Categoría: Vegetativo (Página 5 de 5)

La nueva visión de la estimulación del VAGO como mecanismo para ihibir la inflamación crónica, es muy ilusionante.. pero seguro que aparecerán tecnicas percutáneas de estimulación del vago, menos agresivas

El  trabajo sobre este tema publicado por:  Ulf AnderssonM.D., Ph.D., and Kevin J. TraceyM.D. A New Approach to Rheumatoid Arthritis Treating Inflammation with Computerized Nerve Stimulation ByHace es prometedor.

Kevin Tracey viajó a Mostar, Bosnia, para tratar a un paciente muy especial, que fue el  primero en  recibir un estimulador del nervio vago quirúrgicamente implantados para tratar la artritis reumatoide invalidante. Ocho semanas antes, este paciente fue voluntario en un estudio de investigación. El paciente experimentó un procedimiento quirúrgico  y un neurocirujano implantó un pequeño dispositivo parecido a un marcapasos y había conectado el electrodo a un nervio en su cuello. Este nervio , el nervio vago, que va desde el cerebro, al cuello, al  tórax y al abdomen y envía ramas a todos los órganos principales del cuerpo. El equipo implantado el estimulador que emiite señales eléctricas que modifican el  sistema inmunológico para detener la inflamción de sus articulaciones. Como resultado, después de años de incapacitar el dolor  sus manos, las muñecas, los codos y las piernas, él paciente tuvo una remisión clínica. Este regreso es notable, sugiriendo por primera vez que este sistema puede sustituir a fármacos potentes. Suprimir el sistema inmune con un dispositivo computarizado para inhibir la enfermedad inflamatoria.

La medicina de nuestra tiempo usa la estimulación o la colocacion de artiilugios como el esten para tratar enfermedades varias, que van desde stents cardíacis, protesis de caderas y rodillas y para inhibir dolores. Pero la idea de usar un dispositivo médico estimulante del nervio para el tratamiento de enfermedades inflamatorias es revolucionario. Su potencial surgido de un gran avance en Neurofisiología revelando que las señales eléctricas en el nervio vago suprimen la inflamación. Las posibles implicaciones terapéuticas de este concepto son trascendentales, ya que la inflamación participa en muchos síndromes y enfermedades, incluyendo enfermedad de Alzheimer y otras  enfermedades neurodegenerativas del cerebro, así como enfermedad inflamatoria intestinal, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis y diabetes.

Enfoques actuales del tratamiento

La artritis reumatoide, la primera  es una terrible enfermedad autoinmune que causa inflamación crónica en las articulaciones. Hinchazón dolorosa que destruye  las articulaciones mayores y menores de las manos, pies y extremidadesy las  conduce a la inmovilidad, la fatiga y la discapacidad. Afecta a casi uno por ciento de la población mundial, las mujeres más a menudo que los hombres, con mayor frecuencia en las quinta y sexta décadas de la vida (aunque todas las edades pueden verse afectadas). Las consecuencias económicas para la sociedad de costos perdidas de productividad y tratamiento son asombrosas, y actualmente no hay un tratamniento verdaderamente efectivo aunque si se ha avanzado mucho.

El problema básico en la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes, es que las células del sistema inmunológico comienzan a atacar los tejidos del cuerpo. ^{2 Lass terapias actuales,} suprimen la acción de ataque de las células inmunes con un arsenal de medicamentos que incluye sustancias similares a la aspirina, los corticosteroides y otras drogasmodificadores de la enfermeda. Mientras que tales drogas pueden ser eficaces, su toxicidad limita significativamente su uso en algunos casos, y los  fracasos del tratamiento son también limitantes. Otro pilar de la terapia son las  citoquinas, moléculas producidas por los leucocitos durante la inflamación. En una sana respuesta inmune,las  citoquinas protegerse de la infección y reparan los tejidos,  pero cuando el cuerpo produce estas mismas moléculas en exceso, son altamente tóxicas. En la artritis reumatoide, niveles elevados de citoquinas se acumulan en el cartílago y producen dolor e impotencia funcional al mismo tiempo que destruyen los tejidos.

Tratamientos que bloquean específicamente la acción de las citoquinas han demostrado gran eficacia en el alivio de la enfermedad en algunos pacientes autoinmunes. Estos avanzados medicamentos ya se han administrado a millones de personas, proporcionando información sobre el importante papel que las citoquinas juegan en el desarrollo de la enfermedad. El lado negativo, sin embargo, es que estas drogas son poderosos inhibidores del sistema inmunológico y   deterioran las defensas y  pueden dejar al paciente susceptible a la infección.

