Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

22 febrero 2021

VAGABUNDEO MENTAL TEA Y MICROBIOS

Filed under: INMUNIDAD,MENTALES — Enrique Rubio @ 21:37

VAGABUNDEO MENTAL TEA Y MICROBIOS

Me gusta, cada día, leer la vanguardia y las innovaciones en medicina que divulga Internet.

Todos me enriquecen , pero también me aturden, y pienso que la unión de los conceptos espirituales y organicos, de manera inteligente, podrían explicarme, la aparente desincronización.

El Dr Alonso, siempre interesante en sus publicaciones, analiza como las personas con un equilibrio mental, saben con trucos, espirituales, resolver situaciones, displanceteras, con vagabundeo mental, mejor que los que tienen trastornos del aspecto autista, TEA.

Mi pregunta: como aunamos, las dos cosas, los microbios con los que saben sacarle partido a la vida y los que no pueden.

La única utilidad que tienen este trabajo conjunto, es como podríamos modular los microbios, para que no produjeran trastornos mentales e individuos desgraciados.

Un ataque de ansiedad, tan frecuente en nuestros días, y cuyo origen es siempre disrrupcion de neurotransmisores, hace desgraciado y sin capacidad para reaccionar al que lo sufre.

Estoy de acuerdo con los dos autores, en que mas conocimiento, nos llevaran a un equilibrio.

Pero lo que no soporto, es el “depende de ti”.

No es verdad, se enferma entero, física y psíquicamente “ , y la causa, siempre es genómica, pero también externa.Y el deseqlibrio es la enfermedad.

Y la solución por ahora, ni se asoma.

El blog de José Ramón Alonso  Doctor por la Universidad de Salamanca. Catedrático de Biología Celular y Director del Laboratorio de Plasticidad neurona. Nos cuenta y muy bien, como son diferentes las actitudes, de las personas normales y los TEA

Todo el mundo conoce la sensación de dejar vagar la mente libremente en un momento de tranquilidad. Los pensamientos y sentimientos experimentados en esos momentos influyen en nuestro bienestar, y también nuestro nivel de bienestar influye en esa divagación. El vagabundeo mental -las distracciones espontáneas de la tarea que se está realizando- es una propiedad útil de la mente, por ejemplo, cuando reflexionamos sobre el pasado o planificamos el futuro; sin embargo, un vagabundeo mental frecuente puede ir en detrimento del bienestar, nos podemos sentir incómodos e incapaces de centrarnos en lo que nos ocupa. La planificación del futuro, la resolución de objetivos personales, la inspiración y la resolución creativa de problemas son algunas de las funciones adaptativas que cumple la deambulación mental. Por otro lado, el vagabundeo mental también se ha asociado con consecuencias negativas para la salud. Puede ser perjudicial para el estado de ánimo y contribuir a la rumiación, provocando o empeorando los síntomas en trastornos como la depresión, el insomnio y la ansiedad o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Por todo ello es importante investigar el vagabundeo mental y su papel en la salud y la enfermedad.

Sonja Simpraga y su grupo han analizado qué pensamientos y sentimientos experimentan los adultos con trastorno del espectro autista (TEA) durante unos minutos de reposo y los han comparado con los de adultos similares sin TEA. Los criterios de inclusión fueron un diagnóstico clínico de TEA, tener entre 18 y 55 años y no tener ningún trastorno intelectual. La muestra final estaba formada por 91 adultos (50 mujeres), con edades comprendidas entre los 20 y los 56 años (media: 43,8, desviación estándar: 9 años). En total, se pidió a 88 adultos con TEA y a 90 adultos sin TEA que descansaran durante 5 minutos con los ojos cerrados y dejaran vagar su mente. Inmediatamente después, se les pidió que rellenaran el Cuestionario de Estado de Reposo de Ámsterdam, una encuesta que sondea lo que los participantes sentían y pensaban durante el periodo de reposo en diez ámbitos. Estos diez dominios son denominados Discontinuidad de la mente (dificultad para centrarme en mis pensamientos, tener la cabeza en ebullición, saltar rápidamente de una cosa a otra), Teoría de la mente (pensar en los demás, pensar en gente que me gusta, ponerme en los zapatos de otra persona), Yo (pensar sobre mí mismo, sobre mis sentimientos, sobre mi comportamiento), Planificación (pensar sobre las cosas que tengo que hacer, pensar en cómo resolver algún problema, pensar en el futuro), Somnolencia (sentirme cansado, sentirme adormilado, tener dificultades para mantenerme despierto), Confort (sentirte relajado, sentirte a gusto, sentirte feliz), Conciencia somática (ser consciente de tu cuerpo, notar tu respiración o tu latido cardíaco), Preocupación por la salud (me siento enfermo, pienso sobre mi salud, siento dolor), Pensamiento visual (pensar en imágenes, visualizar situaciones, visualizar lugares) y Pensamiento verbal (pensar con palabras, tener conversaciones silenciosas, dialogar contigo mismo). Todos los ítems se puntúan en una escala que va desde “Totalmente en desacuerdo” hasta “Totalmente de acuerdo” en una escala de cinco puntos.

Los investigadores descubrieron que los adultos con TEA tienen pensamientos y sentimientos atípicos durante el descanso, con algunas diferencias con el grupo control. Los adultos con TEA tienden a pensar menos en los demás, se sienten menos cómodos y tienen más pensamientos alterados durante el descanso en comparación con los adultos sin TEA. Los participantes con TEA obtuvieron puntuaciones más bajas que los controles en Teoría de la Mente (se ponían menos en qué estarían pensando los otros), Confort (sentían mayor incomodidad), Pensamiento Visual (pensaban menos con imágenes), Conciencia Somática (notaban menos su propio cuerpo) y Planificación (pensaban menos en las cosas que tenían que hacer o en como resolver algún problema que les afectara), mientras que tuvieron puntuaciones más altas en la Discontinuidad Mental (peor control sobre sus propios pensamientos). Curiosamente, los participantes con TEA que informaron de niveles más bajos de comodidad durante el descanso también informaron de más síntomas de TEA, específicamente en conductas y habilidades sociales, cambio de atención de una tarea a otra e imaginación.  Las personas con TEA también tenían más monólogos internos (“me imaginé hablando conmigo mismo”) y una mayor conciencia de su entorno.

La característica más destacada de los individuos con TEA fue una menor puntuación en la dimensión de Teoría de la Mente (ToM). Este resultado parece coincidir con los criterios de diagnóstico del TEA, que priman las dificultades en las habilidades sociales. Las deficiencias en la ToM son un hallazgo establecido en el TEA e incluso se ha demostrado que la ToM es predictiva de la gravedad del TEA. Sin embargo, algunos estudios han mostrado una ToM intacta en niños de inteligencia normal a alta con TEA, lo que sugiere que el TEA de alto funcionamiento puede compensar sus deficiencias sociales. 

El estudio sugiere que, aunque se puede esperar que las capacidades de ToM estén bastante intactas, los individuos con TEA piensan menos en otras personas cuando no se les indica que lo hagan. Esto estaría en consonancia con la hipótesis de la motivación social, que plantea que los individuos con TEA están menos motivados para participar en la interacción social y la cognición y que las deficiencias sociales son un resultado de ello.

Los investigadores proponen utilizar la condición de descanso con los ojos cerrados en combinación con el Cuestionario de Estado de Reposo de Ámsterdam de forma más amplia para arrojar luz sobre los pensamientos y sentimientos aberrantes en distintas condiciones y trastornos y para poder hacer un seguimiento sobre el efecto de las intervenciones terapéuticas.

El otro trabajo de

CONVIVIMOS CON MILES DE BICHOS EN NUESTRA CASA”

ROB DUNN, biologo, profesor de biologia aplicada en la universidad de Carolina del Norte

Soy profesor de Ecología Aplicada en la Universidad de Carolina del Norte y estudio el modo en el que todas las especies interactúan con nosotros en nuestra vida diaria. Me gusta la idea europea pero más ecológica. Siento una profunda emoción en cuanto a la grandeza de la vida

  • Rob

Con quién vivo en casa?

  • Con todas las especies que viven en los humanos con los que convive. Tenemos cientos de microbios que cubren nuestra piel.
  • ¿Qué me dice?
  • Son beneficiosos, y los intercambiamos. También tenemos microbios en las encías, que de hecho tienen muchas más células que nuestro propio cuerpo. Muchas de esas especies no solo forman parte de quienes somos sino que dependemos de ellas, otras son inocuas y un pequeño porcentaje pueden ser dañinas.
  • Entiendo.
  • Hemos descubierto que coexistimos en el mismo espacio con muchos bichos: reptan, flotan y saltan miles de organismos en nuestras casas. Están en las camas, sofás, lámparas, en el aire que respiramos, están en todas partes, da igual si vivimos en un piso de ciudad, en el campo o en la estación espacial internacional.
  • ¡…!
  • Hay que ser conscientes de que es imposible vivir una vida estéril. Y, además, sin muchos de esos organismos acabaríamos enfermos.
  • Los detergentes quieren acabar con ellos.
  • Matarlos no es una buena idea. Si usted mira las etiquetas le dirán la cantidad de gérmenes que aniquilan y, al hacerlo, creamos un mundo en el que solo sobrevive un 1% de especies que suelen ser las que resisten a todo, incluso a una bomba nuclear, y esos son los peligrosos.
  • Entiendo que por algo estarán ahí…
  • La clave está en el equilibrio. Muchas especies no nos hacen ningún daño, entonces ¿para qué matarlas? Mire esa arañita, no le hace ningún daño, todo lo contrario: se come otros bichitos que sí se lo hacen. Déjela ahí. La grandeza de la vida nos rodea, todas esas especies increíbles de las que sabemos muy poco.
  • ¿Dónde está el límite entre la limpieza y dejar que el polvito se acumule?
  • Lavarse las manos con jabón ofrece un equilibrio: lo que ya estaba se queda y lo que acaba de llegar no. Sacar el polvo está bien, pero lavar la casa y los alimentos con lejía o usar insecticidas, a no ser que tengas una infestación, no es bueno.
  • ¿Cuáles son los beneficios de esas criaturas con las que convivimos y no vemos?
  • Las alergias, el asma y la enfermedad de Crohn podrían estar asociados a la pérdida de exposición a estos organismos. Algunas especies favorecen el funcionamiento del sistema inmunitario, otras contribuyen al control de plagas y compiten con ellas o son fuentes potenciales de enzimas y fármacos nuevos, y miles de ellas realizan procesos ecológicos muy valiosos, como mantener el agua del grifo libre de patógenos.
  • ¿Mejor beber agua embotellada?
  • El agua que tiene mucho cloro favorece a los bichos a los que les gusta el cloro. El agua que produce menos problemas es la que tiene menos tratamientos, la que viene de manantiales que no estén contaminados, claro. ¿
  • Hemos analizado cientos de mangos y alcachofas de ducha, en ellos miles de bacterias crean un biofilm, o sea: mugre para que el agua no las arrastre, y proliferan más en aguas con mayores tratamientos químicos de depuración que en las procedentes de pozos o acuíferos naturales.
  • Hábleme de criaturas que velen por mí.
  • En casi todas las casas hay una especie de avispa diminuta que no le hace nada a los humanos pero que pone sus huevos en las cucarachas y las matan. Hay todo un ecosistema de especies que nos ayudan a diario.
  • Deme más ejemplos.
  • En las almohadas tenemos ácaros del polvo, pero también ácaros leopardo que se comen los ácaros del polvo, es todo un ecosistema amplio y prodigioso.
  • ¿Cuántas especies lleva clasificadas?
  • 200.000 especies solo en América del Norte y Europa, pero hay muchas todavía desconocidas. Se calcula que hay un billón de bacterias en el mundo y el porcentaje dañino es muy bajo.
  • ¿Cómo nos afecta pasar la mayor parte de nuestro tiempo en lugares cerrados?
  • En el pasado simplemente con vivir expuestos a especies que habitan en la tierra y en los árboles conseguíamos tener una población de microbios adecuada, pero como ahora vivimos vidas tan limpias a veces ese equilibrio no es correcto. En EE.UU. la gente pasa el 90% del tiempo en interiores, y eso no es saludable.
  • ¿Demasiado aislados del exterior?
  • Sí, cuanto más cerrado es el espacio, cuanto más sellamos los edificios, mayor es la complicación. Lo mejor que podemos hacer es una buena ventilación para que los microbios de la tierra y de los árboles entren en casa.
  • ¿Qué nos traen a casa las mascotas?
  • Los perros traen tierra y con ella sus microbios beneficiosos. Los niños que tienen perros no suelen presentar tantos casos de alergias.
  • ¿Qué es lo que más le fascina ahora?
  • La biología de los alimentos. Estamos descubriendo que las bacterias de quien hace el pan afectan a la masa madre fermentada y viceversa. Estamos descubriendo que hay una conexión física, somos todos parte de una comunidad, y para mí eso es interesantísimo.
  • ¿En la biodiversidad está la salvación?
  • Es clave para la supervivencia humana. Estas criaturas diminutas tienen un inmenso valor.
  • Bibliografia
  • Simpraga S, Weiland RF, Mansvelder HD, Polderman TJ, Begeer S, Smit DJ, Linkenkaer-Hansen K (2021) Adults with autism spectrum disorder show atypical patterns of thoughts and feelings during rest. Autism  19: 1362361321990928. doi: 10.1177/1362361321990928.
  • IMA SANCHÍS 22/02/2021 00:20

21 febrero 2021

CARTA DE JUAN RAMÓN JIMENEZ A JUAN GUERRERO RUIZ

Filed under: General,NOTABLES — Enrique Rubio @ 21:28

CARTA DE JUAN RAMÓN JIMENEZ A JUAN GUERRERO RUIZ (sin fecha – 1948; extracto). 

