La generación de nuevas neuronas en el cerebro de los mamíferos,

incluyendo el cerebro humano, es un fenómeno descrito

desde hace ya varios años. Dicho fenómeno se conoce como

neurogénesis y ocurre únicamente en dos regiones del cerebro

adulto; la pared de los ventrículos laterales y el giro dentado

del hipocampo. La presencia de neurogénesis se ha asociado

a múltiples factores entre los que destaca el aprendizaje y su

respectiva consolidación denominada memoria. Un número

considerable de trabajos realizados en roedores han mostrado

que cuando se aprende una tarea, el número de nuevas

neuronas en el giro dentado del hipocampo se incrementa de

forma abundante. Lo cual sugiere que el aprendizaje es un factor

que estimula la proliferación de nuevas neuronas, muchas de

las cuales no sobreviven y pocas se integran al circuito cerebral

para ser funcionales. En este sentido, el objetivo de la presente

revisión es describir los principales hallazgos experimentales

que asocian la generación de nuevas neuronas con adquisición

de nueva información, así como los mecanismos celulares

implicados en la regulación de dicho fenómeno.

Aprendizaje y memoria

Adaptativamente, el aprendizaje y la memoria son procesos

cognitivos vitales para los organismos que forman parte del

reino animal. El ambiente es un entorno cambiante, por lo que

animales que viven en ambientes que cambian continuamente

necesitan de una plasticidad conductual. La plasticidad es una

propiedad de los sistemas biológicos que les permite adaptarse

a los cambios del medio para sobrevivir, la cual depende de los

cambios fisiológicos que ocurran al interior. En este sentido, el

sistema nervioso posee una plasticidad altamente desarrollada

y evidente en las primeras etapas del desarrollo, sobre todo en

los mamíferos. A nivel neuronal los cambios plásticos pueden

ser visualizados a través de un incremento del árbol dendrítico

y del número de espinas dendríticas, que mejoran los contactos

sinápticos y en consecuencia la comunicación entre las neuronas.

Desde hace tiempo se sabe que el aprendizaje y la memoria

son eventos que favorecen la plasticidad, y entre más plástico

es el sistema nervioso mayor es la capacidad de aprendizaje de

los organismos. El aprendizaje puede considerarse como una

modificación estructural y funcional del sistema nervioso que

da como resultado un cambio en la conducta relativamente

permanente. La información aprendida es retenida o almacenada

en los circuitos neuronales que forman el cerebro y constituye

lo que denominamos memoria. La memoria es la consecuencia

usual del aprendizaje y difícilmente nos referimos a alguno de

estos términos de manera independiente.

En los mamíferos se han descrito diferentes tipos de

memoria y cada uno de estos tipos involucra la participación

de áreas cerebrales y neurotransmisores específicos. De

acuerdo a las características conductuales y las estructuras

cerebrales implicadas, se han caracterizado tres tipos de

memoria: la de trabajo, la implícita y la explícita 1. La memoria

de trabajo también llamada cognición ejecutiva, consiste en

la representación consciente y manipulación temporal de la

información necesaria para realizar operaciones cognitivas

complejas, como el aprendizaje, la comprensión del lenguaje

o el razonamiento 2, 3. La corteza prefrontal podría ser el lugar

sede de esta memoria, además se sugiere que esta estructura

cerebral podría funcionar como un lugar “on line” durante

cortos periodos de tiempo de representaciones de estímulos

ausentes 4. Por otra parte, la memoria implícita, procedimental

o no declarativa es la memoria de las cosas que hacemos

rutinariamente. Se le considera automática, inconsciente y difícil

de verbalizar. Su adquisición es gradual y se perfecciona con la

práctica. Este tipo de memoria deriva de tipos de aprendizaje

básico, como la habituación y la sensibilización, el aprendizaje

perceptivo y motor o el condicionamiento clásico e instrumental

  1. Anatómicamente, la memoria implícita requiere de diferentes

estructuras cerebrales que han sido involucradas con el

aprendizaje procidemental, por ejemplo, los ganglios basales

con el aprendizaje de hábitos y habilidades 6, el cerebelo con los

condicionamientos de respuestas motoras 7 y la amígdala con

los condicionamientos emocionales 8. Aunque el sitio principal

de almacenamiento de esta memoria radica en estructuras

subcorticales y en algunos casos depende directamente del

neocortex 9. Finalmente, el sistema de memoria explícita,

también conocida como memoria declarativa, relacional o

cognitiva es el almacenamiento cerebral de hechos (memoria

semántica) y eventos (memoria episódica) 10, 11 ,12. Este tipo

de memoria se adquiere en pocos ensayos a diferencia de la

memoria implícita y se distingue por expresarse en situaciones

y modos diferentes a los del aprendizaje original, por lo que es

considerada como una memoria de expresión flexible. Un tipo

de memoria declarativa es la memoria espacial que consiste en

múltiples mecanismos especializados en codificar, almacenar

y recuperar información acerca de rutas, configuraciones y

localizaciones espaciales 13, 14, 15. El hipocampo parece ser la

estructura cerebral que está críticamente relacionado en este

tipo de memoria declarativa 16, 17.

Sustrato anatómico de la memoria declarativa: el hipocampo

El hipocampo deriva de la región medial del telencéfalo, forma

parte del sistema límbico y tiene un papel importante en la

adquisición del aprendizaje espacial y la consolidación de la

memoria a largo y corto plazo. Anatómicamente, está organizado

en el cuerno de Amón (hipocampo propio) y el giro dentado

(separados por la fisura hipocampal); el complejo subicular,

formado por el presubiculum, el subiculum y el

parasubiculum; y la corteza entorrinal 18, 19, 20. El

cuerno de Amón está dividido en tres áreas: CA1,

CA2 y CA3 (figura 1).

