Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

30 mayo 2020

Hacer UNA VACUNA

Filed under: General — Enrique Rubio @ 20:21

Hacer UNA VACUNA

Desde el momento en que se empieza a estudiar un potencial medicamento para una enfermedad hasta el día en el que está efectivamente disponible para los pacientes pueden pasar muchos años, unos diez o quince en condiciones normales. En algunos casos, se ha tardado hasta tres décadas. En otros, como en la vacuna del VIH, la ciencia lleva 40 años investigando sin dar aún con la vacuna. Pero con más de 4,7 millones de infectados en el mundo y más de 319.000 muertos no estamos en una carrera normal, sino en la prueba de los 100 metros lisos de los Juegos Olímpicos. Los científicos se han puesto manos a la obra y en poquísimas semanas se han dado pasos de gigante y se han saltado fases que en otros momentos hubieran tardado entre dos y cuatro años. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), existen casi 120 vacunas candidatas para tratar la Covid-19. De estas, ocho se encuentran en fase 1 o 2 de los ensayos clínicos. El resto, 110, se encuentran en fase preclínica.
Toda vacuna requiere primero una fase de exploración en laboratorio. El objetivo inicial es la búsqueda de antígenos (naturales o sintéticos), compuestos capaces de inducir una respuesta del sistema inmunológico. Los antígenos pueden estar constituidos por virus, bacterias y otros agentes infecciosos debilitados. En el caso de los coronavirus ya había investigaciones en curso de patógenos similares al de la Covid-19, como el SARS-CoV y el MERS-CoV.
En este paso, el objetivo es evaluar la capacidad de los antígenos seleccionados para causar la respuesta inmune que se busca, así como su seguridad. Para ello, se prueban estas potenciales vacunas tanto en cultivos celulares (lo que se llaman experimentos in vitro) como en animales (pruebas in vivo). En esta fase también se busca medir la dosis óptima que sea eficaz y a la vez más segura e identificar los métodos para hacer más eficaz la respuesta inmunitaria generada. En esta fase se prepara un dossier sobre la vacuna candidata, una especie de DNI sobre la sustancia que se llama IMPD (Dossier de Producto de Investigación Medicinal, por sus siglas en inglés), que se va actualizando en cada fase y que tiene un formato muy reglamentado. Toda la documentación se tiene que enviar a EudraCT, una base de datos de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para los ensayos clínicos. La fase preclínica suele durar uno o dos años, y la mayoría de las sustancias no suelen superarla. Aun así, muchos laboratorios en el mundo casi han completado ya esta fase para la vacuna de la Covid-19 y están a punto de pasar a la siguiente con algunos de sus candidatos. Esto se debe sobre todo a dos motivos: por un lado, gracias al secuenciamiento temprano del virus y también por los conocimientos previos sobre los coronavirus, desde el principio ha sido posible identificar rápidamente dianas (antígenos) para posibles vacunas.
Después de las pruebas en animales se pasa a las pruebas en humanos. Dentro este proceso, se distinguen varias subfases.
En la subfase 1 se realiza un primer estudio con un pequeño grupo de voluntarios adultos sanos (algunas decenas) que suele durar unos cuantos meses. Normalmente, los participantes reciben una dosis muy baja del medicamento con el objetivo de evaluar (de nuevo) la seguridad del medicamento estudiado y la reacción del organismo al nuevo fármaco. Pruebas en unos cientos de pacientes.
En la subfase 2 se empieza a testear en todo tipo de pacientes, no solo en voluntarios sanos. Ya no serán solo unas pocas docenas, sino varios cientos. El objetivo principal de esta fase es valorar si la dosis que se ha establecido, además de no ser tóxica, es eficaz frente a un fármaco de referencia o a un placebo. A menudo se utiliza la técnica del doble ciego: a unos pacientes se les suministra un placebo y/o el fármaco de referencia, y a otros, el fármaco, y ni los pacientes ni los médicos saben quién pertenece a qué grupo hasta el final. Si un porcentaje significativo de los pacientes medicados muestra mejoras, el medicamento está listo para la siguiente fase, que también dura entre seis y ocho meses y en la cual ya se emplean millares de pacientes.
En la subfase, tres, el número de voluntarios es ampliamente superior. Pueden incluir a miles de personas en un país o varios países, monitoreados desde varios centros. De esta forma se pueden detectar efectos secundarios que en las fases previas con grupos pequeños pueden no manifestarse. Las pruebas de este período son aleatorias y siguen siendo de doble ciego. Esta suele ser la fase más cara de la investigación. Se trata a los voluntarios en condiciones que se asemejan lo más posible a la realidad. Una vez acabada esta subfase los investigadores tienen que explicar cuáles son los métodos de fabricación del medicamento y las instalaciones donde se podría llevar a cabo y presentar Los buenos resultados preliminares

Desde el momento en que se empieza a estudiar un potencial medicamento para una
enfermedad hasta el día en el que está efectivamente disponible para los pacientes pueden pasar muchos años, unos diez o quince en condiciones normales. En algunos casos, se ha tardado hasta tres décadas. En otros, como en la vacuna del VIH, la ciencia lleva 40 años investigando sin dar aún con la vacuna. Pero con más de 4,7 millones de infectados en el mundo y más de 319.000 muertos no estamos en una carrera normal, sino en la prueba de los 100 metros lisos de los Juegos Olímpicos. Los científicos se han puesto manos a la obra y en poquísimas semanas se han dado pasos de gigante y se han saltado fases que en otros momentos hubieran tardado entre dos y cuatro años. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), existen casi 120 vacunas candidatas para tratar la Covid-19. De estas, ocho se encuentran en fase 1 o 2 de los ensayos clínicos. El resto, 110, se encuentran en fase preclínica.
Toda vacuna requiere primero una fase de exploración en laboratorio. El objetivo inicial es la búsqueda de antígenos (naturales o sintéticos), compuestos capaces de inducir una respuesta del sistema inmunológico. Los antígenos pueden estar constituidos por virus, bacterias y otros agentes infecciosos debilitados. En el caso de los coronavirus ya había investigaciones en curso de patógenos similares al de la Covid-19, como el SARS-CoV y el MERS-CoV.
En este paso, el objetivo es evaluar la capacidad de los antígenos seleccionados para causar la respuesta inmune que se busca, así como su seguridad. Para ello, se prueban estas potenciales vacunas tanto en cultivos celulares (lo que se llaman experimentos in vitro) como en animales (pruebas in vivo). En esta fase también se busca medir la dosis óptima que sea eficaz y a la vez más segura e identificar los métodos para hacer más eficaz la respuesta inmunitaria generada. En esta fase se prepara un dossier sobre la vacuna candidata, una especie de DNI sobre la sustancia que se llama IMPD (Dossier de Producto de Investigación Medicinal, por sus siglas en inglés), que se va actualizando en cada fase y que tiene un formato muy reglamentado. Toda la documentación se tiene que enviar a EudraCT, una base de datos de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para los ensayos clínicos. La fase preclínica suele durar uno o dos años, y la mayoría de las sustancias no suelen superarla. Aun así, muchos laboratorios en el mundo casi han completado ya esta fase para la vacuna de la Covid-19 y están a punto de pasar a la siguiente con algunos de sus candidatos. Esto se debe sobre todo a dos motivos: por un lado, gracias al secuenciamiento temprano del virus y también por los conocimientos previos sobre los coronavirus, desde el principio ha sido posible identificar rápidamente dianas (antígenos) para posibles vacunas.
Después de las pruebas en animales se pasa a las pruebas en humanos. Dentro este proceso, se distinguen varias subfases. En la subfase 1 se realiza un primer estudio con un pequeño grupo de voluntarios adultos sanos (algunas decenas) que suele durar unos cuantos meses. Normalmente, los participantes reciben una dosis muy baja del medicamento con el objetivo de evaluar (de nuevo) la seguridad del medicamento estudiado y la reacción del organismo al nuevo fármaco.
Pruebas en unos cientos de pacientes. En esta subfase 2 se empieza a testear en todo tipo de pacientes, no solo en voluntarios sanos. Ya no serán solo unas pocas docenas, sino varios cientos. El objetivo principal de esta fase es valorar si la dosis que se ha establecido, además de no ser tóxica, es eficaz frente a un fármaco de referencia o a un placebo. A menudo se utiliza la técnica del doble ciego: a unos pacientes se les suministra un placebo y/o el fármaco de referencia, y a otros, el fármaco, y ni los pacientes ni los médicos saben quién pertenece a qué grupo hasta el final. Si un porcentaje significativo de los pacientes medicados muestra mejoras, el medicamento está listo para la siguiente fase, que también dura entre seis y ocho meses y en la cual ya se emplean millares de pacientes.
En esta nueva subfase, la tres, el número de voluntarios es ampliamente superior. Pueden incluir a miles de personas en un país o varios países, monitoreados desde varios centros. De esta forma se pueden detectar efectos secundarios que en las fases previas con grupos pequeños pueden no manifestarse. Las pruebas de este período son aleatorias y siguen siendo de doble ciego. Esta suele ser la fase más cara de la investigación. Se trata a los voluntarios en condiciones que se asemejan lo más posible a la realidad. Una vez acabada esta subfase los investigadores tienen que explicar cuáles son los métodos de fabricación del medicamento y las instalaciones donde se podría llevar a cabo y presentarlo a las autoridades. La EMA en el caso de Europa es la que d
L a carrera por la vacuna contra l Iglesia porque lo copió a D.ecide si la información recopilada es suficiente para comercializar o no. En España, la encargada de autorizar el uso en humanos es la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), adscrita al Ministerio de Sanidad.
Existe una última fase de experimentación clínica, con el medicamento ya en las farmacias y hospitales y utilizado a gran escala. Se trata de monitorizar los efectos secundarios del fármaco, sobre todo los más raros, que pueden observarse solo cuando el medicamento es utilizado a gran escala.

26 mayo 2020

INMUNNIDAD EN LOS VIRUS .

Filed under: INMUNIDAD,MICROSBIOS — Enrique Rubio @ 21:03

INMUNNIDAD EN LOS VIRUS

Cortes histológicos que muestran que en presencia de la proteína viral (izq.) se inhibe una infiltración de células inmunes (puntos oscuros) y mayor inflamación que en ausencia de ella (dcha.). (CSIC)
«Los virus conocen cómo funciona el sistema inmune. «, La magia de la biología, nos lleva a pensar que los virus conocen la inmunidad y están facultados para luchar contra ella.

La revista Nature Communications, publica un trabajo realizado en ratones, han utilizardo el modelo de la viruela, que causó la muerte de millones de personas antes de su erradicación y es la primera enfermedad infecciosa erradicada mediante un programa global de vacunación en 1980.
Los autores descubren que los poxvirus utilizan una estrategia única. Producen una copia de los receptores celulares del factor de necrosis tumoral (TFN) para inhibir la respuesta inmune»,
El TFN está implicado en el inicio y la coordinación de la respuesta inflamatoria y tras unirse a receptores específicos activa células inmunes necesarias para la defensa ante las infecciones. Cuando esta molécula se produce de forma incontrolada y causa una activación crónica de la respuesta inflamatoria, da lugar a enfermedades autoinmunes.
Se sabia que se pueden utilizar versiones solubles de los receptores de TFN en la clínica para tratar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide.
Los virus también bloquean la respuesta inmune y para ello optimización de los receptores celulares del TFN añadiendo un nuevo dominio, denominado Secret. Este nuevo dominio interacciona con otras moléculas inmunes conocidas como quimiocinas, que controlan la migración de las células inmunes a los sitios de infección e inflamación. Al bloquear las quimioquinas, los virus consiguen que las células inmunes no se dirijan a los tejidos infectados y de esta forma inhiben una respuesta inflamatoria.
El mecanismo combinado contra quimiocinas y el factor de necrosis tumoral, ideado por estos virus, hace que al eliminar la proteína viral pierda la batalla contra el sistema inmune y el virus sea incapaz de causar la enfermedad. De esta forma, el efecto antiinflamatorio de los receptores del TFN se ve potenciado.
La estrategia viral se podría trasladar al campo de la medicina clínica añadiendo el dominio Secret a los receptores del TFN que se utilizan actualmente como medicamentos para frenar una respuesta inmune excesiva y tratar enfermedades autoinmunes. «Es interesante comprobar cómo el conocimiento básico de las estrategias ‘secretas’ utilizadas por el virus de la viruela para evadir nuestras defensas podría utilizarse ahora para mejorar medicamentos que pueden curar enfermedades y mejorar nuestra calidad de vida».
También se han detectado puntos de control en células inmunes que regulan su respuesta a virus, según trabajo del
El CIC bioGUNE, con la Universidad de Vermont, ha identificado puntos de control en la células CD8 que regulan su capacidad de respuesta a agentes infecciosos, en el virus de la gripe.
La proteína mitocondrial MCJ regula el metabolismo de las células CD8 durante las diferentes fases de su respuesta cuando se enfrentan a infecciones: tanto la activación, como la generación de memoria, una vez que el agente infeccioso ha desaparecido. Cuando no existe esa proteína, aparecen muchas más células de memoria inmunitaria.
Este trabajo tiene también la posibilidad de regular el desarrollo de este tipo de células durante la vacunación. Si se pudiera controlar la cantidad de MCJ en las células se podría, por tanto, mejorar teóricamente la eficacia de las células y, con ello, la eficiencia de vacunas que las activan.
El trabajo ha sido dirigido por el grupo de Mercedes Rincón, profesora en el Departamento de Medicina de la Universidad de Vermont, junto con el equipo de Juan Anguita, en el CIC bioGUNE, y se publica en la revista Immunity.
que pertenecen al sistema inmune adaptado y son especialmente aptas para la lucha frente a las infecciones por virus.
El metabolismo y su regulación son claves en el control de la actividad celular. «El objetivo es desarrollar herramientas para el control de la actividad de MCJ que permita acelerar o frenar el metabolismo celular, dependiendo de las necesidades específicas de la patología a la que se quiera hacer frente y que puede implicar células inmunes u otros tipos celulares involucrados en cánceres o enfermedades infecciosas», señala Juan Anguita, investigador Ikerbasque y director del estudio en CIC bioGUNE.
Rincón y Anguita, desde 2007, estudia en MCJ la respuesta de macrófagos -células del sistema inmune innato que se encargan del reconocimiento y destrucción de agentes infecciosos- y células T.
En los dos comentarios que hago sobre los trabajos publicados, en el primero se intente regular la auto imunidad y del segundo incrementado la respuesta de los macrófagos. Esta dualidad forma parte de nuestro tiempo y podría abreviarse diciendo; La inmunidad es un producto delicado que surge de la vitud, ni mucho ni poco, lo suficiente
Bibliografia