Joaquín Sorolla (1863-1923),  

La imagen tiene un atributo ALT vacío; su nombre de archivo es Imagen1-7.png

Juan Ramón Jiménez. 

Mi querido Juan: muchas gracias por su carta última que he recibido hoy y que contesto

hoy mismo. Yo, como lo he dicho tantas veces, creo, y he creído siempre en un dios en

inmanencia, y nada más. Y creo también que si yo me creara una imagen definida de ese

dios, fuera del sentimiento bello de mi conciencia, sería una ofensa para él, porque entonces yo podríaser dios y él no podría ser igual que yo. Siendo él mi dios en conciencia llena de belleza, creo que se sentirá a gusto  porque mi conciencia lo nombra como inmanente. No olvide usted, querido Juan, que yo llevo 67 años  pensando y sintiendo ese dios en mi vocación poética nunca  decaída. Esto, me parece que también le gustará a dios. (…)  Cristo creo yo que fue el hombre mejor, que ya es bastante y si  resucitara como hombre mejor, esté usted seguro que vendría  a verme a mí aquí a Riverdale.

 

Todas las cosas de la vida debemos hacerlas con amor y  por amor al prójimo también cuando el prójimo quiere ser  amable y amado, porque dios está en el prójimo y recibe el  amor que le damos al prójimo. Que cada prójimo tenga a su  dios es lo natural, ya que dios es una palabra, un nombre que  se pone a lo que dios es y cada uno puede creer que es lo que  es a su manera. Y el prójimo si tiene conciencia es digno de  tanto respeto como dios. Cuando no tiene conciencia debe  tratársele como se trata a una cosa, un árbol, por ejemplo, y  esto no quiere decir que el trato deba ser desagradable. Yo  suelo ser bueno con el prójimo y si a veces he sido duro lo he  sido por defensa propia, como lo sería con un animalito  venenoso. Usted está en el secreto de algunos casos. 

Página 1 de 2 

Cuando mi sobrina Victoria decidió entrar en vida  religiosa, su madre, su padre, toda su y mi familia quisieron  evitarlo menos mi hermano Eustaquio y yo. Yo fui quien se  puso decididamente de su parte, escribí una carta a sus  padres y ella se fue al convento. Porque yo respeto el ideal de  cada persona cuando se ve que es un ideal y lo respeto porque  creo que un ideal es lo mismo que otro y si no no sería un ideal  y todos los ideales nos llevan a dios. Si todos tuviéramos un  dios ideal interior propio todos seríamos felices y esa felicidad  colectiva sería la divinidad verdadera, lo edénico. Las  religiones, lo dijo Goethe ¡y qué bien dicho! son ideales  colectivos para acoger a quienes no tienen un ideal propio. El  ideal propio es la salvación del hombre en dios, en gracia, en  conciencia. No hay dios superior a la conciencia porque en  último caso la conciencia es la que encuentra a dios.  

(Archivo familiar de los Herederos de Zenobia-Juan Ramón Jiménez. Con  licencia de Dña. Carmen Hernández-Pinzón, representante de la Comunidad de  Herederos. Publicada en Cuadernos Hispanoamericanos, números 376-378,  1981, en Homenaje a Juan Ramón Jiménez). 

 INMANENTE

Del lat. tardío immănens, -entis, part. pres. act. de immanēre ‘permanecer en’.

adj. Fil. Que es inherente a algún ser o va unido de un modo inseparable

 a su esencia, aunque racionalmente pueda distinguirse de ella

Todas las cosas de la vida debemos hacerlas con amor y  por amor al prójimo también cuando el prójimo quiere ser  amable y amado, porque dios está en el prójimo y recibe el  amor que le damos al prójimo. Que cada prójimo tenga a su  dios es lo natural, ya que dios es una palabra, un nombre que  se pone a lo que dios es y cada uno puede creer que es lo que  es a su manera. Y el prójimo si tiene conciencia es digno de  tanto respeto como dios. Cuando no tiene conciencia debe  tratársele como se trata a una cosa, un árbol, por ejemplo, y  esto no quiere decir que el trato deba ser desagradable. Yo  suelo ser bueno con el prójimo y si a veces he sido duro lo he  sido por defensa propia, como lo sería con un animalito  venenoso. Usted está en el secreto de algunos casos. 

Cuando mi sobrina Victoria decidió entrar en vida  religiosa, su madre, su padre, toda su y mi familia quisieron  evitarlo menos mi hermano Eustaquio y yo. Yo fui quien se  puso decididamente de su parte, escribí una carta a sus  padres y ella se fue al convento. Porque yo respeto el ideal de  cada persona cuando se ve que es un ideal y lo respeto porque  creo que un ideal es lo mismo que otro y si no no sería un ideal  y todos los ideales nos llevan a dios. Si todos tuviéramos un  dios ideal interior propio todos seríamos felices y esa felicidad  colectiva sería la divinidad verdadera, lo edénico. Las  religiones, lo dijo Goethe ¡y qué bien dicho! son ideales  colectivos para acoger a quienes no tienen un ideal propio. El  ideal propio es la salvación del hombre en dios, en gracia, en  conciencia. No hay dios superior a la conciencia porque en  último caso la conciencia es la que encuentra a dios.  

(Archivo familiar de los Herederos de Zenobia-Juan Ramón Jiménez. Con  licencia de Dña. Carmen Hernández-Pinzón, representante de la Comunidad de  Herederos. Publicada en Cuadernos Hispanoamericanos, números 376-378,  1981, en Homenaje a Juan Ramón Jiménez). 

 INMANENTE

Del lat. tardío immănens, -entis, part. pres. act. de immanēre ‘permanecer en’.

adj. Fil. Que es inherente a algún ser o va unido de un modo inseparable

 a su esencia, aunque racionalmente pueda distinguirse de ella

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CARTA DE JUAN RAMÓN JIMENEZ A JUAN GUERRERO RUIZ (sin fecha – 1948; extracto). 

Juan Ramón Jiménez. 

Mi querido Juan: muchas gracias por su carta última que he recibido hoy y que contesto

hoy mismo. Yo, como lo he dicho tantas veces, creo, y he creído siempre en un dios en

inmanencia, y nada más. Y creo también que si yo me creara una imagen definida de ese

dios, fuera del sentimiento bello de mi conciencia, sería una ofensa para él, porque entonces

yo podría ser dios y él no podría ser igual que yo. Siendo él mi dios en conciencia llena de belleza, creo que se sentirá a gusto  porque mi conciencia lo nombra como inmanente. No olvide usted, querido Juan, que yo llevo 67 años  pensando y sintiendo ese dios en mi vocación poética nunca  decaída. Esto, me parece que también le gustará a dios. (…)  Cristo creo yo que fue el hombre mejor, que ya es bastante y si  resucitara como hombre mejor, esté usted seguro que vendría  a verme a mí aquí a Riverdale. 

(…) 

Todas las cosas de la vida debemos hacerlas con amor y  por amor al prójimo también cuando el prójimo quiere ser  amable y amado, porque dios está en el prójimo y recibe el  amor que le damos al prójimo. Que cada prójimo tenga a su  dios es lo natural, ya que dios es una palabra, un nombre que  se pone a lo que dios es y cada uno puede creer que es lo que  es a su manera. Y el prójimo si tiene conciencia es digno de  tanto respeto como dios. Cuando no tiene conciencia debe  tratársele como se trata a una cosa, un árbol, por ejemplo, y  esto no quiere decir que el trato deba ser desagradable. Yo  suelo ser bueno con el prójimo y si a veces he sido duro lo he  sido por defensa propia, como lo sería con un animalito  venenoso. Usted está en el secreto de algunos casos. 

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Cuando mi sobrina Victoria decidió entrar en vida  religiosa, su madre, su padre, toda su y mi familia quisieron  evitarlo menos mi hermano Eustaquio y yo. Yo fui quien se  puso decididamente de su parte, escribí una carta a sus  padres y ella se fue al convento. Porque yo respeto el ideal de  cada persona cuando se ve que es un ideal y lo respeto porque  creo que un ideal es lo mismo que otro y si no no sería un ideal  y todos los ideales nos llevan a dios. Si todos tuviéramos un  dios ideal interior propio todos seríamos felices y esa felicidad  colectiva sería la divinidad verdadera, lo edénico. Las  religiones, lo dijo Goethe ¡y qué bien dicho! son ideales  colectivos para acoger a quienes no tienen un ideal propio. El  ideal propio es la salvación del hombre en dios, en gracia, en  conciencia. No hay dios superior a la conciencia porque en  último caso la conciencia es la que encuentra a dios.  

(Archivo familiar de los Herederos de Zenobia-Juan Ramón Jiménez. Con  licencia de Dña. Carmen Hernández-Pinzón, representante de la Comunidad de  Herederos. Publicada en Cuadernos Hispanoamericanos, números 376-378,  1981, en Homenaje a Juan Ramón Jiménez). 

 INMANENTE

Del lat. tardío immănens, -entis, part. pres. act. de immanēre ‘permanecer en’.

adj. Fil. Que es inherente a algún ser o va unido de un modo inseparable

 a su esencia, aunque racionalmente pueda distinguirse de ella

Todas las cosas de la vida debemos hacerlas con amor y  por amor al prójimo también cuando el prójimo quiere ser  amable y amado, porque dios está en el prójimo y recibe el  amor que le damos al prójimo. Que cada prójimo tenga a su  dios es lo natural, ya que dios es una palabra, un nombre que  se pone a lo que dios es y cada uno puede creer que es lo que  es a su manera. Y el prójimo si tiene conciencia es digno de  tanto respeto como dios. Cuando no tiene conciencia debe  tratársele como se trata a una cosa, un árbol, por ejemplo, y  esto no quiere decir que el trato deba ser desagradable. Yo  suelo ser bueno con el prójimo y si a veces he sido duro lo he  sido por defensa propia, como lo sería con un animalito  venenoso. Usted está en el secreto de algunos casos. 

Cuando mi sobrina Victoria decidió entrar en vida  religiosa, su madre, su padre, toda su y mi familia quisieron  evitarlo menos mi hermano Eustaquio y yo. Yo fui quien se  puso decididamente de su parte, escribí una carta a sus  padres y ella se fue al convento. Porque yo respeto el ideal de  cada persona cuando se ve que es un ideal y lo respeto porque  creo que un ideal es lo mismo que otro y si no no sería un ideal  y todos los ideales nos llevan a dios. Si todos tuviéramos un  dios ideal interior propio todos seríamos felices y esa felicidad  colectiva sería la divinidad verdadera, lo edénico. Las  religiones, lo dijo Goethe ¡y qué bien dicho! son ideales  colectivos para acoger a quienes no tienen un ideal propio. El  ideal propio es la salvación del hombre en dios, en gracia, en  conciencia. No hay dios superior a la conciencia porque en  último caso la conciencia es la que encuentra a dios.  

(Archivo familiar de los Herederos de Zenobia-Juan Ramón Jiménez. Con  licencia de Dña. Carmen Hernández-Pinzón, representante de la Comunidad de  Herederos. Publicada en Cuadernos Hispanoamericanos, números 376-378,  1981, en Homenaje a Juan Ramón Jiménez). 