La mayor entrada de fibras en

el hipocampo proviene de la corteza

parahipocampal que es la principal vía de entrada

de aferencias neocorticales de procesamiento

provenientes de distintas áreas dorsales,

como la corteza parietal posterior, la corteza

retrosplenial, la corteza prefrontal dorsolateral

o de la parte dorsal del surco temporal superior

estructuras estrechamente asociadas en la

codificación de la localización espacial de los

estímulos 21, 22. Estas aferencias son distribuidas

hacia la corteza entorrinal. Las células de las

capas II y III de esta corteza envían sus axones

hasta el giro dentado y el hipocampo a través de

la vía perforante, atravesando la capa de células

piramidales del subiculum 23, 24. Por otra parte, las

neuronas piramidales de la región CA3 proyectan

sus axones hacia las dendritas de las neuronas

piramidales de las CA1 mediante los colaterales

de Schaffer. Así mismo, los axones provenientes

de la región CA3 proyectan hacía todo el hipocampo mediante

proyecciones comisurales, entre hemisferios y/o asociativas, en

el mismo hemisferio 25, 26, 27. Mientras que las neuronas granulares

del giro dentado proyectan sus axones o fibras musgosas hacia

las dendritas proximales de las neuronas piramidales de la

región CA3, atravesando el hilus 28, 29.

El circuito del procesamiento de la información de la

memoria declarativa es el llamado circuito trisináptico 30. Este

circuito inicia en la vía perforante de la corteza entorrinal.

Primeramente, las neuronas de la corteza entorrinal envía sus

proyecciones hacía las células granulares del giro dentado. En

seguida, estás células proyectan sus axones hacia las neuronas

piramidales de la región CA3, las cuales finalmente envían

sus axones hasta las neuronas piramidales de la región CA1

mediante los colaterales de Schaffer (figura 1). La información

procesada mediante este circuito trisináptico permite relacionar

diferentes aferencias sensoriales pertenecientes a diversos

estímulos gracias a que las células piramidales del hipocampo

tienen un alto grado de interconexión, facilitando las relaciones

entre las diferentes entradas de información 31.

Hipocampo y memoria declarativa

Actualmente existe amplia evidencia del papel crítico que

juega el hipocampo en la memoria declarativa. Las lesiones en

el hipocampo y sus conexiones subcorticales en pacientes con

amnesia producen déficits selectivos en la memoria declarativa,

sin embargo la capacidad de distinguir nuevos objetos con base

en su familiaridad permanece intacta 32, 33. Además se

observó que en estos pacientes el hipocampo tiene la función

de mantener la habilidad de asociar objetos en la memoria y

recordar asociaciones contextuales en comparación con el

recuerdo de objetos únicos con base en su familiaridad 34, 35. Otros

estudios clínicos han mostrado que la corteza parahipocampal

se activa durante la presentación de escenas espaciales o

durante la memorización de objetos relacionados fuertemente

con lugares específicos 36, 37. El hipocampo es, por tanto, una

estructura crítica para procesar y recordar información espacial

y contextual.

La participación del hipocampo en la memoria explícita

ha sido estudiada por medio de la memoria espacial. La memoria

espacial consiste en múltiples mecanismos especializados en

codificar, almacenar y recuperar información acerca de rutas,

configuraciones y localizaciones espaciales 13, 14, 15. Esta memoria

puede ser evaluada en humanos y en modelos animales, en

los cuales la solución de la tarea depende de la información

disponible. Experimentos con ratas han mostrado que las

lesiones hipocampales afectan negativamente la adquisición

y retención del aprendizaje espacial cuándo las ratas son

entrenadas en la búsqueda de una plataforma oculta pocos

centímetros por debajo del agua (laberinto acuático de Morris)

38, 39, 40, 41. De manera interesante, pacientes con lesiones en el

Figura 1. Esquema de los circuitos en el hipocampo adulto. La tradicional vía excitatoria trisináptica

(Corteza entorrinal (CE)-giro dentado (GD)-CA3-CA1-CE) es descrita por las flechas de colores (flecha

azul: vía perforante; flecha naranja: vía de fibras musgosas; flecha verde: colaterales de Schaffer; flecha

roja; proyecciones de CA1 ha la CE) . Los axones de las neuronas de la capa II de la corteza entorrinal (CE)

proyectan hacía el giro dentado a través de la vía perforante (VP), incluyendo la vía perforante lateral

(VPL). El giro dentado envía proyecciones a las células piramidales de CA3 a través de las fibras musgosas.

Las neuronas piramidales de CA3 descargan la información a las neuronas piramidales de CA1 a través

de los colaterales de Schaffer. A su vez, las neuronas piramidales de CA1 envían las proyecciones dentro

de la capa de neuronas de la corteza entorrinal. CA3 también recibe proyecciones directas de la capa II

de la corteza entorrinal a través de la vía perforante, mientras que CA1 recibe entradas directas de la

capa III de la corteza entorrinal a través de la vía temporoammonica (VP). Las células del giro dentado

también proyectan a las células musgosas del hilus e interneuronas hilares que envían proyecciones

excitarías e inhibitorias respectivamente, hacías las neuronas granulares. Abreviaturas: CE: corteza

entorrinal; GD: giro dentado; Sub:subiculum.