ESTUDIO DEL CSIC EN ‘NATURE COMMUNICATIONS’
Madrid | 03/05/2018 19:15

Juan Anguita, investigador del CIC BioGUNE y uno de los autores del trabajo. Antonio Alcamí del CSIC V en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid).

23 mayo 2020

LAS EMOCIONES. Y EL LÓBULO LIMBICO

Filed under: General — Enrique Rubio @ 20:29

LAS EMOCIONES. Y EL LÓBULO LIMBICDO

La respuesta emocional se produce cuando el individuo esta en situaciones que se oponen o favorecen sus necesidades u objetivos. El afectado se ve obligado de forma involuntaria a ejercitar funciones mentales y somáticas que no siempre tienen utilidad , al menos concreta. Las respuestas emocionales se han definido tradicionalmente como encaminadas a la proteccion del individuo o de la especie. Asi como en los animales la respuesta emocional esta estandarizada, en el ser humano son variables y matizadas por la influencia que tienen el medio cultural y la experiencia personal que ha adquirido.

El componente periferico en la emocion es sin duda el primero en ser activado y se expresa por movimientos , gestos y mimica y de respuesta vegetativa y del sistema endocrino. El segundo componente es central y subjetivo y consiste en una sensación consciente que va desde la alegria y la exaltación hasta la pesadumbre y desolación. La diferencia se marca, llamandole emoción al componente motor y al mental y subjetivo sentimiento.
Los componentes motores de la emocion prepararan al indiviiiduo para la accion asi como comunican a los demas el estado emocional.
Los tipos de respuesta emocional se pueden agrupar groseramente en tres respouestas.

Vagoinsulinica , que es producto de la estimulación del parasimpático. Especialmente del nervio vago y por la liberación de insulina. La traducción clínica la componen: Bradicardia, aceleración del transito intestinal, espasmo traqueo bronquial y relajación de esfínteres. Los sentimientos que acompañan a este tipo de respuesta son de carácter placentero, abatimiento, desaliento o derrota.
Simpaticoadrenergica que cursa con estimulación del sistema simpático y con la liberación de adrenalina desde la medula suprarrenal. Se eriza el pelo, sudoración, enlentecimiento del traansito intestinal, contracción de los esfínteres digestivos, palidez cutanea por vasoconstricción periférica. Tquicardia y aumento del riego muscular . Generalmente se acompaña de sentimientos agresivos , rabia o furia.
Respuesta del eje hipofisocorticosuprarrenal, se produce por liberación de las hormonas hipofisarias y especialmente los glucocorticoides de la corteza suprarrenal. Esta respuesta se puede asociar a las dos anteriores

Los dos componentes de la respuesta emocional se sustentan en distintos sustratos morfologicos .
La emocion impica a estructura subcorticales; cuerpo amigdalino, núcleos septales, núcleo accumbens , hipotálamo y tronco del encéfalo .
En los sentimientos participa la corteza cerebral en especial la corteza orbitofrontal, las porciones anteriores de la ínsula y la C. del cíngulo.

La relación entre emoción y sentimiento es una cuestión de siempre debatida.
Que es primero la emocion o el sentimiento:
Los defensores del dominio de la corteza cerebral, piensan que la actividad cognitiva seria el principio. Los estimulos desde una corteza cerebral informada de un peligro o de la necesidad de una accion inmediata, enviarían estímulos a las estructuras subcorticales. Llegarian primero al hipotalamo desde aquí al tronco del encefalo, activarian los núcleos vegetativo y el sistema endocrino y se produciria la respuesta periferica.
James Lange opina lo contrario, el sentimiento seria la información que recibiría la corteza cerebral de la respuesta emocional. Los estimulos externos informarian y harian reaccionar a las estructuras emocionales; hipocampo, amigdala y septum mas relacionadas entre si que con la corteza orbitaria , cíngulo e insula.
En la actualidad , se tiende a ver la respuesta como una síntesis de la respuesta cortical y subcortical..
El hipotalamo seria el centro de coordinación de la respuesta emocional. Sus multiples aferencias con el tronco del encefalo, los núcleos vegetativos y sobre la formación reticular, regularian l respuesta visceral. La respuesta humoral del hipotalamo lateral desencadena respuesta de furia, aumenta la presion arterial, piloerecion, midriasis, sudoración, etc.
En el animal de experimentación la estimulacion del hipotalamo medial produce respuestas placenteras y la destrucción de esta zona produce excitación y agresividad.
En el humano, se demostro sobre los años 75, por Rubio, Sano et al, que le lesion del hipotalamo posterior y medial, tranquilizaba a los oligofrenicos ereticos por largo tiempo aumentando su capacidad de atender..
El cuerpo amigdalino seria una estructura intermedia entre las zonas corticales responsable de del sentimiento consciente y su conexión subcortical, responsble de la respuesta emocional.
Es bastante oposible que las primeras respuestas emocionales sean por estimulacion exclusiva de las estructuras subcorticales y el sentimiento sea un aprendizaje de este acontecimiento. A partir de aquí la corteza informada guarde el sentimiento y le sirva de respuesta posterior. Aquie el cuerpo amigdalino suele ser el reservorio de memoria del acontecimiento emocional y lo convierte posteriormente al contactar con las corteza frontales, singulares e insulares en sentimienos .
En la Tomografia por emision de positrones, el cuerpo amigdalino elabora respuestas emocionales cuando se somete al individuo a estimulos visuales .

En estudios con TEP, los individuos estudiados , a los que se le mostraron caras con expresivas de alegría y miedo, activaban la amígdala.
En los monos a los que se le destruía la amígdala, dejaban de presentar respuesta ante estímulos visuales amenazadores.
La necesidad de un aprendizaje en la respuesta emocional, se localiza también en la amígdala, lo que se conoce como condicionamiento de contexto o preferencia de lugar. Produciéndose en los animales de experimentación un aprendizaje mediante los que frecuenta ambiente en los que previamente ha encontrado estímulos necesarios para su supervivencia y al mismo tiempo evita los que considera peligrosos.
La cirumbolucion anterior del cíngulo es una zona donde se integran sentimientos, y es imprescidible para traducir los estimulos promotores en respuesta de gestos y mimicas . Regula ademas las funciones viscerales . La estimulación del área cingular, produce variados movimientos de tics, impulsividad y trastornos obsesivo-compulsivo. Cuando se destruye bilateralmente esta area, en animales y en humanos con fines terapeuticos en desordenes psicoticos, se produce apatia y acinesia .
El núcleo accumbes esta presente, en la traducción de los sentimientos en acciones.Es una estructura misteriosa, presente en los desordenes psicóticos .
La porción anterior del hipocampo actúa en los estados de animo (optimismo, pesimismo, visión angustiosa de la vida , etc.) En los enfermos afectos de depresión , existe una disminución del volumen de esta región analizadas con Resonancia M. y existe la opinión que la neurogenesis de esta estructura se modifica a lo largo de la vida .
El desajuste entre producción y muerte neuronal en el hipocampo seria responsable
del síndrome depresivo, aunque queda por aclarar el gran evento de lo que pone en marcha este desequilibrio. Los fármacos antidepresivos en animales de experimentación aumentan la neurogenesis potenciando factores troficos de estas neuronal . Por el contrario el bloqueo de la neurogenesis a nivel experimental hace que los fármacos antidepresivos sean ineficaces.

La enfermedad psicosomática representa en nuestros días, sola o acompañando a procesos patológicos varios, la causa más común de enfermedad. Es muy posible que procesos crónicos sobre todo infecciosos, sean los responsable en medio de un cuadro inflamatorio de la producción de sustancia que bloqueen la neurogenesis de estas estructuras emocionales y productores a su vez en las frecuentes distimias con que esta afectada la población de occidente.

Lóbulo Limbico y Memoria
El almacenamiento y recuperación de la información constituye la memodia.. La información recibida se pierde con el tiempo y esto constituye el olvido.

La memoria de procedimiento o implicita, consiste en la adquision de destreza motoras y perceptivas. Estas son recuperadas de forma inconsciente para realizar movimientos secuenciales complejos, caminar, nadar o fabricar objetos. Las estructuras que fundamentalmente se encargan de esta labor son ; los núcleos basales, el cerebelo y la corteza promotora.
Memoria explicita o declarativa. Es la que almacena y recupera la información almacenada y que esta disponibkle en el sujeto consciente, que puede codificar en forma de símbolos y expresa por medio del lenguaje. Recordar un nombre o algo relacionado con el , es un ejemplo de esta memoria.

Si relacionamos la memoria con el tiempo tendríamos;
Memoria Inmediata
Memoria Reciente
Memoria Remota

Memoria inmediata. La información se mantienen muy brevemente , segundos o minutos solo mientras se procesa. Se retiene brevemente el numero de un teléfono y se olvida enseguida. La llamada memoria de trabajo es una variedad de la memoria que permite retar la información durante el tiempo necesario para hacer acciones secuenciales.
Las estructuras relacionadas con esta memoria son la formación hipocampica especialmente en su parte posterior, la porción media de la corteza del lóbulo temporal, los núcleos mamilares y el núcleo medial y dorsal del talamo. La memoria esta almacenada brevemente en estos circuitos y pasa a otras estructuras si pretendemos que persista. El llamado síndrome de Korsakoff, hace imposible retener y no permite la memoria explicita reciente. (amnesia anterograda). Lo que da lugar en ocaciones a que el paciente invente los hechos (confabulaciones). La falta de vitamina Ben el alcoholismo cronico es su causa. Suelen ir juntas a otras muchas lesiones nerviosas aunque predominan en la zona hipocampal

Memoria reciente. Dura minutos a dias y se limita a recordar acontecimientos que acaban e ocurrir.

Memoria remota o a largo plazo.
Dura semanas o incluso toda la vida y permite recordar hechos adquiridos hace tiempo. En la memoria explicita a largo plazo esta potenciado esta implicada toda la corteza del cerebro, especialmente las áreas asociativas pero ciertas áreas tienen preferencias de acuerdo con lo retenido. Así los objetos y memoria de cara se localiza en el lóbulo temporal. No se conocen los mecanismos de la memoria a largo plazo , pero es posible que estén relacionados con la reorganización sináptica y su reorganización. En general la perdida de la memoria suele estar relacionada con lesiones difusas de la corteza cerebral.

Hipotalamo y control vegetativo.
La homeostasis es el estado de equilibrio que los seres vivos necesitan para mantener en funcion su corporeidad. Para mantener estas característica de dinamismo, es necesaria una organización dedicada a ello.
El hipotalamo tienen una gran contribución en el mantenimiento vegetativo de la homeostasis, pero no actua solo, sino forma parte de una serie de estructuras que se encargan de mantener la homeostasis.
Las constantes internas modulan funciones fundamentales para su equilibrio, hambre, sed y sexo El hipotalmo controla las funciones endocrinas a traves de las cuales puede regular funciones diversas tales como; crecimiento, bioquímica sanguinea , glucosa etc.
El hipotalamo actúa sobre el sistema endocrino por medio de la hipofisis y del sisteman nrvioso vegetativo.
Sobre la hipofisis el hipotalamo actua como retroalimentación, sea a travez de las hormonas o de las variabls ques e producen. Un ejemplo seria; la corticotropina (CRH) producida por el hipotalamo aumenta la producción de corticotropina (ACTH) en la hipofisis, que a su vez aumenta la sexcrción de cortizol en la glandula suprarenal. A su vez el cortisol limita su propia liberación mediante una retroalimentación negativa que ejerce sobre tres estructuras al menos: En primer lugar actua sobre la hipofisis inhibiendo la secreción de ACTH. En segundo lugar , inhibe de manera directa la secrecion de CRH por el hipotalamo . Ademas de manera indirecta disminuye los impulsos aferentes de la formación hipocampal sobre el hipotalamo , imprescindibles para que este produzca CRH.
El hipotalamo controla el sistema nerviosos vegetativo, de forma que la estimulacion de su parte anterior produce respuesta parasimpatica , miesntras que la estimulacion de la porción posterior da lugar a respuetas simpaticas.