 INMANENTE

Del lat. tardío immănens, -entis, part. pres. act. de immanēre ‘permanecer en’.

adj. Fil. Que es inherente a algún ser o va unido de un modo inseparable

 a su esencia, aunque racionalmente pueda distinguirse de ella

‘NATURAL KILLER’

Filed under: INFECCIONES E INFLAMACION,INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 16:12

‘NATURAL KILLER’ SU APLICACIÓN

La célula NK (del inglés Natural Killer), asesina natural o célula asesina es un linfocito, y un componente importante del sistema inmunitario innato para la defensa del organismo. Su función es la destrucción de las células infectadas y de las células cancerosas, además de regular las respuestas inmunitarias. No son células fagocíticas, destruyen las células a través del ataque a su membrana plasmática causando la citolisis.
Se cree que estas células detectan a la célula diana por reconocimiento del glicocálix anómalo. También se cree que las reconocen cuando las células infectadas o tumorales pierden la MHC de clase I, las cuales inhiben la acción de las células NK.

Anatomía microscópica

 

Linfocito NK mostrando su superficie vellosa típica. Microscopio electrónico de barrido.

Con el microscopio óptico se ven como linfocitos llenos de gránulos citoplasmáticos por lo que se conocían como células LGG (Linfocito Grande Granuloso). Morfológicamente son casi indistinguibles a los linfocitos grandes excepto por los gránulos que contienen.

Célula NK (en la mitad inferior) con sus gránulos líticos característicos. Unión de membranas plasmáticas de la célula NK con su célula blanco (en el tercio medio). Microscopio electrónico de transmisión.

Con el microscopio electrónico se caracterizan por sus gránulos y la estructura de los mismos. Los gránulos líticos que se encuentran en el citoplasma de la célula NK, son lisosomas secretores. Esto significa que presentan características tanto del compartimento celular lisosómico, como de la maquinaria secretora especializada de la célula NK. El resultado es un orgánulo de doble función, una función especializada en actividades destructivas debido a sus propiedades lisosómicas y además una función secretora asociada.1

Fisiología

No expresan un receptor de membrana especial de los linfocitos, el receptor de linfocito T (TCR) que es el receptor de membrana característico de los linfocitos T, tampoco expresan el BCR (receptor característico de los linfocitos B), ni CD3 (que es una molécula que hace parte del complejo del receptor TCR), etc. También se las conoce como célula nula. Además, no madura en el timo, como lo hacen los linfocitos T. Se desarrolla en la médula ósea y como ya se había mencionado, no posee los marcadores de superficie característicos de los linfocitos B y T.
Tampoco expresan marcadores celulares fenotípicos que tradicionalmente identifican al resto de las subpoblaciones de linfocitos. En sus membranas sólo expresan CD2CD16 y LFA-1, diferenciándolas de los linfocitos T que siempre son CD3+ y CD16. Se localizan principalmente circulando en sangre y en el bazo, rara vez en otros tejidos. Otro marcador usado para identificar a las células NK es el CD56.

Funciones]

Sinapsis inmunológica entre un linfocito NK arriba en rojo y su célula objetivo en verde.

Esquema que muestra la interacción del patógeno con los Linfocitos T CD8+ y las células NK (en inglés)

Los linfocitos granulares NK, son identificados por su habilidad para reconocer y matar células tumorales o infectadas por virus y bacterias, sin necesidad de antígeno sensibilizante.2

Las células asesinas NK, tienen la capacidad de diferenciar las células infectadas por un virus, o las células tumorales que han sufrido transformaciones malignas. Son capaces de identificar qué células son propias del hospedador y cuales son foráneas.
Esto pasa gracias a que los receptores de membrana de la célula asesina detectan la presencia de las MHC de clase 1 en este tipo de células dañadas y receptores inhibidores en células sanas. Este sistema sencillo de reconocimiento de las células sanas y de las células dañadas es muy eficaz.

Sinapsis inmunológica NK

Sinapsis inmunológica NK, vista desde la célula objetivo. Ubicación de las diferentes dominios supramoleculares. El eje Z muestra el espesor completo de la célula NK, con la disposición cortical del centro organizador de microtúbulos o MTOC (en azul) y de los gránulos líticos. Microscopio confocal.

La citotoxicidad requieren de una zona de contacto intercelular estrecho, entre la célula NK y su célula objetivo; esta zona es la sinapsis inmunitaria, a través de la cual pueden liberarse moléculas para desencadenar la citolisis.3
Esta interfase NK especializada, está finamente regulada, porque es crítica para el proceso de citotoxicidad, pero también para la inhibición, la regulación y la co-estimulación inmunológicas.4

Receptores activadores

Los receptores de activación de células NK se acumulan mediante un proceso dependiente de actina en las sinapsis inmunes citotóxicas, donde proporcionan señales sinérgicas que desencadenan las funciones efectoras de células NK.

Sinapsis inmunitaria NK, pueden ser tanto activadoras (célula NK#2), como inhibidoras (célula NK#1) con sus células blanco (221). Imagen izquierda contraste de fase; imagen derecha: inmunofluorescencia las diferencia por colores.

Receptores inhibidores

En contraste, los receptores inhibidores de las células NK, la familia de receptores MHC tipo I (KIR), se acumulan en las sinapsis inmunes inhibitorias, bloquean la dinámica de actina y evitan la fosforilación dependiente de actina de los receptores de activación. De esa manera la capacidad citotóxica queda bloqueada.5

Además de este sistema liberan interferón y otras citocinas para desencadenar su respuesta inespecífica y destruir la célula que ha expulsado dicha sustancia, al verse atacada por una acción vírica. El reconocimiento de células diana induce a la movilización de gránulos hacia el sitio de contacto, los cuales contienen granzimas y perforinas. Estas proteínas forman un complejo, junto con una tercera proteína que actúa como carrier, el cual es endocitado por la bacteria. Esta endocitosis esta mediada por el receptor manosa 3-fosfato. Las perforinas desestabilizan la membrana del endosoma, liberando a las granzimas, que inducen apoptosis celular

Activación

La célula NK (en rojo), provoca la citolisis de una célula de cáncer de mama. En este ejemplo el proceso dura 6 horas (360 minutos).

Las células NK se activan por interferones, los cuales son producidos por las células infectadas por virus (es un proceso feed-back). También se activan por otras citocinas: las interleucinas-2, las cuales se forman en los linfocitos T activados.2


Una vez que el sistema inmunitario específico se ha activado, los anticuerpos tienen un papel de activación de las células NK, pues éstas también tienen función citotóxica (tóxicas para la célula). Las células NK poseen receptores específicos para la región Fc de la inmunoglobulina G (FcγRIII). Cuando una célula está infectada por virus, los antígenos de éstos, se presentan en la superficie de la célula infectada y los anticuerpos unidos a la NK, a su vez se unen a la célula infectada.

A las células NK activadas por interleucinas-2 en laboratorio, se las denomina células LAK.

Una nueva aplicación de estas células, amplian su utilidad.

‘NATURAL KILLER’ PERMITIRÍA ELIMINAR LA INFECCIÓN POR VIH

Un estudio liderado por los grupos de investigación en Enfermedades Infecciosas y CIBBIM-Nanomedicina. Nanopartículas Farmacocinéticas del Valle de Hebrón Instituto de Investigación (VHIR) ha demostrado, mediante una nueva técnica que utiliza nanopartículas, que la activación de las células natural killer (NK) del sistema inmunitario ayudaría a eliminar los reservorios del virus del VIH en las células infectadas.

En el trabajo, publicado en la revista Nano Today, colaboran el Servicio de Otorrinolaringología del Hospital Universitario Valle de Hebrón, el grupo de investigación Nanopartículas Inorgánicas del Instituto Catalán de Nanociencia y Nanotecnología (ICN2), la Universidad Autónoma de Barcelona, el IrsiCaixa y el Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP).

En el caso de las células infectadas por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), «las NK juegan un papel clave en su eliminación y se encuentran especialmente activas al inicio de la infección. Sin embargo, al tratarse de una infección crónica, con el paso del tiempo, las células NK dejan de responder bien, se agotan».

“Sabemos que las natural killer son muy importantes en la lucha contra el VIH, así que nuestro objetivo es encontrar nuevas terapias que potencien su actividad para que vuelvan a actuar como en el inicio de la infección”,. En concreto, los investigadores se focalizan en la actividad citotóxica de las NK que es dependiente de anticuerpos, es decir, utilizan anticuerpos para dirigir a las NK hacia las células infectadas y que las eliminen.

Para reactivar las células natural killer, los investigadores han desarrollado nanopartículas que contienen dos tipos de anticuerpos. Uno de los tipos reconoce la proteína CD16, que se encuentra en la superficie d las células NK, y el otro tipo reconoce la proteína gp120 que expresan las células infectadas y ayudan a que las NK se activen de forma más eficaz y eliminen la infección.

“Como novedad, hemos conseguido diseñar unas nanopartículas polarizadas, es decir, los anticuerpos que son iguales se agrupan en dominios concretos encima de la superficie de la partícula (por un lado, los anti-CD16 y, por el otro, los anti-gp120). Esto favorece la unión a las proteínas que nos interesan y dirigimos mejor la respuesta inmunitaria”, destaca Víctor Puntes, jefe del grupo CIBBIM-Nanomedicina y Nanopartículas Farmacocinéticas del VHIR, jefe del grupo de Nanopartículas Inorgánicas del ICN2 e investigador ICREA.

Mediante esta tecnología, los resultados del estudio muestran que las células natural killer son capaces de poner en marcha un respuesta citotóxica hacia las células infectadas y eliminar los reservorios celulares de VIH en cultivos de células sanguíneas y de tejido linfoide humano.

“Las NK, permiten eliminar las células infectadas con VIH”.  

De cara a investigar su potencial uso en la clínica, ahora el grupo de Enfermedades Infecciosas del VHIR trabaja en la búsqueda de anticuerpos biespecíficos, capaces de reconocer a la vez tanto las células infectadas como las natural killer para facilitar esta unión. En este caso no se utilizarán nanopartículas para facilitar el proceso de traslado hacia la clínica, y se probará la eficacia para eliminar las células infectadas por parte de estos anticuerpos tanto en cultivos celulares como en ratones.

Innovación en nanotecnología

Valle de Hebrón explica que «en los últimos años, el interés en la investigación sobre las aplicaciones médicas de la nanotecnología ha crecido exponencialmente. Desde los años 80, los investigadores han trabajado para conseguir nanopartículas donde unir diferentes tipos de anticuerpos que reconozcan proteínas concretas. Sin embargo, hasta ahora no se había demostrado que era posible crear nanopartículas de oro polarizadas con dominios de anticuerpos diferenciados, es decir, donde cada tipo de anticuerpo se agregue con los que son iguales a él. Es lo que se llama adsorción cooperativa. Hasta ahora, los anticuerpos se colocaban al azar sobre la partícula».

“La adsorción cooperativa, que permite crear nanopartículas polarizadas, se había visto en partículas y superficies más grandes. En el caso de partículas tan pequeñas, creíamos que era posible, pero es la primera vez que se demuestra en la práctica”,.

Para hacerlo posible, los investigadores han diseñado una metodología de formación de las nanopartículas que requiere unas condiciones muy concretas y controladas. Así, han conseguido tener nanopartículas polarizadas con dos tipos de anticuerpos separados en el espacio que permitan aumentar la eficacia de las uniones a las células de interés.

Las nanopartículas polarizadas se han utilizado, en este caso, para el estudio de la unión entre las células natural killer y las células infectadas por VIH. Sin embargo, esta tecnología podría convertirse en una nueva plataforma de investigación con un gran abanico de aplicaciones, como por ejemplo el cáncer. En este caso sería, por lo tanto, una estrategia de inmunoterapia que dirigiría las células del sistema inmunitario hacia las células tumorales.

Referencias

 Orange, JS (2008). «Formation and function of the lytic NK-cell immunological           synapse»Nat Rev Immunol. 8 (9): 713-725. Consultado el 5 de marzo de 2018.

 Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang S W (2017). «Dynamics of Natural Killer Cells Cytotoxicity in Microwell Arrays with Connecting Channels»Front. Immunol. Consultado el 5 de marzo de 2018.

 Alice CN, Brown ACN, Oddos S, Dobbie IM, Alakoskela J-M, Parton RM, Eissmann P, et al. (2011). «Remodelling of Cortical Actin Where Lytic Granules Dock at Natural Killer Cell Immune Synapses Revealed by Super-Resolution Microscopy.»PLoS Biol 9 (9): e1001152. Consultado el 10 de marzo de 2018.