El hipocampo: neurogénesis y aprendizaje

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hipocampo tienen graves dificultades en un test

virtual semejante al laberinto acuático de Morris 42,

  1. Las afectaciones en el aprendizaje espacial son

proporcionales con el volumen de tejido dañado y

dependen de la región anatómica del hipocampo

lesionado, ya que las lesiones en el hipocampo dorsal

producen un mayor deterioro en el aprendizaje que

las lesiones en el hipocampo ventral 44. Las lesiones

hipocampales parecen deteriorar específicamente

el aprendizaje y la memoria espacial, ya que las ratas

con el hipocampo dañado muestran dificultades

para aprender tareas espaciales como la localización

de una plataforma escondida pero no para adquirir

una tarea de discriminación no espacial 44, 45.

Entonces, parece claro que el hipocampo juega un

papel crítico para procesar y recordar información

espacial.

Por otro lado, registros de actividad

unitaria (registro de potenciales de acción) han

reportado la presencia de neuronas denominadas

de “lugar” en el hipocampo de la rata, estás células

se denominan así porque disparan sus potenciales

de acción cuando la rata reconoce un lugar en el que

previamente se le había colocado 46, 47. En conjunto

estás evidencias sugieren que el hipocampo es

una estructura cerebral implicada en aspectos

cognitivos que involucran el reconocimiento de

la ubicación espacial, para lo cual los sujetos se

ayudan de la estimación de la distancia entre un

objeto y los estímulos relacionados que lo llevaron a encontrarlo

  1. Aunque, es claro que el hipocampo juega un papel crítico en

el aprendizaje espacial, el mecanismo es complejo y requiere

de la acción coordinada del hipocampo con otras estructuras

cerebrales.

Hipocampo y neurogénesis

El giro dentado del hipocampo junto con la zona subventricular

de los ventrículos laterales del cerebro de mamífero son los dos

sitios de generación de nuevas neuronas durante la etapa adulta,

y se sabe que dichas neuronas tienen un papel importante

en varias funciones del sistema nervioso central 49, 50, 51. El

fenómeno de producción de nuevas células es conocido con el

término de neurogénesis y generalmente se refiere al proceso

de proliferación, migración, supervivencia y diferenciación

de nuevas células 52, 53, 54 (figura 2). La neurogénesis ocurre

continuamente en el giro dentado del hipocampo adulto y

comparte algunas características con la neurogénesis que tiene

lugar durante el desarrollo embrionario. Durante el proceso

de neurogénesis concurren células troncales y progenitores

neurales, en conjunto conocidos como precursores neurales,

originados a partir de la división asimétrica de las primeras, las

cuales darán lugar a los tres tipos principales de células en el

sistema nervioso central: neuronas, glia y oligodendrocitos 55,

56, 57.

La neurogénesis en el giro dentado del hipocampo

se demostró hace cuarenta años en autoradiografías tomadas

de una zona, la cual en contraste con la zona subventricular,

no se localiza cerca de las paredes de los ventrículos laterales;

sino que se encuentra localizada por debajo del borde medial

del hipocampo y en su profundidad. Actualmente, esta zona

es conocida como zona subgranular 58. En este sitio se localiza

una población de células troncales con características de la glía

radial 59,60, que tienen filamentos intermedios como la nestina

y la proteína acídica fibrilar (GFAP, por sus siglas en inglés).

Los progenitores que se originan a partir de esta población, se

comprometen a un linaje neural particular entre tres y siete días

después de su nacimiento 61. Posteriormente, las nuevas células

que logran diferenciarse se clasifican como tipo celular 2a, 2b

y 3 dependiendo de los marcadores celulares que expresen.

Específicamente, los tipos celulares 2b y 3, expresan la proteína

Figura 2. Representación de las etapas del proceso de la neurogénesis y de los marcadores celulares

que identifican a cada proceso. La neurogénesis inicia con la proliferación de una célula troncal

neural (célula de color azul) localizada en la zona subgranular del giro dentado, que dará origen a progenitores neurales (células de color verde) de los cuales se originarán las nuevas neuronas. Los

progenitores neuronales inician la migración hacía la capa de células granulares del giro dentado, sitio dónde alcanzarán su madurez. Una etapa crítica de la neurogénesis es el mantenimiento de la supervivencia de las nuevas neuronas, ya que esto permitirá su integración a los circuitos neuronales del hipocampo. Durante la neurogénesis los progenitores neuronales expresan proteínas específicas a lo largo de su maduración. Estas proteínas pueden ser detectadas por técnicas de

inmunohistoquímica utilizando anticuerpos específicos. Por ejemplo, una célula inmadura puede identificarse por la detección de la proteína nestina, mientras que una neurona madura por la presencia de la proteína NeuN Zona subgranular (ZSG), capa de células granulares (CCG), capa molecular (CM).

doblecortina, una proteína que se une a los microtúbulos y

que es un marcador de neuronas inmaduras 62, 63, entre uno y

catorce días después de su generación. Estas células muestran

características de células progenitoras ya que algunas de ellas

co-expresan Ki-67 (un marcador de proliferación celular) y

por lo tanto son capaces de dividirse 64,65. El tipo 2b expresa el

marcador neuronal NeuN 72 horas después de su generación.

Por otra parte, este mismo tipo puede dividirse una vez más y

dar origen al tipo celular 3, el cual expresa doblecortina y NeuN.

Los tres tipos celulares expresan la proteína polisializada de

NCAM (PSA-NCAM) 66.