Regulación de la temperatura corporal.
El ser humano es homeotermo, mantiene constante sus 37º C de temperatura . Este equilibrio de la temperatura resulta entre la producción y eliminación de calor., imbricando en ello, el sistema endocrino, vegetativo y muscular,
Eñ hipotalamo recibe información de la temperatura corporal de una manera directa . Las neuronas del hipotaalamo anterior son sensibles a la temperatura de la sangre local y ademas recibe información termica desde los receptores termicos de la pie y de las visceras . Los núcleos del hipotalamo anterior regulan la temperatura, produciendo vasodilatación cutánea y abundante sudoración. La evaporación del sudor absorbe calor y la vasodilatacion lo irradia y conduce. Opuestamente, el hipotálamo posterior tiene como finalidad conservar y producir calor, que se genera fundamentalmente por la contracción muscular.
Las respuestas endocrinas imbricadas en la regulación de la temperatura corporal son también controladas por el hipotálamo. Tras una prolongada exposición al frió se aumenta la producción de tiroxina y glucocorticoides incrementando sus factores liberadores. Estas hormonas intensifican el metabolismo celular y se incrementa asi la producción de calor. La invasión por tumores del hipotálamo anterior produce hipertermias incontrolables. En la región preoptica se localizan neuronas que intervienen en el aumento de la temperatura corporal al ser estimuladas por diferentes pirogenos tales como bacterias y tóxicos. A través de vías no precisada se estimulan las motoneuronas que hace contraer rápidamente los músculos dando lugar al típico escalofrió y aumenta así rápidamente el calor.

Regulación de la alimentación.
El peso corporal se suele mantener estable, sobre todo a partir de los 30 años, con pequeñas oscilaciones y en condiciones fisiológicas, lo que supone que la ingestión de alimentos debe estar controlada.
De nuevo el hipotálamo controla la ingestión de alimentos a través de los núcleos ventromedial, paraventricular y arqueado, así como la zona hipotalamica lateral, intervienen firmemente en la regulación de la alimentación.
El núcleo ventromedial es el centro de la saciedad , su destrucción bilateral aumenta el apetito y baja la actividad fisica , lo cual conduce a la obesidad . Tras la destrucción de estos núcleos se reduce la actividad simpatica y se incrementa la parasimpatica y la secreción de insulina.
El núcleo paraventricular, mediante sus conexiones con los núcleos del sistema nerviosos vegetativo del tronco del encefalo tambien interviene en el control de la alimentación. Su estimulación reduce la ingesta de alimentos. Este núcleo paraventricular recibe aferencias del núcleo arqueado que liberan neuropeptido Y. . Las neuronas del núcleo arqueado son sensibles a las hormonas relacionadas con la alimentación como la insulina y la leptina.
La leptina es segregada por los adipositos e informa al hipotalamo de la cantidad de grsa corporal y produce la inhibición de las neuronas del núcleo arqueado que contienen neuropeptido Y. La inhibición del neuropeptido Y, inhibe las neuronas del núcleo paraventricular y origina sensación de saciedad, disminuye la ingestión de alimento y estimula el metabolismo. Los niveles de insulina en sangre modifican la actividad de las neuronas del núcleo arqueado. Al depender el nivel de insulina en sangre, las neuronas del núcleo arqueado liberan neuropeptido Y, que estimulan el núcleo paraventricular , se aumenta el apetito y se ingieren alimentos : cuando aumenta la secreción de insulina se produce lo opuesto, cesa el apetito.
La destrucción del hipotálamo lateral produce una intensa disminución de la ingesta de alimentos que en el animal de experimentación llega a producirle a muerte. Por ello el hipotálamo posterior se considera el centro de la alimentación. La lesión de esta zona reduce los niveles de insulina, inhibe el vaciamiento gástrico y produce sensación de saciedad. Las hormonas gastrointestinales liberadas a la circulación general durante la digestión, también tienen un papel importante en la regulación de la ingesta de alimentos y contribuye a producir sensación de saciedad.

Durante los años 1975 al 1980, los hospitales universitario de Sevilla, se realiaron intervenciones estereotaxicas, para lesionar los núcleos posteriores y mediales del hipotálamo posterior, para controlar la agresividad en niños heréticos y oligofrénicos, con unos resultados marcadamente buenos. Sin embargo la lesión se acompañaba en ocasiones de un edema en los días sucesivos que podían afectar al hipotamo medial e incluso el anterior y en cinco casos de los 80 pacientes operados presentaron una hipertermia de 41º C que se mantuvo dos semanas y una falta de apetito de la misa duración que se compensaba con alimentación gástrica. La clínica febril y anoréxica disminuía con la inyección de dexametasona que inhibía el edema perilesional.

Regulación de las constantes hidrosalinas

La regulación de la presion osmótica en el plasma y en el líquido extracelular, así como la regulación del volumen sanguíneo son procesos vitales para la homeostasis e intiman estrechamente al hipotálamo y al riñón.. La hidrosalinidad se mantienen equilibrada constantemente equilibrando la ingestión y eliminación de líquidos y electrolitos.
Las estructuras mas importantes en la preservación de este equilibrio se sitúan en el hipotálamo anterior, núcleo preoptico, dos órganos circunventriculares, el órgano subfornical y el órgano vascular de la lamina Terminal. En el hipotálamo anterior existen osmoreceptores que son sensibles a la osmolaridad y a sus variaciones , que se activan en la hiperosmolatridad y se inhiben en la hipoosmolaridad. Cuando aumenta la osmolaridad, o el volumen sanguíneo disminuye aparece la sed y se induce la liberación de vasopresina . Esta hormona disminuye la eliminación de agua por el riñón En los casos de hipoosmolaridad o aumento del volumen sanguíneo ocurre lo contrario.
Los órganos que rodean el ventrículo no tienen barrera hematoencefalica y por ello paricipan en la regulación de los liquidos y electrolitos. Por las fenestraciones vasculares pasan angiotensina II al hipotalamo. Esta molécula es parte de una mayor renina-angiotensina –aldosterona que se encarga de disminuir la excreción de sodio y agua por el riñon. La angiotesina II actua directamente sobreel riñon por su accion vasoconstrictora e indirectamente actua incrementando la producción de aldosterona que estimula la reabsorción del sodio y la excreción de potasio. La renina es una enzima proteolitica que pasa desde el riñon a la cirulación y estimula la producción por el higado y el endotelio vascular de angiotensina II.
Cuando se destruyen las neuronas que producen vasopresina se produce la diabetes insipida, donde se produce poliuria y polidipsia..

Control de los Ritmos biológicos.

Las constantes no suelen ser tales y oscilan, aunque suavemente dentro de limites estrechos.
Es de destacar los ritmos circadianos que duran sobre 24 horas, y provienen del Latín “cerca de un dia”. El mayor representante es el ritmo sueño-vigilia. están inducidos por los niveles en sangre de ciertas moléculas y algunos fármacos suelen influenciar este ritmo. Un ejemplo es la hormona del crecimiento que alcanza su nivel máximo en las primeras horas del dia , sobre las 8 horas y el cortizol alcana su nivel mínimo a medianoche. El centro controlador o reloj biológico esta localizado en núcleo supraquiasmatico y los neurotansimisores que utiliza para modificar los ritmos , son varios, pero el polipéptido intestinal y la arginina vasopresina son importantes . Al tracto supraquiasmatico llegan aferencias por el tracto retinohipotalamico y envía eferencias a otros núcleos hipotalamicos y a las neuronas simpáticas preganglionares de los segmentos medulares C8 a T1. Estas a su vez proyectan a traves de las neuronas postganglionares a la gandula. Pineal. La destrucción en animales del núcleo supraquiasmatico altera los ritmos circadianos y sobre todo el ritmo sueño vigilia y estos ritmos se reestablecen cuando se hacen injertos en ese núcleo. El cultivo de las neuronas del núcleo supraquiasmatica, muestra una estructura con ritmo y actividad eléctrica.
El reloj biológico o uno de ellos necesitan sincronizadores externos que ajusten las 24 horas del dia. Los sincronizadores mas importantes son la luz y la oscuridad y de aquí la importancia de las aferencias retinianas al núcleo supraquiasmatico . Las cirrunstanicas sociales, comidas contactos sociales etc. Condicionan estos ritmos.
. La glándula pineal produce melatonina se segrega cíclicamente pero en el humano no parece tener el efecto rítmico que tienen en los animales..
Existe también en el hipotálamo anterior un centro hipnogeno, cuya estimulación produce signos de dormir . La estimulación del hipotálamo posterior activa la corteza cerebral y produce vigilia.

ANATOMIA DEL LOBULO LIMBICO

Filed under: General — Enrique Rubio @ 19:48

ANATOMIA DEL LOBULO LIMBICO

Se llama lóbulo limbico (LL) al sustrato anatómico de las emociones. Su nombre alude a la forma redonda que adopta dicha región.
Esta compuesto por una serie de estructuras anatómicas que pertenecen a distintos periodos de la evolución filogenética. El LL pertenece al telencéfalo, pero el hipotálamo estrechamente vinculado con el pertenece al diencefalo.

El LL Esta compuesto por estructuras relacionadas desde varios ligandos, filogenetica, ontogenetica, estructural y funcionalmente. Se situa en la zona medial del telencefalo y se organiza en tres anillos concéntricos de complejidad variable y situados alrededor del agujero interventricular, del diencefalo y del cuerpo calloso.

Filogenéticamente lo forman estructuras de aparición precoz en el proceso de evolución de los vertebrados. La mayor parte de la corteza que componen el LL provienen de la corteza cerebral primitiva o paleocortex y es de tipo arqueocortex.. Solo las circunvoluciones del cíngulo y del hipocampo pertenecen al neocortex, que es la corteza de aparición mas reciente al igual que el resto de la corteza cerebral.

Ontogeneticamente las estructuras del LL proceden de la zona basal y sobre todo de la cara medial de la vesícula telencefalica , de un area situada encima del esbozo del agujero interventricular. Durante el desarrollo del embrión, el LL se desplza dorsocaudalmente lo que proporciona sus dsposicion en anillos.

Funcionalmente el LL, esta integrado en: información olfatoria, visceral y somatica, y en los procesos de memorización. A esta zona ocasionalmente se la ha llamado rinencefalo por sus conexiones con la olfacción. Tambien se le ha llamado cerebro visceral o emocional por intervenir en la expresión de las emociones.
El LL esta constituido por tres anillos concentricos.

