GÉRMENES Y ARTERIOSCLEROSIS
La existencia de gérmenes en las placas de ateroma es un ideal que al igual que se esta haciendo con la microbiota y las enfermedades degenerativas nos lleva al sueño de fabricar un antigermen, o algo parecido que nos lleve a la eliminación de esta enfermedad, la arterioesclerosis, a la que no podemos vencer por otro camino________________________________________
La arteriosclerosis se ha convertido en la primera causa de mortalidad en Occidente. Así la cifra de defunciones secundarias a enfermedades directamente relacionadas con la arteriosclerosis representan el 30% de la mortalidad total en el mundo, siendo responsables del 25% de las muertes en países en vías de desarrollo y del 50% en los países industrializados(1).
La importante repercusión social y económica del proceso ha hecho que sea este uno de los campos de la medicina donde más se ha trabajado en las últimas décadas.
Fruto de este estudio se ha llegado a la evidencia de que arteriosclerosis es un proceso inflamatorio (2). De hecho las lesiones ateromatosas presentan una serie de cambios específicos secundarios a respuestas tanto celulares como moleculares. La estría grasa, que es el tipo de lesión más temprana en la arteriosclerosis está constituida por macrófagos y linfocitos T. Entre los factores que promueven la arteriosclerosis, y por tanto la placa de ateroma se encuentran la hipercolesterolemia, las LDL oxidadas, el déficit de homocisteína, la hipertensión y determinadas infecciones (3,4).
En esta revisión analizamos los hallazgos que sustentan la relación entre la arteriosclerosis y la bacteria Chlamydia pneumoniae, la controversia que rodea a esta relación así como el estado actual de conocimientos y las perspectivas futuras
La hipótesis de que factores infecciosos estuvieran en relación con la arteriosclerosis viene dada por diferentes razones. La observación de las curvas de incidencia de enfermedad coronaria en EEUU entre 1940 y 1970 simulaba un patrón epidémico similar al de algunas enfermedades infecciosas.
A finales de los años 70 se observó que la infección, de forma experimental, en pollos por un tipo de herpesvirus producía una afectación arterial similar a la arteriosclerosis(5).
La implicación de Helicobacter pylori en el desarrollo del úlcus péptico, una enfermedad tradicionalmente considerada sin relación con la infección contribuyó a aumentar la creencia de que agentes infecciosos estuvieran implicados en otros procesos.
Entre los microorganismos implicados en la progresión de la lesión arteriosclerosa destaca el herpesvirus, Chlamydia y Helicobacter pylori. La mayoría de estudios que relacionan estos microorganismos con la arteriosclerosis se fundamentan en datos seroepidemiológicos basados en la titulación de anticuerpos (6).
Nos centraremos en la relación entre Chlamydia y arteriosclerosis. Chlamydia es una bacteria Gram negativa. En el humano son patógenas tres especies: C. trachomatis, C. psittaci y C. pneumoniae (también conocida como agente TWAR). Es precisamente esta última especie la que se ha relacionado con la arteriosclerosis (7).
La relación Chlamydia-arteriosclerosis viene avalada por diferentes evidencias:
EVIDENCIA SEROEPIDEMIOLÓGICA
Saikku y col describieron en 1988 la elevación de anticuerpos anti-Chlamydia determinados mediante microinmunofluorescencia en pacientes con infarto agudo de miocardio y enfermedades coronarias respecto a un grupo control (8).
Posterior a este estudio distintos autores han corroborado los datos de Saikku.
En la mayoría de estudios publicados se ha encontrado una odds ratio dos veces superior para serología positiva a Chlamydia en pacientes ateroscleróticos. Sin embargo estos estudios utilizan diferentes poblaciones, emplean distintos criterios para la clasificación de casos y controles en cada uno de los estudios y además, no valoran de igual manera las diferentes variables de confusión. La mayoría de estudios publicados a este respecto son descriptivos, por lo que permiten establecer la hipótesis pero no la relación causal. Además los estudios descriptivos no distinguen, generalmente, determinadas variables de confusión. Así por ejemplo el tabaco, un factor de riesgo para patología coronaria, podría predisponer a la infección por Chlamydia pneumoniae y contribuir ala elevación de los anticuerpos (9).
