El blog del Dr. Enrique Rubio

Autor: Enrique Rubio (Página 2 de 107)

ENRIQUE RUBIO GARCIA
Jefe del Servicio de Neurocirugía Valle de Hebron
Profesor Titular de Neurocirugía
Academico de España, Portugal, European Society of Neurosurgery, Word Federation of Neurosurgery.
Investigador del I Carlos III
Veintidós tesis doctorales dirigidas
250 trabajos publicados
Presidente de la academia de Neurocirugía de Barcelona
Academico de Cadiz y Jerez de la Frontera
Acadenico de Honor de Andalucia y Cataluña
log enriquerubio.net

TRATAMIENTO DEL HEMATOMA SUBDURAL AGUDO TRAUMÁTICO:

TRATAMIENTO DEL HEMATOMA SUBDURAL AGUDO TRAUMÁTICO:

 

El hematoma subdural agudo  se asocia con la mortalidad más elevada, muy variada en las distintas publicaciones y que se encuentra entre el 30 y 90%,

 

El hematoma subdural agudo traumatico  es la colección de sangre entre el cerebro y la duramadre.

Pero dentro de esta variedad de hematoma subdural agudo, esta la hinchazón cerebral o Sweling, que tiene una terrible mortalidad.

Dentro de esta patología no es infrecuente encontrar enfermos con un Glasgow muy bajo, una película de hematoma y una hinchazón enorme.

Esto es discutido desde hace muchos años.

El tratamiento de este ultimo , va desde amplias craniotomias e incluso resección de partes del cerebro y descompresivas a no hacer absolutamente nada quirurugico.

Un delgado hematoma subdural agudo con Sweling importante en un paciente en coma, no se beneficia salvo excepciones del tratamiento quirurugico.

La fisiopatología de la inflamación cerebral asociada con hemorragia subdural: el papel del sistema trigeminovascular

El sistema trigémino media la inflamación cerebral asociada con el sangrado subdural.  Las fibras nerviosas que se originan en las células ganglionares del trigémino son los principales sensores del traumatismo craneoencefálico y, a través de su inervación colateral de los vasos sanguíneos intracraneales y durales, La extensa representación del trigémino en el tronco del encéfalo inicia y aumenta las respuestas autonómicas.

Existen diferencias considerables específicas de la edad en la densidad de la inervación dural; Las respuestas específicas a la edad de esta inervación pueden explicar las diferencias en la respuesta del cerebro al trauma en los jóvenes. Una comprensión de esta fisiopatología es crucial para el desarrollo de la intervención y el tratamiento de estas condiciones.

A pesar de estar bien establecida, la cirugía aguda en el hematoma subdural agudo traumático se basa en evidencia de bajo grado. Nuestro objetivo fue comparar la efectividad de una estrategia que prefiere la evacuación quirúrgica aguda con una que prefiere el tratamiento conservador inicial en el hematoma subdural agudo.

Existen multiples publicaciones sobre este tema y no todas están de acuerdo.

Se incluyen dos estudios sobre el tema.

Neurocirugía Variabilidad en las indicaciones quirúrgicas de las lesiones intradurales postraumáticas F. Arikan; J. Sahuquillo; J. Ibáñez; J. Vilalta; M.A. Poca; M. Riveiro*; M.P. Mena**; A. Garnacho* y E. Rubio; Servicio de Neurocirugía, Unidad de Cuidados Intensivos de Traumatología*,Unidad de Neurotraumatología**. Hospital Universitario Vall d’ Hebron, Barcelona. Nueve de estos 13 pacientes fueron intervenidos quirúrgicamente. Todos ellos presentaron una mejoría radiológica evidente en el desplazamiento de la línea media y en el resto de signos de efecto de masa (Fig. 3), así como un mejor resultado final en comparación al subgrupo de pacientes que no fueron intervenidos (Tabla 3).


Figura 3. TC pre y post quirúrgicos de los pacientes afectos de lesiones intradurales postraumáticas con volumen inferior a 25 cc.
Obsérvese como en todos los casos se evidencia una clara mejoría en todos los signos de efecto de masa.

 

El tratamiento de las lesiones focales intradurales continúa siendo motivo de controversia. Esto es especialmente importante en la decisión de evacuar contusiones cerebrales. Presentamos los resultados de un estudio prospectivo y observacional, cuyo objetivo ha sido analizar la variabilidad en las indicaciones quirúrgicas de lesiones focales intradurales postraumáticas en un servicio de neurocirugía perteneciente a un hospital universitario, dotado de una unidad especializada en neurotraumatología.

Material y métodos. Entre el 1 de mayo y el 31 de diciembre de 2001, se incluyeron 32 pacientes con un traumatismo craneoencefálico (TCE) cerrado, con lesiones focales intradurales. Estos pacientes constituyen la aportación que nuestro centro realizó en el estudio multicéntrico y observacional sobre el manejo de lesiones intradurales dirigido por el European Brain Injury Consortium (EBIC).

Resultados. Las lesiones intradurales de volumen > 25 cc. se evacuaron de forma inmediata al diagnóstico. Nueve de los 13 pacientes con lesiones < 25 cc. fueron intervenidos de forma diferida debido a la aparición de un deterioro neurológico o al diagnóstico de una hipertensión intracraneal (HIC). Después de la evacuación, la TC de control mostró en todos los casos una clara mejoría en los signos radiológicos de efecto de masa o en el desplazamiento de la línea media.

A pesar que el reducido número de casos incluidos no nos permiten generalizar las conclusiones, en nuestro centro no se evidencia una variabilidad significativa en las indicaciones quirúrgicas de lesiones > 25 cc. Sin embargo, existen discrepancias en las indicaciones quirúrgicas de las lesiones con volumen < 25 cc. Los resultados definitivos del estudio del EBIC permitirán conocer mejor la variabilidad existente en el manejo de este tipo de pacientes.

Estudio prospectivo, observacional y de efectividad comparativa utilizando datos de participantes inscritos en la cohorte Collaborative European Neurotrauma Effectness Research in Traumatic Brain Injury (CENTER-TBI).

Se incluyeron pacientes sin trastornos neurológicos graves preexistentes que presentaron hematoma subdural agudo dentro de las 24 h posteriores a la lesión cerebral traumática. Utilizando un análisis de variables instrumentales, comparamos los resultados entre centros según la preferencia de tratamiento para el hematoma subdural agudo (evacuación quirúrgica aguda o tratamiento conservador inicial), medido por el porcentaje ajustado por casuística de cirugía aguda por centro. El criterio principal de valoración fue el resultado funcional a los 6 meses según la clasificación de la Escala de resultados de Glasgow ampliada, que se estimó con una regresión ordinal como una razón de posibilidades (OR) común y se ajustó para los factores de confusión preespecificados. La variación en la preferencia de centro se cuantificó con la mediana OR (MOR). CENTER-TBI está registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT02210221, y el Portal de identificación de recursos (Identificador de recursos de investigación SCR_015582).

Entre el 19 de diciembre de 2014 y el 17 de diciembre de 2017, 4559 pacientes con lesión cerebral traumática se inscribieron en CENTER-TBI, de los cuales 1407 (31 %) presentaron hematoma subdural agudo y se incluyeron en nuestro estudio. La evacuación quirúrgica aguda se realizó en 336 (24%) pacientes, por craneotomía en 245 (73%) de esos pacientes y por craniectomía descompresiva en 91 (27%). Craniectomía o craneotomía descompresiva retardada después del tratamiento conservador inicial (n=982) ocurrió en 107 (11%) pacientes. El porcentaje de pacientes intervenidos de agudo oscila entre el 5,6% y el 51,5% (RIC 12,3-35,9) entre centros, siendo dos veces mayor la probabilidad de ser intervenidos de agudo para un mismo paciente en un mismo centro versus otro centro al azar (MOR ajustado para cirugía aguda 1·8; p<0·0001]). La preferencia del centro por la cirugía aguda sobre el tratamiento conservador inicial no se asoció con mejoras en el resultado funcional (OR común por 23,6 % [incremento de IQR] más cirugía aguda en un centro 0,92, IC del 95 % 0,77–1,09) .

Interpretación

Nuestros hallazgos muestran que el tratamiento de pacientes con hematoma subdural agudo con características similares difería según el centro de tratamiento, debido a la variación en el abordaje preferido. Una estrategia de tratamiento que prefirió un enfoque agresivo de evacuación quirúrgica aguda sobre el tratamiento conservador inicial no se asoció con un mejor resultado funcional. Por lo tanto, en un paciente con hematoma subdural agudo para quien un neurocirujano no ve una clara superioridad de la cirugía aguda sobre el tratamiento conservador, se podría considerar el tratamiento conservador inicial.

Referencias

Wajima D, Sato F, Kawamura K, Sugiura K, Nakagawa I, Motoyama Y, Park YS, Nakase H.Res. cerebral. 1 de septiembre de 2017; 1670: 165-172. doi: 10.1016/j.brainres.2017.06.017. Epub 2017 21 de junio.PMID: 28645494

1. Maas AIR Menon DK Adelson PD et al. Lesión cerebral traumática: enfoques integrados para mejorar la prevención, la atención clínica y la investigación. Lancet Neurol. 2017; 16: 987-1048

2.Munro D El diagnóstico y tratamiento del hematoma subdural. N Engl J Med. 1934; 210: 1-16

3.Servadei F Compagnone C Sahuquillo J El papel de la cirugía en el sostén traumático

F. Arikan; J. Sahuquillo; J. Ibáñez; J. Vilalta; M.A. Poca; M. Riveiro*; M.P. Mena**; A. Garnacho* y E. Rubio; Servicio de Neurocirugía, Unidad de Cuidados Intensivos de Traumatología*,Unidad de Neurotraumatología**. Hospital Universitario Vall d’ Hebron, Barcelona. Variabilidad en las indicaciones quirúrgicas de las lesiones intradurales postraumáticas Neurocirugía vol.16 no.2  abr. 2005

 

 

 

EL HIPOCAMPO Y LA AMÍGDALA CEREBRAL

EL HIPOCAMPO Y LA AMÍGDALA CEREBRAL

Esta parte del Diencéfalo con muchas posibilidades, es la mas compleja en el estudio del sistema nervioso.

Su anatomía, que ya es compleja da paso a una abigarrado comportamiento, donde orientación y memorización tienen un lugar preferente.

Su conexión con el lóbulo frontal y con el cerebro en general y su relación con las emociones complica mas la comprensión .

El hipocampo es un área relacionada con la corteza cerebral que se localiza en el interior del lóbulo temporal mide unos 4 centímetros de longitud anteroposterior y en un corte coronal tiene cierto parecido con un caballito de mar y ahí su nombre El hipocampo, un enigma por resolver | Cuadernos MyC | Investigación y  Ciencia esta estructura es fundamental para el almacenamiento de la memoria a largo plazo también parece que se asocia a la llamada memoria episódica y a la memoria espacial las personas con daños en el hipocampo no pueden almacenar la información con lo que sin perder la capacidad de aprendizaje no recuerdan lo acontecido un tiempo

Esto es la memoria episódica respecto a la memoria espacial

Una lesión en el hipocampo derecho presentaran una dificultad para ubicar objetos individuales en un ambiente sea memoria con contenido espacial como este tipo de memoria es muy compleja existen otras áreas del córtex cerebral que influyen en esta función como son el lóbulo parietal y las zonas premotora y prefrontal del lóbulo frontal y la amígdala cerebral es un conjunto de núcleos de neuronas localizadas en la profundidad de los lóbulos temporales es una estructura particularmente importante en la memoria de respuestas de temor los estudios demuestran aumento de la actividad neural en la amígdala cerebral frente a situaciones que pueden ser peligrosas para el individuo por tanto las personas con daño amigdalar bilateral son incapaces de sospechar peligro cuando se enfrentan a situaciones amenazantes.

