ya había muerto. Los cambios debían ser sutiles pero evidentes para familia y amigos, pues fue capaz de seguir con su vida y encontró trabajo cuando lo buscó.

El Dr. Harlow y algunos otros expertos que le examinaron, hablan de que “Pienso que este caso es enormemente interesante para cualquier fisiólogo preparado y para cualquier intelectual filósofo”. Otro declaró que Gage “pronto recuperará las facultades de cuerpo y mente… ahora que con considerables perturbaciones en su función”. Harlow escribió que el equilibrio entre las facultades intelectuales y las inclinaciones animales se había roto. Gage era ahora caprichoso, irreverente, indulgente con la blasfemia, irrespetuoso con los compañeros, impaciente ante la frustración o con la oposición a sus deseos, a veces obstinado, otras veces indeciso o vacilante, siempre haciendo planes que, ante el menor problema, se dejan de lado y se sustituyen por otros. Un niño en lo intelectual y un hombre en las pasiones animales, así lo describe el Dr. Harlow.

Antes del accidente, Gage, aunque no había ido a la escuela, era un trabajador hábil, especializado, rápido, con una mente equilibrada, enérgico y perseverante. Su conducta cambió tras el accidente quizá por los daños que la barra de hierro hizo en su cerebro. Pero nos queda una duda ya que el trabajo de Harlow es posterior a la muerte de Gage.

Pero el cráneo sigue en el Museo de la Facultad de Medicina de Harvard y se puede examinar con las técnicas modernas. En realidad, el cráneo original no se puede utilizar pues está deteriorado por los años y su estado es muy frágil. Pero existe una buena copia escaneada el 12 de junio de 2001 en la Facultad de Medicina de Harvard por Peter Ratiu, que sirvió de base para un breve estudio de los daños que la barra hizo en el cerebro de Gage. Pero en esta última década se han desarrollado software muy potente de análisis de imagen en el sistema nervioso central y, en concreto, en el cerebro y John Darrell Van Horn y su grupo quisieron aplicarlo a las imágenes obtenidas por Ratiu. Preguntaron en el Museo de Harvard y, asombrosamente, habían desaparecido de los archivos. Cuando se catalogaron las imágenes, se depositaron en el lugar equivocado. Tardaron 10 años en aparecer y, por fin, Darrell Van Horn pudo utilizarlas.

Reconstruyó el trayecto de la barra de hierro por el cerebro de Phineas Gage y, después, repitió la trayectoria por el cerebro escaneado de personas sanas y normales de parecida edad y físico con Gage. Así pudo localizar las zonas dañadas. En principio y es lo más evidente, la barra destruye zonas del hemisferio cerebral izquierdo y no afecta al hemisferio derecho. Aproximadamente, el 4% de la corteza del lóbulo frontal izquierdo es atravesada por la barra. Y, además, en su paso por el cerebro y salida por la parte superior de la cabeza, la barra afecta al 10% de la sustancia blanca. Es la capa más interna del cerebro y contiene fibras, no cuerpos de neuronas, que conectan unas zonas del cerebro con otras. Los autores sugieren que algunas zonas del cerebro, que no están afectadas directamente por la barra, pueden fallar porque ha desaparecido su conexión con el resto por esa destrucción de sustancia blanca.

Heridas como esta, en accidentes ocurridos en nuestros días, han alterado conductas en relación con el ánimo, la memoria, la planificación o las relaciones sociales. Y hay daños similares en la sustancia blanca en algunas demencias o en el Alzheimer.

Ya ven, aquellos cambios de conducta de Phineas Gage después de su accidente, y que tanto impresionaron a la clase médica de finales del siglo XIX, todavía siguen interesando en la actualidad. Quizá Phineas Gage, o por lo menos su cráneo, todavía no han muerto del todo.

Creo que esta descripción no es correcta, la barra debió lesionara ampliamente los lóbulos frontales de ambos lados aunque mas el izquierdo, y no solo el trauma le destruyo el cerebro sino también la infección que tuvo a continuación, pues los doctores que le trataron encontraron un absceso superficial que se veía des de la craneotomía.

El otro dato significativo es que Gage sufrió un falso síndrome de Diogenes, lo acumulaba todo. Pero lo significativo es que perdió el concepto de las costumbres sociales

EL MENINGIOMA BIFRONTAL DE ELLIOT

Elliot había sido buen marido y padre, trabajado en una empresa, cumplido el rol de modelo para sus hermanos menores y colegas. Pero se le complicó la vida: empezó a padecer agudísimas migrañas y pronto le fue dificil concentrarse. A medida que empeoraba su condición, pareció ir perdiendo su sentido de la responsabilidad y otros le debían completar el trabajo.