En este tipo de estudios la técnica empleada para la detección y titulación de anticuerpos es la microinmunofluorescencia, que tiene el grave inconveniente de su poca reproductibilidad (10).
EVIDENCIA HISTOPATOLÓGICA
En 1992 Shor y col detectaron, en autopsias, la presencia de Chlamydia pneumoniae en estrías grasas y placas de ateroma (11).
Posteriormente, y a través de distintas técnicas, como la inmunocitoquímica, reacción en cadena de la polimerasa, microscopía electrónica y por cultivo se ha observado Chlamydia en placas de ateroma procedentes de arterias coronarias, carótidas, aorta abdominal, y placas ateroscleróticas, tanto de pacientes jóvenes como de ancianos (12).
Estudios in vitro han demostrado que C. pneumoniae es capaz de infectar y reproducirse en células musculares lisas, células endoteliales coronarias y macrófagos. En 1996, Ramírez aisló Chlamydia en un cultivo procedente de tejido coronario ateromatoso en un paciente sometido a trasplante cardiaco (13). Otros investigadores han aislado Chlamydia en otros tejidos con ateroma (14).
Existen nuevos datos acerca de la presencia de Chlamydia en tejido arterial no ateromatoso. En muchos de los estudios histopatológicos se define la presencia de Chlamydia a través de la existencia de DNA bacteriano, antígenos o cuerpos elementales. Pero ninguno de estos marcadores indica la presencia de bacterias viables.
Además el DNA de Chlamydia pneumoniae se ha detectado en válvulas aórticas estenosadas, vasos hepáticos y bazo, lo que ha llevado a levantar la hipótesis de que pudiera tratarse de un observador inocente presente en el tejido inflamatorio (9). El hecho de haber aislado la bacteria en diferentes tejidos, levanta la hipótesis de si el organismo se disemina y persiste en múltiples tejidos además del tejido cardiovascular. Estos hallazgos sustentan la hipótesis del observador inocente. A este respecto Jackson y colaboradores al analizar la presencia de Chlamydia en diferentes tejidos (cardiovascular, pulmonar, esplénico, médula ósea, hepático,…) procedente de autopsias, encontraron una presencia bacteriana en tejido cardiovascular mayor con respecto al resto de tejidos, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. Este resultado refuerza la hipótesis de que Chlamydia pneumoniae juegue un papel en la patogénesis de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular (15).
El mecanismo fisiopatológico que explicaría la participación de C. pneumoniae en el proceso aterogénico sería a través de la infección de los macrófagos, ya que se trata de una bacteria intracelular obligada. Bajo determinadas circunstancias Chlamydia desarrollaría una infección crónica en los macrófagos. Los mecanismos que favorecerían dicha infección no han sido aclarados todavía. La infección por distintos microorganismos produciría la transformación de las células musculares lisas y de las células endoteliales de la pared arterial. Así producirían disfunción endotelial, a través del aumento de sustancias procoagulantes, disminución de la fibrinolisis, aumento de la adhesión leucocitaria y aumento en la producción de citokinas. Junto a esto también se produciría disfunción en las células musculares lisas a través del aumento de su proliferación, disminución de los mecanismos de apoptosis, aumento de la esterificación del colesterol y aumento en la producción de citokinas. Todo ello produciría una alteración y reclutamiento de leucocitos (6).
Diferentes estudios han demostrado la capacidad de diferentes virus para modificar las propiedades procoagulantes y anticoagulantes de la célula endotelial. Sin embargo existen pocos datos que soporten la participación de Chlamydia en la regulación de las células endoteliales. Al igual que otras bacterias Gram negativas posee una endotoxina, la lipopolisacaridasa, si bien sus efectos sobre la coagulación son todavía desconocidos.