Tanto el hipocampo como la amígdala cerebral forman parte del denominado sistema límbico o emocional

La forma de sustancia blanca denominada trígono o bóveda de cuatro pilares por poseer dos proyecciones anteriores y dos posteriores también llamados pilares o columnas

Su función participa en la unión de todos aquellos elementos del sistema límbico del hemisferio derecho con los del hemisferio izquierdo además conecta áreas corticales anteriores con áreas corticales posteriores contra laterales es decir que cruza la información después un elemento importante en el sistema límbico que tenemos en otro audiovisual

El hipocampo es una de las estructuras cerebrales cuyas funciones son más importantes para los seres humanos es una región altamente estratégica debido a su localización en el cerebro el hipocampo cerebral se ubica en el lóbulo temporal una de las estructuras cerebrales superiores pero también forma parte del sistema límbico y está implicado en funciones de las estructuras inferiores hoy en día está habiendo comentado que las principales funciones que desempeña están relacionadas con los procesos cognitivos de hecho el hipocampo es mundialmente reconocido como la estructura principal de la memoria sin embargo se ha demostrado cómo está región desempeñados actividades más aparte de los procesos de memorización la inhibición de la conducta y la orientación espacial.

El hipocampo constituye una región cerebral que se localiza en el extremo de la corteza específicamente trata de una zona en donde el córtex que se estrecha en una capa única de neuronas densamente empaquetadas de este modo el hipocampo es una pequeña región en forma de S que se encuentra en el borde inferior de la corteza cerebral y que comprende porciones centrales y dorsales

Debido a su localización forma parte del sistema límbico es decir del grupo de regiones que se encuentran en la región que limita con la corteza cerebral e intercambia información con distintas regiones cerebrales específicamente parece que el hipocampo

guarda una estrecha relación con el córtex prefrontal y el área septal el lateral la conexión del hipocampo con estas zonas de la corteza explica gran parte de los procesos cognitivos y las funciones de memoria que desempeña la estructura por otro lado el hipocampo también se encuentra conectado con las regiones inferiores del cerebro

Funciones del hipocampo

Con el paso de los años se fue relacionando el funcionamiento del hipocampo con el desempeño de las funciones cognitivas en la actualidad la funcionalidad de esta región se centra en tres aspectos principales:

La inhibición

La memoria y

El espacio

La primera de ellas surgió a los años 60 mediante la teoría de la inhibición de conducta de o’keeffe in abel

En este sentido la hiperactividad y la dificultad de inhibición observada en los animales con lesiones en el hipocampo desarrolló esta línea teórica y relacionó el funcionamiento del hipocampo con la inhibición conductual por lo que respecta a la memoria se empezó a relacionar a raíz del famoso artículo de Scoville y Brenda Mílner en el que se describía como la destrucción quirúrgica del hipocampo en un paciente con epilepsia le provocó amnesia anterógrada y una gravísima amnesia retrógrada.

La tercera y última función del hipocampo se inició mediante las teorías de los mapas cognitivos de Tolman y el descubrimiento de Oki de que las neuronas en el hipocampo de las ratas parecían mostrar una actividad relacionada con la localización y la situación espacial.

Hipocampo e inhibición el descubrimiento del papel del hipocampo en emisión conductual es bastante reciente esta función todavía está en fase de investigación.

En la investigación de esta pequeña región se ha postulado que el hipocampo podría tener un papel importante tanto la inhibición conductual como el desarrollo de la ansiedad.

El estudio se centró en buscar la sincronización de la actividad cerebral entre las regiones del cerebro ya que este factor constituye un signo de transferencia de información como el hipocampo y la corteza prefrontal están conectados la sincronización se hizo patente en todos los entornos en los que se exponían los ratones sin embargo en las situaciones que producían ansiedad a los animales se observó que se incrementaba la sincronización entre ambas partes cerebrales en esta investigación se logró concluir que e lhipocampo es la encargada de transmitirla información necesaria para inhibir ciertas conductas, hipocampo y memoria

Hoy en día existe un elevado consenso científico en afirmar que esta región constituye una estructura vital para el funcionamiento y el desarrollo de la memoria principalmente se defiende que el hipocampo es la estructura cerebral que permite la formación de nuevos recuerdos de los acontecimientos experimentados tantos episódicos como autobiográficos de este modo se concluye que el hipocampo es la zona del cerebro quepermite el aprendizaje y la retención dela información esta hipótesis ha quedado ampliamente demostrada tanto por múltiples investigaciones neurocientíficas como sobre todo por la sintomatología que producen las lesiones en el hipocampo en este sentido se ha mostrado como lesiones severas en esta región producen profundas dificultades en la formación de nuevos recuerdos y a menudo afecta también a los recuerdos formados antes de la lesión no obstante el papel principal del hipocampo en la memoria reside más en el aprendizaje que en la recuperación de información previamente almacenada de hecho se sustenta que cuando las personas formamos un recuerdo este primeramente queda almacenado en el hipocampo pero con el paso del tiempo la información accede a otras regiones de la corteza temporal el hipocampo no parece ser una estructura importante en el aprendizaje de competencias motoras o cognitivas cómo tocar un instrumento o resolver acertijos lógicos este hecho pone de manifiesto la presencia de distintos tipos de memorias las cuales están regidas por diferentes regiones cerebrales

Hipocampo y orientación espacial

Ciertas investigaciones realizadas en cerebros de ratas han puesto de manifiesto que el hipocampo contiene una serie de neuronas que tienen campos de lugar, esto quiere decir que un grupo de neuronas del hipocampo desencadenan potenciales de acción o transmiten información cuando el animal pasa por un sitio concreto de su entorno de este modo los estudios con roedores han puesto de manifiesto que el hipocampo podría ser una región vital en el desarrollo de la capacidad de orientación y la memoria espacial

En humanos los datos son mucho más limitados debido a las dificultades que plantea este tipo de investigación

Referencias

VÍAS DEL CEREBRO:

VÍAS DEL CEREBRO:

Se trata de un conjunto de circuitos neuronales del cerebro que tienen un papel en el control de sus funciones. Y utiliza para su funcionamiento neurotransmisores.

Un neurotransmisor es una biomolécula que transmite información de una neurona a otra consecutiva, unidas mediante una sinapsis son aquellas sustancias químicas que se encargan de enviar información a través del sistema nervioso para garantizar el cumplimiento de las funciones vitales. Su desequilibrio puede conducir a severos daños en el organismo.

Cuáles son los mas importantes.

Los principales neurotransmisores: ¿qué ocurre cuando nos faltan?

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Los neurotransmisores son sustancias químicas que se encargan de trasmitir información a través de distintas zonas del sistema nervioso, para el correcto funcionamiento del organismo.

El neurotransmisor se libera por las vesículas sinápticas en la extremidad de la neurona presináptica; después, atraviesa el espacio sináptico y actúa cambiando el potencial de acción en la neurona siguiente (postsináptica), fijándose en puntos precisos de su membrana plasmática.

La importancia de los neurotransmisores radica en su capacidad de hacer funcionar los diversos órganos del cuerpo, sin nuestro control consciente.

Contribuyen a las funciones vitales del organismo como, la regulación de la tensión arterial, la frecuencia cardíaca, el movimiento de los intestinos, la llegada de sangre a los diferentes órganos, la respiración, el sueño, la vigilia, las emociones, inmunidad, entre otras.

Por tanto, la deficiencia o exceso de algún neurotransmisor puede producir desórdenes severos en el organismo, que terminan afectando la salud física, las funciones mentales, el comportamiento y el humor.

Alrededor de cincuenta sustancias químicas pueden actuar como neurotransmisores. Y posiblemente su número crecerá con la investigación.

Los neurotransmisores  producen la excitación o la inhibición de las neuronas en distintos grados y con distintas concentraciones.

Los principales neurotransmisores son los siguientes:

acetilcolina (ACH), dopamina (DA), enquefalinas y endorfinas, ácido butírico amino-gama (GABA), norepinefrina (NE) y serotonina (5-HT).

Acetilcolina (ACH)

Uno de los principales neurotransmisores es la acetilcolina (ACH), pues es la encargada de estimular la contracción muscular. Además, puede encontrarse en las neuronas sensitivas y en el sistema nerviosos autónomo, donde cumplen su rol de regular del sueño. De esta forma, es segregado en altas cantidades durante la vigila y la fase de sueño REM, y en bajas cantidades durante el sueño profundo.

Dicho esto, el rol fundamental de la acetilcolina es el funcionamiento normal de la musculatura. Por tanto, sustancias tóxicas como el veneno de la araña viuda negra, producen una secreción continua de ACH, lo que provoca que la víctima muera entre espasmos musculares.

La ACH también se relaciona con la droga denominada curare; que se empleaba en las puntas de los dardos envenenados que lanzan los indios de algunas regiones de Sudamérica. El curare evita que la ACH llegue a las células receptoras, con lo que se paralizan los músculos esqueléticos y produce la muerte por sofocación.

Ácido butírico amino-gama (GABA)

El GABA es otro neurotransmisor importante y se localiza tanto en el cerebro como en la médula espinal. Parece ser el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso.

Sus funciones están íntimamente relacionadas con el humor y las emociones. De manera que mantiene las diversas respuestas emocionales bajo control. Por ejemplo, los altos niveles de GABA, propician la relajación, el sueño, la sedación y una buena memorización.

En cambio, cuando los niveles de este neurotransmisor son bajos hay dificultad para conciliar el sueño, aparece la ansiedad ansiedad, las manías y los ataques de pánico.

El veneno mortal llamado estricnina provoca convulsiones mediante la perturbación de la transmisión del GABA en la sinapsis. Por otro lado, tranquilizantes como el Valium son eficaces puesto que permiten que el GABA trabaje con mayor eficiencia. Lo mismo ocurre con el alcohol.

Dopamina (DA)

La dopamina tiene un efecto inhibitorio en algunas neuronas y un efecto excitatorio en otras, como las del corazón.

Este neurotransmisor está involucrado en la coordinación de movimientos, inhibiendo aquellos que no son necesarios. Por tanto, el mal de Parkinson ha sido asociado a una insuficiencia de dopamina en el cerebro.

Por su parte, el incremento de actividad de las neuronas dopaminérgicas contribuye a la aparición de algunos desordenes psicóticos como la esquizofrenia.

Además, el abuso de alcohol y drogas puede incrementar temporalmente los niveles de dopamina en el organismo, lo que produce un estado de confusión y dificultad para la concentración. Sin embargo, los niveles normales de este neurotransmisor contribuyen positivamente a la motivación.

Dopamina, uno de los principales neurotransmisores

Endorfinas

Las endorfinas son sustancias químicas producidas por el cuerpo que interactúan con una neurona específica, a la que se denomina receptor opiáceo. Los receptores opiáceos actúan para reducir la sensación de dolor. De hecho, muchas drogas, como la morfina, se emplean para activar dichos receptores.

Las personas que padecen de enfermedades que producen fuertes dolores, a largo plazo suelen generar grandes concentraciones de endorfinas en su cerebro. Este fenómeno sería la prueba de que el cuerpo hace un esfuerzo para controlar la sensación de dolor.

Serotonina (5-HT)

La serotonina, comúnmente conocida como la hormona de la felicidad, es una sustancia química producida por el cuerpo humano que funciona como neurotransmisor; por lo que es capaz de transmitir señales entre los nervios.

Algunos investigadores la consideran la responsable de mantener en equilibrio nuestro estado de ánimo. De hecho, el déficit de serotonina podría conducir, en algunas ocasiones, a la depresión y a las tendencias suicidas.

Por su parte, participa en la regulación de la temperatura corporal, la percepción del dolor y los ciclos del sueño. Y su insuficiencia también podría derivar en un funcionamiento deficiente del sistema inmunológico, descontrol de impulsos y el padecimiento de trastorno obsesivo compulsivo.

Norepinefrina (NE)

También conocida como noradrenalina (NAd) es un neurotransmisor excitatorio que eleva los niveles de alerta y vigilia. Su baja concentración se ha relacionado con desordenes en el estado de animo, como ansiedad y depresión. Mientras que los altas concentraciones suelen conducir a alteraciones del ciclo del sueño.