– El primer anillo , llamado C. limbica de Broca es el mas externo y esta compuesto de sustancia gris . Empieza con la C. paraterminal que es una estrecha banda de corteza que se sitúa bajo el pico del cuerpo calloso y esta tambien por delante de la lamina Terminal del III ventrículo. En esta region termina la estria olfatoria medial que sirve de cierre por delante a este primer anillo. Se continua con la C. del Cíngulo , que cursa paralela y por encima del cuerpo calloso y rodeado por detrás por el surco del cuerpo calloso. Esta ultima C, se prolonga hacia atrás y hacia abajo por una estrecha banda llamada istmo de la C. del Cíngulo que contornea el esplenio del cuerpo callo para terminar en la C. del hipocampo también llamada C. pahipocampal
La C. del hipocampo también llamada C. pahipocampal , esta delimitada por arriba por el surco del hipocampo o surco hipocampal y hacia abajo por el surco colateral. El surco del hipocampo esta situado en la cara medial de lóbulo temporal, paralelo y por encima del surco colateral. La porcion mas anterior se llama uncus del hipocampo y tienen forma de anzuelo y termnina en la estria olfatoria lateral . De forma qaue la estria olfatoria medial esta ubnica a la C paraterminal y la lateral esta unica al uncus del hipoocampo cerrando asi el primer anillo del LL
En el espesor del prira C del LL estan alojados los núcleos del septun y el núcleo amigdalino.
Los núcleos del septun estan profundos con respecto a la corteza cerebral en la llamada area subcallosa en la cara medial cerebral por debajo de la rodilla y pico del cuerpo calloso.
El cuerpo amigdalino es un grupo de núcleos del tamaño de una aceituna pequeña, empotrado en la profundidad del uncus y relacionado con la sustancia permçforada anterior

El segundo anillo por dentro del anterior, también compuesto de sustancia gris, lo empieza el indusium griseun que es una capa delgada de sustancia gris que tapiza la cara superior del cuerpo calloso. Al llegar a la cara superior del espleniun del cuerpo calloso , el indusiun G. diverge para a cada lado continuarse con la circunvolución dentada correspondiente. Esta se extiende hacia delante hasta llegar al uncus de la circunvolución del hipocampo donde se mezcla con la sustancia gris de esta zona.
La zona de paso entre el indusioun G y la C. alrrededordel cuerpo calloso dentada se llama a veces C. fasciolada . La parte superior del indusiun G esta recorrida unas estrias longitudinal medial y lateral que corresponde a la sustabncia blanca , del indusiun G. (este se considera una C. atrofica).
La C dentada situada encima del surco del hipocampo que se prolonga en profundidad con una lamina glial curva hacia arriba y hacia dentro, que es llamada lámina involuta. . La C. dentada adopta la forma de una C tumbada de concavidad superior. Presenta una serie de pliegue trasveresales que le confieren el nombre de abollonada o dentada . Por delante se extiende hasta el uncus y se situa entre el hipocampo y el denominando subiculum que es la porcion de la C. hipocampal situada inmediatamente del surco del hipocampo.El subiculun es la porciion de la C. hipocampal situada inmediatamentye bajo el surco del hipocampo que es una zona de sustancia grissituada en profundidad,. El hipocampo hace un relieve en el interior del ventrículo lateral de la que esta separarad por una lamina delgada de sustancia blanca llamada alveo. El hipocampo termina a la altura del uncus por delante.
El segundo anillo se cierra de forma imprecisa por delante y se confunde con el cierre del primer anillo del LL. Desde la C. paraterminal arranca la estria diagonal, de sustancia gris que termina en el uncus después de cruzar el espacio perforado anterior.
El conjunto de estructuras situadas en la cara medial de los hemiesferior cerebrales y alrededor del surco del hipocampo y de la lamina involuta: la c. dentada, el hipocampo, el subiculum y el alveo se le llama complejo hipocampal que protuye y hace relieve en el asta temporal del ventriculo y se la conoce como asta de Ammon

El tercer anillo su vez interno al anterior esta incompletamente cerrado, esta formado de sustancia blanca. Comienza por delante por el fornix o trígono cerebral y se continua con la fimbria o cuerpo franjeado.
El fornix es una comisura cerebral es una estructura del telencefalo principal constituyente de este tercer anillo.. Es una lamina de sustancia blanca impar y media situada entre el tronco del cuerpo calloso y los talamos .
Empieza en los cuerpos mamilares y popr medio de un cordon de sustancia blanca que son las columnas o pilares anteriores del fornix que estan empotrados en el hipotalamo y a nivel anterior se relacionan con la comisura anterior. Los pilares anteriores emergen del hipotalamo pasan por el polo anterior del talamo delimitando los agujeros interventriculares y terminan een vértice delk cuerpo del fornix-
El cuerpo del fornix es una lamina curvada hacia abajo que tienen forma de triangulo cuyo vértice es anterior yb la base posterior y sew apoya en su curva sobre la cara superior de ambos talamos y la tela coroidea del III ventrículo y otra parte superior orientada hacia el cuerpo calloso. Entre la cara anterior del fornix y el cuerppo calloso en la cara posterior de su rodilla anterior se situa una lamina sagital del gada denominada septo pelucido. La comisura del fornix lleva fibras de trasversales de un hemisferio a otro. Del cuerpo del fornix salen dos cordones que son los pilaares posteriores del fornix , salen con trayecto divergente y curvo hacia atrás y hacia abajo que contornean el pulvinar y acaban en fimbria del lado correspòpndiente .
La fimbria es un cordon de sustancia blanca que pasa por encima del hipocampo superior a la C dentada de la que se separa por un surcop fino llamado surco fibrioabollonado. Por delante la fimbria llega haasta la sustancia blanca del uncus del hipocampo.
La constitución de la fimbria la hacen cilindroejes que llegan del pilar anterior del fornix , asi como por cilindroejes que proceden del alveo y buscan el pilar del fornix. El alveo a su vez esta formado ñpor cilindroejes de las neuronas asentadaas en el hipocampo y la C. dentada que se dirigen a la fimbria para alcanzar el fornix

La característica mas importantes del LL son sus múltiples conexiones que se agrupan dependiendo de su función en
1. Formación hipocampica, o hipocampo.
2. El cuerpo de la amígdala
3. Los núcleos del septum.
Las conexiones entre estas estructuras son en su mayoría de doble sentido y suelen ir en el mismo haz de fibras pero en sentidos opuestos.
Los neurotransmisores principales que modulan estas tres zonas son los monoaminergicos y colinergicos.

Conexiones del hipocampo.
Las aferencias que recibe provienen de casi todos los tipos de sensibilidad y proceden tanto de neuronas corticales como subcorticales. Las subcorticales vienen en su mayoría de los núcleos del septum y de la parte posterior del hipotálamo, del núcleo amigdalino y del claustro. Las aferencias de la corteza proceden de las áreas olfatorias, de la cirumbolucion del cíngulo, de la ínsula, de la coerza orbito frontal y de la cirumbolucion del hipocampo. La mayor parte de los axones llegan al hipocampo a través del fornix.
Las eferencias del hipocampo están constituidas por el circuito de Papez. Este es un tracto que conecta diferentes componentes del LL entre si y actúa como unificador de ellos. En general las fibras del circuito de Papez son aferentes y eferentes que nacen de los axones que proceden del hipocampo y muy especialmente del subiculum de la C. parahipocampal. Estos axones forman el álveo y luego la fimbria. Esta ultima se continua hacia atrás con el pilar y el cuerpo del fornix. En la comisura anterior, unas fibras pasan por delante que son las fibras precomisurales, y otras por detrás que son las fibras postcomisurales.
Las fibras precomisurales proceden fundamentalmente del hipocampo y terminan en los núcleos septales y en la corteza próxima. Las fibras postcomisurales son las que realmente forman parte del circuito de Papez y provienen en su mayoría del subiculum y terminan en los núcleos del cuerpo mamilar. Las neuronas del cuerpo mamilar dan lugar al fascículo mamilo-talamico que atraviesa el hipotálamo hacia arriba y terminar en el núcleo anterior del tálamo.
Las neuronas del tálamo dan lugar a los cilindroeje que forman las radiaciones talamicas anteriores y estos cilindroejes alcanzan la C. del cingulum después de pasar por el brazo anterior de la capsula interna.
La sustancia blanca de la cirumbolucion del cíngulo forma el cíngulo y da lugar a un haz de fibras que se extiende hacia atrás y hacia abajo y describe un arco alrededor del cuerpo calloso, hasta alcanzar el gancho de la cirumbolucion del hipocampo y desde aquí al hipocampo y subiculum.
El haz del cíngulo completa el circuito de Papez, esto permite que los estímulos que parten del hipocampo y subiculum puedan regresar a estas estructuras
La C. del cíngulo se proyecta hacia las áreas de asociación frontal, parietal y temporal, de forma que los estímulos en esta formación hipocampal se conecten con la corteza cerebral.
Los dos complejos hipocampales se conectan entre si por medio de fibras que atraviesan la comisura del fornix y la comisura anterior.

Cuerpo Amigdalino y sus Conexiones

Una serie de pequeños núcleos componen la amígdala, que se asocian en tres grandes grupos.
Área amigdalina anterior.
Porción baso lateral
Porción cortico medial.

La porción baso lateral recibe la mayor parte de las aferencias que llegan al cuerpo amigdalino. La porción cortico- medial constituye el punto de salida fundamental de las aferencias.
Aferencias
Proceden de neuronas situadas en la corteza cerebral y en áreas subcorticales. Las aferencias de la corteza traen información acerca de las áreas secundarias visual, auditiva e información sensitiva convergente de áreas del cíngulo, del lóbulo de la ínsula y del lóbulo frontal. Las aferencias subcorticales proceden de la cintilla olfatoria, del hipocampo, del hipotálamo anterior, de núcleos vegetativos del tronco del encéfalo y de la formación reticular.

Eferencias
Se realizan al cuerpo amigdalino desde dos vías: la estría Terminal y la vía amigdalina ventral.
Estría Terminal conecta el cuerpo amigdalino y los núcleos septales. Después de originarse en el núcleo amigdalino, la estría Terminal se dirige hacia atrás y hacia arriba siguiendo un trayecto curvo discurriendo en el ángulo entre el tálamo y el núcleo caudado (surco tálamo estriado) , donde se relaciona estrechamente con la vena tálamo estriada superior. La estría alcanza finalmente la comisura anterior por debajo del agujero interventricular de Monro y sus fibras divergen para alcanzar los núcleos septales y del hipotálamo anterior.
La vía amigdalina ventral es la principal eferencia del cuerpo amigdalino. Los axones que la forman, después de abandonar el cuerpo amigdalino, transitan en el espesor de la sustancia perforada anterior, pasan por debajo de la cabeza del núcleo caudado y terminan en los núcleos septales, hipotálamo, núcleo medio dorsal del tálamo, corteza orbitaria y del cíngulo anterior y zona de unión entre el putamen y la cabeza del núcleo caudado (núcleo accumbens).
Los dos cuerpos amigdalinos están conectados entre si por medio de la comisura anterior

Conexiones de los núcleos septales.

Dos grandes grupos de núcleo se distinguen en el septun, los mediales y los laterales.
Los núcleos septales laterales son los que tienen más conexiones; son los que reciben la mayor parte de fibras aferentes y sus neuronas proporcionan casi todos los axones eferentes

Las aferencias proceden de la formación hipocampal a través del fornix precomisural, del cuerpo amigdalino y del hipotálamo, a través del fascículo prosencefalico medial

Las eferencias se realizan por dos vías: el fascículo prosencefalico medial y la estría medular talamica

El fascículo prosencefalico medial se originan en el cortex orbitofrontal y en los núcleos septales y se dirigen hacia atrás atravesando el hipotalamo y formando parte del fascículo prosencefalico medial. Las fibrs alcanzan al fin el mesencefalo y terminan en el núcleo tegmental dorsal de Gudden, en la sustancia central del mesencefalo y en la formación reticular . A su paso por el hipotalamo proporciona terminaciones para sus núcleos , especialmente el area hipotalamica lateral, el cuerpo mmamilar y el núcleo proptico. Al mismo tiempo se incorporan a este fascículo fibras que tienen su origen en el hipotalamo .
La estria medular talamica , tiene sus eferencias desde los núcleos septales , y tambien tiene fibras que proceden del fornix y de la estria Terminal. Desde su origen en la region septal, la estria medular del talamo se dirige hacia atrás , y después de atravesar las fibrs del rostro del cuerpo calloso , forma aun cordon delgado de sustancia blanca que avanza por el borde superior e interno del talamo hasta llegaar a la habenula y en su trayecto envia proyecciones a los núcleos reticulares medios del talamo.
Deesde la habenula salen fibras que dan lugar al tracito habenulointerpeduncular que se dirige oblicuamente hacia abajo para entrar en el mesencefalo y terminar en el núcleo interpeduncular y en el núcleo tegmental ventral. El núcleo interpeduncular se situa en la fosa que queda al unirse . El núcleo tegmental ventral esta ubicado en el mesencefalo por delante del fascículo longitudinal medial ambos pedúnculos cerebrales .

Conexiones del Hipotálamo.
El hipotálamo no solo recibe aferencias y emite eferencias, sino que establece conexiones humorales desde la sangre y desde el liquido cefalo raquídeo. Las conexiones se establecen desde fibras mielinizadas y organizadas en fascículos, como a través de cadenas neuronales difusas y multisinapticas de fibras amielinicas. Los núcleos del cuerpo mamilar reciben y a su vez emiten mayor continente de fibras que forman los fascículos conexiones del hipotálamo (columna del fornix, fascículo mamilotalamico y fascículo mamilotegmental). L as conexiones neuronales difusas son periventriculares y se sitúan cerca del epitelio ependimario del III ventrículo.
Las conexiones del hipotalamo, son aferentes como eferentes
Aferencias nerviosas al hipotalamo
Sistema monoaminergico
Sistemas ascendente sensitivo vegetativo
La retina por medio del tracto retino hipotalamico
Lóbulo Limbico y corteza orbitaria del lóbulo frontal
Estas aferencias se establecen a través de la columna del fornix, del fascículo prosencefalico medial y la estría Terminal

Aferencias Humorales
Las neuronas del hipotálamo, son sensibles a cambios físicos y químicos de la sangre, variaciones de la temperatura, osmolaridad, concentración de glucosa, hormonas, y lípidos libres. Reciben también de la composición del LCR por órganos
cincumventriculares , que carecen de barrera hemato encefálica y poseen capilares fenestrados, lo que favorece el paso de macromoléculas este nivel

El Hipotalamo. Emite eferencias que conectan zonas cerebrales a través de los fascículos antes mencionados. Las aferencias hacia la formación reticular del tronco del encéfalo se realiza y medula espina se realiza por medio de los fasciculos mamilotegmental y longitudinal dorsal de Schuz.