La mayoría de la progenie de las células precursoras

neurales dará origen a neuronas granulosas dentadas. Durante

su proceso de madurez estas células reciben estímulos

gabaérgicos ocho días después de su nacimiento y estímulos

glutamatérgicos por un periodo de 18 días, además tienen un

bajo umbral para la inducción de la potenciación a largo plazo

(LTP por sus siglas en inglés) y una mejor plasticidad sináptica 67,

68, 69, 70. Estas nuevas células migran, se diferencian y se integran a la capa subgranular del giro dentado del hipocampo entre una y cuatro semanas después de su generación. Posteriormente, desarrollan un axón y generan procesos neuríticos que les permite integrarse sinápticamente entre dos y cuatro semanas después de su nacimiento 71. Las nuevas neuronas envían sus proyecciones axonales hacia CA3 y arborizaciones dendríticas hacia la capa granular, lo que sugiere que hacen sinapsis antes de ser completamente maduras 72. De las nuevas células generadas, un bajo porcentaje se diferencia en astrocitos (positivos a los marcadores GFAP/S100B). Experimentos en monos, han demostrado que un alto porcentaje de las nuevas células generadas se comprometen a ser neuronas, expresando marcadores neuronales como: TuJ1, TOAD-64, NeuN, y calbindina y raramente marcadores de astrocitos (GFAP) u oligodendrocitos (CNP) 73, 74.

Neurogénesis hipocampal y aprendizaje espacial

Una de las preguntas frecuentes en la investigación de la

neurogénesis hipocampal es si la producción de nuevas neuronas

en el giro dentado podría ser relevante en el aprendizaje

espacial asociado al hipocampo. La posible implicación de la

neurogénesis hipocampal en el aprendizaje espacial, podría

explicarse considerando que la neurogénesis es estimulada por

el aprendizaje y este a su vez por la neurogénesis 75, 76. Estudios

previos han demostrado que algunas experiencias como el

aprendizaje espacial, el ambiente enriquecido y el ejercicio

físico voluntario incrementan las tasas de neurogénesis en el

giro dentado 77, 78, 79, 80. De manera interesante, estas experiencias están asociadas con un aumento en el rendimiento cognitivo, probablemente a través de la incorporación de las nuevas neuronas a las redes neurales del hipocampo.

El aprendizaje espacial dependiente de hipocampo es uno de los principales reguladores de la neurogénesis hipocampal. Específicamente, la neurogénesis en el giro dentado se incrementa por el aprendizaje de tareas dependientes de

hipocampo como son: el condicionamiento de traza de la

respuesta de parpadeo, aprendizaje espacial en el laberinto

acuático de Morris y la preferencia de comida condicionada 81, 82.

Por el contrario, el aprendizaje no dependiente del hipocampo,

como el condicionamiento demorado de la respuesta de

parpadeo y la evitación activa no favorecen la neurogénesis

en el giro dentado. Se ha reportado que el aprendizaje per se,

y no el entrenamiento, es el factor que induce la activación y

la regulación de la neurogénesis hipocampal 83. Por ejemplo, el

aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris produce

efectos diferenciales sobre el desarrollo de los precursores

neurales del giro dentado 84, 85. En este sentido, se ha reportado que el aprendizaje induce apoptósis de las nuevas células durante la fase inicial del aprendizaje, aquellas células nacidas tres días antes de iniciar el entrenamiento, y la supervivencia de aquellas neuronas maduras, nacidas siete días antes de comenzar el entrenamiento 86, 87, 88, 89, 90. La muerte celular inducida por el aprendizaje es específica para la zona subgranular del giro dentado, ya que no se observó en CA1 y CA3 En contraste, la inhibición de la apoptosis en ratas que comienzan a aprender una tarea muestra un deterioro del recuerdo de la posición de la plataforma oculta, así como una disminución de la proliferación celular, característica de la fase inicial del aprendizaje.

En conjunto, estas evidencias sugieren que el aprendizaje espacial activa un mecanismo similar al proceso de estabilización

selectiva que se observa durante el desarrollo embrionario del

cerebro, donde la neurogénesis se regula por la selección activa

de algunas nuevas neuronas y la eliminación de otras 91, 92,93. Por tanto, es razonable proponer que tanto la supervivencia y la

apoptosis de las nuevas células son eventos de selección que

dependen directamente del periodo de aprendizaje.

Otro factor que regula la neurogénesis y que a su vez

promueve el aprendizaje espacial es el ambiente enriquecido.

Un ambiente enriquecido consiste en colocar un grupo de

roedores (n ≥ 8) en una caja más grande que la caja estándar,

esta caja contiene objetos de diferentes formas, texturas y

tamaños, lo cual permite una estimulación sensorial y motora

que impacta fuertemente el desarrollo del cerebro 94,96. En este

contexto, colocar a roedores por una semana en un ambiente

enriquecido favorece la supervivencia de las nuevas células

en el giro dentado, tres semanas posteriores a su nacimiento

  1. Adicionalmente, el ambiente enriquecido incrementa la

neurogénesis en el hipocampo y favorece el desempeño de

los roedores en pruebas de aprendizaje y memoria espacial

El hipocampo: neurogénesis y aprendizaje

Rev Med UV, Enero – Junio 2015

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dependientes de hipocampo 96.

Por otra parte, existe reportes de

que el ejercicio aeróbico además de contribuir

positivamente a la salud integral de los individuos,

también tiene efectos positivos sobre la neurogénesis

y el aprendizaje 97, 98, 99,100. En roedores, el ejercicio

voluntario (correr en un rueda) incrementa la

proliferación de nuevas neuronas en el giro dentado

  1. El ejercicio además favorece la eficacia sináptica

en neuronas del giro dentado y mejora el aprendizaje

espacial de los roedores en el laberinto acuático de

Morris 101,102. Estos resultados sugieren que la mejora

en el aprendizaje debido al ejercicio se debe en parte

a la inducción de neurogénesis en el hipocampo.

El ejercicico favorece la sintesís y liberación de

neurotransmisores, hormonas y péptidos que

seguramente inducen la proliferación de nuevas

neuronas. Particularmente, se ha mostrado

que los niveles de RNAm del factor de crecimiento

derivado del cerebro (BDNF por su siglas en inglés)

se incrementa en el hipocampo del ratón después de

ejercicio 103.