Asimismo, la norepinefrina es liberada de las neuronas simpáticas afectando el corazón. Un incremento en los niveles de norepinefrina del sistema nervioso simpático incrementa el ritmo de las contracciones.

Junto con la epinefrina, la norepinefrina también es característica de la reacción de lucha o huida, estimulando el trabajo del sistema cardiovascular. Así, desencadena la liberación de glucosa de las reservas de energía, e incrementa el flujo sanguíneo hacia los músculos.

Como hemos visto, estos son los principales neurotransmisores. Existen muchos más, pero estos son los más importantes. Cada uno realiza funciones importantísimas de cara a nuestra supervivencia y a nuestro funcionamiento.

Cuatro vias utiliza el cerebro para el transporte de sus neurotransmisores

La vía nigroestriada es una de las cuatro vía que conforman el sistema dopaminérgico. Junto con la vía mesolímbica, la vía mesocortical y la vía tuberoinfundibular, se encarga de transportar la dopamina de un lugar a otro del cerebro.

 

 

 

 

Via nigroestriada

Sustancia Negra Del Cerebro Medio Y Sus Neuronas Dopaminérgicas, Ilustración 3D. La Sustancia Negra Regula El Movimiento Y La Recompensa, Su Degeneración Es Un Paso Clave En El Desarrollo De La Enfermedad

LA VÍA MESOLÍMBICA

 

Via mesocortical – Wikipédia, a enciclopédia livre

VIA MESOCORTICAL.

Vía tuberoinfundibular: qué es y cómo funciona esta ruta del cerebro La vía nigroestriada es aquella cuyos haces se proyectan desde la sustancia negra al cuerpo estriado, concretamente al núcleo caudado y al putamen y tiene un papel fundamental en control motor, siendo la estimulación del movimiento intencional la principal función de esta.

Las lesiones o alteraciones propias de trastornos como la enfermedad de Parkinson o las coreas, afectan a la vía nigroestriada generando numerosos síntomas. Asimismo los antagonistas dopaminérgicos D2 pueden inducir síntomas extrapiramidales asociados al pseudoparkinsonismo.

La vía nigroestriada recorre el cerebro desde la sustancia negra hasta el núcleo caudado y el putamen, ubicados en el cuerpo estriado.

1. Sustancia negra

La sustancia negra se corresponde con un área cerebral situada en el cerebro medio, la cual almacena neuronas productoras de dopamina. Recibe el nombre de sustancia negra ya que su tono es más oscuro que el del resto de áreas que la rodea, debido a que los niveles de neuromelanina de esta son los más altos de la zona.

La principal función de la sustancia negra está relacionada con los movimientos oculares, el control motriz, la búsqueda de recompensa, el aprendizaje y la adicción. No obstante, la mayoría de ellas están también mediadas por el cuerpo estriado.

Cuando esta estructura comienza a desintegrarse o inicia un proceso de degeneración, aparecen afecciones como la enfermedad de Parkinson, la cual conlleva numerosos trastornos motores y cognitivos.

2. Cuerpo estriado

También denominado núcleo estriado, el cuerpo estriado conforma la parte subcortical el telencéfalo. Esta estructura se distingue por ser esencial a la hora de transmitir la información a los ganglios basales.

El conjunto de estructuras que forman el cuerpo estriado son el núcleo caudado, el putamen y el núcleo accumbens.

3. Núcleo caudado

Las estructuras conocidas como núcleos caudados están situadas aproximadamente en el centro del cerebro, muy próximas al tálamo. Hablamos de núcleos en plural porque existen dos núcleos diferentes en el interior de cada uno de los hemisferios del cerebro.

Tradicionalmente, los ganglios basales se han asociado al control de la motricidad de orden superior. Dentro de estas funciones, el núcleo caudado participa en el dominio del control voluntario, así como en procesos de aprendizaje y la memoria.

4. Putamen

El putamen es un sistema ubicado también en la zona central del cerebro, el cual representa un papel esencial en el control de los movimientos, concretamente en control y dirección de movimientos voluntarios finos.

Además, el correcto funcionamiento del putamen ejerce una influencia importante en el condicionamiento operante y recientes estudios lo etiquetan como el origen de los sentimientos de amor y odio.

Funcionamiento cerebral

La vía nigroestriada, y aquellas estructuras que la conforman, son las responsables de gobernar y favorecer el control de los movimientos voluntarios.

En general, el control de los movimientos es el resultado de la combinación satisfactoria de la información sensitiva y la información motora coordinadas por el sistema nervioso central (SNC).

Dentro de este control motor encontramos los movimientos voluntarios, los involuntarios y los reflejos. No obstante, en esta caso son los movimientos voluntarios los controlados por la vía nigroestriada.

Los movimientos voluntarios se efectúan con la intención de conseguir un objetivo, es decir son propositivos.

La mayoría de estos movimientos pueden ser aprendidos y mejorados mediante la práctica

Implicaciones clínicas

L a disminución de la actividad en estas redes neuronales, merma el nivel de actividad y puede ocurrir por; por la administración de medicamentos antagonistas dopaminérgicos D2 o bien por la degeneración progresiva de la vía, la cual da origen a enfermedades como las coreas o la enfermedad de Parkinson.

Antagonistas D2

Los antagonistas D2 son habitualmente utilizados en el tratamiento de los problemas gástricos tales como las náuseas, los vómitos o los problemas gastrointestinales. Sin embargo, su actuación como antagonista de la dopamina puede ocasionar efectos extrapiramidales no deseados como distonías o movimientos de tipo pseudoparkinsoniano.

Coreas

Las coreas son un grupo de afecciones neurológicas que se distinguen por provocar en la personas una serie de extraños movimientos involuntarios en pies y manos. Estos impulsos están ocasionados por una serie de contracciones musculares intermitentes y desiguales, es decir, no presentan un patrón repetitivo ni rítmico, sino que parecen transmitirse de un músculo o otro.

Dentro de este grupo se encuentra la conocida Corea de Huntington, la corea familiar benigna o coreoatetosis invertida familiar.

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es un trastorno motriz de aparición relativamente frecuente en personas mayores de 60 años. El origen de esta enfermedad se encuentra en una disminución de la producción de dopamina, sobretodo en la vía nigroestriada, la cual deja de ser suficiente para abastecer las demandas del cerebro.

Es una enfermedad que se desarrolla de manera progresiva, afectando primero a un lado del cuerpo para actuar después en el otro. Los principales síntomas de esta enfermedad son:

bibliográfica

Clark, L., Boutros, N. y Méndez, M. (2018). The Brain and Behavior: An Introduction to Behavioral Neuroanatomy. Cambridge University Press.

Gerrg, R. y Zimbrado, P. (2005). Psicología y vida. Pearson.

Guevara, M., Pérez, M. y Hernández. M. (2019). De la actividad neuronal a la conducta. Universidad de Guadalajara.

Orueta-Sánchez, R. (2019). Los medicamentos para la enfermedad de Alzheimer a debate. El papel del médico de familia. Revista Clínica Médica Familiar, 12(3), 113-114.

Redolar, D. (2014). Neurociencia Cognitiva. Editorial médica panamericana.

Zepeda, F. (2008). Introducción a la psicología. Pearson.

Isabel Rovira Salvador

 

DIENCEFALO. TÁLAMO,HIPOTALAMO,SUBTALAMO Y EPITALAMO

 

El Diencéfalo: tálamo, hipotálamo, subtálamo y epitálamo

Lab #8 - Vista Medial del Diencéfalo Diagram | Quizlet

El diencéfalo es una estructura que contiene varias partes del cerebro, cada una con el término «tálamo». La mayoría de estas estructuras se derivan de la vesícula del desarrollo llamada diencéfalo. El contenido del diencéfalo incluye el tálamo, el subtálamo, el epitálamo y el hipotálamo.

La glándula pineal también es parte del diencéfalo. Sólo representa el 2% del peso total del sistema nervioso central. Sin embargo, tiene conexiones muy dispersas e importantes.

Partes del Diencefalo

TALAMO Hipotálamo y tálamo

Se encuentra en la parte del cerebro anterior, por debajo del cuerpo calloso. Es responsable de transmitir información de los receptores sensoriales a las áreas del cerebro donde se pueden procesar.

El tálamo recupera información sensorial que se está transmitiendo al cerebro, que incluye señales auditivas, visuales, táctiles y gustativas. Después dirige la información sensorial a las diferentes partes y lóbulos cerebrales. Si esta parte del cerebro se daña, la información sensorial no se procesará y se produciría confusión sensorial.

Forma parte de un gran número de vías y sistemas que utilizan porciones más o menos independientes del mismo tálamo que, por tanto, se ha subdividido en una serie de núcleos.

El tálamo está subdividido en varias zonas por una lámina fina de sustancia blanca en forma de Y, la lámina medular interna, la cual consiste en fibras o axones que entran y / o salen de los núcleos talámicos.

Esta lámina divide el tálamo en tres grandes zonas: Tálamo: Conformación, Núcleos del Grupo Anterior y Medial - Dr. Ottoniel Sánchez - YouTube

Grupo anterior

Grupo medial

Grupo lateral

También podemos distinguir otros que no se ajustan exactamente al esquema anterior:

Núcleos intralaminares

Núcleos de la línea media

Núcleo reticular

Clasificación funcional del tálamo

Desde este punto de vista funcional, podemos clasificar los núcleos talámicos en los cuatro tipos:

Núcleos específicos. Reciben haces de fibras que se proyectan en áreas funcionales concretas de la corteza cerebral, generalmente áreas sensoriales o motoras primarias.

Núcleos inespecíficos. Se proyectan hacia áreas corticales muy diseminadas y pueden cruzar límites funcionales de la corteza.

Núcleos subcorticales. No tienen conexiones directas con la corteza.

Núcleos de asociación. Reciben aferencias de varios lugares y se proyectan hacia áreas de la corteza de asociación.

Funciones principales de los núcleos talámicos

Núcleo anterior

Recibe información de los cuerpos mamilares del hipotálamo y la envía, ya más elaborada, en la corteza cingulada. Es un componente del sistema límbico y, como tal, se relaciona con emociones y memoria.

Núcleo geniculado medial

Recibe información del oído interno, lo elabora y lo envía a la corteza auditiva primaria. Los dos cuerpos geniculados reciben información de las dos orejas, aunque principalmente de la oreja contralateral.

Núcleo ventral posterior (lateral y medial)

Núcleo de relieve de la información somatosensorial (tacto, dolor, temperatura, etc.). El núcleo ventral posterolateral recibe información de la sensibilidad general del cuerpo, mientras que el ventral posteromedial recibe información de la sensibilidad general de la cabeza.

Núcleos ventral lateral y ventral anterior

Núcleos de la información motora. Reciben información del cerebelo y los núcleos estriados y la envían a la corteza motora y premotora.

Núcleos pulvinar y lateral posterior

Conectados recíprocamente con la corteza de asociación parietooccipitotemporal, realizan una función general de integración sensorial. Parece que el núcleo pulvinar participa en algunos aspectos de la percepción visual.

Núcleo lateral dorsal

Recibe escasas aferencias subcorticales y se proyecta hacia la corteza cingulada. Pertenece al sistema límbico.

Núcleo dorsomedial

Recibe información de diversos lugares del sistema límbico como el hipotálamo y la amígdala y proyecta principalmente en la corteza prefrontal.

Se relaciona fundamentalmente con las emociones y el estado de ánimo, ya que se ha observado que su lesión puede disminuir la ansiedad. Y con la memoria. Su lesión produce déficits de memoria y parece que es la responsable, al menos en parte, de la amnesia que se produce en el síndrome de Korsakoff.

Núcleo geniculado lateral

Recibe información de la retina, lo elabora y lo envía a la corteza visual primaria.

En el cuerpo geniculado derecho llega la información de la mitad izquierda de los campos visuales de ambos ojos.

Núcleos intralaminares y de la línea media

Se encuentran en la parte central y medial del tálamo y reciben información de varios lugares como el tronco del encéfalo, el cerebelo, los ganglios basales, etc. Envían información a extensas áreas de la corteza. Participan en la regulación de la excitabilidad de regiones amplias y difusas de la corteza, y afectan a los niveles de conciencia (despertar) y el estado de alerta.