Fascículo mamilotegmental, es un haz que se origina en el cuerpo mamilar junto con el fascículo mamilotalamico, del que se separa posteriormente para dirigierse al tegmento mesencefalico . Termina en el núcleo dorsal y en los núcleos reticulares del puente.

El Fascículo longitudinal dorsal de Schütz esta formado por fibras aferente y eferente y estas son la continúan caudal de una parte de las fibras periventriculares. Este fascículo va desde la porción posterior del hipotálamo hasta la parte inferior del bulbo, aunque recientemente se ha visto que descienden por toda la medula. En sus descenso se sitúa en la parte dorsal cercana al acueducto en el mesencefalo y del suelo del lV ventrículo y en la medula cercano al conducto ependimario.
Lo componen dos tipos de fibras; unas que están interrumpidas sinapticamente en la sustancia gris central y en el núcleo tegmental dorsal y fibras continuas que se extienden desde el hipotálamo para terminar en el bulbo o en la medua espinal
El fascículo longitudinal termina en la sustancia gris central, en el núcleo tegmental dorsal y en los núcleos vegetativos del tronco del encéfalo y medula.

Eferencias humorales
Algunas de las neuronas que conforman el hipotálamo son neurosecretoras, es decir producen sustancias bio activas que son depositadas en los espacios perivascular y desde aquí pasa al interior del vaso, conduciéndolas esta a las células diana.

La vía directa la forman neuronas neurosecretoras de gran tamaño que son la parte magnocelular del núcleo paratoptico y supraventricular . Estas sintetisan la vasopresina y oxitocina. Sus cilindroejes forma el tracto hipotalamohipofisario, quealcanza ellobulo posterior de la hipofisis a traves del tallo hipofisrio. Por los axones de este trato las hormonan llegan al lóbulo posterir de la hipofisis y son libveradas en la proximidad de los capilares , y desde aquí alcanzan los organos efectores a traves de la cirulacion general. La vasopresina controla el equilibrio hidrico La citocina provoca contracción d la musculatura uterina y las celulas mioepiteliales de la mama.

La via indirecta, esta compuesta por neuronas por la porcion parvocelular es decir neuronas pequeñas que se situan en los núcleos paraventricular y arqueado. Estas neuronas tienen axones cortos que terminan en la eminencia media y en el infundibulo. Producen factores u hormonas de liberación o de inhibición , que se transportan a traves de los axones hasta el final de los cilindroejes . En la zona donde terminan estos cilindroejes empiezan el sistema venoso porta, el sistema venoso porta hipotalamohipofisario, que se extiende haste el lóbulo anterior de la hipofisis. Los sistemas porta empiezan y terminan en una red capilar a traves del sistema porta hipofisario. Las hormonas reguladoras hipotalamicas alcanan el lóbulo anterior de la hipofisis , estimulando o inhibiendo la secrecion de las hormonas adenohipofisarias

20 mayo 2020

ASÍ SE ENSAYA UNA VACUNA

Filed under: General,INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 21:18

ASÍ SE ENSAYA UNA VACUNA

Analisis de la Covid-19 durante la crisis sanitaria de coronavirus (Xavier Cervera)
La carrera por la vacuna contra la Covid-19 supone un desafío mayúsculo a escala planetaria. Sin duda, el mayor reto de la ciencia ahora mismo. Desde el momento en que se empieza a estudiar un potencial medicamento para una enfermedad hasta el día en el que está efectivamente disponible para los pacientes pueden pasar muchos años, unos diez o quince en condiciones normales. En algunos casos, se ha tardado hasta tres décadas. En otros, como en la vacuna del VIH, la ciencia lleva 40 años investigando sin dar aún con la vacuna. Pero con más de 4,7 millones de infectados en el mundo y más de 319.000 muertos no estamos en una carrera normal, sino en la prueba de los 100 metros lisos de los Juegos Olímpicos. Los científicos se han puesto manos a la obra y en poquísimas semanas se han dado pasos de gigante y se han saltado fases que en otros momentos hubieran tardado entre dos y cuatro años. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), existen casi 120 vacunas candidatas para tratar la Covid-19. De estas, ocho se encuentran en fase 1 o 2 de los ensayos clínicos. El resto, 110, se encuentran en fase preclínica.
Investigación básica
Toda vacuna requiere primero una fase de exploración en laboratorio. El objetivo inicial es la búsqueda de antígenos (naturales o sintéticos), compuestos capaces de inducir una respuesta del sistema inmunológico. Los antígenos pueden estar constituidos por virus, bacterias y otros agentes infecciosos debilitados. En el caso de los coronavirus ya había investigaciones en curso de patógenos similares al de la Covid-19, como el SARS-CoV y el MERS-CoV.
Fase preclínica

En este paso, el objetivo es evaluar la capacidad de los antígenos seleccionados para causar la respuesta inmune que se busca, así como su seguridad. Para ello, se prueban estas potenciales vacunas tanto en cultivos celulares (lo que se llaman experimentos in vitro) como en animales (pruebas in vivo). En esta fase también se busca medir la dosis óptima que sea eficaz y a la vez más segura e identificar los métodos para hacer más eficaz la respuesta inmunitaria generada. En esta fase se prepara un dossier sobre la vacuna candidata, una especie de DNI sobre la sustancia que se llama IMPD (Dossier de Producto de Investigación Medicinal, por sus siglas en inglés), que se va actualizando en cada fase y que tiene un formato muy reglamentado. Toda la documentación se tiene que enviar a EudraCT, una base de datos de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para los ensayos clínicos. La fase preclínica suele durar uno o dos años, y la mayoría de las sustancias no suelen superarla. Aun así, muchos laboratorios en el mundo casi han completado ya esta fase para la vacuna de la Covid-19 y están a punto de pasar a la siguiente con algunos de sus candidatos. Esto se debe sobre todo a dos motivos: por un lado, gracias al secuenciamiento temprano del virus y también por los conocimientos previos sobre los coronavirus, desde el principio ha sido posible identificar rápidamente dianas (antígenos) para posibles vacunas.
Ensayos en unas docenas voluntarios sanos
Después de las pruebas en animales se pasa a las pruebas en humanos. Dentro este proceso, se distinguen varias subfases. En la subfase 1 se realiza un primer estudio con un pequeño grupo de voluntarios adultos sanos (algunas decenas) que suele durar unos cuantos meses. Normalmente, los participantes reciben una dosis muy baja del medicamento con el objetivo de evaluar (de nuevo) la seguridad del medicamento estudiado y la reacción del organismo al nuevo fármaco. En el caso de la vacuna, se busca estudiar el
Pruebas en unos cientos de pacientes. En esta subfase 2 se empieza a testear en todo tipo de pacientes, no solo en voluntarios sanos. Ya no serán solo unas pocas docenas, sino varios cientos. El objetivo principal de esta fase es valorar si la dosis que se ha establecido, además de no ser tóxica, es eficaz frente a un fármaco de referencia o a un placebo. A menudo se utiliza la técnica del doble ciego: a unos pacientes se les suministra un placebo y/o el fármaco de referencia, y a otros, el fármaco, y ni los pacientes ni los médicos saben quién pertenece a qué grupo hasta el final. Si un porcentaje significativo de los pacientes medicados muestra mejoras, el medicamento está listo para la siguiente fase, que también dura entre seis y ocho meses y en la cual ya se emplean millares de pacientes.
Pruebas más amplias y aleatorias
En esta nueva subfase, la tres, el número de voluntarios es ampliamente superior. Pueden incluir a miles de personas en un país o varios países, monitoreados desde varios centros. De esta forma se pueden detectar efectos secundarios que en las fases previas con grupos pequeños pueden no manifestarse. Las pruebas de este período son aleatorias y siguen siendo de doble ciego. Esta suele ser la fase más cara de la investigación. Se trata a los voluntarios en condiciones que se asemejan lo más posible a la realidad. Una vez acabada esta subfase los investigadores tienen que explicar cuáles son los métodos de fabricación del medicamento y las instalaciones donde se podría llevar a cabo y presentarlo a las autoridades. La EMA en el caso de Europa es la que decide si la información recopilada es suficiente para comercializar o no. En España, la encargada de autorizar el uso en humanos es la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), adscrita al Ministerio de Sanidad.
Estudios posteriores
Existe una última fase de experimentación clínica, con el medicamento ya en las farmacias y hospitales y utilizado a gran escala. Se trata de monitorizar los efectos secundarios del fármaco, sobre todo los más raros, que pueden observarse solo cuando el medicamento es utilizado a gran escala.

CIENTÍFICOS DEL CSIC BUSCAN ANTICUERPOS EN EL SISTEMA INMUNE DE DROMEDARIOS

Madrid, 19 may (EFE).- Investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) buscan anticuerpos contra la COVID-19 a partir del sistema inmune de los dromedarios, ya que los camélidos producen un tipo de anticuerpos más eficaces en el reconocimiento de la superficie de los virus y las bacterias.
Los científicos tratan de encontrar nanoanticuerpos que sean capaces de bloquear la entrada del coronavirus SARS-CoV-2 a las células y que, por tanto, pudieran emplearse para reducir la infección en pacientes con COVID-19.
El CSIC ha informado este martes de que para producirlos están generando una nueva colección de nanoanticuerpos específicos frente a la COVID-19 a partir de muestras de dromedarios que se han inmunizado frente a ese virus.
Además, el equipo está rastreando una colección con más de mil millones de nanoanticuerpos que han construido en su laboratorio.
Los investigadores del CSIC, que trabajan en colaboración con la Facultad de Veterinaria de la Universidad de las Palmas de Gran Canaria, esperan tener los primeros candidatos en tres meses.
«Los anticuerpos de humanos y animales están formados por dos cadenas de proteína diferentes, que se asocian para crear la zona de unión al antígeno (virus o bacterias) y poder así bloquearlo e impedir su entrada en las células», ha explicado el investigador del CSIC Luis Ángel Fernández, que dirige el grupo de ingeniería bacteriana del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).
Pero hay una excepción a esta regla, ya que los camélidos (como dromedarios, llamas o alpacas) producen un tipo de anticuerpos especial capaces de reconocer al antígeno con una sola cadena de proteína.
Así, la zona de reconocimiento del antígeno en estos anticuerpos es de menor tamaño, lo que les permite alcanzar regiones inaccesibles de otro modo en la superficie de virus y bacterias, ha explicado el investigador Luis Ángel Fernández en una nota de prensa de este organismo.
«La zona de unión de estos anticuerpos se puede aislar (clonar) en el laboratorio rápidamente, produciendo fragmentos de anticuerpos de pequeño tamaño, conocidos como nanoanticuerpos, con gran capacidad de bloquear a virus y bacterias», ha precisado.
Esos nanoanticuerpos tienen secuencias muy similares a las de los anticuerpos humanos y se podrían utilizar directamente en terapia sin generar rechazo, según señala Fernández.
El grupo de ingeniería bacteriana del CNB-CSIC lleva años trabajando con nanoanticuerpos en diferentes proyectos de investigación y ha desarrollado metodologías propias para su aislamiento y producción.
Durante los últimos años este grupo ha construido una colección con más de mil millones de nanoanticuerpos, que ahora están rastreando para localizar los que puedan ser útiles contra el SARS-CoV-2.
Y además están generando una nueva colección específica frente a COVID-19, derivada de la inmunización de dos dromedarios con la región de la proteína que este coronavirus emplea para entrar a las células, ha explicado el investigador.
Para conseguir esas inmunizaciones, el grupo colabora con el doctor Juan Alberto Corbera Sánchez, profesor de la Facultad de Veterinaria de la Universidad de las Palmas de Gran Canaria.
Los investigadores colaboran además con otros grupos del Centro Nacional de Biotecnología; entre ellos con el del doctor José María Casasnovas, para la producción del antígeno viral en células de mamífero; y con los doctores Luis Enjuanes e Isabel Sola para los ensayos de neutralización del virus.
Todas estas investigaciones se enmarcan en el proyecto COVID-19 del CNB-CSIC y está financiado por el CSIC con la ayuda económica recibida desde el Ministerio de Ciencia y Tecnología. EFE

JOSEP CORBELLA, BARCELONA
19/05/2020 13:33
Científicos del CSIC buscan anticuerpos en el sistema inmune de dromedarios
19/05/2020 12:02

Vacuna genética contra el Covid

Filed under: General,INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 15:05