En resumen, el ambiente enriquecido y el

ejercicio como factores inductores de neurogénesis

pueden tener mediadores químicos comunues que

facilitan la proliferación de nuevas neuronas y entre

los que se destacan los factores de crecimiento, las

hormonas y neurotransmisores (figura 3).

Conclusiones

La relación entre la neurogénesis hipocampal y el

aprendizaje y la memoria es evidente, las nuevas

neuronas generadas en el hipocampo proporcionan

el substrato anatómico que procesa y codifica la

nueva información adquirida, sin embargo no se sabe

si dichas neuronas remplazan a las viejas por ser estás ya no

funcionales o bien si las neuronas viejas se mantienen porque

conservan información relevante aprendida enteriormente,

ambos esquemas tienen que ser investigados para entender si el

recambio de neuronas en el hipocampo es un proceso continuo

y si todo aquello que aprendemos es condición para inducir

neurogenesis. En este sentido la inducción de neurogénesis

asociada al aprendizaje depende de varios factores: i) del tipo

de tarea de aprendizaje, ii) de las demandas específicas que

requiera la ejecución de la tarea y iii) del momento en que se

ejecuta la tarea. En este contexto, la neurogénesis asociada a la

adquisición de tareas nuevas, que tiempo después se traducen

en memoria, es un proceso complejo, multifactorial y con

interrogantes que aún deben ser resueltas.

Bibliografía

  1. Roediger HL, McDermott KB. Two types of event memory. Proc Natl Acad Sci 2013; 110: 20856-857.
  2. Kandel, ER, Dudai Y, Mayford MR. The molecular and systems biology of memory. Cell 2014; 157:163–186.
  3. Griffin AL. Role of the thalamic nucleus reuniens in mediating

interactions between the hippocampus and medial prefrontal cortex during spatial working memory. Front Syst Neurosci 2015 10; 9:29.

  1. Zanto TP, Rubens MT, Thangavel A, Gazzaley A. Causal role of the prefrontal cortex in top-down modulation of visual processing and working memory. Nat Neurosci 2011; 14: 656-61.
  2. Squire LR, Dede AJ. Conscious and Unconscious Memory Systems. Cold Spring Harb Perspect Biol 2015 Mar 2;7(3)
  3. Ashby FG1, Turner BO, Horvitz JC. Cortical and basal ganglia

contributions to habit learning and automaticity. Trends Cogn Sci. 2010; 14:208-15.

  1. Timmann D, y col. The human cerebellum contributes to motor,

Mecanismos sugeridos que regulan la neurogénesis y su efecto sobre el aprendizaje y la memoria espacial. El ambiente enriquecido, el ejercicio físico y nuevas experiencias son factores

externos que inducen la liberación de factores de crecimiento como la Neurotrofina-3 (NT3), el factor cerebral derivado del cerebro (BDNF), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento parecido a la insulina 1 (IGF-1) o la hormona de crecimiento (GH), dichas moléculas producen efectos diferenciales sobre las distintas etapas de la neurogénesis. La estimulación en la neurogénesis favorece el aprendizaje y la memoria espacial. De forma paralela los factores

de crecimiento regulan la liberación de neurotransmisores y la expresión de sus receptores, los

cuales a su vez participan en la regulación de la neurogénesis. Algunos de estos neurotransmisores

facilitan la potenciación a largo plazo (LTP), fenómeno involucrado directamente con la adquisición

de nueva información. En contraste, el estrés y el envejecimiento tienen un efecto negativo sobre la producción de factores de crecimiento, inhibiendo por lo tanto la respuesta en la neurogénesis y en consecuencia en el aprendizaje y la memoria. Zona subgranular (ZSG), capa de células granulares

(CCG), capa molecular (CM), 5-hidroxitriptamina (5-HT), dopamina (DA), glutamato (Glu), ácido gamma-aminobutírico (GABA), N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA). emotional and cognitive associative learning. A review. Cortex. 2010; 46: 845-57

  1. Duvarci S. Pare D. Amygdala microcircuits controlling learned fear. Neuron 2014; 482: 966–80.
  2. Sharon T, Moscovitch M, Gilboa A. Rapid neocortical acquisition of long-term arbitrary associations independent of the hippocampus. Proc Natl Acad Sci 2011; 108: 1146-51.
  3. Squire LR, Wixted JT. The cognitive neuroscience of human memory since HM. Annu Rev Neurosci 2011; 34: 259–88.
  4. Eichenbaum H. The cognitive neuroscience of memory: an

introduction. Oxford University Press. 2011

  1. Ullman MT. Contributions of memory circuits to language: The declarative/procedural model. Cognition 2004; 92: 231-70.
  2. Keefe JO, Nadel L. The hippocampus as a cognitive map. Oxford: Clarendon Press. 1978.
  3. Burgess N, Maguire EA, O’Keefe J. The human hippocampus and

spatial and episodic memory. Neuron 2002; 35:625–41.

  1. Buzsáki G, Moser EI. Memory, navigation and theta rhythm in the hippocampal-entorhinal system. Nat Neurosci 2013; 16:130–38.
  2. Morris RGM, y col. Memory reconsolidation: sensitivity of

spatialmemory to inhibition of protein synthesis in dorsal

hippocampus during encoding and retrieval. Neuron 2006; 50, 479–89

  1. Quiroga RQ. Concept cells: the building blocks of declarative memory functions. Nat Rev Neurosci 2012; 13: 587-97.
  2. Amaral DG, Witter MP. The three-dimensional organization of the hippocampal formation: a review of anatomical data. Neurosci 1989; 31:571-91.
  3. Lavenex P, Banta LP, Amaral DG: Postnatal development of the

primate hippocampal formation. Dev Neurosci 2007; 29:179–19.