Núcleo reticular

Es un núcleo de interconexión talámica, es decir, este núcleo envía información al resto de núcleos talámicos y éstos se proyectan recíprocamente el núcleo reticular talámico. Por tanto, puede conectar, si bien de forma indirecta a través de los núcleos del tálamo, con la corteza cerebral. Coordina la actividad de neuronas del interior del tálamo y tiene un papel importante en la regulación del ciclo sueño-vigilia.

La Barrera Hematoencefálica (BHE), características y función

Hipotálamo

El hipotálamo es una pequeña parte del cerebro (representa menos del 1% del peso total del encéfalo) y es el responsable de la producción de muchas de las hormonas esenciales del cuerpo, sustancias químicas que ayudan a controlar diferentes células y órganos. Las hormonas del hipotálamo rigen las funciones fisiológicas, como la regulación de la temperatura, la sed, el hambre, el sueño, el estado de ánimo, el deseo sexual y la liberación de otras hormonas en el cuerpo. Esta área del cerebro contiene la glándula pituitaria y otras glándulas del cuerpo.

hipotalamo4 Hipotálamo

Funciones del hipotálamo

La función primaria del hipotálamo es la homeostasis, que es mantener el statu quo del cuerpo en todo el sistema. Las hormonas hipotalámicas incluyen la liberación de tirotropina, la gonadotropina, la corticotrofina, la somatostatina y la dopamina. Estas hormonas se liberan en la sangre a través de los capilares y viajan a la glándula pituitaria. La oxitocina y la vasopresina también son hormonas hipotalámicas.

El hipotálamo usa un punto de ajuste para regular los sistemas del cuerpo, incluido el equilibrio de electrolitos y líquidos, la temperatura corporal, la presión arterial y el peso corporal.

Recibe información por medio de sinapsis, pero también analiza características y componentes de la sangre, como la concentración de hormonas, de glucosa, la temperatura, la presión, etc.

Es el principal centro de control del sistema vegetativo y controla:

SNA – Vía neural: por medio de sus axones eferentes.

SNE – Vía neurohormonal: controlando la secreción hormonal de varias glándulas (por medio de su acción sobre la hipófisis).

Así pues, tiene un importante papel en el mantenimiento de determinadas variables fisiológicas en un nivel constante:

Regula la circulación de la sangre, la temperatura del cuerpo.

Regula el metabolismo.

Controla la secreción de hormonas sexuales.

Regula conductas motivacionales (hambre, sed, conducta sexual, etc.).

Controla ritmos circadianos (sueño-vigilia).

Coordina e integra todas las respuestas físicas (autonómicas, hormonales y esqueletomotores) cuando hay cambios emocionales y produce la expresión física de la emoción.

Ante una situación estresante o de peligro, como la visión de una serpiente, el hipotálamo hace una integración o actividad concertada de todas las respuestas que se producen ante esta emoción:

Autonómicas: aumenta tasa cardíaca, aumenta presión sanguínea, aumenta sudoración

Hormonales: aumenta noradrenalinaadrenalina y cortisol, disminuye hormonas sexuales

Motores: atacar, no moverse, salir corriendo.

Organización interna: zonas, regiones y núcleos

Se encuentra situado en posición ventral respecto al tálamo. El tercer ventrículo separa las dos mitades del hipotálamo. Por la parte anterior, el hipotálamo limita con el quiasmo óptico (cruce de las vías visuales) y por la parte posterior sobresalen los cuerpos mamilares (núcleos pertenecientes al hipotálamo). En medio y en la parte ventral encontramos la hipófisis.

El hipotálamo se divide en varios núcleos y áreas, los cuales están organizados en regiones y zonas.

En dirección medio-lateral podemos dividir el hipotálamo en tres zonas, que se aprecian mejor en una sección coronal:

Zona periventricular. Es la más medial y rodea el tercer ventrículo. Está formada por núcleos delgados que regulan la producción de hormonas por parte de la hipófisis anterior.

Zona medial. Entre la zona periventricular y la lateral. Contiene los núcleos más importantes del hipotálamo y algunos de estos regulan la producción de hormonas por parte de la hipófisis posterior.

Zona lateral. Contiene menos núcleos definidos y está atravesada por numerosas fibras, como por ejemplo el haz prosencefàlic medial. Es una zona importante para las emociones.

En dirección anteroposterior (o longitudinal) el hipotálamo se organiza en tres regiones, que se pueden observar en una visión sagital medial; estas regiones son las siguientes:

Región anterior (o preóptica). Es sobre el quiasmo óptico. Los principales núcleos que contiene son los siguientes:

Los núcleos paraventricular y supraóptico, los cuales liberan las hormonas vasopresina y oxitocina en la hipófisis posterior.

El núcleo supraquiasmático, el cual recibe fibras de la retina y se relaciona con el control de los ritmos biológicos.

El núcleo preóptica.

Región intermedia (o tuberal). Es sobre la hipófisis y contiene algunos de los núcleos mejor diferenciados del hipotálamo. Contiene lo siguiente:

El núcleo ventromedial, relacionado con el control de la ingesta y de la conducta sexual femenina.

El núcleo dorsomedial.

El núcleo arqueado.

Hipotálamo

Subtálamo

El subtálamo es la parte más ventral del diencéfalo. Se encuentra entre el tálamo y el mesencéfalo. La división más grande del subtálamo es el núcleo subtalámico que participa en la integración de la función motora somática.

Se compone de:

El núcleo subtalámico -o núcleo de Luys- (conectado con los ganglios basales, con funciones motoras).

La zona incierta (pequeña masa de sustancia gris, que parece la continuación de la formación reticular mesencefálica).

Extensiones rostrales de núcleos mesencefálicos, como el núcleo rojo y la sustancia negra.

Epitálamo

El epitálamo es la parte más dorsal y posterior del diencéfalo. El epitálamo se puede dividir en la glándula pineal y los núcleos habenulares o habénula. La glándula pineal es principalmente una glándula secretora cuyas secreciones se han caracterizado mejor por desempeñar un papel en los ritmos circadianos. El circuito mejor caracterizado que involucra los núcleos habenulares implica aportes de regiones límbicas del cerebro anterior y salidas a regiones dopaminérgicas en el mesencéfalo.

hipotalamo1

Glándula pineal Pin en Geometría Sagrada

El famoso filósofo Descartes describió la glándula pineal como la «sede principal del alma». Probablemente hayas escuchado que esta glándula es el «tercer ojo», un punto de chakra que reside justo en el medio de las cejas. Este pequeño órgano endocrino con forma de piña, del tamaño de un grano de arroz, conocido como glándula pineal, se encuentra en el medio del cerebro, entre los dos hemisferios y al mismo nivel que los ojos.

La glándula pineal contiene principalmente pinealocitos, que son células que producen la hormona melatonina; y células gliales, que son un tipo particular de células cerebrales que soportan neuronas (las células que transmiten información a otras células).

La glándula pineal es como un «reloj biológico», ya que regula procesos fisiológicos y conductuales de acuerdo con el ciclo diario luz-oscuridad. El trastorno afectivo estacional (TAE) que podría estar relacionada con una alteración en los ritmos de liberación de algunas sustancias como, por ejemplo, la melatonina, si bien también la serotonina. En este trastorno, los pacientes presentan depresión, incapacidad para concentrarse, ataques de sobrealimentación por hidratos de carbono, etc. Los síntomas suelen ser cíclicos y aparecen durante las estaciones con menos luz (invierno, otoño). Un tratamiento con fuentes de luz de alta intensidad, la fototerapia, parece que mejora el estado de los pacientes, probablemente porque afecta la síntesis de melatonina.

Habénula Habenular nuclei: Anatomy and clinical aspects | Kenhub

Se encuentra lateral a la epífisis, unida con su homóloga del otro lado por la comisura Habénula. Recibe informaciones de diversas estructuras del sistema límbico por medio de la estría medular, y envía proyecciones a núcleos de la formación reticular mesencefálica.

La función de la habénula es permitirla comunicación entre el sistema límbico y la formación reticular.

Referencias

Bear, M.F.; Connors, B.W. i Paradiso, M.A. (1998). Neurociencia: explorando el cerebro. Barcelona: Masson-William & Wilkins España.

Bloom, F.E. i Lazerson, A. (1988). Brain, Mind, and Behavior. Nova York: Freeman and Company.

Bradford, H.F. (1988). Fundamentos de neuroquímica. Barcelona: Labor.

Carlson, N.R. (1999). Fisiología de la conducta. Barcelona: Ariel Psicología.

Carpenter, M.B. (1994). Neuroanatomía. Fundamentos. Buenos Aires: Editorial Panamericana.

Del Abril, A.; Ambrosio, E.; De Blas, M.R.; Caminero, A.; De Pablo, J.M. i Sandoval, E. (eds) (1999). Fundamentos Biológicos de la Conducta. Madrid: Sanz y Torres.

Sergio Muñoz Collado. Este artículo ha sido revisado, actualizado y verificado por nuestro equipo de psicólogos por última vez el 28 junio 2021.

 

LOS LISOSOMAS COMO TRATAMIENTO EN ENFERMEDAD DE PARKINSON

LOS LISOSOMAS COMO TRATAMIENTO EN ENFERMEDAD DE PARKINSON

Un inhibidor de LRRK2 revierte la disfunción lisosomal en enfermedad de Parkinson y abre una nueva puerta al tratamiento las patologías neurodegenerativas.Progresión del cerebro de un paciente con enfermedad de Parkinson. Foto: MIT

Progresión del cerebro de un paciente con enfermedad de Parkinson. Foto: MIT

Un inhibidor de LRRK2 se ha revelado seguro y bien tolerado, al tiempo que ha sido capaz de penetrar en el sistema nervioso central y ha mostrado eficacia para revertir la disfunción lisosomal en pacientes portadores de la mutación G2019, con lo que puede abrir una nueva vía en el tratamiento  de la enfermedad de Parkinson (EP).
Los lisosomas son orgánulos celulares unidos a la membrana que contienen enzimas digestivas.

Los lisosomas están implicados en varios procesos celulares. Son los encargados de reciclar restos celulares de desecho. Pueden destruir virus y bacterias invasoras. Si la célula es dañada y no puede ser reparada, los lisosomas participan en el proceso de autodestrucción conocido como muerte celular programada o apoptosis.

 Lisosoma

Es una de las conclusiones de un estudio que acaba de ser publicado en Science Translational Medicine 

La enfermedad de Parkinson es una patología que presentan actualmente el 2% de los individuos mayores de 65 años, es decir, que es una entidad con una prevalencia importante y para la que aún no se dispone de una terapia efectiva que consiga curar la enfermedad, explica José Antonio Rodríguez, investigador del Instituto Ramón y Cajal de Investigaciones Sanitarias y responsable del grupo Neurología Experimental.

Los fármacos actualmente disponibles actúan sobre los síntomas, de ahí la necesidad de «desarrollar terapias modificadoras que consigan enlentecer, detener o revertir la progresión de la enfermedad, tanto en Parkinson como en la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas», explica Marta Blázquez Estrada, jefa de sección de Enfermedades Neurodegenerativas del Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA).

Los lisosomas son orgánulos relativamente grandes, formados a partir del aparato de Golgi, que contienen hidrolasas ácidas (proteasas, nucleasas, glucosidasas, lipasas, etc.) encargadas de degradar el material intracelular de origen externo (como las bacterias o las partículas alimentarias) o interno (como las estructuras celulares dañadas) que llega a ellos.1​ Es decir, se encargan de la digestión celular.2​ Son estructuras esféricas rodeadas de membrana simple. Son bolsas de enzimas que si se liberasen, destruirían toda la célula. Esto implica que la membrana lisosómica debe estar protegida de estas enzimas. El tamaño de un lisosoma varía entre 0,02~0,5 μm.3​ Los lisosomas fueron descubiertos por el bioquímico belga Christian de Duve en 1950 nombrada en 1955 ya como lisosoma.