Las lipopolisacaridasas bacterianas son activadores clásicos de la producción de citokinas. La mayoría de estos estudios se centran en la endotoxina derivada de E.coli. Pocos datos existen sobre la capacidad de Chlamydia en producir efectos similares. Además los resultados obtenidos con E.coli no tienen porque ser extrapolados en su totalidad a otras especies bacterianas (16).
También ha podido demostrarse la capacidad de algunos virus en la transformación de células musculares lisas (17). Actualmente no existen datos que sustenten la capacidad de C. pneumoniae en la modulación o transformación de las células musculares lisas.
Con todo esto solo nos queda saber si la relación entre Chlamydia y aterosclerosis cumple los postulados propuestos por Koch a finales del siglo XIX. Dichos postulados establecen que para considerar a un microorganismo responsable de una enfermedad deben cumplirse las siguientes condiciones: (18)
1. El germen causante de la enfermedad puede ser aislado del individuo afectado.
2. El agente infeccioso puede ser identificado mediante cultivo, o bien a través de microscopio.
3. Al inocular a un huésped susceptible el microorganismo, este es capaz de producir la enfermedad.
En lo referente al primer punto, aunque las placas de ateroma contienen frecuentemente antígenos de Chlamydia o ácidos nucleicos de este, otros casos carecen de la evidencia, aunque sea de forma indirecta de la presencia de C.pneumoniae. Además a pesar de que la bacteria está presente en la lesión eso no implica que participe en la patogenia.
A lo largo de esta revisión ya se ha comentado la identificación de C. pneumoniae en las placas de ateroma, confirmando así el segundo postulado de Koch.
El tercer postulado no ha podido ser demostrado hasta el momento actual (6).
Si bien Chlamydia no cumple las tres condiciones, numerosos autores has puesto en tela de juicio su validez para considerar a un microorganismo responsable de la enfermedad (19).
Si C. pneumoniae juega un papel en la aterogénesis sería lógico pensar que actuando sobre ella podríamos prevenir la enfermedad derivada de la artrioesclerosis. Bajo esta premisa en 1997 se realizó el primer estudio en este sentido (2,6). Para ello se empleo azitromicina, un macrólido de nueva generación, efectivo en infecciones respiratorias por C. pneumoniae, bien tolerado y con excelente perfil farmacocinético respecto de los macrólidos clásicos (20).
En este trabajo se demostró que aquellos pacientes que después de haber padecido un infarto agudo de miocardio presentan títulos elevados de anticuerpos anti-Chlamydia presentan un riesgo cuatro veces superior de padecer nuevos eventos cardiovasculares que aquellos que presentan títulos más bajos.
Además se observó que en el subgrupo de pacientes con títulos de anticuerpos elevados y sometidos a tratamiento con azitromicina no había diferencias estadísticamente significativas respecto al grupo de pacientes con títulos bajos de anticuerpos.
Una de las hipótesis que explicaría esto sería que el antibiótico actuaría erradicando o suprimiendo la infección, lo que conllevaría la estabilización de la placa de ateroma al frenar, en cierta medida, los efectos inflamatorios y procoagulantes atribuidos a Chlamydia.
Posteriores a este estudio se han diseñado otros que valoran la efectividad del tratamiento antibiótico en la patología aterosclerótica (21,22).
CONCLUSIÓN:
En la última década se ha avanzado de manera espectacular en el conocimiento de la patogénesis de la aterosclerosis. Fruto de este avance es la implicación de agentes infecciosos en el proceso. Con estos antecedentes, y la situación actual del problema, es de esperar que los próximos años sean decisivos para conocer la implicación real de Chlamydia pneumoniae en el proceso y de ello derivarse un tratamiento efectivo.
BIBLIOGRAFÍA.