  1. Kivisaari SL, Probst A, Taylor KI. The Perirhinal, Entorhinal, and Parahippocampal Cortices and Hippocampus: An Overview of Functional Anatomy and Protocol for Their Segmentation in MR Images In fMRI. Springer Berlin Heidelberg 2013. p. 239-67.
  2. Witter MP, Wouterlood FG, Naber PA, Van Haeften T: Anatomical organization of the parahippocampal-hippocampal network. Ann NY Acad Sci 2000 Jun; 911:1-24.
  3. Lavenex P, Suzuki WA, Amaral DG. Perirhinal and parahipocampal cortices of the macaque monkey: Intrinsic projections and interconnections. J Comp Neurol. 2004; 472:371-94.
  4. Witter MP, Amaral DG. Entorhinal cortex of the monkey: V projections to the dentate gyrus, hippocampus, and subicular complex. J Comp Neurol 1991; 307:437-59.
  5. Khalaf-Nazzal R, Francis F. Hippocampal development – old and new findings. Neurosci 2013; 248:225-42.
  6. Laurberg S, Sorensen KE. Associational and commissural collaterals of neurons in the hippocampal formation (hilus fasciae dentate and subfield CA3. Brain Res 1981; 212:287–00.
  7. Ishizuka N, Weber J, Amaral DG. Organization of intrahippocampal projections originating from CA3 pyramidal cells in the rat. J Comp Neurol 1990; 295:580–23.
  8. Frotscher M, Seress L, Schwerdtfeger WK, Buhl E. The mossy cells of the fascia dentate: a comparative study of their fine structure and synaptic connections in rodents and primates. J Comp Neurol 1991; 312:145–63.
  9. Chicurel ME, Harris KM Three-dimensional analysis of the structure and composition of CA3 branched dendritic spines and their synaptic relationships with mossy fiber boutons in the rat hippocampus. J Comp Neurol 1999; 325: 169-82.
  10. Suzuki W, A maral DG: Perirhinal and parahippocampal cortices of the macaque monkey: cytoarchitectonic and chemoarchitectonic

organization. J Comp Neurol 2003; 463:67–91

  1. Kim SM, Ganguli S, Frank LM. Spatial information outflow from the

hippocampal circuit: distributed spatial coding and phase precession

in the subiculum. J Neurosci 2012; 32: 11539-58.

  1. Zhang SJ, y col. Functional connectivity of the entorhinal–

hippocampal space circuit. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2013

Dec 23; 369(1635):20120516.

  1. Eichenbaum H, Cohen NJ. Can we reconcile the declarative memory

and spatial navigation views on hippocampal function? Neuron 2014;

83: 764-70.

  1. Giovanello KS, Verfaille M, Keane MM. Disproportionate deficit in

associative recognition relative to item recognition in global amnesia.

Cogn Affect Behav Neurosci 2003; 3: 186-94.

  1. Addis DR, y col. Characterizing spatial and temporal features of

autobiographical memory retrieval networks: a partial least squares

approach. Neuroimage 2004; 23: 1460-71.

  1. Bartsch T, Schönfeld R, Müller FJ, Alfke K, Leplow B, Aldenhoff J, Koch
  2. Focal lesions of human hippocampal CA1 neurons in transient

global amnesia impair place memory. Science 2010; 328: 1412-15.

  1. Churchwell JC, Morris AM, Musso ND, Kesner RP. Prefrontal and

hippocampal contributions to encoding and retrieval of spatial

memory. Neurobiol Learn Mem 2010; 93: 415-21.

  1. Stone SS, y col. Stimulation of entorhinal cortex promotes adult

neurogenesis and facilitates spatial memory. J Neurosci 2011; 31:

13469-84.

  1. Morris RG. Developments of a water-maze procedure for studying

spatial learning in the rat. J Neurosci Methods1984; 11: 47-60.

  1. Moser E, Moser MB, Andersen P. Spatial learning impairment

parallels the magnitude of dorsal hippocampal lesions, but is hardly

present following ventral lesions. J Neurosci 1993; 13: 3916-25.

  1. Laursen B, y col. Impaired hippocampal acetylcholine release parallels

spatial memory deficits in Tg2576 mice subjected to basal forebrain

cholinergic degeneration. Brain Res 2014; 1543: 253-62.

  1. Hales JB, Ocampo AC, Broadbent NJ, Clark RE. Hippocampal

Infusion of Zeta Inhibitory Peptide Impairs Recent, but Not Remote,

Recognition Memory in Rats. Neural Plasticity 2015; 501, 847136.

  1. Astur RS, Taylor LB, Mamelak AN, Philpott L, Sutherland RJ.

Humans with hippocampus damage display severe spatial memory

impairments in a virtual Morris water task. Behav Brain Res 2005;

132: 77-84.

  1. Cornwell BR, Johnson LL, Holroyd T, Carver FW, Grillon C. Human

hippocampal and parahippocampal theta during goal-directed spatial

navigation predicts performance on a virtual Morris water maze. J

Neurosci 2008; 28:5983-90.

  1. Strange BA, Witter MP, Lein ES, Moser EI. Functional organization of

the hippocampal longitudinal axis. Nature Rev Neurosci 2014; 15:

655-69.

  1. Hales JB, y col. Medial entorhinal cortex lesions only partially disrupt hippocampal place cells and hippocampus-dependent place memory. Cell Rep 2014; 9: 893-01.
  2. O´Keefe JA, Dostrovski J. The hippocampus as a spatial map.

Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Res 1971 34: 171-5.