En un principio se pensó que los lisosomas serían iguales en todas las células, pero se descubrió que tanto sus dimensiones como su contenido son muy variables. Se encuentran en todas las células animales.

El pH en el interior de los lisosomas es de 4,8 (bastante menor que el del citosol, que es neutro) debido a que las enzimas proteolíticas funcionan mejor con un pH ácido. La membrana del lisosoma estabiliza el pH bajo bombeando iones (H+) desde el citosol, asimismo, protege al citosol e igualmente al resto de la célula de las enzimas digestivas que hay en el interior del lisosoma.

Los lisosomas utilizan sus enzimas para reciclar los diferentes orgánulos de la célula, englobándolos, digiriéndolos y liberando sus residuos en el citosol. De esta forma, los orgánulos de la célula se están continuamente reponiendo, a través del proceso de digestión de los orgánulos se llama autofagia. Por ejemplo, las células hepáticas se reconstituyen por completo una vez cada dos semanas.

Enzimas más importantes del lisosoma

Lipasas, que digiere lípidos.

Glucosidasas, que digiere carbohidratos.

Proteasas, que digiere proteínas.

Nucleasas, que digiere ácidos nucleicos.

Formación de lisosomas primarios

Los lisosomas primarios son orgánulos derivados del sistema de endomembranas. Cada lisosoma primario es una vesícula que brota del aparato de Golgi, con un contenido de enzimas hidrolíticas (hidrolasas). Las hidrolasas son sintetizadas en el retículo endoplasmático rugoso y viajan hasta el aparato de Golgi por transporte vesicular. Allí sufren una glicosilación terminal (proceso químico en el que se adiciona un carbohidrato a otra molécula) de la cual resultan con cadenas glucídicas ricas en manosa-6-fosfato (manosa-6-P). La manosa-6-P es el marcador molecular, la «estampilla» que dirige a las enzimas hacia la ruta de los lisosomas. Se ha estudiado una enfermedad en la cual las hidrolasas no llevan su marcador; las membranas del aparato de Golgi no las reconocen como tales y las empaquetan en vesículas de secreción para ser exocitadas, de modo que, quienes padecen esta enfermedad, acumulan hidrolasas en el medio extracelular, mientras sus células carecen de ellas.

Lisosomas secundarios y digestión celular

Los lisosomas secundarios contienen una variedad de enzimas hidrolíticas capaces de degradar casi todas las moléculas orgánicas. Estas hidrolasas se ponen en contacto con sus sustratos cuando los lisosomas primarios se fusionan con otras vesículas y el producto de la fusión es un lisosoma secundario. Por lo tanto, la digestión de moléculas orgánicas se lleva a cabo en los lisosomas secundarios, ya que estos contienen a la vez los sustratos y las enzimas capaces de degradarlos.

Existen diversas formas de lisosomas secundarios, según el origen de la vesícula que se fusiona con el lisosoma primario:

Fagolisosomas: se originan de la fusión del lisosoma primario con una vesícula procedente de la fagocitosis, denominada fagosoma. Se encuentran, por ejemplo, en los glóbulos blancos, capaces de fagocitar partículas extrañas que luego son digeridas por estas células.

Autofagolisosomas: que son el producto de la fusión entre un lisosoma primario y una vesícula autofágica o autofagosoma. Algunos orgánulos citoplasmáticos son englobados en vesículas, con membranas que provienen de las cisternas del retículo endoplasmático, para luego ser reciclados cuando estas vesículas autofágicas se unen con los lisosomas primarios.

Lo que queda del lisosoma secundario después de la absorción es un cuerpo residual. Los cuerpos residuales contienen desechos no digeribles que en algunos casos se exocitan y en otros no, acumulándose en el citosol a medida que la célula envejece. Un ejemplo de cuerpos residuales son los gránulos de lipofuscina que se observan en células de larga vida, como las neuronas.

Enfermedades lisosómicas[editar]

Enfermedad lisosómica

Son enfermedades causadas por la disfunción de alguna enzima lisosómica o por la liberación incontrolada de dichas enzimas en el citosol, lo que produce la lisis de la célula.

En algunos casos, la liberación de las enzimas cumple un papel fisiológico, permitiendo la reabsorción de estructuras que ya no son útiles, por ejemplo la cola de los renacuajos durante la metamorfosis.

 Enfermedades de almacenamiento lisosómico

En las enfermedades de almacenamiento lisosómico,4​ alguna enzima del lisosoma tiene actividad reducida o nula debido a un error genético y el substrato de dicho enzima se acumula y deposita dentro del lisosoma que aumentan de tamaño a causa del material sin digerir, lo cual interfiere con los procesos celulares normales; algunas de estas enfermedades son:

Esfingolipidosis. Son enfermedades causadas por la disfunción de algunas de las enzimas de la ruta de degradación de los esfingolípidos. Dado que los esfingolípidos abundan en el cerebro, varias de estas enfermedades cursan con retraso mental severo y muerte prematura; entre ellas hay que destacar la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Niemann-Pick, la enfermedad de Krabbe, la fucosidosis, etc.

Carencia de lipasa ácida. La lipasa ácida es una enzima fundamental en el metabolismo de los triglicéridos y del colesterol, que se acumulan en los tejidos. La disfunción de esta enzima provoca dos enfermedades, la enfermedad de almacenamiento de ésteres de colesterol, en que la enzima presenta muy poca actividad, y la enfermedad de Wolman, en que la enzima es totalmente inactiva.

Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe. Es un defecto de la α(1-4) glucosidasa ácida lisosómica, también denominada maltasa ácida. El glucógeno aparece almacenado en lisosomas. En niños destaca por producir insuficiencia cardíaca al acumularse en el músculo cardíaco causando cardiomegalia, mientras que en adultos el acúmulo es más acusado en músculo esquelético.

Mucopolisacaridosis. Causadas por la ausencia o el mal funcionamiento de las enzimas necesarias para la degradación moléculas llamadas glicosoaminoglicanos o glucosaminglucanos (antes llamadas mucopolisacáridos). Destacan la mucopolisacaridosis tipo I, también conocida como gargolismo o enfermedad de Hurler, en la que existe un defecto de la enzima α-1-iduronidasa, y la mucopolisacaridosis de tipo II o síndrome de Hunter, causada por un error en la enzima iduronato-2-sulfatasa. El —síndrome Sanfilippo—— MPS III, está relacionado con la acumulación de N-heparan Sulfatasa.

Gota

En la gota, el ácido úrico proveniente del catabolismo de las purinas se produce en exceso, lo que provoca la deposición de cristales de urato en las articulaciones. Los cristales son fagocitados por las células y se acumulan en los lisosomas secundarios; estos cristales provocan la ruptura de dichas vacuolas con la consiguiente liberación de enzimas lisosómicos en el citosol que causa la digestión de componentes celulares, la liberación de sustancias de la célula y la autolisis celular.

 Artritis reumatoide

La membrana de los lisosomas es impermeable a las enzimas y resistente a la acción de estas. Ambos hechos protegen normalmente a la célula de una batería enzimática que podría degradarla. Existen, sin embargo, algunos procesos patológicos, como la artritis reumatoide, que causan la destrucción de las membranas lisosomales, con la consecuente liberación de las enzimas y la lisis celular.

Células humanas que expresan LRRK2, a las 72 horas del tratamiento; la estructura de los lisosomas se marca en amarillo. Foto: STM Células humanas que expresan LRRK2, a las 72 horas del tratamiento; la estructura de los lisosomas se marca en amarillo. Foto: STM

Uno de los genes mutados en algunos casos de enfermedad de Parkinson familiar es LRRK2, encargado de codificar la cinasa LRRK2, que se considera en la actualidad el factor de riesgo genético más común en la EP, explica Marta Blázquez. Así, se ha comprobado que el aumento de la actividad de esta cinasa LRRK2 altera la función lisosomal y tiene un papel fundamental en la patogénesis de la enfermedad. Por tanto, la inhibición de LRRK2 sería una posible estrategia terapéutica modificadora de la enfermedad de Parkinson.

Los lisosomas son los órganos encargados de degradar las proteínas mal plegadas en las células, es decir, son como órganos de reciclaje. «Y esta actividad de degradación en los pacientes con enfermedad de Parkinson no se desarrolla adecuadamente por esa mutación en una proteína implicada en la regulación de esta actividad»,

El trabajo ahora publicado da cuenta de los resultados de un estudio en fase preclínica y dos ensayos clínicos en fase I y Ib en humanos en los que se incluyeron 122 individuos sanos y 28 pacientes con enfermedad de Parkinson, en los que se ha probado la seguridad y efectividad del inhibidor de la cinasa LRRK2 DNL201.

Y lo que han visto es que el fármaco es seguro y bien tolerado en la muestra de individuos estudiada y que tiene actividad en el sistema nervioso central, resalta José Antonio Rodríguez, además de ser capaz de revertir la disfunción lisosomal en los pacientes portadores de la mutación G2019, que es la más frecuente en LRRK2, indica Marta Blázquez.

También se ha demostrado en estudios in vitro con fibroblastos de pacientes portadores de mutaciones en el gen GBA1, que es un factor de riesgo para enfermedad de Parkinson, además de ser causante de la enfermedad de Gaucher, que DNL201 reduce la fosforilación y mejora la disfunción lisosomal. «Esto significa que tiene efectividad sobre la proteína LRRK2», resalta Marta Blázquez.

Así, esta molécula se perfila como una nueva droga capaz de inhibir LRRK2 y corregir los defectos lisosomales que se producen en la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas, «favoreciendo esa actividad lisosomal que está alterada», apunta José Antonio Rodríguez.

El estudio apoya la hipótesis con la que se viene trabajando desde hace años de que la inhibición de LRRK2 tiene potencial para corregir la disfunción lisosomal en pacientes con EP, lo que justificaría, según los autores del trabajo, un mayor desarrollo clínico de los inhibidores de LRRK2 como modalidad terapéutica para la enfermedad de Parkinson.

Referencias

Cooper, G. M., Hausman, R. E. La Célula. Madrid: Marban; 2011.

Granillo Velázquez, María del Pilar; Valdivia Urdiales, Blanca Alma; Villarreal Domínguez, María del Socorro (2011). Biología general. Los sistemas vivientes. Ciudad de México: Grupo editorial patria. p. 100. ISBN 978-607-438-248-8.

Kuehnel, W. (2003). Color Atlas of Cytology, Histology, & Microscopic Anatomy (en inglés) (4th edición). Thieme. pp. 34ISBN 1-58890-175-0.

Devlin, T. M. 2004. Bioquímica, 4ª edición. Reverté, Barcelona. ISBN 84-291-7208-4.

Covadonga Díaz. Oviedo Dom, 12/06/2022 – 16:57

 

LAS CELULAS CANCEROSAS DUERMEN A LAS INMUNES

 

El beso letal entre las células del cáncer y las defensas del cuerpo humano

Un equipo de científicos descubre cómo algunos tumores logran dormir a los feroces soldados del sistema inmune

Una célula NK, señalada por una flecha, se vuelve verde tras robar un fragmento de la membrana de una célula cancerosa, también verde. Una célula NK, señalada por una flecha, se vuelve verde tras robar un fragmento de la membrana de una célula cancerosa, también verde.HASIM ET AL.

Un grupo de investigadores ha iluminado un fenómeno desconcertante. Cuando una célula humana se descontrola y empieza a multiplicarse a lo loco, amenazando con iniciar un cáncer, esas hijas malignas se enfrentan a las siempre atentas defensas del organismo. Algunos glóbulos blancos, como las células NK (siglas de Natural Killers, “asesinas naturales” en inglés), son capaces de reconocer y exterminar a las células cancerosas. Los científicos, del Hospital de Ottawa (Canadá), explican que, sin embargo, en algunos tumores de la sangre, las feroces NK quedan adormecidas tras dar “una especie de beso” a las células del cáncer.