 Mace ME, Dongre P, Hsu H-T, SinhaP, James AM, Mann SS, Forbes LR, Watkin LB, Orange JS (2014). «Cell biological steps and checkpoints in accessing NK cell cytotoxicity». Immunology and Cell Biology (Revisión) 92: 245-255. doi:10.1038/icb.2013.96.

 Schleinitz N, March ME, Long EO. (2008). «Recruitment of Activation Receptors at Inhibitory NK Cell Immune Synapses»PLoS ONE 3 (9): e3278.

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20 febrero 2021

HIPOXIA Y REGENERACION CELULAR

Filed under: ANATOMIA,General — Enrique Rubio @ 20:31

EL DÉFICIT DE OXÍGENO ESTIMULA LA FORMACIÓN DE NUEVAS NEURONAS

Hipoxia funcional en el cerebro: imagen que muestra la corteza y el hipocampo de un ratón con hipoxia inducida (déficit de oxígeno). Pueden apreciarse las neuronas hipóxicas en verde y con puntos rojos. Crédito: Instituto Max Planck de Medicina Experimental.

El déficit de oxígeno mientras se realiza actividad física o mental puede ser altamente perjudicial para todo el cerebro, desembocando en daños neuronales irreparables. Sin embargo, un nuevo estudio ha descubierto que una disminución controlada del oxígeno genera efectos positivos, estimulando el desarrollo de nuevas células cerebrales y favoreciendo sus conexiones o sinapsis.

Un grupo internacional de investigadores liderado por especialistas del Instituto Max Planck de Medicina Experimental en Gotinga, Alemania, ha demostrado en ratones que la ACTIVIDAD FÍSICA Y MENTAL EXIGENTE DESENCADENA UNA “HIPOXIA FUNCIONAL” O DÉFICIT DE OXIGENO, QUE SI ES CONTROLADA EFICAZMENTE PODRÍA TENER CONSECUENCIAS POSITIVAS EN TODO EL CEREBRO.

Según una nota de prensa, la hipoxia controlada logra estimular el crecimiento de nuevas sinapsis y neuronas, tanto en regiones específicas del cerebro, como el hipocampo, asi como en la totalidad de la estructura cerebral. Los científicos creen que este fenómeno podría explicar en parte los beneficios que conlleva la actividad física y mental durante la vejez, retrasando los efectos del envejecimiento en el cerebro.

Hipoxia controlada

En la investigación, publicada recientemente en la revista Molecular Psychiatry, los científicos sometieron a diferentes exigencias a un grupo de ratones modificados genéticamente. Los roedores debían concentrarse para correr sobre ruedas especialmente preparadas. Cuando se producía un déficit de oxígeno, un tinte fluorescente se activaba a partir de una proteína introducida, haciendo visible los cambios en las imágenes cerebrales.

Al comparar los resultados obtenidos en el grupo de estudio con otros ratones que no desarrollaron actividad física y mental, los científicos comprobaron que los roedores con hipoxia inducida mediante el ejercicio mostraban una activación del factor de crecimiento eritropoyetina (Epo) en el cerebro.

Dicho proceso se conoce por su efecto estimulante sobre los glóbulos rojos, pero al mismo tiempo promueve la formación de células nerviosas y su interconexión en el cerebro en forma de sinapsis. Además, los especialistas constataron que las neuronas eran especialmente beneficiadas por el efecto estimulante, mucho más que sus células auxiliares o gliales.

Cambios locales e integrales

La hipoxia controlada que se genera a partir de un desafío cognitivo o motor produce cambios en todo el cerebro, pero las neuronas “hipóxicas” se desarrollaron en mayor medida en el hipocampo. Más allá de esta ventaja localizada, los resultados muestran un modelo integral de neuroplasticidad, según los especialistas.

Esto quiere decir que una actividad neuronal asociada a una tarea específica desencadena una hipoxia leve como respuesta local concreta en diferentes regiones cerebrales, así como un efecto integral en todo el cerebro, que comprende neuronas y células no neuronales.

Aplicaciones

Teniendo en cuenta que la actividad física y mental promueve distintos procesos que logran mejorar la función cerebral global, incluyendo el estado de ánimo y el bienestar emocional, el hallazgo de este grupo de neurocientíficos podría desembocar en nuevas instancias terapéuticas a partir de los beneficios de la hipoxia controlada.

Ahora, los expertos trabajan en la adaptación del modelo desarrollado en roedores para que puede ser probado en seres humanos. Piensan aplicarlo a un grupo de estudio enfocado en una actividad concreta: los ejercicios con bicicletas estáticas.

Si se logran comprobar los mismos cambios en el ser humano, el nuevo enfoque podría ser especialmente importante para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, pero al mismo tiempo podría ayudar a retrasar los efectos del envejecimiento en el cerebro en personas de edad avanzada e, incluso, funcionar como un potenciador de la actividad cerebral en personas jóvenes y sanas.

Referencia

Hippocampal neurons respond to brain activity with functional hypoxia. Umer Javed Butt et al. Journal Molecular Psychiatry (2021).DOI:https://doi.org/10.1038/s41380-020-00988-w

 Pablo Javier Piacente

SOBRE EL COVID-19

Filed under: General,INFECCIONES E INFLAMACION — Enrique Rubio @ 20:14

Un ‘software’ explica el mecanismo molecular de la covid.

Los adelantos sobre el virus, de manera abreviada, facilitan sin duda el conocimiento. No se que va a pasar en el futuro, pero lo que parece es que se esta simplificando la informacion

El programa, desarrollado en Andalucía, se basa en datos genómicos para observar cómo se desarrolla el virus y sus consecuencias en todo el organismo.

Joaquín Dopazo,

Investigadores del Área de Bioinformática Clínica de la Fundación Progreso y Salud, de la Consejería de Salud y Familias de la Junta de Andalucía, han desarrollado una herramienta informática que permite conocer en detalle el mecanismo de la covid-19 y predecir el efecto de intervenciones en su evolución y también en las consecuencias que desencadena la infección en el organismo. El trabajo ha sido publicado en la revista científica Biodata Mining.

El grupo de investigación, liderado por Joaquín Dopazo, director del área, ha desarrollado un  software que opera directamente sobre el mapa de la enfermedad, en cuyo desarrollo participaron activamente junto a otros 150 investigadores de 25 países. Este software permite introducir datos genómicos de los pacientes y observar cómo se desarrolla la enfermedad y sus consecuencias en todo el organismo.

Según Dopazo, el programa informático «permite estudiar qué está pasando, pero también cómo podemos intervenir para frenar el virus», desarrollando así alternativas terapéuticas. «El valor de este trabajo está, fundamentalmente, en que la comunidad investigadora puede utilizarlo para observar todas las reacciones que se producen con la enfermedad a nivel individual, abriendo un campo de conocimiento que nos permita tener más detalles de la covid y su comportamiento de forma más personalizada», asegura el director de la Fundación.

Conocer las moléculas con medicina de sistemas

«La Radiología ha sido el tercer pilar en el diagnóstico de la Covid-19»

Científicos del CSIC optimizan un algoritmo aplicable en la búsqueda de fármacos

Explican un mecanismo que forma trombos en la covid

La herramienta, de acceso gratuito (disponible en http://hipathia.babelomics.org/covid19/), no sólo proporciona una vista detallada de los mecanismos de invasión viral y las consecuencias en la célula, sino que también tiene potencial en la búsqueda de tratamientos antivirales eficientes.

Herramientas previas

Este grupo de investigación ya ha desarrollado diferentes herramientas que permiten indagar sobre la infección por covid o sobre las consecuencias que ocasiona en el organismo. 

Recientemente han identificado hasta 300 dianas terapéuticas sobre las que actúan 600 fármacos que están actualmente en el mercado y que son susceptibles de actuar sobre el propio proceso de la infección o sobre los mecanismos alterados por esta. Este trabajo de investigación, publicado en la revista Signal Transduction and Targeted Theraphy, se basa en un sistema de machine learning.

nueva expresión de la covid-19 exclusiva de los niños

Pediatría – Estudio multicéntrico español publicado en ‘Critical Care’

Un estudio multicéntrico español ha analizado exhaustivamente las características, síntomas y evolución del síndrome inflamatorio multisistémico (SIM).

Rafael González Cortés, intensivista de la UCI pediátrica del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid.

Raquel Serrano Vie, 19/02/2021 – 17:00

El síndrome inflamatorio multisistémico en niños no es un factor de riesgo para ventilación mecánica

La OMS investiga el síndrome inflamatorio multisistémico en niños con covid-19

Asocian el coronavirus con enfermedades neurológicas

En la primera oleada de la pandemia originada por el virus SARS-CoV-2 aparecía, entre los niños de todo el mundo afectados por la infección, un cuadro son síntomas muy similares a los de la enfermedad de Kawasaki que disparó las alertas sanitarias. Sólo afectaba a la población infantil y, por su sintomatología, solía requerir asistencia en críticos.

Poco a poco, la experiencia clínica y los estudios que se han ido realizando han puesto nombre y apellidos a esta manifestación: síndrome inflamatorio multisistémico (SIM) y han ido comprobando que se trata de una manifestación tardía de la covid-19 en niños que, afortunadamente, y a pesar de su gravedad inicial, remite con los cuidados adecuados. A pesar de todo, este nuevo síndrome post-covid-19 ha seguido generando inquietud entre profesionales y padres, por lo que sigue siendo el objetivo de numerosas investigaciones. 

Una de ellas es la que acaban de presentar los profesionales de la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid, que han coordinado un estudio, publicado en Critical Care, sobre la infección por SARSCoV-2 y los pacientes pediátricos críticos, con importantes y sólidos hallazgos sobre la asociación entre el síndrome inflamatorio multisistémico y la covid-19 y  promovido por la Sociedad Española de Cuidados Intensivos Pediátricos (SECIP).

En este trabajo se han analizado los datos de 74 pacientes registrados entre el 1 de marzo y el 15 de junio de 2020, correspondientes, por tanto, a la primera ola de la pandemia. La manifestación grave más frecuente de la infección por SARS CoV-2 en niños que precisan UCI fue el síndrome inflamatorio multisistémico que se dio en 45 pacientes, lo que supone el 61% del total.

Claras diferencias con los adultos 

“Es una enfermedad asociada al SARS-CoV-2 que se ha descrito solo en niños, constituyendo una expresión nueva de la enfermedad muy diferente de las manifestaciones observadas en adultos críticos, que mayoritariamente cuadros de dificultad respiratoria severa,” explica Rafael González, intensivista de la UCI pediátrica del citado hospital e investigador principal junto a Amaya Bustinza, María Slöker y Jesús Lopez-Herce, jefe de este servicio.

El síndrome inflamatorio multisistémico asociado a coronavirus se caracteriza por la aparición de un cuadro generalizado de fiebre elevada y persistente acompañado en muchas ocasiones de síntomas digestivos (dolor abdominal, sobre todo) y alteraciones cardiovasculares de diversa gravedad, pudiendo llegar a presentar ‘shock’ con fallo circulatorio severo. Además, suele asociarse en pacientes que presentan alteraciones cutáneas y oculares, en forma de conjuntivitis.

El estudio describe las diferencias que existen entre los pacientes que ingresan por síndrome inflamatorio de los demás pacientes pediátricos que acuden por otros cuadros relacionados con SARS-CoV-2. Los pacientes con síndrome inflamatorio son de mayor edad, en torno a los 8 años, estando el 90% por encima de los 4 años, presentan con menor frecuencia afectación respiratoria, ya que solo el 25 % tiene síntomas catarrales previos y menos del 15% advierte dificultad respiratoria al ingreso, según los resultados del estudio en el que también han participado 47 UCIS pediátricas españolas. 

Según González, otra de las diferencias es que los pacientes con síndrome inflamatorio no suelen tener antecedentes médicos importantes, puesto que el 80% estaban previamente sanos, mientras que los pacientes que precisaron ingreso por otros cuadros vinculados al SARS-CoV-2 presentaban enfermedades importantes previas, en el 50% de los casos.

Evolución favorable

Los datos confirman lo que se ha observado en otros países: es muy reducido el número de niños que precisan ingreso en unidades de cuidados intensivos en relación con la infección por SARS-CoV-2 y, en general, tienen una buena evolución y baja mortalidad, en torno al 3%, aunque de manera específica suelen precisar más frecuentemente medicación de soporte cardiovascular, hasta el 65% del total. Sin embargo, sólo un 15% precisan ventilación mecánica en comparación con el 40% del resto de pacientes pediátricos que ingresan por otros cuadros relacionados por SARS-COV-2 sin síndrome inflamatorio.