VACUNA GENÉTICA CONTRA LA COVID
Una vacuna contra el coronavirus SARS-CoV-2 basada en una nueva tecnología genética ha mostrado eficacia y seguridad en su primer ensayo en personas, por la compañía estadounidense Moderna.
La vacuna genera una respuesta inmunitaria tan potente como la de los pacientes que han superado la enfermedad. Quienes reciben la vacuna generan anticuerpos neutralizantes contra el coronavirus, el tipo de anticuerpos que bloquea directamente el virus e impide que infecte células humanas.
Estos resultados, están basados en los primeros 45 voluntarios que han recibido la vacuna,
. “Estamos invirtiendo en aumentar la producción para maximizar el número de dosis y ayudar a proteger a tantas personas como podamos frente al SARS-CoV-2”.
Si los resultados de los próximos ensayos clínicos son positivos, la compañía podría empezar a distribuir la vacuna a gran escala a finales de este año o principios de 2021, ha informado Tal Zaks, director médico de la compañía, a The New York Times .
Moderna ha informado que tendrá capacidad de producir millones de dosis mensuales en el 2021 y espera poder aumentarla a decenas de millones en el 2022. “En el contexto de una pandemia, esperamos que la demanda supere con creces a la oferta”, ha admitido Zaks en declaraciones recogidas por Reuters. El Gobierno de Washington ha aportado 483 millones de dólares a la compañía para aumentar su capacidad de producción, por lo que está en condiciones de pedir que la distribución de la vacuna priorice Estados Unidos.
Por primera vez se inoculan instrucciones genéticas para estimular la inmunidad
Hay en estos momentos otras once vacunas en desarrollo contra el virus SARS-CoV-2 que se han empezado a ensayar en personas en Estados Unidos, Canadá, Europa y China. En Europa, la más adelantada es la de la Universidad de Oxford (el Reino Unido), que ha inmunizado macacos con éxito y que se ensayará en miles de voluntarios este verano.
La que ha desarrollado Moderna, llamada por ahora mRNA-1273, se basa en una tecnología distinta a la de cualquiera de las vacunas actualmente disponibles. En lugar de inocular virus para inducir una respuesta inmunitaria como hacen las vacunas tradicionales, o de inocular directamente las proteínas que generarán esta inmunidad, esta nueva vacuna inocula instrucciones genéticas. Son estas instrucciones, codificadas en moléculas de ARN, las que producirán las proteínas para estimular la inmunidad contra el virus.
El equipo científico de Moderna inició el desarrollo de la vacuna en cuanto China publicó el genoma del SARS-CoV-2 el 10 de enero. Se centró en la proteína S del virus (del inglés Spike, o pincho), que sobresale de su membrana y le da apariencia de corona al observarlo en un microscopio (de ahí el nombre de coronavirus). Esta es la proteína que el virus utiliza a modo de gancho para amarrarse a las células a las que infectará. Por ello, los anticuerpos que la neutralicen privarán al virus de su capacidad de infección.
Los investigadores de Moderna produjeron las primeras dosis de la vacuna, formadas por moléculas de ARN con las instrucciones para producir la proteína S, el 7 de febrero. Cinco semanas más tarde, el 16 de marzo, tras realizarse varias pruebas de seguridad, la vacuna se inoculó por primera vez a una persona. Nunca antes se había tenido a punto una vacuna para ensayar en personas solo 66 días después de descubrirse un nuevo patógeno.
En el primer ensayo clínico, liderado por el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos, han participado 45 voluntarios de entre 18 y 55 años. La prioridad, como es norma en los ensayos clínicos de fase I, ha sido determinar a qué dosis se puede administrar la vacuna sin que cause efectos secundarios inaceptables.
Los voluntarios se han dividido en tres grupos que han recibido dosis distintas de la vacuna: 25, 100 y 250 microgramos. Han recibido dos inoculaciones con cuatro semanas de diferencia con el objetivo de potenciar la inmunidad. Se ha empezado por quienes debían recibir dosis más bajas para comprobar que no hubiera efectos secundarios graves y se ha aumentado después a dosis más altas, por lo que aún no se dispone de los resultados de la segunda inoculación en el grupo de 250 miligramos.
La compañía Moderna espera producir millones de dosis mensuales en el 2020
Según los datos presentados ayer, todos los participantes tienen anticuerpos detectables contra el SARS-CoV-2 dos semanas después de recibir la primera inoculación de la vacuna. Cuanto más alta es la dosis, más fuerte es la respuesta
inmunitaria.
Dos semanas después de recibir la segunda inoculación, los voluntarios del grupo de 25 microgramos –la dosis más baja– tienen tantos anticuerpos como las personas que han superado la Covid. Los voluntarios del grupo de 100 microgramos tienen incluso más. La compañía Moderna no ha detallado qué cantidad tienen exactamente ni si la respuesta de todas las personas que reciben la vacuna es igualmente satisfactoria, o bien hay voluntarios en quienes la respuesta es débil.
En el resultado más alentador presentado ayer por Moderna se ha detectado la presencia de anticuerpos neutralizantes –los más potentes contra el virus– dos semanas después de recibir la segunda dosis tanto en el grupo de 25 microgramos como en el de 100. El análisis de anticuerpos neutralizantes es técnicamente complejo y solo se ha realizado en cuatro voluntarios de cada grupo. Pero en los ocho se han encontrado este tipo de anticuerpos, que son los que hacen prever que la vacuna será eficaz para prevenir la infección.
Otro resultado que sugiere que la vacuna será eficaz es que, en ratones a los que se ha inoculado el coronavirus tras administrarles la
vacuna de Moderna, se ha conseguido evitar que el virus se multiplicara en los pulmones. Los niveles de anticuerpos neutralizantes que han protegido a los ratones son equivalentes a los que se han registrado en las personas que han recibido la vacuna.
“Estos datos sustancian nuestra creencia de que mRNA-1273 tiene el potencial de prevenir la Covid-19”, declara Tal Zaks en el comunicado de Moderna.
Según la compañía, no se han registrado efectos secundarios significativos entre quienes recibieron las dosis de 25 o 100 microgramos, con la excepción de una persona que sufrió un enrojecimiento de la piel calificado de grave (de grado 3) en la zona de la inyección. En el grupo que recibió dosis de 250 microgramos, sí se han registrado efectos secundarios graves en un 20% de los participantes después de la segunda dosis.
El compuesto estimula la producción de los anticuerpos más potentes contra el virus
Tras estos resultados, Moderna ha decidido eliminar la dosis más alta en el ensayo clínico de fase II que tiene previsto iniciar en junio con 600 voluntarios. Subirá la dosis baja de 25 a 50 microgramos y mantendrá otro grupo con una dosis de 100 microgramos. Los resultados ayudarán a decidir la dosis final del ensayo clínico de fase 3.
JOSEP CORBELLA, BARCELONA
19/05/2020 13:33

15 mayo 2020

LOS ‘SAPIENS’ FABRICARON HERRAMIENTAS MODERNAS

Filed under: ANATOMIA,genetica — Enrique Rubio @ 20:58

LOS ‘SAPIENS’ FABRICARON HERRAMIENTAS MODERNAS

La distinta teoría sobre la evolución de los homínidos, enfrenta a los neandertales con los sapiens . Es seguramente equivocó el momento de cruce de los restos más antiguos de humanos modernos pertenecientes al Paleolítico superior hallados en Europa desplazan atrás en el tiempo la transición cultural que hubo entre ellos y los neandertales
Un episodio clave en la historia de la evolución lo protagonizó la transición entre neandertales y Homo sapiens, que llevó a la exclusiva supervivencia de los segundos tras la interacción entre ambos. Tal convivencia desembocó en la gran transición cultural que vivió Europa desde el Paleolítico medio hasta el superior, la cual podría haber ocurrido antes de lo considerado hasta ahora.
El reciente trabajo publicado en Nature y Nature Ecology & Evolution que dan a conocer el hallazgo en la cueva Bacho Kiro, en Bulgaria, de los restos de sapiens más antiguos de Europa, de hace casi 47.000 años, pertenecientes al Paleolítico superior.
Las herramientas desenterradas en el yacimiento resultan similares a las halladas en otros emplazamientos a lo largo de Eurasia producidas por humanos más modernos y, en parte, a las producidas también por neandertales en épocas posteriores. De esta manera, el comienzo de la transición cultural que tuvo lugar en el continente entre ambas especies se mueve hacia atrás en el tiempo.

“El yacimiento de la cueva Bacho Kiro proporciona evidencia de la primera dispersión de Homo sapiens en las latitudes medias de Eurasia. Los grupos pioneros trajeron nuevos comportamientos a Europa e interactuaron con los neandertales locales. Esta ola temprana es en gran medida anterior a la que llevó a su extinción final en Europa occidental 8.000 años después”, afirma en un comunicado Jean-Jacques Hublin, director del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva en Leipzig (Alemania) y autor principal del artículo publicado en Nature.
Las excavaciones en Bacho Kiro comenzaron ya en 1938 de la mano de la arqueóloga Dorothy Garrod. Tras haber perdido numerosos fragmentos de huesos en los trabajos de los años 70, el Museo Arqueológico Nacional, situado en la capital búlgara, y el Instituto Max Planck reanudaron el trabajo en 2015.
Hublin y sus colegas hallaron más de 1.000 restos en la cueva, de los cuales un molar humano fue claramente clasificado como tal. Las demás piezas estaban muy fragmentadas así que hubo que esperar a los resultados de los análisis de ADN para conocer que, de entre los huesos hallados, se encontraban los pertenecientes a cinco sapiens.

Molar hallado en la cueva de Bacho Kiro (Jean-Jacques Hublin)
La datación por radiocarbono llevada a cabo por la arqueóloga Helen Fewlass, del Instituto Max Plank, y sus colegas, que recogen en el artículo publicado en Nature Ecology & Evolution, sugiere un rango de edad de los restos de hace entre 46.940 y 43.650 años. Tal ubicación temporal coincide en ambos estudios.
“Las dataciones por radiocarbono son el método más exacto y preciso para fechar materiales orgánicos de este rango de tiempo”, explica Fewlass. “La estimación de la edad del ADN es totalmente independiente de las edades de radiocarbono de los humanos Bacho Kiro, pero los resultados se superponen casi a la perfección, lo que sirve como una forma complementaria muy buena de fechar los restos y brinda mayor confiabilidad a nuestros resultados de radiocarbono”.
El resto de los huesos pertenecían a animales como bisontes, ciervos e incluso a carnívoros como los osos de las cavernas, muchos de los cuales habían sido manipulados por los antiguos habitantes de la cueva. Por ejemplo, aparecieron colgantes hechos con dientes de oso. Las excavaciones también descubrieron numerosas herramientas de piedra que databan de la misma época. Los restos modificados por los humanos modernos se clasificaron como pertenecientes al Paleolítico superior inicial.

Artefactos de piedra del Paleolítico superior inicial descubiertos en el yacimiento (Tsenka Tsanova, MPI-EVA Leipzig)AMPLIAR

Hublin explica que las herramientas de piedra típicas de esta industria lítica muestran características intermedias entre las del Paleolítico medio producidas por los primeros humanos modernos, y los neandertales, en Oriente Próximo y las del Paleolítico superior producidas por los humanos modernos más recientes a lo largo de Europa.
“Los últimos neandertales produjeron colgantes hechos de dientes carnívoros perforados después de los 44.000 años y nunca lo habían hecho antes. El hecho de que los humanos modernos que llegaron a Europa hace entre 47.000 y 46.000 años fueran los primeros en producir exactamente el mismo tipo de objetos es una fuerte indicación de que este comportamiento fue adoptado por un grupo bajo la influencia del otro”, explica Hublin, a lo que añade que los 8.000 años que pasaron desde entonces hasta la desaparición de los neandertales es mucho tiempo y permite todo tipo de interacciones.