 

CÁNCER Y EVOLUCIÓN

 

Esta enfermedad es una consecuencia evolutiva de la vida ‘celular’ asociada a la división de las células

Células del cáncer vistas con microscopio electrónico.

Células del cáncer vistas con microscopio electrónico.ZEISS MERLIN HR-SEM

Radiografía de un fumador con cáncer de pulmón.Aprobado el primer tratamiento de rescate del cáncer de pulmón más agresivo en 20 años

El cáncer es, generalmente, una enfermedad asociada al envejecimiento en la que los factores genéticos y ambientales juegan papeles fundamentales. Cuando decimos que es una enfermedad asociada al envejecimiento hay que tener claro que no es solo eso, y por esa razón los niños también pueden tener cáncer, aunque el infantil está tipificado como enfermedad rara por su baja frecuencia. En esencia, podríamos decir que el cáncer es una consecuencia evolutiva de la vida celular asociada a la división de las células. Cuantas más veces se dividen las células, más errores pueden aparecer y el cáncer surge unido a algunos de esos errores. A modo de curiosidad, los tumores aparecen en muchas especies animales pero aun así existen algunas que desarrollan menos cáncer que otras. De hecho, para aprender del cáncer humano se estudian animales que son muy resistentes a esta enfermedad como el elefante u otro muy curioso que es la rata topo desnuda.

Para entender por qué el cáncer sí tiene relación con la evolución biológica hay que saber cómo es nuestro genoma.

El genoma está dividido en genes. Para que lo entiendas, imagínate que nuestro ADN es una biblioteca, cada gen es un libro y ese libro tiene recetas. Vamos a suponer que la finalidad de esas recetas es hacer una tortilla. La tortilla sería la proteína. De un gen que es el libro de recetas pasamos a la proteína. Cuando tú haces esa receta pueden aparecer errores. Esos errores serían las mutaciones. Y el resultado de ese error puede ser una tortilla que te sale fatal y la funcionalidad de la tortilla ya no es la misma. O puede salir una mega tortilla, si pones demasiadas patatas o demasiado huevo te sale también una tortilla (proteína) que no funciona. Lo que ocurre es que a lo largo de los años, y por eso se asocia el cáncer al envejecimiento, nuestras células se van dividiendo día a día miles de veces. Para esa división la célula tiene que duplicar el ADN. Nosotros tenemos 3,2 x 109 pares de bases en cada célula que son los nucleótidos que forman los genes (lo que serían las letras del libro). En cada división, una célula tiene que duplicar esa enorme cantidad de letras. Si volvemos al símil de la biblioteca, imagínate que tienes que copiar un libro a mano, pues seguro que vas a cometer errores y eso es lo que pasa normalmente en las células. En cada división que hace una célula hay errores. Esa aparición de errores, o mutaciones, está medida: se calcula que 35 bases por generación salen erróneas. Esas mutaciones se van acumulando hasta que llega una que, junto con las otras, marcan la diferencia, ya que aportan a la célula unas capacidades adaptativas distintas al resto. Ese es el componente genético. También debes saber que no siempre esas 35 mutaciones por generación se acumulan, ya que muchas se corrigen porque las células tienen sistemas para arreglar esos errores.

La capacidad que tienen las células tumorales como órgano evolutivo es enorme. Las células cancerígenas están súper adaptadas y por eso suelen ser tan resistentes

Cuando esos errores se van acumulando intervienen también los factores ambientales, por ejemplo si fumas, si bebes, si te expones a radiación… Entonces llega un punto en el que una célula se descontrola. Por ejemplo, deja de obedecer a los sistemas de reparación de los que hablábamos antes o estos sistemas se estropean, y las mutaciones se acumulan. Deja de ser una célula sana que actúa como las otras células sanas y empieza a hacer cosas que dañan al cuerpo. A partir de aquí podemos ver un paralelismo con la teoría de la evolución de Darwin para los organismos: las células que desarrollen nuevas capacidades adaptativas serán las que más se multipliquen o las que mejor sobrevivan. De hecho sabemos que la metástasis, que es lo que realmente mata a los enfermos de cáncer en general y que es la diseminación del cáncer a otros órganos, es un proceso muy ineficiente. De la mayoría de células que son capaces de escapar del tumor primario mueren muchísimas y de las que consiguen llegar a órganos vitales como el pulmón o el cerebro mueren casi todas. Solo aquellas que son capaces de adaptarse a esos entornos tan diferentes a aquellos de los que salen pueden sobrevivir y por eso se van seleccionando las más malignas, las que tienen más capacidad de sobrevivir en esos entornos que, en principio, para ellas son hostiles.

Nuestra especie humana surgió hace unos 350.000 años gracias a la acumulación de mutaciones que hacen que las especies estén más adaptadas. Pero si pensamos en cáncer, un tumor tarda en desarrollarse, vamos a poner una ventana de unos 80 años, la vida media de una persona. Ese tiempo que para nosotros es mucho, si lo comparas con 350.000 años es poquísimo, es decir, la capacidad que tienen las células tumorales como órgano evolutivo es enorme. Las células cancerígenas están súper adaptadas y por eso suelen ser tan resistentes. Y ese es el problema para tratar el cáncer.

Hay que tener claro que el cáncer no tiene solo una componente genética, también tiene una ambiental. Ya sabíamos que fumar es un hábito que provoca cáncer o que la radiación solar también puede hacerlo pero también se está estudiando ahora mucho la obesidad. En resumen, el cáncer sí está asociado a la evolución y por tanto al envejecimiento, es decir a la acumulación de mutaciones por las múltiples divisiones de las células.

VERÓNICA TORRANO es investigadora Ramón y Cajal de la Universidad del País Vasco e investigadora asociada del Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias (CICBioGUNE) de Vizcaya. El grupo que lidera está especializado en investigación contra el cáncer.

María Muñoz Caffarel es investigadora Ikerbasque y Miguel Servet del Instituto Biodonostia, donde lidera el grupo de cáncer de mama.

 

UNA VACUNA UNIVERSAL CONTRA EL CÁNCER

 

Experimentos en animales desvelan una nueva vía de estimular al sistema inmune para eliminar tumores resistentes

Una célula asesina natural vista con microscopio.

Una célula asesina natural vista con microscopio.NIH

Desde hace unos años, la frontera de la investigación del cáncer no está dentro del tumor, sino en todo lo que le rodea. Los oncólogos lo denominan microambiente: un mundo microscópico del que aún se entiende muy poco. Las células tumorales avanzan tendiendo nuevos vasos sanguíneos con los que alimentar su crecimiento aberrante. En muchos casos, alrededor del tumor se congregan bacterias que pueden estar influyendo en la enfermedad. En ocasiones también hay células del sistema inmune que parecen dormidas. En el ambiente de los tumores más letales y difíciles de tratar —como los de páncreas o cerebro— apenas hay linfocitos T, el tipo de célula inmunitaria capaz de localizar y aniquilar cualquier amenaza externa. Es como si el cáncer llevase una capa de invisibilidad. Nueve de cada diez muertes por cáncer se deben en parte a este problema: cuando los médicos detectan la enfermedad, esta ya se ha extendido a otros órganos causando metástasis.

Uno de los mayores retos de la oncología es conseguir vacunas que convoquen a muchos efectivos distintos del sistema inmune al campo de batalla del microambiente tumoral sin importar en qué órgano esté. Para ello hay que encontrar un mecanismo molecular común a todos esos tumores. El problema es que el cáncer lleva millones de años evolucionando junto a nosotros y usa mecanismos biológicos muy similares a los de las células sanas. Matarlo puede suponer también matar al paciente. Esta dificultad ha hecho que la mayoría de vacunas contra el cáncer que se persiguen en la actualidad sean personalizadas para cada paciente y su cáncer. Esto plantea unos retos económicos y técnicos enormes: el cáncer es una de las enfermedades más prevalentes del mundo con unos 18 millones de nuevos casos diagnosticados cada año.

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Un estudio ha reavivado el sueño de una vacuna polivalente contra el cáncer. Se trata de una nueva molécula identificada por el médico y experto en inmunoterapia Kai Wucherpfennig, del Instituto Dana-Farber de Cáncer, en Boston, que usa una nueva táctica para despojar a los tumores de su invisibilidad.

El cáncer daña el ADN de las células y en respuesta a ese daño se producen dos proteínas llamadas MICA Y MICB. En condiciones normales servirían para alertar al sistema inmune, pero el cáncer ha desarrollado la capacidad de cortarlas y diluirlas, lo que le hace invisible ante las defensas del organismo.

El equipo de David Mooney, bioingeniero de la Universidad de Harvard, diseñó una vacuna basada en la molécula identificada por su colega del Dana-Farber que genera anticuerpos contra esas dos proteínas. Estas moléculas se unen a ellas e impiden su cortado. Eso retira la capa de invisibilidad del tumor y hace que al lugar acudan dos tipos de células inmunitarias: linfocitos T y células asesinas naturales. Ambas vuelven a ser capaces de identificar las proteínas, se unen a ellas y destruyen las células tumorales donde están presentes.

Los científicos han mostrado que la vacuna es efectiva en varios experimentos con ratones y además han observado que genera una respuesta inmune adecuada en monos. Esta inmunización funciona incluso en casos de tumores avanzados que han causado metástasis en los animales.

“Esta vacuna podría ayudar a muchos enfermos con diferentes tipos de cáncer porque no depende de las mutaciones específicas en el cáncer de cada paciente”, explica el bioingeniero Mooney. Su equipo lleva años desarrollando vacunas basadas en estructuras tridimensionales microscópicas que una vez inyectadas funcionan como un cuartel general al que acuden decenas de miles de células del sistema inmune capaces de generar anticuerpos contra las proteínas del tumor y estimular a otros efectivos, sobre todo los linfocitos T y las asesinas naturales.

Este nuevo prototipo de vacuna contra el cáncer se ha publicado en Nature, referente de la ciencia mundial. Una de las características más destacadas es que inhabilita uno de los mecanismos de invisibilidad ante el sistema inmune más utilizados por muchos tipos de tumores, incluidos los de páncreas y glioblastoma cerebral. “El principal mensaje es que es posible desarrollar vacunas que funcionen en muchos pacientes y en tipos de tumor diferentes”, resume Wucherpfennig. El equipo planea comenzar ensayos clínicos con pacientes el próximo año.

El desarrollo de fármacos efectivos contra el cáncer es una tarea complejísima. Solo tres de cada 100 nuevos medicamentos de este tipo consiguen pasar todas las pruebas en pacientes y llegar al mercado. La tasa de éxito es menor con los tumores más complicados de combatir. Sin embargo, esta y otras aproximaciones persiguen añadir una nueva arma que sumar a los tratamientos ya a aprobados.

“Este estudio forma parte de una nueva aproximación a la inmunoterapia”, explica Ignacio Melero, inmunólogo del Centro de Investigación de Medicina Aplicada de la Universidad de Navarra. “La idea consiste en inmunizar para que se formen autoanticuerpos frente a mecanismos que usa el tumor para evadir la respuesta del sistema inmune, de forma que en pacientes vacunados se potencia la efectividad de los tratamientos de inmunoterapia. Una aproximación similar con otro tipo de vacuna ha conseguido resultados prometedores contra el melanoma”, resalta Melero.

Se refiere a los primeros ensayos clínicos en pacientes con una vacuna experimental basada en una pequeña proteína llamada IO103 que estimula la capacidad de reacción de los linfocitos T y que se administra junto a inhibidores de punto de control, un tipo de inmunoterapia contra el cáncer ya aprobada. “Hay que esperar a ver lo que deparan los ensayos clínicos, pero los resultados hasta ahora invitan a pensar que pueden sostenerse en pie”, añade Melero.

Pedro Romero, codirector del Instituto Ludwig de Investigación del Cáncer, en Suiza, resume la dificultad de conseguir vacunas no personalizadas. “El cáncer no es una entidad patológica uniforme; sino que puede haber más de 700 diferentes que se definen por perfiles moleculares distintivos. Todos los tratamientos anticáncer eficaces lo son contra un número limitado de esos subtipos de cáncer. No se puede esperar algo distinto de las futuras vacunas contra el cáncer. Sí es posible que algunas inmunizaciones como la descubierta por este grupo del Dana-Farber funcionen contra un grupo importante de tumores, lo que sería un logro importante. El biomarcador en este caso sería el nivel en la sangre de las moléculas MICA y MICB”, detalla.