González detalla además que los pacientes con síndrome inflamatorio presentan bajas cifras de linfocitos respecto a otras células del sistema inmune, existiendo, además, una producción aumentada de proteínas proinflamatorias. Se ha observado además que tan sólo un 40% de los pacientes ingresados con síndrome inflamatorio presentaban PCR frente a SARS-CoV-2 positiva y ente los que presentaban negativa, un 65% tenían anticuerpos frente al virus”.

El estudio refleja que existe un desfase temporal de unas cuatro semanas entre el pico de mayor incidencia de la covid-19 y la aparición de estos casos inflamatorios, lo que «plantea la hipótesis de que pueda estar causado por una reacción tardía del sistema inmunitario de los niños a una infección previa por SARSCov-2. Los datos se irán actualizando ya que el registro continúa abierto y se están incluyendo nuevos pacientes correspondientes a los ingresos acontecidos en la segunda oleada». 

Referencias

Joaquín Dopazo, director del Área de Bioinformática Clínica de la Fundación Progreso y

20/02/2021 – 11:16

18 febrero 2021

Oliver Saks

Filed under: NOTABLES — Enrique Rubio @ 21:15

Oliver Saks El ‘abominable’ Oliver Sacks: culturista, drogadicto, motero y gay atormentado, así Un emocionante documental de reconstruye el viaje de la oscuridad a la luz que protagonizó el científico londinense

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Oliver Sacks de joven

Oliver sacks fue un hombre genial sus libros nos alegraron la vida a todos su película despertares parecía conquistar la salud del coma. Cuando escribe el hombre que confundió a su mujer con un sombrero, no quiere decir exactamente eso sino algo que se le parece y así un poco * sí pero no  son sus libros*. Su libro musicofilia es genial y está lleno de la pasión que Saks sentía por la música. Pero en él incluye desde alteraciones epilépticas temporales a cuadro psiquiátricos difíciles de componer.

Creo que el dr. Saks era un hombre genial muy atrevido que le metía mano a todo y que me explicó su éxito social porque era encantador en el campo social y por qué si no sabía algo muy bien se lo inventaba pero muy elegantemente.

En mi opinión pese a que escribió libros muy interesantes y muy cotizados por el gran público, no introduzco yo a Sacks en el campo de los científicos,  sí un buen divulgador.  

Él cuenta que cuando su madre se enteró de su homosexualidad le dijo, preferiría que no hubieras nacido. Le debió sentar de manera fina.

Transcribo el articulo sobre este personaje que escribe Ric Burns, porque me parece , que lejos de ser un amargado, se lo paso muy bien

“Eres abominable”. Así reaccionó la madre de Oliver Sacks cuando se enteró de la homosexualidad del joven muchacho. Una mujer ilustrada, una doctora reputada, pero la crueldad y los resabios oscurantistas represaliaron a su hijo en el umbral de la mayoría de edad. Pensaba ella que era un castigo injusto sobre la familia. Y que ya habían padecido los Sacks suficiente castigo cuando sobrevino el diagnóstico de esquizofrenia del hijo mayor. Yahveh se vengaba de una familia judía de médicos de clase media. Y se relamía en la “enfermedad” del heredero más prometedor y más brillante. No defraudó Oliver Sacks las expectativas. Las trascendió todas, hasta el extremo de convertirse en una luminaria del humanismo, de la ciencia y de la literatura, pero el documental póstumo que acaba de estrenarse a iniciativa de Ric Burns -‘Oliver Sacks: una vida’ (Filmin)- indaga en el camino de supervivencia al que tuvo que enfrentarse el sabio londinense.

Oliver de mayor

Tráiler de ‘Oliver Sacks: una vida’

Murió en 2015 víctima de un cáncer. Y lo hizo sereno y hasta enamorado de un varón más joven in extremis, pero no se explica la recompensa de la luz sin haber recorrido las sombras de la oscuridad. Y sin los pormenores biográficos de un hombre atormentado y angustiado que buscó remedio en el culturismo, la velocidad de moto, las drogas y el celibato: hasta 32 años permaneció Sacks sin mantener relaciones sexuales en su vida adulta. Pensó que encontraría la paz en la California de las libertades. Y creyó que la distancia transoceánica con su madre aliviaría la incomprensión. No sucedió así. Oliver Sacks era un neurólogo empático y eficiente con sus pacientes. Y un pésimo enfermo consigo mismo, de tal manera que reaccionó al miedo y a la vergüenza consumiendo anfetaminas, levantando pesas como un campeón búlgaro y transcurriendo horas y horas -hasta 36- a bordo de una BMW cuyas ruedas describían kilómetro a kilómetro el camino de su huida, de su fuga, incitando un accidente fatal.

Sacks era un neurólogo eficiente con sus pacientes y un pésimo enfermo consigo mismo Al menos hasta que cayó en sus manos un libro antiguo -‘Migraña’, de Edward Liveing (1870)- y se puso en manos de un terapeuta a mediados los años 70. Comenzó entonces su largo periodo de sanación y de auto-conocimiento. Sacks era un observador. De los demás y de sí mismo. Un astrónomo del cerebro humano, más o menos como si las conexiones neuronales representaran el mapa de la bóveda celeste. Y no es que remediara la desgracia genética de la migraña, pero su instinto científico, su clarividencia humanística y sus cualidades narrativas predispusieron un mayor conocimiento -y una mejor respuesta terapéutica- a las relaciones entre el cerebro y la mente, la biología y la biografía.

¿Qué se siente al ser yo?

Conciencia. Puede que no exista otro sustantivo indagatorio que resuma mejor el trabajo de Oliver Sacks. Aprender y aprehender lo que somos. Lo que nos ocurre. ¿Qué se siente al ser yo? Nos pregunta e indaga el difunto científico. La pregunta puede responderse desde la plenitud de las facultades, pero también desde los trastornos de nuestro cerebro. Inducidos por las drogas. Torturados por la enfermedad. Y arrinconados en el letargo o la vida vegetativa. Sacks viajó a la mente de las personas diferentes para demostrar que no lo eran tanto. Diferentes como él mismo, que no sabía reconocer los rostros ajenos. Prosopagnosia, se llama la enfermedad. Diferentes como Madelaine, que percibía sus manos como bolas de masa de harina. Diferentes como aquel paciente cuya memoria se consumía cada minuto. Y nos acordamos de ‘Memento’. Diferente como los sujetos que padecen de amusia, o sea, la incapacidad para apreciar la música. Nabokov era uno de ellos. El Che Guevara también. O diferentes como los que, al contrario, convirtieron la música en su expresión única de realización. Sacks viajó a la mente de las personas diferentes para demostrar que no lo eran tanto.  Le sucedió a Tony Ciccoria, un cirujano americano cuya vida cambió al partírsela un rayo. Y no es una metáfora, sino el origen metereológico, tesliano, de un accidente que lo poseyó eléctricamente hasta el extremo de impedirle cultivar cualquier otra faceta de la existencia que no se concibiera entre las 88 teclas del piano. No las conocía de antes. No sabía tocar, pero se desenvolvía como un maestro. Oliver Sacks nunca fue el director del circo humano. Ni las criaturas extremas a las que trató concretaron un tratado de la anomalía al antojo de Borges o de Edgar Allan Poe. Al contrario, las instaló en las fronteras fabulosas de la ciencia y el arte, la psicología y la fisiología, la belleza y la imaginación, y la conciencia, otra vez la conciencia, reivindicando la ficción como estímulo absoluto de nuestras vidas. Porque la memoria no es un disco duro, sino un ejercicio continuo de reelaboración y de creatividad. Él mismo recuerda haber vivido con intensidad en Londres un feroz bombardeó alemán. Pero no era posible. Porque no estuvo allí cuando se produjo. ¿Qué mejor manera de recelar de las convenciones?

Maldiciones

Pesaron sobre él como antiguas maldiciones. Porque era un judío no practicante. Y porque tuvo que ocultar y hasta ocultarse a sí mismo su propia homosexualidad. Lo que no ocultó fue su cáncer terminal. Ni motivos había para hacerlo. Mucho menos la vergüenza. “Por encima de todo -decía, he sido un ser con sentidos, un animal pensante, en este maravilloso planeta y esto, en sí, ha sido un enorme privilegio y una aventura”. Abominable Oliver, le dijo su madre. Aquella maldición bien pudo haberlo destruido. Y estuvo cerca de conseguirlo. Estableció las condiciones de una vida a contracorriente. Y no solo por la discriminación, sino por los recelos de la comunidad científica hacia sus hallazgos inverosímiles. No digamos cuando empezaron a cantar los mudos y a bailar los paralíticos. Sacks molestaba porque vendía muchos libros. Y porque sabía contar las cosas Sí, hizo falta el éxito cinematográfico de ‘Despertares’ para que los colegas del demiurgo londinense se avinieran a reconocer el mérito que suponía haber encontrado un punto de luz en la oscuridad del mapa neuronal. Sacks molestaba porque vendía muchos libros. Y porque sabía contar las cosas. No las trivializaba. Las revestía del poder de la narración. Terapéutico. Literario. Y así fue como su propia biografía -su propia biología- encontró el camino de la redención. Llegó a tiempo de enamorarse. Y lo hizo después de haber cruzado el umbral de los setenta años. Se llamaba Billy. Se llama Billy.

El Dr Saks, me parece un señor muy interesante y listo que aprovecho su vida

17 febrero 2021

VACUNAS PARA PACIENTES CON COVID-19

Filed under: General — Enrique Rubio @ 21:39

VACUNAS PARA PACIENTES CON COVID-19

Este artículo me lo envía mi querido amigo Julián López Delgado profesor de pediatría en Sevilla, persona muy erudita a la que tengo un gran afecto y lo copio porque me parece de interés, para saber como son las vacunas utilizadas en el Covid-19

Como parte de la iniciativa COVID-NMA, estamos identificando todos los ensayos controlados aleatorios (RCT) de la vacuna COVID-19.

A continuación, puede acceder a

Un cuadro con las características generales y el riesgo de evaluación de sesgo para todos los RCT identificados.

Una síntesis con parcelas forestales y un resumen de la tabla de hallazgos/perfil de evidencia incluyendo ensayos de fase 2-3. Para la vacuna (dosis y calendario) evaluada en ensayos de fase 2-3, los resultados disponibles para la misma vacuna (dosis y calendario) en el ensayo de fase 1-2 también se incluirán en la síntesis.

Cabe destacar: Para el riesgo de evaluación del sesgo, estamos considerando el «efecto de la asignación a la intervención», que podría no ser el análisis planificado e informado por los investigadores. En consecuencia, cuando los investigadores planeaban evaluar e informar del efecto «por protocolo», el riesgo de sesgo para el dominio 2 puede evaluarse como «algunas preocupaciones». Nos ponemos en contacto con los investigadores para obtener los resultados del análisis de la intención de tratar.

COMPARACIONES DE TRATAMIENTO

Informamos debajo de las parcelas forestales para las principales comparaciones de tratamiento.

Por favor, elija una Comparación de Tratamiento:

Virus inactivado

Vector viral no replicante

ChAdOx1 vs MenACWY (Universidad de Oxford/AstraZeneca )

Gam-COVID-Vac rAd26-S/rAd5-S vs Placebo (Instituto de Investigación Gamaleya de Epidemiología y Microbiología)

Vacuna basada en ARN

BNT162b2 vs Placebo (BioNTech/Fosun Pharma/Pfizer )

mRNA-1273 vs Placebo (ModernaTX)

INFORMES DE ENSAYOS BAJO EXTRACCIÓN

Además de los siguientes ensayos incluidos, hemos incluido y actualmente extrayendo 6 nuevos ensayos aleatorizados de vacunas:

Chappell K, SSRN, 2021Primer informe de un ensayo aleatorizado de fase 1 de vacuna basada en proteínas de espiga estabilizadas con abrazadera molecular y con sometimiento a MF59 para SARS-CoV-2
Ella R, medRxiv, 2020Ensayo clínico de seguridad e inmunogenicidad de una vacuna SARS-CoV-2 inactivada, BBV152 (fase 2, doble ciego, ensayo controlado aleatorizado) y la persistencia de las respuestas inmunitarias de un informe de seguimiento de fase 1
Emary, SSRN, 2021Eficacia de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222)- Contra SARS-CoV-2 VOC 202012/01o (B.1.1.7)
Shilong Y, medRxiv, 2020Seguridad e inmunogenicidad de una vacuna recombinante de proteína dimerica de RBD en tándem y repetición contra COVID-19 en adultos: análisis agrupado de dos ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo, fase 1 y 2
Ward BJ, medRxiv, 2020Ensayo de fase 1 de una vacuna de partículas similares al virus recombinante candidato para la enfermedad de Covid-19 producida en plantas
Wu Z, Lancet, 2021Seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de una vacuna SARS-CoV-2 inactivada (CoronaVac) en adultos sanos de 60 años o más: un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase 1/2.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS PRIMARIOS

Reconocimos la publicación del comunicado de prensa sobre los resultados de la vacuna Johnson & Johnson:Johnson & Johnson anuncia janssen COVID-19 Vaccine Candidate Met Primary Endpoints in Interim Analysis of its Phase 3 ENSEMBLE Trial; y el comunicado de prensa sobre los resultados de la vacuna Novavax:COVID-19 Vaccine Demonstrates 89.3% Eficacia en el ensayo de fase 3 del Reino Unido. Resumiremos y evaluaremos los resultados del estudio una vez que se hayan publicado los informes completos del estudio.