Regulación del sistema nervioso sano

El origen del dispositivo sometido a prueba en Bosnia vino de estudiar mecanismos que evolucionaron para regular una de las principales citoquinas tóxicas, denominadas TNF. Esta citosina ocupa un papel crucial en la  destrucción dolorosa de las articulaciones. ² En personas sanas, el sistema nervioso proporciona un preciso mecanismo de controles y equilibrios que mantiene los niveles de TNF dentro de un rango seguro. Pero en la artritis reumatoide, como falla el control neural ejercido por el nervio vago y la producción de TNF va fuera de control. Penetraciones muy recientes han puesto de manifiesto que es posible restaurar las señales del nervio vago que faltan en estos pacientes y restablecer los niveles de TNF. ³

Que el nervio vago controla la producción de TNF, y el sistema nervioso juega un papel fundamental en la regulación de la actividad inflamatoria, y lo hace a través de una red de nervios involuntarios o autonómicos, que, como su nombre indica, actúan sin la participación voluntaria o consciente. Estas neuronas se proyectan a todos los órganos principales del cuerpo, incluyendo corazón, pulmones, riñones, bazo y tracto digestivo. No tenemos que pensar en digerir nuestra comida o acelerar el ritmo cardiaco durante el ejercicio ya que estos procesos están regulados por el sistema nervioso involuntario. La homeostasis del mecanismo básico subyacente se pone en marcha cuando los nervios sensoriales envían información continuamente al cerebro. El cerebro procesa los datos entrantes en bucles de retroalimentación neuronal y envían a los órganos, las instrucciones para mantener la función dentro de un rango saludable.

Las neuronas en estas redes se comunican con otras células mediante la transmisión de información como pequeñas espigas eléctricas, llamadas potenciales de acción. Estas se propagan muy rápidamente a lo largo de los axones del nervio y estimulan la liberación de neurotransmisores desde la terminación nerviosa. La liberación de estas moléculas convierte la señal eléctrica en otra química; los neurotransmisores viajan a poca distancia de la terminación nerviosa y luego se unen a receptores en las células adyacentes, actuando como drogas para cambiar el comportamiento de la célula. La célula receptora puede ser otra neurona, una célula muscular o una célula de sangre blanca, y la unión del neurotransmisor al receptor específico , proporciona señales a la célula receptora para modificar sus patrones de expresión génica, metabolismo y actividad bioquímica.

Los principios rectores fundamentales  de que los circuitos neuronales autonómicos regulan la función del órgano se conocen desde hace décadas. Por ejemplo, para regular el ritmo cardíaco, las fibras nerviosas sensoriales detectan el ritmo cardíaco de reposo  e informan al cerebro y este da ordenes  al tallo cerebral y a través del sistema vegetativo,  controla al corazón, modulando la frecuencia cardíaca y la acelera enlentece. Los circuitos reflejos autonómicos nerviosos funcionan continuamente  y controlan  los órganos principales, por debajo del nivel de conciencia que usamos. A pesar de este avanzado conocimiento, sólo muy recientemente estudios han revelado que principios similares se aplican al sistema inmune.

El circuito neural subyacente el reflejo inflamatorio funciona de la siguiente forma:  los patógenos y otras moléculas producidas durante el daño tisular estimulan los macrófagos y otras células inmunitarias para producir citoquinas. Estos activan las neuronas sensoriales, que envían información a través de las vías aferentes al  cerebro. En el tallo cerebral,  se procesan estas señales, y se transmite por las vías eferentes en forma de arco reflejo. a las neuronas, que viajan hacia el sistema inmune en el bazo y otros órganos para suprimir la liberación de citoquinas. El reflejo inflamatorio completado proporciona un freno que suprime la producción de citoquinas. ¹

En este circuito del  sistema “inmune-sistema nervioso”, los  nervios sensoriales detectan la presencia de moléculas producidas durante la inflamación e informan al cerebro. Este es el primer paso en un circuito reflejo que mantiene la homeostasis inmunológica.  Las señales neuronales resultantes para el sistema inmunitario las lleva el nervio vago para reducir la respuesta inflamatoria. Algunas de estas señales viajan al bazo, un órgano esponjoso lleno de sangre junto al estómago, donde las células inmunes son una importante fuente de FNT. Así, señales de bloqueo de citoquinas, que se originan en el tronco cerebral,  viajan por el nervio vago hasta el abdomen, donde terminan sobre las neuronas que a su vez viajan por el nervio esplénico que contacta con el bazo. Se trata de la anatomía básica del reflejo inflamatorio, permitiendo apagar la liberación TNF del bazo y confieren un frenado de la inflamación a través del nervio vago. ³ Por razones desconocidas, en la artritis reumatoide no actúan estas señales del nervio vago y la falta de freno provoca una producción excesiva de TNF.