Romero es optimista sobre el potencial de estas vacunas terapéuticas. “Es concebible utilizar una combinación de los dos tipos de vacunas, semi-universales y personalizadas. Habría sinergias potencialmente beneficiosas para el tratamiento de los pacientes. La inmunoterapia del cáncer está en su infancia, llegando a la adolescencia. La promesa es enorme”, concluye.

Nuño Domínguez

Nuño Domínguez

Nuño Domínguez es cofundador de Materia, la sección de Ciencia de EL PAÍS. Es licenciado en Periodismo por la Universidad Complutense de Madrid y Máster en Periodismo Científico por la Universidad de Boston (EE UU). Antes de EL PAÍS trabajó en medios como Público, El Mundo, La Voz de Galicia o la Agencia Efe.

 

MAPA FUNCIONAL DE GENES QUE SE EXPRESAN EN CÉLULAS HUMANAS

MAPA FUNCIONAL DE GENES QUE SE EXPRESAN EN CÉLULAS HUMANAS

El mapa se ha obtenido con un método basado en el sistema de edición del genoma CRISPR/Cas9 para hacer cambios genéticos en las células.

El método 'Pertub-seq' permite introducir cambios, como en esta célula de cerebro murino. Foto: Laboratorio de P. Arlotta (Harvard) El método ‘Pertub-seq’ permite introducir cambios, como en esta célula de cerebro murino. Foto: LABORATORIO P. ARLOTTA (HARVARD)

Investigadores del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) publican hoy en Cell el primer mapa funcional completo de genes que se expresan en células humanas. Los datos de este proyecto, que relaciona cada gen con su labor en la célula, están disponibles en la página web del laboratorio Weissman para que otros científicos los utilicen. Según sus autores, son la culminación de años de colaboración con el método Perturb-seq (también conocido como CRISP-seq) de secuenciación de una sola célula.

Jonathan Weissman, primer firmante del trabajo, destaca el hecho de que los datos sean accesibles a toda la comunidad científica. «Es un gran recurso en el sentido de que el genoma humano es un gran recurso: puedes acceder e investigar basándote en descubrimientos. En lugar de definir con anticipación qué biología vas a observar, dispones de este mapa de las relaciones genotipo-fenotipo y puedes acceder y revisar la base de datos sin tener que hacer ningún experimento”.

Este abordaje permitió a los investigadores profundizar en diversas cuestiones biológicas: lo usaron para explorar los efectos celulares de genes con funciones desconocidas, para investigar la respuesta de las mitocondrias al estrés y para detectar genes que causan la pérdida o ganancia de cromosomas, un fenotipo que ha resultado difícil de estudiar en el pasado. «Creo que este conjunto de datos permitirá todo tipo de análisis que aún no hemos pensado por parte de personas que provienen de otros campos de la biología y que ahora tienen disponible», ha añadido Tom Norman, ex postdoctorado del laboratorio Weissman y coautor principal del artículo.

El proyecto se basa en Perturb-seq, que permite seguir el impacto de activar o desactivar genes con una profundidad sin precedentes. Este método de secuenciación fue publicado por primera vez en 2016 por un grupo de investigadores que incluye a Weissman y al profesor del MIT Aviv Regev, pero entonces solo podía usarse en pequeños conjuntos de genes y a un gran coste económico. El siguiente paso fue crear una nueva versión de Perturb-seq que pudiera ampliarse. Los resultados se publicaron en una prueba de concepto en Nature Biotechnology en 2020.

El método Perturb-seq usa la edición del genoma CRISPR/Cas9 para introducir cambios genéticos en las células. Además, usa la secuenciación de ARN de una sola célula para capturar información sobre los ARN que se expresan como resultado de un cambio genético determinado. Los ARN controlan todos los aspectos del comportamiento de las células, por lo que este método puede ayudar a decodificar los muchos efectos celulares de los cambios genéticos.

En el estudio recién publicado, los investigadores ampliaron el método a todo el genoma: utilizaron líneas celulares humanas de cáncer de sangre y células no cancerosas derivadas de la retina, realizando el análisis con Perturb-seq en más de 2,5 millones de células y usando los datos para construir un mapa completo que relaciona genotipos con fenotipos.

Al completar el análisis, los investigadores decidieron usar el nuevo conjunto de datos y examinar algunas preguntas biológicas. “La ventaja de Perturb-seq es que te permite obtener un gran conjunto de datos sin sesgos”, ha destacado Tom Norman. “El primer uso fue investigar los genes con funciones desconocidas. Debido a que el análisis también lee los fenotipos de muchos genes conocidos, los investigadores podrían usar los datos para comparar genes desconocidos con los conocidos y buscar resultados transcripcionales similares, lo que podría sugerir que los productos genéticos trabajaron juntos como parte de un complejo más grande.

En el análisis, destacó la mutación del gen C7orf26: los investigadores notaron que los genes cuya eliminación conducía a un fenotipo similar formaban parte de un complejo de proteínas llamado Integrator, que desempeñaba un papel en la creación de pequeños ARN nucleares. El complejo Integrator está formado por muchas subunidades más pequeñas -estudios previos habían sugerido 14 proteínas individuales- y los investigadores pudieron confirmar que C7orf26 constituía un decimoquinto componente del complejo. También descubrieron que las 15 subunidades trabajaban juntas en módulos más pequeños para realizar funciones específicas dentro del complejo Integrator.

Otra ventaja de Perturb-seq es que, debido a que el ensayo se enfoca en células individuales, los investigadores podrían usar los datos para observar fenotipos más complejos que se enturbian cuando se estudian junto con datos de otras células. «A menudo tomamos todas las células en las que se silencia un determinado gen y hacemos una media para ver cómo cambiaron», ha explicado Weissman. “Pero a veces, cuando silencias un gen, diferentes células que están perdiendo ese mismo gen se comportan de manera diferente. Y ese comportamiento puede pasar desapercibido por el estudio conjunto de células”.

Los investigadores encontraron que un subconjunto de genes cuya eliminación condujo a diferentes resultados de una célula a otra era responsable de la segregación cromosómica. Su eliminación estaba causando que las células perdieran un cromosoma o añadieran uno extra (aneuploidia). «No se podía predecir cuál era la respuesta transcripcional a la pérdida de este gen, porque dependía del efecto secundario de qué cromosoma se ganaba o se perdía», ha detallado Weissman. “Nos dimos cuenta de que podíamos cambiarlo y crear este fenotipo compuesto en busca de firmas de cromosomas que se ganaban y perdían. De esta forma, hemos realizado el primer análisis de todo el genoma de los factores necesarios para la correcta segregación del ADN”, ha destacado.

Para Norman, el estudio de la aneuploidía es la aplicación más interesante de estos datos hasta el momento. El motivo es que permite capturar un fenotipo “que solo puedes obtener usando una lectura de una sola célula”.

Los investigadores también utilizaron su conjunto de datos para estudiar cómo respondían las mitocondrias al estrés: cuando alteraron diferentes genes relacionados con las mitocondrias, el genoma nuclear respondió de manera similar a muchos cambios genéticos diferentes. Sin embargo, las respuestas del genoma mitocondrial fueron mucho más variables.

“Todavía hay una pregunta pendiente sobre por qué las mitocondrias todavía tienen su propio ADN”, ha apuntado Joseph Replogle, investigador en el laboratorio Weissman y primer co-autor del artículo. “Una conclusión general de nuestro trabajo es que uno de los beneficios de tener un genoma mitocondrial separado podría ser tener una regulación genética localizada o muy específica en respuesta a diferentes factores estresantes”, ha resumido.

En el futuro, los investigadores esperan usar Perturb-seq en diferentes tipos de células además de la línea de células cancerosas en la que comenzaron su investigación. También esperan continuar explorando su mapa de funciones genéticas y desean que otros hagan lo mismo. “Esta es realmente la culminación de muchos años de trabajo de los autores y otros colaboradores y estoy muy complacido de ver que continúa teniendo éxito y expandiéndose”,.

Referencias

Instituto Whitehead de Investigación Biomédica del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) en Cell el primer mapa funcional completo de genes 

Javier Granda Revilla. Madrid

Vie, 10/06/2022 – 09:29

 

EL PROPIO CUERPO ‘FABRICA’ EL TRATAMIENTO

EL PROPIO CUERPO ‘FABRICA’ EL TRATAMIENTO

Premio Fronteras a Karikó, Langer y Weissman por crear dos tecnologías que unidas han impulsado las terapias de ARN mensajero, abriendo la puerta al desarrollo de vacunas y tratamientos contra múltiples enfermedades

Entrevista a Katalin Karikó

Fotografía: De izquierda a derecha: Drew Weissman, Katalin Karikó y Robert Langer. Vídeo: Lectura del acta del jurado por su presidenta, la profesora Angelika Schnieke.

El Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en Biología y Biomedicina ha sido concedido en su decimocuarta edición a Katalin Karikó, Robert Langer y Drew Weissman “por sus contribuciones a las terapias de ARN mensajero (ARNm) y a la tecnología de transferencia que permite a nuestras propias células producir proteínas para la prevención y el tratamiento de enfermedades”, señala el acta del jurado.

26 enero, 2022

La aplicación más sobresaliente derivada hasta ahora del trabajo de los galardonados es “el desarrollo oportuno y rápido de vacunas contra el SARS-CoV-2”, que han demostrado proporcionar “una protección eficaz contra la Covid-19 grave”. El jurado destaca que las vacunas que están conteniendo la pandemia son solo el principio de una tecnología “llamada a extenderse a otras áreas terapéuticas, como las enfermedades autoinmunes, el cáncer, los trastornos neurodegenerativos, las deficiencias enzimáticas y otras infecciones víricas”, señala el acta.

“Este premio reconoce a los creadores de las dos tecnologías que, unidas, no solo han hecho posible las vacunas contra el Covid-19, sino que abren todo un abanico de posibilidades terapéuticas en áreas muy diversas para el futuro. Las vacunas han sido el primer ejemplo del potencial de la unión de estas dos tecnologías, pero ya se está investigando y hay ensayos clínicos sobre su uso contra otras enfermedades”, explica Óscar Marín, director del Centro de Trastornos del Neurodesarrollo en King’s College London (Reino Unido) y secretario del jurado.

Karikó y Weissman, bioquímica e inmunólogo respectivamente, y Langer, ingeniero químico, son autores de avances cruciales en la cadena de hallazgos científicos que han convertido en realidad las llamadas terapias de ARN mensajero, una tecnología que logra que sean las propias células del cuerpo las que producen las moléculas con capacidad terapéutica.

Las nominaciones de Karikó y Weissman al Premio Fronteras del Conocimiento fueron hechas por Isabel Varela, presidenta de la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM), Larry Jameson, decano de la Escuela Perelman de Medicina y vicepresidente de la Universidad de Pensilvania, Eric Topol, vicepresidente del Scripps Research Institute, y Elias Zerhouni, catedrático emérito de la Universidad Johns Hopkins. La nominación de Langer fue realizada por Antonio López Díaz, Rector Magnífico de la Universidade de Santiago de Compostela, y por María José Alonso, catedrática de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la misma universidad.

Temporalmente, la primera contribución es la de Langer, catedrático del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT, EE.UU.). En los años setenta del pasado siglo, Langer publicó en la revista Nature el primer trabajo que demostraba que era posible encapsular en nanopartículas moléculas de ácidos nucleicos −como el ARN, siglas de ácido ribonucleico−, y transferirlas al interior del cuerpo. Abría la puerta así a “empaquetar las macromoléculas terapéuticas, incluido el ARNm, de forma que puedan ser transferidas a las células, y que la propia maquinaria de traducción celular sintetice la proteína/antígeno”, explica el acta del jurado.