El enlace en la columna «Riesgo global de sesgo» proporciona acceso a una descripción completa de la evaluación de cada dominio de riesgo de sesgo con soportes para el juicio producidos utilizando la herramienta de riesgo de sesgo de Cochrane revisado para ensayos aleatorios RoB 2.

Dada la complejidad de lo escrito, tengo dudas de su utlidad. No obstante al ser un documento oficial, me atrevo a publicarlo

EL TELEFONO MOVIL EN MEDICINA

Filed under: Ordenador — Enrique Rubio @ 21:34

 EL TELEFONO MOVIL EN MEDICINA

El verdadero progreso  pone la tecnología al alcance de todos”. Ford

Una unidad de cuidados intensivos asusta por la cantidad de aparatos que el enfermo tiene a su alrededor y la cantidad de datos que aportan, el espacio que ocupan, manejar sus datos y el precio que cuestan.

No digamos de los aparatos diagnósticos, que ocupan múltiples metros cuadrados y cuyo aporte de datos no termina nunca. Siempre hay algún aparato con mas exactitud, para el diagnostico, y  volvemos a lo de antes y su precio.

Y que creo que los médicos que somos mayores, ni siquiera lo imaginábamos, pero ha llegado y ahora disfrutamos de ellos, pero tenemos todos la impresión que habría que fundirlos, para que ocupen menos espacio, cuesten menos y su interpretación sea mas fácil

La irrupción de los dispositivos móviles ha marcado un punto de inflexión en el futuro de los sistemas sanitarios. Hoy existen miles de aplicaciones móviles que podemos utilizar a través de nuestros smartphones o tablets. Algunas de ellas permiten monitorizar algunas constantes vitales, facilitando su registro y envío a nuestro médico personal.

                                                           Autopsia de un movil

En la medicina  las nuevas innovaciones tienen mucho que decir.

Existen infinidad de usos de la tecnología móvil, pero en todos los casos suponen grandes avances para la medicina. Seguro que en el futuro la utilización de estas apps se generalizará, de forma que junto con nuestros medicamentos tengamos nuestro dispositivo móvil, que nos ayudará a cuidar mejor nuestra salud.

Transformar un área tan “tradicional” a la vez que innovadora como la medicina no es tarea sencilla. Pero sin duda la irrupción de los dispositivos móviles ha marcado un punto de inflexión en el futuro de los sistemas sanitarios. Hoy existen miles de aplicaciones móviles que podemos utilizar a través de nuestros smartphones o tablets. Algunas de ellas permiten monitorizar algunas constantes vitales, facilitando su registro y envío a nuestro médico personal.

Pero. Aunque sea por curiosidad, cabe la pregunta, y como consigue este teléfono, entender lo que digo, manipularlo, guardarlo y además mandarlo a un señor.

A los profanos en la materia, parace fabula, pero cuando se lee su funcionamiento. Entonces no es una fabula “es un milagro”

Pero todos sospechamos, que estos aparatos pueden facilitarnos, la vida y posiblemente educados de una manera oportuna, pueden enriquecer la medicina y dar grandes beneficios.

Describo lo que he leído sobre estos monstruos

cuando hablas por teléfono tu voz es captada por el micrófono de tu teléfono el micrófono convierte tu voz en una señal digital con la ayuda de un sensor mens y unique la señal digital contiene tu voz en forma de ceros y unos.

una antena dentro del teléfono recibe estos ceros y unos y los transmite en forma de ondas electromagnéticas las ondas electromagnéticas transmiten los ceros y unos alterando las características de las ondas tales como la amplitud frecuencia fase o combinaciones de éstas por ejemplo en el caso de la frecuencia 0 y 1 se transmiten utilizando frecuencias bajas y altas respectivamente así que si pudieras encontrar una manera

de transmitir estas ondas electromagnéticas al teléfono de tu amigo podrías establecer una llamada sin embargo las ondas electromagnéticas son incapaces de viajar largas distancias pierden su fuerza debido a la presencia de objetos físicos equipos eléctricos y algunos factores ambientales de hecho si no existieran tales problemas incluso entonces las ondas electromagnéticas no continuarían para siempre debido a la

estructura curva de la tierra para superar estos problemas se introdujeron

antenas de telefonía móvil utilizando el concepto de tecnología celular en la tecnología celular un área geográfica se divide en celdas hexagonales cada una de las cuales tiene su propia antena e intervalo de frecuencia generalmente estas antenas de telefonía móvil se conectan a través de cables o más específicamente cables de fibra óptica estos cables de fibra óptica se colocan bajo tierra o el océano para proporcionar conectividad nacional o internacional las ondas electromagnéticas producidas por su

teléfono son recogidas por la antena de su celular y convertidas en pulsos de luz de alta frecuencia estos pulsos de luz se llevan a la caja

de transceptores base ubicada en la base de la antena para el procesamiento posterior de la señal una vez procesada la señal de voz se dirige hacia la antena de destino al recibir los pulsos la antena de destino los y radio hacia afuera en forma de ondas electromagnéticas y el teléfono de tu amigo recibe la señal esta señal se somete a un proceso inverso y tu amigo escucha tu voz por lo tanto es cierto que las comunicaciones móviles no son totalmente inalámbricas sino que también utiliza en un medio alámbrica así es como se llevan a cabo las comunicaciones

móviles pero hay un gran problema que intencionalmente dejamos sin respuesta la comunicación móvil sólo tiene éxito cuando su antena transfiere la señal a la antena de su amigo pero como sabe su antena en qué área de la antena de telefonía móvil se encuentra su amigo bueno para este proceso la antena de telefonía celular recibe ayuda de algo

llamado centro de conmutación de móviles el msc es el punto central de un grupo de antenas de telefonía móvil antes de seguir adelante expliquemos más información sobre el msc cuando compra una tarjeta sin toda la información de suscripción se registra en un msc específico

este msc será su msc hogar el msc hogar almacena información como los planes de servicio su ubicación actual y el estado de su actividad si se muda fuera del alcance de su msc local el nuevo m sc que le sirve a usted se conoce como un msc extranjero al entrar en una región msc extranjera

ésta se comunica con un msc local en resumen el msc de su casa siempre sabe en qué área del msc se encuentra usted para comprender en qué posición de laResultado de imagen de antenas de telefonía

                                           Antenas de telefonía movil

célula se encuentra un abonado dentro de  la zona mst el mst utiliza algunas técnicas una forma es actualizar la ubicación del suscriptor después de un cierto periodo de tiempo cuando el teléfono atraviesa un número predefinido de antenas se vuelve a realizar la actualización de ubicación la última de ellas es cuando el teléfono está encendido tratemos de entender todos estos procedimientos con un ejemplo supongo que me quiere llamar a jon cuando enmarca el número de jong la solicitud de llamada llega al msc de la casa de Emma al recibir el número de jong la solicitud será enviada al mst de la casa de jong ahora el msc de jong revisa su msc actual sillón está en el msc de su casa la solicitud de llamada se enviará inmediatamente a su ubicación celular actual y comprueba si jon está ocupado en otra llamada o si su móvil está apagado si todo es positivo el teléfono de jong suena y la llamada será conectada sin embargo si yo no está en su msc hogar el msc local de jong simplemente re envía la solicitud de llamada al mst extranjero el msc extranjero seguirá el procedimiento  previamente explicado para localizar el teléfono de jong y luego establecerá la llamada ahora discutamos por qué el espectro de frecuencias es tan importante en las comunicaciones de los teléfonos móviles para transferir ceros y unos en la comunicación digital a cada suscriptor se le asigna un rango de frecuencias sin embargo el espectro de frecuencias disponibles para las comunicaciones celulares es basta imitado y hay billones de suscriptores este problema se resuelve con la ayuda de dos tecnologías una distribución de intervalos de frecuencia y dos técnicas de acceso múltiple en la primera técnica se asignan cuidadosamente  diferentes intervalos de frecuencia diferentes antenas de telefonía móvil en la técnica de acceso múltiple este intervalo de frecuencia se distribuye eficientemente entre todos los usuarios activos en el área de la célula ahora la gran pregunta porque hay diferentes generaciones de tecnologías de telefonía móvil originalmente el uno que permitía a los usuarios por primera vez llevar un teléfono sin un cable conectado a él pero el uno que sufría de dos problemas principales el primer problema era que la transmisión inalámbrica era en formato analógico las señales analógicas son fácilmente alteradas por fuentes externas por lo tanto proporcionaba una calidad de voz deficiente y una seguridad deficiente el segundo  problema era que utilizaba la técnica o múltiple por división de frecuencia que utilizaba el espectro disponible de manera ineficiente estos factores llanaron el camino para la segunda generación de comunicaciones móviles el 2 que utilizaba tecnologías de acceso múltiple digital a saber la tecnología tdm a cdm a la segunda generación también introdujo un revolucionario servicio de datos sms y navegación por internet la  ecnología 3g se centraba en proporcionar una mayor velocidad de transferencia de datos para ello utilizó una técnica de acceso múltiple wc de junto con un aumento del ancho de banda la velocidad 3g de 2 megabytes por segundo permite la transferencia de datos para usos como gps vídeos llamadas de voz etcétera el 3g fue un gran paso en la transformación del teléfono básico en un teléfono inteligente después vino el 4g que alcanzó velocidades de 20 a 100 megabytes por segundo esto era adecuado para películas y televisión de alta resolución esta mayor velocidad fue posible gracias a la tecnología o efe de peso múltiple y a la tecnología misma mimo utilizan múltiples antenas transmisoras  receptoras tanto en el interior de los teléfonos móviles como en las antenas la próxima generación de comunicaciones móviles el 5 que se lanzará próximamente utilizará tecnología mismo mejorada y ondas milimétricas proporcionará una conectividad sin fisuras para apoyar el internet de los objetos como los coches sin conductor y los hogares inteligentes.

14 febrero 2021

Linfocitos T modificados con receptores quiméricos(CAR-T):

Filed under: INMUNIDAD,TUMORES — Enrique Rubio @ 19:29

QUE SON LOS (CAR-T):

Linfocitos T modificados con receptores quiméricos antígeno-específicos (CAR-T):

Lifocitos, sensibilizados contra determinadas partículas imprescindible, para algunas células ,y al destruirlas,  , la célula pierde esa función ,imprescindible para seguir viviendo Cómo funciona la terapia de células CAR-T

El sistema inmunitario reconoce sustancias extrañas en el cuerpo mediante la búsqueda de proteínas llamadas antígenos en la superficie de esas células. Las células inmunitarias llamadas células T tienen sus propias proteínas llamadas receptores que se unen a antígenos extraños y ayudan a provocar que otras partes del sistema inmunitario destruyan a la sustancia extraña.

Receptores quiméricos de  antígenos (CAR)

Las células T utilizadas en las terapias de células CAR-T se alteran en el laboratorio para detectar células cancerosas específicas mediante la adición de un receptor artificial (llamado receptor quimérico de antígenos CAR). Esto les ayuda a identificar mejor a unos antígenos específicos de las células cancerosas. Dado que los diferentes tipos de cáncer tienen distintos antígenos, cada CAR está hecho para el antígeno específico de un cáncer. Por ejemplo, ciertos tipos de leucemia o linfoma tendrán un antígeno en el exterior de las células cancerosas llamado CD19. Las terapias de células CAR-T para tratar esos cánceres están diseñadas para conectarse al antígeno CD-19 y no funcionarán contra un cáncer que no tenga el antígeno CD19. Las propias células T del paciente se utilizan para producir las células CAR-T.