  1. Hartley T, Lever C, Burgess N, O’Keefe J. Space in the brain: how the hippocampal formation supports spatial cognition. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014; 369: 20120510.
  2. Moser MB, Rowland DC, Moser EI. Place cells, grid cells, and memory. Cold Spring Harb Perspect Med 2015; 7: a021808.
  3. Gould E, Beylin A, Tanapat P, Reeves A, Shors TJ. Learning enhances adult neurogenesis in the hippocampal formation. Nature Neurosci 1999; 2: 260–5.
  4. Clemenson GD, Deng W, Gage FH. Environmental enrichment and neurogenesis: from mice to humans. Curr Opin Beh Sci 2015; 4: 56- 62.
  5. Cameron HA, Glover LR. Adult Neurogenesis: Beyond Learning and Memory. Annu Rev Psychol 2015; 66: 53-81.
  6. Cameron HA, Mckay RD. Adult neurogenesis produces a large pool El hipocampo: neurogénesis y aprendizaje Rev Med UV, Enero – Junio 2015 27 www.uv.mx/rm of new granule cells in the dentate gyrus. J Comp Neurol 2001; 435: 406-17.
  7. Fernandes C, y col. Detrimental role of prolonged sleep deprivation on adult neurogenesis. Front Cell Neurosci, 2015; 9:140.
  8. Aimone JB, Deng W, Gage FH. Adult neurogenesis in the dentate gyrus. In Space, Time and Memory in the Hippocampal Formation. Springer Vienna 2015; pp. 409-429.
  9. Eriksson PS, y col. Neurogenesis in the adult human hippocampus.

Nature Medicine 1998; 4: 1313-1317.

  1. Gage FH. Mammalian neural stem cells. Science 2000; 287: 1433–38.
  2. Drew LJ, Fusi S, Hen R. Adult neurogenesis in the mammalian

hippocampus: Why the dentate gyrus? Learn Mem 2013; 20: 710-29.

  1. De La Rosa Prieto C, De Moya Pinilla M, Saiz-Sanchez D, Ubeda-banon

I, Arzate DM, Flores-Cuadrado A, Martinez-Marcos A. Olfactory and cortical projections to bulbar and hippocampal adult-born neurons. Front Neuroanat. 2015; 9:4.

  1. Kempermann G, Jessberger S, Steiner B, Kronenberg G. Milestones of neuronal development in the adult hippocampus. Trends Neurosci 2004; 27:447-52.
  2. Duan L Peng CY, Pan L Kessler JA. Human Pluripotent Stem Cell-Derived Radial Glia Recapitulate Developmental Events and Provide Real-Time Access to Cortical Neurons and Astrocytes. Stem Cells Transl Med. 2015 Apr 1. pii: sctm.2014-0137.
  3. Kirby ED, Kuwahara AA, Messer RL, Wyss-Coray T. Adult hipocampal neural stem and progenitor cells regulate the neurogenic niche by secreting VEGF. Proc Natl Acad Sci U S A 2015; 112: 4128-33.
  4. Toriyama M, y col. Phosphorylation of doublecortin by protein kinase A orchestrates microtubule and actin dynamics to promote neuronal progenitor cell migration. J Biol Chem. 2012; 287:12691-702.
  5. Vukovic J1, Borlikova GG, Ruitenberg MJ, Robinson GJ, Sullivan RK, Walker TL, Bartlett PF. Immature doublecortin-positive hippocampal

neurons are important for learning but not for remembering. J

Neurosci. 2013; 33: 6603-13.

  1. Espósito MS, Piatti VC, Laplagne DA, Morgenstern NA, Ferrari

CC, Pitossi FJ, Schinder AF. Neuronal differentiation in the adult

hippocampus recapitulates embryonic development. J Neurosci

2005; 25:10074–86.

  1. Cimadamore F, Amador-Arjona A, Chen C, Huang CT, Terskikh AV.

SOX2–LIN28/let-7 pathway regulates proliferation and neurogenesis

in neural precursors. Proc Natl Acad Sci U S A 2013; 110: E3017-E26.

  1. Kim HS, y col. PSA-NCAM+ Neural Precursor Cells from Human

Embryonic Stem Cells Promote Neural Tissue Integrity and Behavioral

Performance in a Rat Stroke Model. Stem Cell Rev 2014; 10: 761-771.

  1. Schmidt-Hieber C, Jonas P, Bischofberger J. Enhanced synaptic

plasticity in newly generated granule cells of the adult hippocampus.

Nature 2004; 429:184–87.

  1. Ge S, y col. GABA regulates synaptic integration of newly generated

neurons in the adult brain. Nature 2006; 439:589–93.

  1. Lledo MP, Alononso M, Grubb MS. Adult neurogenesis and functional

plasticity in neuronal circuits. Nat Rev Neurosci 2006; 7:179-93.

  1. Kim WR, Christian K, Ming GL, Song H. Time-dependent involvement

of adult-born dentate granule cells in behavior. Behav Brain Res 2012;

227: 470-79.

  1. Benarroch EE. Adult neurogenesis in the dentate gyrus general

concepts and potential implications. Neurology 2013; 81: 1443-52.

  1. Song J, M Christian K, Ming GL, Song H. Modification of hippocampal

circuitry by adult neurogenesis. Dev Neurobiol 2012; 72: 1032-43.

  1. Imayoshi I, Kageyama R. The role of Notch signaling in adult

neurogenesis. Mol Neurobiol 2011; 44: 7-12.

  1. Mu L, y col. SoxC transcription factors are required for neuronal

differentiation in adult hippocampal neurogenesis. J Neurosci 2012;

32: 3067-80.

  1. Gould E, Vail N, Wagers M, Gross CG. Adult-generated hippocampal

and neocortical neurons in macaques have a transient existence.

Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:10910-17.

  1. Fabel K, y col. Additive effects of physical exercise and environmental

enrichment on adult hippocampal neurogenesis in mice. Front

Neurosci 2009; 3:50.

  1. Kempermann, G. Activity-Based Maintenance of Adult Hippocampal

Neurogenesis: Maintaining a Potential for Lifelong Plasticity. In

Neural Stem Cells in Development, Adulthood and Disease 2015 (pp.

119-123). Springer New York.

  1. Zhao C, Deng W, Gage FH. Mechanisms and functional implications of

adult neurogenesis. Cell 2008;132: 645–60

  1. Clelland D, y col. A functional role for adult hippocampal neurogenesis

in spatial pattern separation. Science 2009; 325: 210-13.

  1. Speisman RB, y col. Environmental enrichment restores neurogenesis

and rapid acquisition in aged rats. Neurobiol Aging 2013; 34: 263-74.

  1. Merritt JR, Rhodes JS. Mouse genetic differences in voluntary wheel

running, adult hippocampal neurogenesis and learning on the multistrain-

adapted plus water maze. Behav Brain Res 2015; 280: 62-71.

  1. Deng W, Gage FH. The effect of immature adult-born dentate granule

cells on hyponeophagial behavior is related to their roles in learning

and memory. Front Syst Neurosci 2015; 9.

  1. Opendak M, Gould E. Adult neurogenesis: a substrate for experiencedependent

change. Trends Cogn Sci 2015; 19: 151-61.

  1. Trinchero MF, y col. Effects of spaced learning in the water maze

on development of dentate granule cells generated in adult mice.

Hippocampus 2015. doi: 10.1002/hipo.22438.

  1. Jamal AL, y col. Transplanted dentate progenitor cells show increased

survival in an enriched environment, but do not exert a neurotrophic

effect on spatial memory within 2 weeks of engraftment. Cell

Transplan 2015. http://dx.doi.org/10.3727/096368915X687011

  1. Peters M, Muñoz-López M, Morris RG. Spatial memory and

hippocampal enhancement. Current Opinion in Behavioral Sciences

  1. http://dx.doi.org/10.1016/j.cobeha.2015.03.005
  2. Dobrossy MD, y col. Differential effects of learning on neurogenesis:

Learning increases or decreases the number of newly born cells

depending on their birth date. Mol Psychiatry 2003; 8: 974-82.

  1. Leuner B, Mendolia-Loffredo S, Kozorovitskiy Y, Samburg D, Gould

E, Shors TJ. Learning enhances the survival of new neurons beyond

the time when the hippocampus is required for memory. J Neurosci

2004; 24: 7477-81.

  1. Dupret D, y col. Spatial learning depends on both the addition and

removal of new hippocampal neurons. PLoS biology 2007; 5: e214.

  1. Dupret D, y col. Spatial relational memory requires hippocampal

adult neurogenesis. PloS one 2008; 3: e1959.

  1. Epp JR, Haack AK., Galea LA. Activation and survival of immature

neurons in the dentate gyrus with spatial memory is dependent on

time of exposure to spatial learning and age of cells at examination.

Neurobiol Learn Mem 2011; 95: 316-25.

  1. Lacefield CO, y col. Effects of adult‐generated granule cells on

coordinated network activity in the dentate gyrus. Hippocampus

2012; 22: 106-16.

  1. van Praag H, Kempermann G, Gage FH. Running increases cell

proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus.

Nature Neuroscience 1999; 2: 266-70.

  1. Birch AM, McGarry NB, Kelly ÁM. Short‐term environmental

enrichment, in the absence of exercise, improves memory,

and increases NGF concentration, early neuronal survival, and

synaptogenesis in the dentate gyrus in a time‐dependent manner.

Hippocampus 2013; 23: 437-50.

  1. Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH. More hippocampal neurons

in adult mice living in an enriched environment. Nature 1997; 386:

493–95.

  1. Nilsson M, Perfilieva E, Johansson U, Orwar O, Eriksson PS. Enriched

environment increases neurogenesis in the adult rat dentate gyrus

and improves spatial memory. J Neurobi 1999; 39: 569-78.

28 www.uv.mx/rm

  1. Hillman CH, Erickson KI, Kramer AF. Be smart, exercise your heart:

exercise effects on brain and cognition. Nature Rev Neurosci 2008;

9:58–65.

  1. Erickson KI, y col. Exercise training increases size of hippocampus and

improves memory. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108: 3017-22.

  1. Muotri AR, Zhao C, Marchetto MC, Gage FH. Environmental influence

on L1 retrotransposons in the adult hippocampus. Hippocampus

2009; 19:1002–07.

  1. Kempermann, G. New neurons for’survival of the fittest’. Nat Rev Neurosci. 2012; 13:727-36.
  2. Liu HL, Zhao G, Cai K, Zhao HH, Shi LD. Treadmill exercise prevents decline in spatial learning and memory in APP/PS1 transgenic mice through improvement of hippocampal long-term potentiation. Behav Brain Res. 2011;218:308-14.
  3. O’Callaghan RM, Ohle R, Kelly AM. The effects of forced exercise on hippocampal plasticity in the rat: A comparison of LTP, spatial- and non-spatial learning. Behav Brain Res. 2007; 176:362-6.
  4. Leraci A, Mallei A, Musazzi L, Popoli M. Physical exercise and acute restraint stress differentially modulate hippocampal brain-derived neurotrophic factor transcripts and epigenetic mechanisms in mice. Hippocampus. 2015 Mar 26. doi: 10.1002/hipo.22458.

Juan David Olivares Hernández1, Enrique Juárez Aguilar2, Fabio García García2