Fue diagnosticado de un meningioma, del tamaño de una naranja que comprimía hacia arriba los lóbulos frontales.

Los meningiomas suelen ser benignos, en cuanto al tejido tumoral en sí mismo, pero si no se extraen quirúrgicamente pueden ser tan fatales como los tumores que llamamos malignos. Al desarrollarse, van comprimiendo el tejido cerebral hasta destruirlo.

Fue indicada la cirugía que fue efectuada por un excelente equipo médico.

Como es habitual en estos casos, los lobulos frontales quedaron dañados.

La intervención fue un éxito en todo sentido, y, puesto que dichos tumores no tienden a repetirse, la prognosis era excelente.

Los cambios, que empezaron durante su convalecencia, asombraron a sus familiares y amigos. Si bien la destreza y la capacidad de Elliot para moverse sin trabas y hablar correctamente estaban intactas,.

Pero su vida diari cambio obstensiblemente, había que insistirle para que se levantara y se fuera a trabajar. Una vez en su empleo, era incapaz de administrar correctamente su tiempo; no se le podía confiar un programa: cuando había que interrumpir el trabajo y pasar a otra tarea, seguía insistiendo y parecía perder de vista el objetivo principal. O interrumpía la actividad que estaba desarrollando, para concentrarse en otra cosa que le parecía más interesante en ese momento. Supongamos una tarea que implique la lectura y clasificación de los documentos de un cliente determinado. Elliot leía y entendía perfectamente el archivo, y por cierto sabía clasificar de manera adecuada los documentos atendiendo a la similitud o disparidad de su contenido. El problema era que frecuentemente dejaba de lado la selección para interesarse durante todo el día en la lectura de uno de los documentos, lo que hacía con gran atención, cuidado e inteligencia. O bien se pasaba una tarde entera deliberando sobre el método de clasificación más adecuado.

Sobrevivían sus conocimientos básicos, y estaba capacitado para cumplir distintas tareas tan bien como antes. Pero no se le podía confiar que desarrollara una labor precisa cuando se le pedía que lo hiciera. Comprensiblemente, después que varias admoniciones de colegas y superiores cayeran en el vacío, fue despedido.

El motivo fundamental fue la perdida de la toma de decisiones. En todos los trabajos que empezaba, lo despedían por estos motivos. Resultaba incomprensible que una persona de los conocimientos de Elliot tomara decisiones comerciales y financieras tan equivocadas.

Elliot se entregó a nuevos pasatiempos y aventuras comerciales. desarrolló hábitos de coleccionista, lo que no es malo en sí mismo; pero muy poco práctico .

Su mujer, hijos y amigos no podían entender cómo, habiéndosele prevenido de manera adecuada, podía actuar tan estúpidamente; algunos no pudieron tolerar la situación. Hubo un primer divorcio; más tarde una unión breve con una mujer que nadie aprobaba; otro divorcio. Después más vagancia, sin ingresos, y, golpe de gracia para los que aún se preocupaban por él, la interrupción de la pensión por incapacidad.

Pero su competencia para tomar decisiones estaba deterioradas, así como su talento para planificar correctamente su trabajos.

Los individuos normales e inteligentes, de educación análoga a la de nuestro sujeto, se equivocan a veces; pero nunca sistemáticamente ni con consecuencias tan nefastas. Las variaciones en Elliot eran de magnitud mayor, y clara señal de enfermedad.

Elliot continuo siempre asi.

Pese a contar con las pruebas de los resultados desastrosos de sus resoluciones, era impermeable a la experiencia. Parecía más allá de toda redención, como el criminal recalcitrante que, aparentemente arrepentido, sale de la cárcel para cometer otro delito. Se puede afirmar que su libre arbitrio estaba comprometido, el libre arbitrio de Gage también había quedado comprometido.

Igual que Gage, contrajo hábitos de coleccionista. En otros sentidos, sin embargo, Elliot era diferente. A lo que parece, era menos nervioso que Gage y jamás decía groserías. Todavía no he podido aclarar, de modo empírico, si esas diferencias se deben a la localización ligeramente distinta de las lesiones, a la influencia de diversos antecedentes socioculturales, a un tipo premórbido de personalidad, o a la edad.

Incluso antes de estudiar el cerebro de Elliot con las modernas técnicas de resonancia magnética, supe que el daño involucraba la región lóbulo frontal; su perfil neurosicológico apuntaba en esa dirección.