La aportación de Karikó y Weissman, ambos catedráticos en la Universidad de Pensilvania (EEUU), llegó ya entrado el nuevo siglo. Como recoge el acta, “juntos desarrollaron métodos de modificación del ARNm para evitar su destrucción por parte del sistema inmunitario humano”, una vez introducido en el organismo. Fue un avance clave.

“Karikó y Weissman descubrieron cómo modificar las moléculas de ARNm para hacerlas susceptibles de ser utilizadas como agente terapéutico, y Langer ideó el vehículo seguro, la tecnología de encapsulación que permite introducir el ARNm dentro del cuerpo”, explica Oscar Marín. “Los dos avances son imprescindibles”.

La molécula que transporta la información para sintetizar proteínas

Entrevista a Drew Weissman

El ADN y el ARN son las moléculas –químicamente son ácidos nucleicos– que contienen la información necesaria para que todo organismo vivo fabrique sus proteínas. El ADN de cada ser vivo es único y está presente en todas sus células. La función del ARN −en términos muy básicos− es copiar la información del ADN y transportarla hasta la maquinaria de la célula que se ocupa de fabricar las proteínas. El concepto de terapia de ARN parte de la base de que es posible diseñar ARN ‘a la carta’ en el laboratorio, de forma que contenga la información necesaria para fabricar cualquier proteína, ya sea un compuesto terapéutico o, como en las vacunas frente a la Covid-19, un fragmento de un virus. Una vez dentro de la célula, ese ARN sintético será leído por la maquinaria celular, que empezará a producir las proteínas deseadas.

Las vacunas de ARNm contra la Covid-19 contienen ARN con instrucciones para fabricar la proteína S del coronavirus SARS-CoV-2, que es la que actúa como llave para entrar en las células humanas. De esta forma, cuando la vacuna es inyectada, los macrófagos —un tipo de células defensivas del sistema inmune— próximos al lugar del pinchazo ingieren el ARN envuelto en grasa; estas células empezarán a producir la proteína S del virus y colocarla en su membrana externa, para exhibirla al exterior. Esto induce en el organismo una respuesta defensiva como la que se generaría para protegernos de una infección natural del SARS-CoV-2.

Estas vacunas se producen más rápido que las tradicionales, y pueden adaptarse más fácilmente a las mutaciones del virus. También son vacunas teóricamente más seguras, puesto que no interviene en el proceso ningún virus vivo, y ningún material genético entra en el núcleo de la célula humana.

El principio de una revolución biomédica con múltiples aplicaciones

Entrevista a Robert Langer

Tras conocer el fallo del jurado, Katalin Karikó ha explicado cómo se siente ahora que el éxito de las vacunas ha colocado su trabajo en un lugar central de la ciencia: “Durante 40 años no solo no recibí ningún premio, sino que no recibí ningún apoyo económico para mi investigación, así que este reconocimiento es un gran honor. Quiero aprovechar que estoy bajo los focos de los medios para animar a los jóvenes a dedicarse a la ciencia, porque es apasionante”.

Karikó empezó a trabajar con ARN sintético a finales de los setenta en el Centro de Investigaciones Biológicas de Szeged, en Hungría, su país natal. En 1985 emigró con su familia a Estados Unidos. Ya en la Universidad de Pensilvania la investigadora siguió trabajando en la tecnología del ARNm, una línea de investigación por la que pocos apostaban. El punto de inflexión fue el inicio de la colaboración con el inmunólogo Drew Weissman, de la misma universidad. En 2005 Karikó y Weissman lograron su primer gran avance: descubrir cómo modificar el ARN de forma que el sistema inmunitario humano no logre detectarlo.

Como ha explicado el propio Weissman tras conocer el fallo, “nuestra hipótesis central cuando empezamos este trabajo fue que el ARN sería un sistema mejor para transferir proteínas al organismo, porque convertiría al propio cuerpo receptor en la fábrica que produce la terapia. El problema que nos encontramos es que el ARN era enormemente inflamatorio, y el animal al que se lo inyectábamos se ponía enfermo, así que Katalin y yo estuvimos muchos años intentando averiguar la causa de este problema, y fue así como conseguimos nuestro hallazgo principal: un método para evitar la reacción inflamatoria del ARN. Esto además tuvo el efecto de incrementar la cantidad de proteína que se producía, lo cual fue una gran ventaja adicional”.

El objetivo inicial, sin embargo, no era desarrollar una vacuna, ha explicado Karikó. “Mi objetivo era utilizar el ARNm para codificar una proteína terapéutica que se pudiera administrar a un paciente con un ictus o un infarto de miocardio porque yo trabajaba en el campo de la cardiología y la neurocirugía, y quería evitar que se produjera una inflamación que pudiera empeorar la situación del enfermo”.

Para la galardonada, las vacunas contra la COVID-19 son sólo el principio de una revolución biomédica en ciernes. “Ahora que ya se ha demostrado la utilidad de esta técnica para desarrollar vacunas, estoy convencida de que pronto tendremos más para otras enfermedades. Además es una terapia especialmente barata porque la medicina se produce en tu propio cuerpo, tú mismo te conviertes en la fábrica de medicamentos. Las aplicaciones son infinitas”.

Karikó ha destacado que ya hay ensayos clínicos en fase avanzada de esta técnica contra enfermedades cardiovasculares, “introduciendo el ARNm en el corazón durante una cirugía de by-pass para mejorar la capacidad cardiaca”, explicó. “Pensábamos que esta sería la primera aplicación autorizada, pero la pandemia aceleró el desarrollo de las vacunas”.

También hay en marcha ensayos para probar vacunas de ARNm contra el VIH, la malaria y otras enfermedades, incluido el cáncer, según señala Karikó: “Hemos realizado ensayos prometedores con dos modelos animales para frenar una enfermedad autoinmune, la esclerosis múltiple. Se han iniciado muchos ensayos, y cada vez más compañías están probando esta tecnología”.

Weissman, por su parte, destaca también su trabajo actual en el posible desarrollo de “terapias génicas para la anemia falciforme, un trastorno con el que nacen 200.000 personas cada año. Esperamos poder tratarles con una sola inyección de ARNm que actuará sobre las células madres de la médula ósea, reparando su defecto genético y curando la enfermedad. Esto transformará la medicina”.

Un “ejemplo de perseverancia” ante el escepticismo inicial de la comunidad científica

Langer también se había enfrentado décadas atrás al mismo escepticismo que Karikó. Antes de que en 1974 lograra crear micro- y nanopartículas para encapsular grandes moléculas “la gente no creía que fuera posible”, ha recordado tras conocer el fallo del jurado. “Incluso después de publicado el resultado mucha gente me dijo que estaba mal, no lo creían. Los primeros nueve proyectos de investigación que solicité fueron rechazados, y no pude conseguir un trabajo en un departamento de ingeniería química, que es mi disciplina”. Langer se incorporó al MIT como profesor de Bioquímica Nutricional en 1978.

Su tecnología, sin embargo, ha resultado “absolutamente crítica” −afirma− para las terapias de ARNm. “Si el ARN se inyectara directamente, simplemente se destruiría. En cambio al ponerlo en estas pequeñas partículas lo proteges cuando lo inyectas en el cuerpo, y así sobrevive para poder trabajar”. Además, las partículas pueden modular la velocidad a la que se administra el ARN y en algunos casos también el lugar del cuerpo al que es transferido. “Esto permite un suministro muy preciso”, explica.

Langer es hoy uno de los científicos más citados a escala mundial, autor de más de un millar de patentes. Es co-fundador de la compañía Moderna, creadora de una de las vacunas de ARNm. Al demostrar el concepto de la encapsulación en partículas para transferir macromoléculas al cuerpo, Langer abrió un amplísimo abanico de posibilidades, exploradas por numerosos grupos de investigación. “Mucha gente se basó en nuestro trabajo de 1974, muchas empresas han estado desarrollando ideas; he ayudado a arrancar a algunas de ellas. Hoy en día las partículas se utilizan para tratar distintos tipos de cáncer, enfermedades mentales como la esquizofrenia y la adicción a los opiáceos. También en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, en la prevención de hemorragias y diferentes enfermedades oculares, para aliviar el dolor y enfermedades cardiovasculares”.

Aún en plena pandemia, y con el enorme impacto de las vacunas contra la Covid-19, Langer considera “un honor increíble ganar este premio, tanto por las increíbles personas que lo han recibido en el pasado como por aquellas con las que voy a compartirlo”.

“Tanto Langer como Karikó y Weissman son un ejemplo de perseverancia”, afirma Oscar Marín. “Sufrieron múltiples rechazos por lo arriesgado de su investigación y la tendencia al cortoplacismo de la política científica; su triunfo nos hace pensar en lo difícil que es vaticinar qué va a funcionar en biología, y cuántos avances han podido quedar en el camino por no asumir riesgos”.

Jurado y Comité Técnico de Biología y Biomedicina

El jurado de esta categoría ha estado presidido por Angelika Schnieke, catedrática de Biotecnología de la Universidad Técnica de Múnich (Alemania), y ha contado como secretario con Óscar Marín, catedrático de Neurociencias y director del Centro de Trastornos del Neurodesarrollo en King’s College London (Reino Unido). Los vocales han sido Dario Alessi, director de la Unidad de Fosforilación y Ubiquitinación de Proteínas-MRC en la Universidad de Dundee (Reino Unido); Lélia Delamarre, científica principal en el Departamento de Inmunología del Cáncer de Genentech (Estados Unidos); Robin Lovell-Badge, jefe sénior de grupo y director del Laboratorio de Biología de las Células Madre y Genética del Desarrollo del Instituto Francis Crick (Reino Unido); Ursula Ravens, catedrática sénior del Instituto de Medicina Cardiovascular Experimental de la Universidad de Friburgo (Alemania); Ali Shilatifard, titular de la Cátedra Robert Francis Furchgott de Bioquímica y Pediatría de la Universidad Northwestern (Estados Unidos); y Bruce Whitelaw, catedrático de Biotecnología Animal y director interino del Instituto Roslin en la Universidad de Edimburgo (Reino Unido).

En cuanto al Comité Técnico de Apoyo del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha estado coordinado por M.ª Victoria Moreno, vicepresidenta adjunta de Áreas Científico-Técnicas del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), e integrado por José Félix de Celis Ibeas, profesor de investigación en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM); Dolores González Pacanowska, coordinadora del Área Global Vida y profesora de investigación en el Instituto de Parasitología y Biomedicina López Neyra (IPBLN); José Luis Martínez Menéndez, profesor de investigación en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB); M. Isabel Medina Méndez, coordinadora adjunta del Área Global Vida y profesora de investigación en el Instituto de Investigaciones Marinas (IIM); e Isabel Varela Nieto, profesora de investigación en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (IIBM).

Entrevista de la Sra. Karico

Siempre quise desarrollar RNA mensajero, en primer lugar entender que un nucleótido modificado no es inflamatorio y cómo incorporar y hacer que el mRNA no fuera inmunogéni co inflamatorio al incorporar nucleósidos modificados específicamente pseudouridina al mensajero RNA este era el mensajero no inflamatorio y no inmunogénico.

Antes del desarrollo de la vacuna mensajero RNA se había ensayado para tratamiento de diferentes enfermedades para el corazón y enfermedades hepáticas por lo que ya están enprogreso y incluso antes del desarrollo de la vacuna,

El desarrolló de la terapia de ARN mensajerop or décadas y solo la ultima fase paso muy rápidamente pero todos los componentes estaban listos para la vacuna. Teniendo en cuenta que el mensajero de los nucleos RNA no puede incorporarse al genoma por lo que no hay precedentes de que eso podría pasar el mRNA es una plataforma que puede ser utilizado para desarrollar muchos tipos de medicamentos no solo las vacunas, sino mRNA que codifica proteínas terapéuticas y usarlos ​​para tratar corazón, hígado y muchas otras enfermedades genéticas y ahora mismo ya también desarrollo parat erapia de genes donde la modificación del genoma puede ser introducida.

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