LEYRE FLAMARIQUE, MADRID
11/05/2020 17:20 | Actualizado a 11/05/2020 17:32

13 mayo 2020

ANTICUERPOS

Filed under: INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 20:10

Lee ANTICUERPOS POLICLONALES VS MONOCLONALES
Los anticuerpos, también conocidos como inmunoglobulinas, son secretados por los linfocitos B para neutralizar antígenos de bacterias y virus. La representación clásica de un anticuerpo es una molécula en forma de Y compuesta por cuatro polipéptidos: dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Cada punta de la “Y” contiene un parátopo (una estructura análoga a una cerradura) que es específica para un epítope particular (similarmente este análogo sería una llave) en un antígeno, lo que permite que estas dos estructuras se unan con precisión. La capacidad de unirse a un antígeno ha llevado a un uso habitual en una variedad de experimentos en el ámbito de las ciencias de la vida y la biomedicina. Estos anticuerpos se pueden clasificar en dos tipos de anticuerpo primario: los monoclonal y los policlonales. Cada uno de ellos tiene un papel importante en el sistema inmunológico, en las pruebas diagnósticas y en los tratamientos.
ANTICUERPOS POLICLONALES Y MONOCLONALES: DIFERENCIAS EN LA PRODUCCIÓN

The process to generate the polyclonal antibody
Los anticuerpos policlonales (pAbs) son una mezcla heterogénea de anticuerpos que generalmente son producidos por diferentes clones de células B en el cuerpo. Pueden reconocer y unirse a muchos epítopos diferentes de un solo antígeno.
Los anticuerpos policlonales se producen inyectando un inmunógeno en un animal. Después de ser inyectado con el antígeno específico para provocar una respuesta inmune primaria, al animal se le administra una segunda inmunización, e incluso una tercera… con el fin de producir títulos más altos de anticuerpos contra el antígeno en concreto. Después de la inmunización, los anticuerpos policlonales pueden obtenerse directamente del suero o purificarse para obtener una solución que esté libre de otras proteínas séricas.
Los anticuerpos monoclonales (mAbs) son generados por células B idénticas que son clones de una sola célula madre. Esto significa que los anticuerpos monoclonales tienen afinidad monovalente y solo reconocen el mismo epítopo de un antígeno.
A diferencia de los anticuerpos policlonales, que se producen en animales vivos, los anticuerpos monoclonales se producen en modelos ex vivo utilizando cultivo celular. El proceso comienza con una inyección del antígeno deseado en un animal, a menudo un ratón. Una vez que el animal desarrolla una respuesta inmune, los linfocitos B se aíslan del bazo del animal y se fusionan con una línea celular de mieloma, creando hibridomas inmortalizados de células B y mielomas. Los hibridomas, que son capaces de crecer continuamente en cultivo mientras producen anticuerpos, se seleccionan para el anticuerpo monoclonal deseado.

ANTICUERPOS POLICLONALES: PROS Y CONTRAS
Las ventajas y desventajas de los anticuerpos policlonales se deben principalmente a su especificidad multiepítopos. Las principales ventajas y desventajas se enumeran a continuación:
Ventajas:
Su coste es bajo y son relativamente rápidos de producir (+/- 3 meses).
Mayor afinidad contra el antígeno debido al reconocimiento de múltiples epítopos.
Posee una alta sensibilidad para detectar proteínas que se encuentran en cantidades bajas.
Alta capacidad para capturar la proteína diana (se recomienda su uso en el anticuerpo de captura en un ELISA tipo sándwich).
La afinidad del anticuerpo da como resultado una unión más rápida al antígeno objetivo (recomendado para ensayos que requieren la captura rápida de la proteína; por ejemplo, IP o ChIP).
Uso indicado si nuestro objetivo es la detección de una proteína nativa.
Fácil de acoplar con fluoroforos ya que es poco probable que afecte a la capacidad de unión.
Desventajas:
Variabilidad entre lotes (debido a que se producen en diferentes animales y a diferente momento).
Elevada posibilidad de reactividad cruzada debido al reconocimiento de múltiples epítopos (los anticuerpos purificados por afinidad muestran una reactividad cruzada mínima).
ANTICUERPOS MONOCLONALES: PROS Y CONTRAS
Ventajas:
Reproducibilidad lote a lote (alta homogeneidad).
Posibilidad de producir grandes cantidades de anticuerpos idénticos (una ventaja para la fabricación de diagnóstico y el desarrollo terapéutico de fármacos).
Alta especificidad para un solo epítopo reflejado en baja reactividad cruzada.
Más sensible en los ensayos que requieren la cuantificación de los niveles de proteína.
Bajo ruido de fondo.
Desventajas:
Más caro de producir. Es necesario producir un conjunto de varios anticuerpos monoclonales.
Requiere significativamente más tiempo para producir y desarrollar el clon hibridado (+/- 6 meses).
Más susceptible a los cambios de unión cuando está unido a fluorocromo.
CONCLUSIONES
Los anticuerpos policlonales se producen utilizando varias células inmunes diferentes. Tendrán la afinidad por el mismo antígeno pero diferentes epítopos, mientras que los anticuerpos monoclonales se fabrican utilizando células inmunes idénticas que son todos clones de una célula parental específica (Figura 1).

Para aplicaciones como el desarrollo de fármacos terapéuticos que requieren grandes volúmenes de anticuerpos idénticos específicos para un solo epítopo, los anticuerpos monoclonales son una mejor solución. Sin embargo, para aplicaciones de investigación general, las ventajas de los anticuerpos policlonales generalmente superan las pocas ventajas que proporcionan los anticuerpos monoclonales. Con la purificación por afinidad del suero contra dianas de antígenos pequeños, las ventajas de los anticuerpos policlonales se amplían aún más.

12 mayo 2020

LOS CASOS LEVES DE COVID CREAN ANTICUERPOS QUE DAN INMUNIDAD

Filed under: General — Enrique Rubio @ 21:09

LOS CASOS LEVES DE COVID CREAN ANTICUERPOS QUE LES DAN INMUNIDAD

El mayor estudio en estos pacientes indica que están protegidos de una reinfección

En el mes de Noviembre y Diciembre de 2019, se sufre una epidemia importante de Gripe, y casi al mismo tiempo empieza la epidemia del Covid Por supuesto todos los medios de difusión que poseemos hablan del Covid continuamente, y se deja atrás la gripe. Solo alguna vez se encuentra una mención sobre la gripe
El 98,7% de las personas que han contraído el virus de la Covid y han tenido síntomas leves generan anticuerpos que les inmunizan durante los meses siguientes, según el mayor estudio realizado en el mundo en esta población de pacientes.
Los resultados indican que quienes han tenido síntomas de Covid pero no han llegado a ser hospitalizados pueden reincorporarse al trabajo sin temor a contraer de nuevo la infección ni a contagiar a los demás, informa el patólogo Carlos Cordón-Cardó, directivo de los hospitales Mount Sinai de Nueva York y director del estudio. El tiempo que dura esta inmunidad es aún una incógnita.
El avance ha sido posible gracias a un nuevo test de detección de anticuerpos contra el coronavirus SARS-CoV-2 desarrollado por investigadores de Mount Sinai y que ya ha sido aprobado por la Agencia de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA). El test, basado en la tecnología Elisa, tiene una fiabilidad superior a otras pruebas que se han utilizado hasta ahora para detectar anticuerpos contra el coronavirus. Y, a diferencia de estas otras pruebas, no sólo indica si una muestra contiene anticuerpos sino también qué cantidad contiene.
Con este nuevo test, el equipo de Mount Sinai buscó voluntarios a los que se hubiera diagnosticado la Covid o que tuvieran sospechas fundadas de haber pasado la enfermedad. Por medio de una encuesta electrónica, se les ofreció ser donantes de plasma. Debían haberse superado ya la infección y se analizarían sus anticuerpos.
Se presentaron 1.343 candidatos que habían pasado la enfermedad, o creían haberla pasado, desde principios de febrero. Casi todos habían tenido síntomas leves o moderados, con sólo un 3% de casos hospitalizados o atendidos en urgencias de Mount Sinai. A 624 de los voluntarios se les había diagnosticado la infección por coronavirus con una PCR.
En una primera ronda de tests realizada a finales de marzo, el 82% tenían un alto nivel de anticuerpos del tipo IgG contra el coronavirus. A los que no tenían anticuerpos o tenían pocos, se les invitó a hacerse un nuevo test dos semanas más tarde. Entre los que se hicieron este segundo test, la cantidad de anticuerpos había aumentado en un 89% de ellos.
“Lo que estamos viendo es que esta respuesta inmunitaria tarda varias semanas en formarse. A medida que pasa el tiempo, se hace más fuerte”, observa Cordón-Cardó. Los resultados de la investigación se han presentado en el servidor medRxiv y aún no han sido revisados formalmente por parte de la comunidad científica.
Estos resultados sugieren que el momento ideal para realizar tests de anticuerpos es “por lo menos entre tres y cuatro semanas después del inicio de los síntomas”, señala el investigador.
En otro trabajo presentado en medRxiv , microbiólogos de los hospitales Mount Sinai han observado que hay una correlación entre la presencia de los anticuerpos IgG detectados con el nuevo test y la presencia de anticuerpos neutralizantes capaces de inactivar el coronavirus.
Los anticuerpos neutralizantes son los únicos capaces de bloquear directamente el virus e impedir que entre en las células para infectarlas. “Estos resultados nos dan una gran confianza de que las personas que superan la infección quedan bien inmunizadas durante un tiempo aunque sólo hayan tenido síntomas leves”, señala Cordón-Cardo.
Sólo hay tres participantes en el estudio a los que se diagnosticó la Covid por PCR y, por motivos que se desconocen, no tienen anticuerpos. Otras cuatro personas han generado anticuerpos pero sólo en niveles bajos. El resto, un 98,7% de los casos confirmados por PCR, los tienen en niveles altos.
Por el contrario, entre los casos sospechosos pero no confirmados por PCR, sólo se han detectado anticuerpos en un 38% de los participantes. Este resultado, advierten los autores de la investigación en medRxiv, indica que no hay que presuponer que se tiene inmunidad contra el coronavirus si no se ha confirmado el diagnóstico con una PCR o no se ha hecho un test de anticuerpos.
Tarea en Ningún estudio ha explorado aún si las personas que no desarrollan ningún síntoma tras contraer el coronavirus también adquieren inmunidad. Cordón-Cardó tiene la hipótesis de que también desarrollan anticuerpos y se pone a sí mismo como ejemplo. “Como soy personal del hospital, me hice un test. En ningún momento me he sentido enfermo ni he estado en contacto directo con nadie que lo estuviera, pero di positivo. Soy el típico caso de persona asintomática. Me hice el test de anticuerpos y tenía un nivel bajo. Lo repetí dos semanas más tarde y se habían disparado. Ahora los tengo altísimos sin haber tenido ningún síntoma”
No cabe duda de que este virus tiene dificultades para comprender lo y dos solo deja inmunidad cuando puede, un hombre de la categoría médica, nos sorprende cuando relacionan la bondad del cuadro clínico del Covid y su protección inmunitaria. A menor gravedad del cuadro clínico una mayor capacidad de mantener inmunidad.
Pero es también muy llamativo que los que han nacido de madres infectadas por el Covid 19, ninguno de estos niños se ha infectado con el virus de forma que este virus no solamente se mezcla con la gripe, sino que además proteger a los niños de una manera inexplicable. Y para colmo los falsos positivos que nos estamos encontrando
Es muy posible que la conjunción de virus de la gripe y Covid 19 puedan explicar estas incógnitas.
Coronavirus en España: última hora de la fase 1, en directo
JOSEP CORBELLA, BARCELONA
12/05/2020 06:00 | Actualizado a 12/05/2020 11:52

11 mayo 2020

GÉRMENES Y ARTERIOSCLEROSIS

Filed under: DEGENERATIVAS,MICROSBIOS — Enrique Rubio @ 20:22

GÉRMENES Y ARTERIOSCLEROSIS
La existencia de gérmenes en las placas de ateroma es un ideal que al igual que se esta haciendo con la microbiota y las enfermedades degenerativas nos lleva al sueño de fabricar un antigermen, o algo parecido que nos lleve a la eliminación de esta enfermedad, la arterioesclerosis, a la que no podemos vencer por otro camino________________________________________
La arteriosclerosis se ha convertido en la primera causa de mortalidad en Occidente. Así la cifra de defunciones secundarias a enfermedades directamente relacionadas con la arteriosclerosis representan el 30% de la mortalidad total en el mundo, siendo responsables del 25% de las muertes en países en vías de desarrollo y del 50% en los países industrializados(1).
La importante repercusión social y económica del proceso ha hecho que sea este uno de los campos de la medicina donde más se ha trabajado en las últimas décadas.
Fruto de este estudio se ha llegado a la evidencia de que arteriosclerosis es un proceso inflamatorio (2). De hecho las lesiones ateromatosas presentan una serie de cambios específicos secundarios a respuestas tanto celulares como moleculares. La estría grasa, que es el tipo de lesión más temprana en la arteriosclerosis está constituida por macrófagos y linfocitos T. Entre los factores que promueven la arteriosclerosis, y por tanto la placa de ateroma se encuentran la hipercolesterolemia, las LDL oxidadas, el déficit de homocisteína, la hipertensión y determinadas infecciones (3,4).
En esta revisión analizamos los hallazgos que sustentan la relación entre la arteriosclerosis y la bacteria Chlamydia pneumoniae, la controversia que rodea a esta relación así como el estado actual de conocimientos y las perspectivas futuras