En la mayoría de los casos, los linfocitos T CAR son células autólogas obtenidas del propio paciente, activadas ex vivo, modificadas con un vector viral que codifica las secuencias CAR y expandidas aún más antes de ser infundidas en el paciente, un proceso que puede durar de 10 a 15 días (excluyendo exámenes de calidad). El proceso para la terapia de células CAR-T puede tomar unas semanas.

Recolección de las células T

En primer lugar, los glóbulos blancos (que incluyen las células T) se extraen de la sangre del paciente mediante un procedimiento llamado leucoféresis. Durante este procedimiento, los pacientes generalmente se acuestan en una cama o se sientan en un sillón reclinable. Se necesitan dos líneas intravenosas porque la sangre se extrae a través de una línea, y luego se regresa al torrente sanguíneo por otra línea, después de extraer los glóbulos blancos. A veces se utiliza un tipo especial de línea intravenosa llamada catéter venoso central, que tiene ambas líneas intravenosas incorporadas. El paciente tendrá que permanecer inmóvil durante 2 a 3 horas durante el procedimiento. A veces, los niveles de calcio pueden disminuir durante la leucoféresis, lo que puede causar entumecimiento y hormigueo o espasmos musculares. Esto se puede tratar fácilmente con calcio que se puede administrar por vía oral o a través de una vía intravenosa.

Producción de células CAR-T

Después de extraer los glóbulos blancos, las células T se separan, se envían al laboratorio y se alteran genéticamente agregando el receptor quimérico de antígenos (CAR). Esto las convierte en células CAR-T. Puede que tome varias semanas terminar de producir el gran número de células CAR-T necesarias para esta terapia.

Infusión de células CAR-T

Una vez que se han producido suficientes células CAR-T, se devolverán al paciente para lanzar un ataque preciso contra las células cancerosas.  Unos días antes de una infusión de células CAR-T, el paciente podría recibir quimioterapia para ayudar a reducir el número de otras células inmunitarias.  Esto da a las células CAR-T una mejor oportunidad de activarse para combatir el cáncer.  Esta quimioterapia generalmente no es muy potente porque las células CAR-T funcionan mejor cuando hay algunas células cancerosas que puedan atacar.  Una vez que las células CAR-T comienzan a unirse a las células cancerosas, empiezan a aumentar en número y pueden destruir aún más células cancerosas

 El desarrollo de los llamados CAR de “segunda generación” (principalmente CD28 o 4-1BB) representó un paso crucial hacia la mejora de su eficacia clínica, especialmente en las neoplasias malignas de células B.

Una dosis única de linfocitos T CAR redirigida a la molécula CD19 [expresada en todos los linfomas no Hodgkin de células B (B-NHL) y leucemia linfoblástica aguda (B-ALL)] (CART19) dio como resultado respuestas clínicas espectaculares en pacientes con B-ALL refractaria (80% de respuestas completas, RC) y linfoma difuso de células B grandes, el subtipo B-NHL más prevalente (40% RC)2,3.

Estos datos, considerados como un “avance” clínico extraordinario, llevaron a la aprobación por parte de la EMA de dos tratamientos CART-19 distintos, tisagenlecleucel (Kymriah) y axicabtagene ciloleucel (Yescarta), para el tratamiento de pacientes con linfoma difuso de celulas B grandes (DLBCL) recurrente/refractario (ambos), y pacientes con LAL-B hasta 25 años de edad L (Kymriah).

 Si bien estas dos terapias se redirigen a CD19, el tratamiento Kymriah posee una coestimulación mediante 4-1BB, mientras que el tratamiento de Yescarta posee una coestimulación mediante la molécula CD28. Aún no se sabe si esta diferencia en el tipo de coestimulación supone un impacto en la eficacia clínica, aunque es posible que se produzcan diferencias en toxicidad.

Este tratamiento complicaciones potencialmente mortales: el síndrome de liberación de citocinas (CRS por sus siglas en inglés) y el síndrome de neurotoxicidad de las células efectoras inmunitarias (ICANS por sus siglas en inglés)4. El CRS es una complicación muy frecuente (alrededor del 80% de los pacientes) relacionada con la expansión in vivo de las células T y la producción de citocinas (sobre todo de IL-6, entre otras) que requiere un tratamiento de soporte hemodinámico y el uso de anticuerpos que bloqueen la IL-6 (es decir, tocilizumab) y/o esteroides.

Aunque la mayoría de los casos se resolvieron, una proporción significativa de los pacientes (hasta el 30%) puede necesitar tratamiento en una unidad de cuidados intensivos.

 Una segunda complicación, el síndrome de neurotoxicidad, presenta diferentes grados de encefalopatía, aunque se han producido casos raros de edema cerebral mortal.

Estas complicaciones dieron lugar al desarrollo de unidades altamente multidisciplinarias para el tratamiento de pacientes con CART, constituídas por hematólogos, neurólogos, médicos de medicina intensiva y farmacéuticos lo que implica que esta terapia esté actualmente limitada a hospitales altamente especializados.

El CART-19 es el más utilizado para tumores malignos hematológicos (>200 ensayos clínicos), se están desarrollando cada vez más CAR que se dirigen a otras moléculas. El antígeno de maduración de células B (BCMA) se expresa en la mayoría de las células de mieloma múltiple, y los diferentes CAR que se dirigen a BCMA ya están sometidos a ensayos clínicos. Como ha ocurrido con los resultados de CART-19, los pacientes con mieloma altamente refractario (>3 líneas de tratamiento previo) tuvieron Autor para correspondencia Javier Briones Meijide Servicio de Hematología. Hospital Santa Creu i Sant Pau Mas Casanovas, 90, 08041 Barcelona, España. Correo electrónico: JBriones@santpau.cat 001_11312_Linfocitos T de receptor de antígeno quimérico_ESP.indd 173 3/11/19 19:10 174 Farmacia Hospitalaria 2019l Vol. 43 l Nº 6 l 173 – 174 l Javier Briones-Meijide una tasa de respuesta del 80% con casi la mitad siendo RC5. Tal tasa de respuesta rara vez se observó con otras terapias en grupos de pacientes con características similares.

Además de CART19, se han desarrollado otros CARs para el linfoma de Hodgkin y las neoplasias mieloides malignas. Se ha probado un CAR dirigido a CD30 (expresado en todas las células tumorales de Hodgkin) en dos ensayos clínicos pequeños con un 30% de RC6, y se espera que a finales de este año se inicie un ensayo clínico con un nuevo CART-30 desarrollado por nuestro grupo en Hematología de Sant Pau después de la aprobación por la AEMPS. A diferencia del éxito de CART-19 para el linfoma de células B y B-ALL, los CAR para la leucemia mieloide aguda (LMA) han sido más difíciles de desarrollar, debido a la ausencia de antígenos tumorales verdaderos no expresados en células madre hemopoyéticas normales.

Los CARs para LMA es un área de investigación intensiva para pacientes con LMA refractaria, una situación que representa una verdadera necesidad médica no cubierta. A pesar del éxito clínico obtenido con CART-19 y CART BCMA, actualmente casi el 50% de los pacientes no se benefician de esta terapia, ya sea porque no responden inicialmente o porque recaen. De modo que es evidente el gran margen de mejora que existe, y, al igual que para otras terapias, se espera con interés el conocimiento de los factores predictores de respuesta y de los mecanismos de resistencia a terapia CART. En esta línea, los datos clínicos preliminares muestran que la persistencia in vivo de las células CART puede estar relacionada con una mejor respuesta clínica y la proporción de subtipos particulares de células T (por ejemplo, células T de memoria) en el producto infundido puede estar asociada a la respuesta clínica.

Por esta razón, se está realizando una investigación intensiva sobre los métodos utilizados para la expansión de células T ex vivo que intentan preservar aquellos subtipos de células T de memoria menos diferenciados que pueden mejorar el efecto antitumoral7 . Otras áreas de investigación activa incluyen el desarrollo de los CAR que secretan citocinas que mejoran aún más el efecto citotóxico de las células T y otras células inmunes (IL-12, IL-18), los llamados CAR de cuarta generación o “armados”. Ya se han iniciado ensayos clínicos con estos diseños novedosos para pacientes con neoplasias linfoides malignas y se espera que la tasa de respuesta mejore.

Un concepto novedoso que se está probando recientemente es el uso del CART en sí mismo como plataforma para secretar agentes antitumorales directamente al microambiente tumoral. En este sentido, los CAR pueden diseñarse para incorporar medicamentos en el formato de ADN que, después de la traducción de proteínas, pueden liberarse tras la estimulación con las células tumorales dentro del microambiente, aumentando así su eficacia y minimizando las toxicidades, una idea que dio lugar al concepto de los CAR como “minifarmacias”. Un buen ejemplo de este concepto es el diseño de los CAR con secuencias de ADN que codifican anticuerpos dirigidos a antígenos tumorales o moléculas de control inmunosupresor (p. ejemplo, anti-PD-1) que ya se ha probado en modelos preclínicos8. El éxito de CART-19 para algunas neoplasias hematológicas ha alentado la aplicación de los CART en tumores sólidos. A pesar de haberse desarrollado ensayos clínicos con los CART dirigidos a varios antígenos diferentes en distintos tumores, como el disialogangliósido (GD2), receptor de interleucina 13 α2, mucina-1 y receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2, entre otros, la eficacia fue moderada9 . Se deben superar varios desafíos, como el tráfico eficiente de células CART a tumores y la inhibición de la inmunosupresión inducida por las céluals cancerígenas para que esta terapia actúe correctamente en tumores sólidos. La terapia CART no solo ha traído una nueva forma de terapia al campo de la oncohematología, sino que también implica una forma diferente de organización. La logística requerida para proporcionar esta terapia es compleja e involucra no solo a equipos de atención clínica multidisciplinarios sino también a las unidades de aféresis y servicios de farmacia hospitalaria. Los bancos de sangre y las unidades de aféresis participan en fases críticas del proceso de producción, como la obtención de células T para la producción de los CART, la criopreservación y el envío al fabricante, así como la recepción del producto CART criopreservado hasta la infusión al paciente.

Todos estos procedimientos deben implementarse con los más altos estándares de calidad, ya que en última instancia pueden afectar el rendimiento del producto. La farmacia hospitalaria tiene un papel muy importante en la coordinación de todo el proceso. El farmacéutico desempeña un papel fundamental al proporcionar acceso a todos los medicamentos necesarios para el tratamiento de las complicaciones de los CART, algunos de ellos de nueva indicación (como tocilizumab), además de crear protocolos para la entrega urgente de estos medicamentos en cualquier momento. Por otro lado, dado que las células CART son medicamentos, el farmacéutico debe garantizar la trazabilidad y la validación de las células hasta el momento de la administración, lo que puede representar una nueva tarea dentro de sus responsabilidades. A este respecto, la amplia experiencia adquirida por los departamentos de hematología y banco de sangre con células para trasplante hematopoyético debería servir como una buena plataforma para introducir la farmacia del hospital en este “nuevo mundo” de la terapia celular.

Como añadido personal, esta técnica que parece de fabula, tiene la dificultad, que el antígeno que hay que añadir al lifocito, tienen que ser especifico para la vida del tumor. Lo cual confiere una dificultad en la búsqueda. Y el riesgo que este antígeno, sea comatiple con la biología de células normales.

Las pruebas que se hacen para bloquear el reparador de ADN de las células tumorales sometidas a quimioterapia o radiaciones en algunos tumires solidos, están tienendo cierta fortuna.

Parece una terapia ingeniosa, pero ariesgada

Bibliografía

1. June CH, Sadelain M. Chimeric Antigen Receptor Therapy. N Engl J Med. 2018;379(1):64-73. 2. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, Waller EK, Borchmann P, McGuirk JP, et al.; JULIET Investigators. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2019;380(1):45-56. 3. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, Rives S, Boyer M, Bittencourt H, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):439-48. 4. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, Ghobadi A, Turtle CJ, Brudno JN, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625-38. 5. Raje N, Berdeja J, Lin Y, Siegel D, Jagannath S, Madduri D. Anti-BCMA CAR TCell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2019;380(18):1726-37. 6. Grover NS, Savoldo B. Challenges of driving CD30-directed CAR-T cells to the clinic. BMC Cancer. 2019;19(1):20. 7. Alvarez-Fernández C, Escribà-Garcia L, Vidal S, Sierra J, Briones J. A short CD3/ CD28 costimulation combined with IL-21 enhance the generation of human memory stem T cells for adoptive immunotherapy. J Transl Med. 2016;14(1):214. 8. Rafiq S, Yeku OO, Jackson HJ, Purdon TJ, van Leeuwen DG, Drakes DJ, et al. Targeted delivery of a PD-1-blocking scFv by CAR-T cells enhances anti-tumor efficacy in vivo. Nat Biotechnol. 2018;36(9):847-56. 9. Castellarin M, Watanabe K, June CH, Kloss CC, Posey

12 febrero 2021

ADN TUMORAL. SU INHIBICION

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 20:54

ADN TUMORAL. SU INHIBICION

Imagen: Células tumorales. Izzat Suffian, Pedro Costa, Stephen Pollard, David McCarthy & Khuloud T. Al-Jamal.