1. World Heart Organization. World Health Organization warns of growing «crisis of suffering». Human and social costs of chronic diseases will rise unless confroted now, WHO Director-General says. 1997. http://www.who.org./whr/1997/presse.htm
2. Gupta S. Chronic infection in the etiology of atherosclerosis, focus on Chlamydia pneumoniae. Atherosclerosis 1999; 143(1): 1-6.
3. Ross R. Atherosclerosis – An inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340 (2): 115-26.
4. Muhlestein JB. Chronic infection and coronary artery disease. Med Clin North Am 2000; 84(1): 123-48.
5. Fabricant CG, Fabricant J, Litrenta MM, Minick CR. Virus-induced atherosclerosis. J Exp Med 1978; 148: 335-40.
6. Libby P, Egan D, Skarlatos S. Roles of infectius agents in atherosclerosis and restenosis. Circulation 1997; 96: 4095-103.
7. Peeling RW. Chlamydiae as pathogens: new species and new issues. Emerging Infectious Diseases 1996; 2(4): 307-19.
8. Muhlestein JB. The link between Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis. Infect Med 1997; 14(5): 380-82.
9. Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link?. Lancet 1997; 350: 430-36.
10. Wnag SP, Grayston JT. Microimmunofluorescence serology in Chlamydia trachomatis. In: de la Maza LM, ed. The 1983 International Symposium on Medical Virology, New York: Elsevier Science, 1984:87-118.
11. Shor A, KuoCC, Patton DL. Detection of Chlamydia pneumoniae in coronary arterial fatty streaks and athermatous plaques. S Afr Med J 1992; 82: 158-61.
12. Ong G, Thomas BJ, Mansfield AO. Detection and widespread distribution of Chlamydia pneumoniae in the vascular system and its posible implications. J Clin Path 1996; 49: 102-06.
13. Ramirez JA. Isolation of Chlamydia pneumoniae from the coronary artery of a patient with coronary atherosclerosis. The Chlamydia pneumoniae Atherosclerosis Study Group. Ann Int Med 1996; 125: 979-82.
14. Taylor-Robinson D, Thomas BJ. Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic tissue. J Infect Dis 2000; 181 suppl 3: S437-40.
15. Jackson L, Campbell L, Schimidt R, Kuo C, Capuccio A, LeeMJ et al. Specificity of detection of Chlamydia pneumoniaein cardiovascular atheroma. Evaluation of the innocent bystander hypothesis. Am J Pathol 1997; 150(5): 1785-1790.
16. Loopnow H, Libby P, Freudenberg M, Kraus JH, Weckesser J, Mayer H. Citokine induction by lipopolysaccharide (LPS) correspond to lethal toxicity and is inhibited by nontoxic Rhodobacter capsulatus LPS. Infect Immun 1990; 58: 3743-50.
17. Nachtingal M, Legrand A, Greenspan p, Nachtingal SP Nagpal ML. Immortalization of rabbit vascular smooth muscle cells after transfection with a fragment of the Bg1II N region of herpes simplex virus type 2 DNA. Intervirology. 1990; 31: 166-74.
18. O’Connor S. Fulfillment of Koch’s postulates and the causes of atherosclerosis. Am Heart J 1999; 138: s550-1.
19. Fredericks DN, Relman Da. Sequence-based identification of microbial pathogens: a reconsideration of Koch’s postulates. Clin Microbiol Rev 1996; 9: 18-33.
20. Prieto J, Anta L, Alou L, Garcia del Potro M. Macrólidos. En: Antimicrobianos en Medicina. García Sánchez JE, ed Prous Science, Madrid 1999: 349.
21. Gurfinkel E, Bozovich J, Daroca A, Beck E, Mautner B. Randomised trial of roxithromycin in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS Pilot Study. ROXIS Study Group. Lancet 1997; 350: 404-07.
22. Dunne M. WIZARD and the design of trials for secondary prevention of atherosclerosis with antibiotics. Am Heart J 1999; 138: S542-44.