Las lesiones en otros zonas del cerebro, en la corteza somatosensorial derecha por ejemplo, pueden afectar la toma de decisiones, pero en esos casos hay otros defectos concomitantes (por ejemplo parálisis, o deterioro del procesamiento sensorial).

La tomografía computarizada y la resonancia magnética practicadas en Elliot revelaron que ambos lóbulos frontales habían sufrido, y que el daño era mucho más pronunciado en el derecho que en el izquierdo. De hecho, la superficie externa del lóbulo frontal izquierdo estaba incólume, y el deterioro en esa región se circunscribía a los sectores orbitales y mediales. Los mismos sectores estaban lesionados en el lado derecho, pero además estaba destruido el elemento central (materia blanca bajo la corteza cerebral) del lóbulo frontal. Debido al destrozo, gran parte de las capas corticales frontales no eran viables funcionalmente.

Las zonas responsables del movimiento (motoras y premotoras) en el lóbulo frontal quedaron intactas en ambos lados. No sorprendía, por lo tanto, que los movimientos de Elliot fueran plenamente normales.

Los estratos frontales relacionados con el lenguaje (área de Broca y sus alrededores) estaban indemnes. La región posterior a la base del lóbulo frontal, el prosencéfalo basal, también estaba ilesa. Esa zona, entre otras, es esencial para el aprendizaje y la memoria; si se hubiera lesionado, la memoria de Elliot habría quedado disminuida.

¿Había algún otro indicio de daño? La respuesta, tajante, es no. Las regiones temporal, parietal y occipital de ambos hemisferios estaban intactas; lo mismo puede decirse de los vastos núcleos subcorticales de materia gris, los ganglios basales y el tálamo. El daño se limitaba a las capas corticales prefrontales. Igual que en Gage, los sectores ventromediales de esas capas corticales habían sufrido la destrucción más intensa. Las lesiones del cerebro de Elliot eran sin embargo más extensas en el lado derecho que en el izquierdo.

Podríamos pensar que la masa cerebral destruida fue pequeña; una gran porción quedó incólume. Sin embargo, la amplitud del daño suele no ser lo más importante cuando se consideran las consecuencias de una lesión cerebral. El cerebro no es un amontonamiento de neuronas que hacen siempre lo mismo estén donde estén. Las estructuras destruidas en Gage y Elliot fueron precisamente las que requiere el razonamiento que culmina en la toma de decisiones.

UNA MENTE NUEVA

Recuerdo que la integridad intelectual de Elliot me impresionó, pero también recuerdo que pensé en otros pacientes con lesiones en el lóbulo frontal y que parecían razonables cuando en realidad presentaban alteraciones sutiles, sólo discernibles mediante exámenes neuropsicológicos especiales. La alteración de su conducta se había atribuido con frecuencia a defectos de memoria o de atención. Elliot me cambiaría esas nociones.

Lo habían evaluado previamente en otra institución que opinó que no había indicios de un «síndrome orgánico cerebral». En otras palabras, no mostraba señales de disminución cuando era sometido a exámenes típicos de inteligencia.

Su cociente intelectual estaba en el rango superior, y no parecía anormal en la Escala de Inteligencia Adulta de Wechsler. Decretaron que sus problemas no resultaban de ningún «padecimiento orgánico» o «disfunción neurológica», sino que reflejaban dificultades de ajuste «emocional» y «psicológico» —en otros términos, problemas mentales— y que por ende era tratable con psicoterapia.

El detalle con que Damásio describe los casos de Gage y de Eliot son extraordinarios lo único que lo enturbia es saber que las lesiones cerebrales, traumáticas o tumorales, no son puntuales, sino que se acompañan de severo daño a las partes que rodean la lesión principal. Es decir toda lesión cerebral es siempre difusa.

No obstante estos dos casos son significativos de como lesiones frontales, bilaterales, cursan con trastornos severos de la conducta.

Referencias:

Damasio, H., T. Grabowski, R. Frank, A.M. Galaburda & A.R. Damasio. 1994. The return of Phineas gage: Clues about the brain from the skull of a famous patient. Science 264: 1102-1105.

Damasio, A.R. 1995. Descarte’s Error: Emotion, reason, and the human brain. Avon Books. New York.

Darrell Van Horn, J. y 5 cols. 2012. Mapping connectivity damage in the case of Phineas Gage. PLoS ONE 7: e37454

Ratiu, P. y 4 cols. 2004. The tale of Phineas Gage, digitally remastered. Journal of Neurotrauma 21: 637-643.

Sobre el autor: Eduardo Angulo es doctor en biología, profesor de biología celular de la UPV/EHU retirado y divulgador científico. Ha publicado varios libros y es autor de La biología estupenda.