En condiciones basales todas las celulas tienen mecanismo de reparacion de su ADN, que se altera frecuentemente a lo largo de su vida. Este mecanismo lo tienen tambien las celulas tumorales, pero al multiplicarse muy rapidamente, estos mecanismo reparadores son muy debiles.

La radioterapia y quimioterapia en general, destruyen estos mecanismo celulares tumorales, e impiden su reparacion.

El tratamiento químico del cáncer comenzó con la comprensión de que los agentes dañinos del ADN, como el gas mostaza, presentan propiedades antitumorales notables

Un ensayo clínico de un compuesto que impide la proliferación celular en células cancerosas ha mostrado resultados prometedores en pacientes con tumores sólidos avanzados. Los resultados de este ensayo clínico fueron publicados en la revista Cancer Discovery.

 La inhibición de ATR reduce la proliferación de diferentes tipos de cáncer con deficiencias en la reparación del ADN

Una amplia gama de investigaciones preclínicas y una extensa literatura de base científica respaldan el desarrollo de los inhibidores de la quinasa ATM y ATR

Las técnicas de secuenciación actuales pueden identificar mutaciones en genes DDR que pueden afectar la respuesta de las células cancerosas a los inhibidores de ATM o ATR. 

Sin embargo, sin estudios funcionales, las consecuencias de estas mutaciones son difíciles de predecir para proteínas como, por ejemplo, ATM, MRE11, RAD50 o FANCD. Adicionalmente, Los defectos de DDR pueden surgir por mecanismos epigenéticos y / o postranscripcionales. Por lo tanto, será esencial desarrollar biomarcadores que puedan determinar de manera sólida el estado funcional de las vías DDR en los tumores y ayudar a diferenciar entre mutaciones nocivas y benignas.

Para los estudios de combinación, es probable que un tema clave sea la preocupación por el potencial de aumento de la toxicidad del tejido normal, y la identificación de las combinaciones y programas que tienen el mayor potencial de efectos selectivos de tumores es un área prioritaria de investigación que necesita más investigación. Los inhibidores selectivos de ATR se encuentran actualmente en fase de desarrollo clínico 1 y parece probable que los inhibidores de ATM con buenas propiedades farmacológicas estén disponibles en un futuro próximo. En particular, los inhibidores de otros objetivos de DDR, incluidos PARP, CHK1 / 2, WEE1 y DNA-PKcs, también se encuentran en desarrollo clínico y será de gran interés seguir el progreso de estos enfoques y utilizar los resultados emergentes para guiar mejor el futuro. desarrollo clínico de inhibidores de ATM y ATR.

En consecuencia, el desarrollo temprano de fármacos se centró en productos químicos genotóxicos, algunos de los cuales todavía se utilizan ampliamente en la clínica. Sin embargo, la eficacia de tales terapias a menudo está limitada por los efectos secundarios de estos medicamentos en las células sanas. Un refinamiento a este enfoque es utilizar compuestos que pueden explorar la presencia de daño de ADN en las células cancerosas. Dado que el estrés por replicación (RS) es una fuente importante de inestabilidad genómica en el cáncer, la focalización de la ataxia quinasa de respuesta RS telangiectasia y la proteína relacionada con Rad3 (ATR) ha surgido como una alternativa prometedora. Con los inhibidores de ATR que ahora entran en ensayos clínicos, aquí revisamos la biología detrás de esta estrategia y discutimos posibles biomarcadores que podrían ser utilizados para una mejor selección de pacientes que responden a la terapia.

En el estudio, un equipo de investigadores del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres y la Fundación Royal Marsden NHS ha probado, por primera vez, un potencial tratamiento para frenar la proliferación celular en tumores sólidos avanzados con mutaciones en el gen ATM.

La función de ATR es esencial para la supervivencia de tumores con mutaciones en ATM

El gen ATM, ubicado en el cromosoma 11 humano, está relacionado con el control de la división celular y la reparación del ADN. Se han relacionado diferentes mutaciones en este gen con el Síndrome de Louis-Barr, así como con un mayor riesgo de padecer cáncer de estómago, vejiga y páncreas entre otros.

En células tumorales con defectos en la reparación del ADN, la actividad de otra enzima, codificada por el gen ATR, es esencial para su supervivencia. Es el caso de los tumores con mutaciones en ATM, en los que la actividad de la enzima ATR compensa sus defectos en la reparación del ADN. Por tanto, inhibir la actividad de ATR resulta una potencial estrategia terapéutica contra este tipo de cánceres.

En estudios anteriores, se había comprobado que la función del gen ATR es esencial en el desarrollo embrionario, puesto que la inhibición total del gen resulta fatal en modelos embrionarios de ratón. No obstante, inhibir la actividad de ATR en ratones adultos modelo no solo es tolerable, sino que reduce considerablemente la proliferación de diferentes tipos de cánceres con deficiencias en los sistemas de reparación del ADN.

Un nuevo fármaco inhibidor de ATR

El tratamiento utilizado en este estudio está basado en la acción de BAY 1895344, una molécula inhibidora de la enzima ATR, relacionada con la reparación del ADN en tumores con defectos en genes como ATM.  La actividad antitumoral de este compuesto ya fue probada anteriormente en estudios con modelos animales para diferentes tipos de cáncer.

El Dr. Johann de Bono, profesor en el Instituto de Investigación del Cáncer en Londres,  evaluo  la seguridad y potencial terapéutico de BAY 1895344 en 21 pacientes con diferentes tipos de tumores sólidos avanzados. Todos los pacientes presentaban una o más alteraciones en el gen ATM y/o en la función de la enzima que codifica y los resltados mostraron una disminución en la proliferación celular de los tumores de 8 de los 21 pacientes. Además, el tratamiento redujo los tumores de  4 de los 13 pacientes restantes.

El principal efecto secundario observado en el estudio fue anemia, aunque en algunos casos los pacientes experimentaron neutropenia (niveles bajos de glóbulos blancos en sangre), trombocitopenia (niveles bajos de plaquetas en sangre), fatiga y náuseas. Muchos de estos efectos secundarios se revirtieron al administrar dosis menores de BAY 1895344.

Los resultados de este ensayo clínico sitúan a BAY 1895344.como un potencial fármaco contra la proliferación de diferentes tipos de cáncer en pacientes con mutaciones en ATM. «Nuestro nuevo ensayo muestra que este nuevo y prometedor tratamiento es seguro y puede beneficiar a algunos pacientes incluso con cánceres muy avanzados”.

La terapia dirigida es un tipo de tratamiento contra el cáncer que usa medicamentos para identificar y atacar a las células cancerosas causando poco daño a las células normales. Estas terapias atacan el funcionamiento interno de las células cancerígenas; la programación que hace que éstas sean diferentes de las células normales y sanas. Cada tipo de terapia dirigida actúa de forma diferente, aunque todas cambian la manera en que una célula cancerosa crece, se divide, se repara por sí misma, o interactúa con otras células.

Inhibidores de PARP

El rucaparib (Rubraca) y olaparib (Lynparza) son medicamentos que se conocen como inhibidores PARP (poli(ADP)-ribosa polimerasa). Las enzimas PARP normalmente están involucradas en un proceso que ayuda a reparar el ADN dañado del interior de las células. Los genes BRCA (BRCA1 y BRCA2) también están normalmente involucrados en otro proceso de reparación de ADN, y las mutaciones de estos genes pueden obstruir este proceso. Al bloquear el proceso de PARP, estos medicamentos dificultan en gran medida que las células del tumor con un gen BRCA anormal reparen el ADN dañado, lo cual a menudo resulta en la muerte de estas células.

El rucaparib (Rubraca) se puede emplear contra el cáncer de próstata en etapa avanzada que sea resistente a castración y que haya crecido a pesar de haber sido tratado con quimioterapia con un taxano (como docetaxel o cabazitaxel) o que no haya respondido a tratamiento con antiandrógenos.  Puede utilizarse en hombres que presenten mutación en uno de los genes BRCA. Este medicamento se administra con un agonista de la LHRH o en hombres que se hayan sometido a una orquiectomía.

El olaparib (Lynparza) se puede emplear contra el cáncer de próstata en etapa avanzada que sea resistente a castración y que haya crecido a pesar de haber sido tratado con enzalutamida o abiraterona, medicamentos propios de la terapia hormonal. Puede utilizarse en hombres que presenten mutación en uno de los genes BRCA. Este medicamento se administra con un agonista de la LHRH o en hombres que se hayan sometido a una orquiectomía.

Efectos secundarios de los inhibidores de PARP

Antecedentes
Los fármacos de quimioterapia convencional actúan sobre la división celular al dañar el ADN de las células. Como las células cancerosas se dividen muy rápidamente, estos fármacos afectan a las células cancerosas a un mayor grado que a las células normales. Poder reparar el ADN es vital para la supervivencia de las células y las células normales tienen más de una vía de reparación del ADN. Sin embargo, las células cancerosas a menudo tienen defectos en las vías de reparación que las hace más susceptibles al daño del ADN. Los inhibidores de la PARP son un nuevo tipo de medicación que funciona al impedir que las células cancerosas reparen su ADN una vez que han sido dañadas por la quimioterapia.

Resultados principales
Se buscó en la bibliografía desde 1990 hasta mayo de 2014 y se encontraron cuatro ensayos aleatorios de inhibidores de la PARP versus otros tratamientos o placebo. También se encontraron cuatro estudios en curso. Los cuatro estudios finalizados incluyeron 599 pacientes con cáncer de ovario epitelial recidivante; tres incluyeron pacientes con enfermedad sensible al platino (recidiva de la enfermedad más de 12 meses después del último tratamiento con quimioterapia), y uno incluyó pacientes con enfermedad resistente al platino y parcialmente sensible al platino (recidiva de la enfermedad menos de seis meses o de seis a 12 meses después del último tratamiento con quimioterapia). Los cuatro estudios tuvieron datos que se pudieron agrupar en los análisis. Tres estudios probaron un inhibidor de la PARP conocido como olaparib y un estudio con solamente 75 pacientes probó el veliparib. Como promedio, cuando se agregó al tratamiento convencional, olaparib desaceleró la progresión de la enfermedad en las pacientes con enfermedad sensible al platino en comparación con placebo o ningún tratamiento agregado, pero no afectó la duración de la supervivencia general de las pacientes. Los eventos adversos de cualquier grado fueron frecuentes en el grupo de inhibidor de la PARP y en el grupo control; sin embargo, los eventos adversos graves fueron más frecuentes en el grupo olaparib que en el grupo control cuando se administró como tratamiento de mantenimiento después de un ciclo de quimioterapia. Los eventos adversos graves más frecuentes fueron anemia y fatiga. Veliparib tuvo pocos efectos secundarios graves, pero el número de participantes fueron demasiado pequeño para establecer conclusiones significativas.

La revision de la literatura reciente permite ver como los inhibidores de las enzimas reparadores del ADN  tumoral, podrian ser efectivas en el tratamiento de tumores solidos.

Bibliografia

Nature Reviews Volumen de cáncer  18,  páginas586–595(2018

. PUBLICADO EL NOVIEMBRE 16, 2020

Rubén Megía González, Genotipia

Yap, T. A. et al. Primer ensayo en humano de la ataxia oral telangiectasia y el inhibidor relacionado con Rad3 BAY 1895344 en pacientes con tumores sólidos avanzados. Discov de cáncer. 2020 Sep 28:CD-20-0868. doi:  http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-20-0868

Reparación del ADN de cánceres avanzados. Instituto de Investigación del Cáncer en Londres. https://www.icr.ac.uk/news-archive/new-drug-targeting-dna-repair-shows-promise-in-range-of-advanced-cancers

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