La hipótesis de que factores infecciosos estuvieran en relación con la arteriosclerosis viene dada por diferentes razones. La observación de las curvas de incidencia de enfermedad coronaria en EEUU entre 1940 y 1970 simulaba un patrón epidémico similar al de algunas enfermedades infecciosas.
A finales de los años 70 se observó que la infección, de forma experimental, en pollos por un tipo de herpesvirus producía una afectación arterial similar a la arteriosclerosis(5).
La implicación de Helicobacter pylori en el desarrollo del úlcus péptico, una enfermedad tradicionalmente considerada sin relación con la infección contribuyó a aumentar la creencia de que agentes infecciosos estuvieran implicados en otros procesos.
Entre los microorganismos implicados en la progresión de la lesión arteriosclerosa destaca el herpesvirus, Chlamydia y Helicobacter pylori. La mayoría de estudios que relacionan estos microorganismos con la arteriosclerosis se fundamentan en datos seroepidemiológicos basados en la titulación de anticuerpos (6).
Nos centraremos en la relación entre Chlamydia y arteriosclerosis. Chlamydia es una bacteria Gram negativa. En el humano son patógenas tres especies: C. trachomatis, C. psittaci y C. pneumoniae (también conocida como agente TWAR). Es precisamente esta última especie la que se ha relacionado con la arteriosclerosis (7).
La relación Chlamydia-arteriosclerosis viene avalada por diferentes evidencias:
EVIDENCIA SEROEPIDEMIOLÓGICA
Saikku y col describieron en 1988 la elevación de anticuerpos anti-Chlamydia determinados mediante microinmunofluorescencia en pacientes con infarto agudo de miocardio y enfermedades coronarias respecto a un grupo control (8).
Posterior a este estudio distintos autores han corroborado los datos de Saikku.
En la mayoría de estudios publicados se ha encontrado una odds ratio dos veces superior para serología positiva a Chlamydia en pacientes ateroscleróticos. Sin embargo estos estudios utilizan diferentes poblaciones, emplean distintos criterios para la clasificación de casos y controles en cada uno de los estudios y además, no valoran de igual manera las diferentes variables de confusión. La mayoría de estudios publicados a este respecto son descriptivos, por lo que permiten establecer la hipótesis pero no la relación causal. Además los estudios descriptivos no distinguen, generalmente, determinadas variables de confusión. Así por ejemplo el tabaco, un factor de riesgo para patología coronaria, podría predisponer a la infección por Chlamydia pneumoniae y contribuir ala elevación de los anticuerpos (9).
En este tipo de estudios la técnica empleada para la detección y titulación de anticuerpos es la microinmunofluorescencia, que tiene el grave inconveniente de su poca reproductibilidad (10).
EVIDENCIA HISTOPATOLÓGICA
En 1992 Shor y col detectaron, en autopsias, la presencia de Chlamydia pneumoniae en estrías grasas y placas de ateroma (11).
Posteriormente, y a través de distintas técnicas, como la inmunocitoquímica, reacción en cadena de la polimerasa, microscopía electrónica y por cultivo se ha observado Chlamydia en placas de ateroma procedentes de arterias coronarias, carótidas, aorta abdominal, y placas ateroscleróticas, tanto de pacientes jóvenes como de ancianos (12).
Estudios in vitro han demostrado que C. pneumoniae es capaz de infectar y reproducirse en células musculares lisas, células endoteliales coronarias y macrófagos. En 1996, Ramírez aisló Chlamydia en un cultivo procedente de tejido coronario ateromatoso en un paciente sometido a trasplante cardiaco (13). Otros investigadores han aislado Chlamydia en otros tejidos con ateroma (14).
Existen nuevos datos acerca de la presencia de Chlamydia en tejido arterial no ateromatoso. En muchos de los estudios histopatológicos se define la presencia de Chlamydia a través de la existencia de DNA bacteriano, antígenos o cuerpos elementales. Pero ninguno de estos marcadores indica la presencia de bacterias viables.
Además el DNA de Chlamydia pneumoniae se ha detectado en válvulas aórticas estenosadas, vasos hepáticos y bazo, lo que ha llevado a levantar la hipótesis de que pudiera tratarse de un observador inocente presente en el tejido inflamatorio (9). El hecho de haber aislado la bacteria en diferentes tejidos, levanta la hipótesis de si el organismo se disemina y persiste en múltiples tejidos además del tejido cardiovascular. Estos hallazgos sustentan la hipótesis del observador inocente. A este respecto Jackson y colaboradores al analizar la presencia de Chlamydia en diferentes tejidos (cardiovascular, pulmonar, esplénico, médula ósea, hepático,…) procedente de autopsias, encontraron una presencia bacteriana en tejido cardiovascular mayor con respecto al resto de tejidos, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. Este resultado refuerza la hipótesis de que Chlamydia pneumoniae juegue un papel en la patogénesis de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular (15).
El mecanismo fisiopatológico que explicaría la participación de C. pneumoniae en el proceso aterogénico sería a través de la infección de los macrófagos, ya que se trata de una bacteria intracelular obligada. Bajo determinadas circunstancias Chlamydia desarrollaría una infección crónica en los macrófagos. Los mecanismos que favorecerían dicha infección no han sido aclarados todavía. La infección por distintos microorganismos produciría la transformación de las células musculares lisas y de las células endoteliales de la pared arterial. Así producirían disfunción endotelial, a través del aumento de sustancias procoagulantes, disminución de la fibrinolisis, aumento de la adhesión leucocitaria y aumento en la producción de citokinas. Junto a esto también se produciría disfunción en las células musculares lisas a través del aumento de su proliferación, disminución de los mecanismos de apoptosis, aumento de la esterificación del colesterol y aumento en la producción de citokinas. Todo ello produciría una alteración y reclutamiento de leucocitos (6).
Diferentes estudios han demostrado la capacidad de diferentes virus para modificar las propiedades procoagulantes y anticoagulantes de la célula endotelial. Sin embargo existen pocos datos que soporten la participación de Chlamydia en la regulación de las células endoteliales. Al igual que otras bacterias Gram negativas posee una endotoxina, la lipopolisacaridasa, si bien sus efectos sobre la coagulación son todavía desconocidos.
Las lipopolisacaridasas bacterianas son activadores clásicos de la producción de citokinas. La mayoría de estos estudios se centran en la endotoxina derivada de E.coli. Pocos datos existen sobre la capacidad de Chlamydia en producir efectos similares. Además los resultados obtenidos con E.coli no tienen porque ser extrapolados en su totalidad a otras especies bacterianas (16).
También ha podido demostrarse la capacidad de algunos virus en la transformación de células musculares lisas (17). Actualmente no existen datos que sustenten la capacidad de C. pneumoniae en la modulación o transformación de las células musculares lisas.
Con todo esto solo nos queda saber si la relación entre Chlamydia y aterosclerosis cumple los postulados propuestos por Koch a finales del siglo XIX. Dichos postulados establecen que para considerar a un microorganismo responsable de una enfermedad deben cumplirse las siguientes condiciones: (18)
1. El germen causante de la enfermedad puede ser aislado del individuo afectado.
2. El agente infeccioso puede ser identificado mediante cultivo, o bien a través de microscopio.
3. Al inocular a un huésped susceptible el microorganismo, este es capaz de producir la enfermedad.
En lo referente al primer punto, aunque las placas de ateroma contienen frecuentemente antígenos de Chlamydia o ácidos nucleicos de este, otros casos carecen de la evidencia, aunque sea de forma indirecta de la presencia de C.pneumoniae. Además a pesar de que la bacteria está presente en la lesión eso no implica que participe en la patogenia.
A lo largo de esta revisión ya se ha comentado la identificación de C. pneumoniae en las placas de ateroma, confirmando así el segundo postulado de Koch.
El tercer postulado no ha podido ser demostrado hasta el momento actual (6).
Si bien Chlamydia no cumple las tres condiciones, numerosos autores has puesto en tela de juicio su validez para considerar a un microorganismo responsable de la enfermedad (19).
Si C. pneumoniae juega un papel en la aterogénesis sería lógico pensar que actuando sobre ella podríamos prevenir la enfermedad derivada de la artrioesclerosis. Bajo esta premisa en 1997 se realizó el primer estudio en este sentido (2,6). Para ello se empleo azitromicina, un macrólido de nueva generación, efectivo en infecciones respiratorias por C. pneumoniae, bien tolerado y con excelente perfil farmacocinético respecto de los macrólidos clásicos (20).
En este trabajo se demostró que aquellos pacientes que después de haber padecido un infarto agudo de miocardio presentan títulos elevados de anticuerpos anti-Chlamydia presentan un riesgo cuatro veces superior de padecer nuevos eventos cardiovasculares que aquellos que presentan títulos más bajos.
Además se observó que en el subgrupo de pacientes con títulos de anticuerpos elevados y sometidos a tratamiento con azitromicina no había diferencias estadísticamente significativas respecto al grupo de pacientes con títulos bajos de anticuerpos.
Una de las hipótesis que explicaría esto sería que el antibiótico actuaría erradicando o suprimiendo la infección, lo que conllevaría la estabilización de la placa de ateroma al frenar, en cierta medida, los efectos inflamatorios y procoagulantes atribuidos a Chlamydia.
Posteriores a este estudio se han diseñado otros que valoran la efectividad del tratamiento antibiótico en la patología aterosclerótica (21,22).
CONCLUSIÓN:
En la última década se ha avanzado de manera espectacular en el conocimiento de la patogénesis de la aterosclerosis. Fruto de este avance es la implicación de agentes infecciosos en el proceso. Con estos antecedentes, y la situación actual del problema, es de esperar que los próximos años sean decisivos para conocer la implicación real de Chlamydia pneumoniae en el proceso y de ello derivarse un tratamiento efectivo.
BIBLIOGRAFÍA.
1. World Heart Organization. World Health Organization warns of growing «crisis of suffering». Human and social costs of chronic diseases will rise unless confroted now, WHO Director-General says. 1997. http://www.who.org./whr/1997/presse.htm
2. Gupta S. Chronic infection in the etiology of atherosclerosis, focus on Chlamydia pneumoniae. Atherosclerosis 1999; 143(1): 1-6.
3. Ross R. Atherosclerosis – An inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340 (2): 115-26.
4. Muhlestein JB. Chronic infection and coronary artery disease. Med Clin North Am 2000; 84(1): 123-48.
5. Fabricant CG, Fabricant J, Litrenta MM, Minick CR. Virus-induced atherosclerosis. J Exp Med 1978; 148: 335-40.
6. Libby P, Egan D, Skarlatos S. Roles of infectius agents in atherosclerosis and restenosis. Circulation 1997; 96: 4095-103.
7. Peeling RW. Chlamydiae as pathogens: new species and new issues. Emerging Infectious Diseases 1996; 2(4): 307-19.
8. Muhlestein JB. The link between Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis. Infect Med 1997; 14(5): 380-82.
9. Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link?. Lancet 1997; 350: 430-36.
10. Wnag SP, Grayston JT. Microimmunofluorescence serology in Chlamydia trachomatis. In: de la Maza LM, ed. The 1983 International Symposium on Medical Virology, New York: Elsevier Science, 1984:87-118.
11. Shor A, KuoCC, Patton DL. Detection of Chlamydia pneumoniae in coronary arterial fatty streaks and athermatous plaques. S Afr Med J 1992; 82: 158-61.
12. Ong G, Thomas BJ, Mansfield AO. Detection and widespread distribution of Chlamydia pneumoniae in the vascular system and its posible implications. J Clin Path 1996; 49: 102-06.
13. Ramirez JA. Isolation of Chlamydia pneumoniae from the coronary artery of a patient with coronary atherosclerosis. The Chlamydia pneumoniae Atherosclerosis Study Group. Ann Int Med 1996; 125: 979-82.
14. Taylor-Robinson D, Thomas BJ. Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic tissue. J Infect Dis 2000; 181 suppl 3: S437-40.
15. Jackson L, Campbell L, Schimidt R, Kuo C, Capuccio A, LeeMJ et al. Specificity of detection of Chlamydia pneumoniaein cardiovascular atheroma. Evaluation of the innocent bystander hypothesis. Am J Pathol 1997; 150(5): 1785-1790.
16. Loopnow H, Libby P, Freudenberg M, Kraus JH, Weckesser J, Mayer H. Citokine induction by lipopolysaccharide (LPS) correspond to lethal toxicity and is inhibited by nontoxic Rhodobacter capsulatus LPS. Infect Immun 1990; 58: 3743-50.
17. Nachtingal M, Legrand A, Greenspan p, Nachtingal SP Nagpal ML. Immortalization of rabbit vascular smooth muscle cells after transfection with a fragment of the Bg1II N region of herpes simplex virus type 2 DNA. Intervirology. 1990; 31: 166-74.
18. O’Connor S. Fulfillment of Koch’s postulates and the causes of atherosclerosis. Am Heart J 1999; 138: s550-1.
19. Fredericks DN, Relman Da. Sequence-based identification of microbial pathogens: a reconsideration of Koch’s postulates. Clin Microbiol Rev 1996; 9: 18-33.
20. Prieto J, Anta L, Alou L, Garcia del Potro M. Macrólidos. En: Antimicrobianos en Medicina. García Sánchez JE, ed Prous Science, Madrid 1999: 349.
21. Gurfinkel E, Bozovich J, Daroca A, Beck E, Mautner B. Randomised trial of roxithromycin in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS Pilot Study. ROXIS Study Group. Lancet 1997; 350: 404-07.
22. Dunne M. WIZARD and the design of trials for secondary prevention of atherosclerosis with antibiotics. Am Heart J 1999; 138: S542-44.

Older Posts »

Powered by WordPress