Restauración de los frenos en la inflamación con estimulación nerviosa automatizada

El estimulador ensayado en el paciente de Bosnia es un método directo para restaurar los frenos en la inflamación. En lugar de medicamentos para bloquear la inflamación, un pequeño ordenador genera un impulso eléctrico, que es transmitido a través de un electrodo conectado al nervio de nervio vago del paciente. Esto estimula la producción de potenciales de acción en el nervio vago que viajan en el bazo. Existen ventajas teóricas de este enfoque en comparación con el uso de drogas inmunosupresoras. Los efectos de las drogas ,no se limitan al bazo: también pueden producir efectos no deseados o innecesarios en otros órganos. Pero la estimulación selectiva del circuito neural del bazo debe hacerlo posible para limitar los efectos del tratamiento del dispositivo a órganos específicos y para controlar el sistema inmune regionalmente sin afectar otros órganos del cuerpo.

Los investigadores están estudiando si es posible modular el reflejo inflamatorio para el tratamiento de enfermedades, puesto que los mecanismos básicos de la inflamación altera también contribuyen a la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal, insuficiencia cardíaca congestiva, artritis,  sepsis y otros síndromes. ⁴ Los estudios han revelado que la estimulación del nervio vago conduce a la liberación de cantidades significativas del neurotransmisor acetilcolina en el bazo. Se ha identificado un fenotipo de memoria en producción de acetilcolina, y en la población de células T en ratones que es parte integrante del reflejo inflamatorio. ⁵ Estas células T son necesarias para la inhibición de la producción de citoquinas por estimulación del nervio vago. Así, los potenciales de acción provenientes del nervio vago regulan las células T especializadas, que a su vez producen el neurotransmisor acetilcolina, necesario para controlar la producción de TNF y otras respuestas inmunes innatas. Además, células blancas de la sangre están constantemente pasando por el bazo, y al salirl estas células inflamatorias tienen un papel en la aparición y progresión de la artritis y otras formas de lesión tisular en áreas que no alcanzan el nervio vago. El efecto neto de este arreglo es que las señales del nervio vago pueden limitar significativamente la capacidad de estas células para causar daño cuando viajan a los tejidos distantes, como las articulaciones en pacientes con artritis reumatoide.

Ocho semanas después de su cirugía, este primer paciente volvió a trabajar, realiza trabajo manual y condujo un camión. Cuando se le preguntó sobre cómo se sentía antes y después de la cirugía, dejó muy claro que la terapia del estimulador del nervio vago había aliviado el dolor en sus articulaciones. Una revisión de sus resultados de laboratorio indica que sus niveles séricos de PCR, un marcador de inflamación que a menudo está elevado en pacientes con artritis, habían caído de un valor anormalmente alto (superior a 20 miligramos por litro), a un nivel normal (1,2 miligramos por litro). Se mejoraron significativamente todas sus medidas de calidad de vida y el número de articulaciones que estaban hinchadas, dolorosas y sensibles. Su rostro llevaba una expresión de alivio, gratitud y alegría desenfrenada.

De Futuros estudios pueden revelar los subgrupos de pacientes que son particularmente sensibles a este enfoque terapéutico y otros que pueden no responder. Es probable que la importante información clínica nuevos métodos de estimulación óptima y las respuestas al tratamiento vendrá de estudios controlados más amplios con seguimiento prolongado. Los investigadores tendrán que explorar y comprender los posibles riesgos de este enfoque, incluyendo infecciones de la herida y consecuencias imprevistas en los sistemas cardíacos, respiratorios o neurológicos. Pero este caso es también un salto cuántico, porque la evidencia clínica, sintomática y bioquímica de esta respuesta al tratamiento fue predicha por más de una década de trabajo de laboratorio preclínicos que utilizado con éxito dispositivos para estimular el nervio vago para suprimir la inflamación perjudicial. ³

Los próximos años prometen ser un momento emocionante y ocupado en este campo, ya que los estudios preclínicos en el laboratorio indican que este enfoque puede ser eficaz en enfermedades que van desde la artritis hasta la enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, diabetes, cardiopatía, sepsis, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. Hoy asistimos a los ensayos clínicos de un nuevo concepto en el tratamiento de la inflamación, y ya han tomado los primeros pasos críticos para determinar si dispositivos estimuladores de nervio quirúrgicamente implantados con éxito pueden modular una enfermedad inflamatoria. Si este enfoque también ofrece ventajas en eficacia, seguridad, costo y cumplimiento de normas sobre medicamentos, no es difícil imaginar que dispositivos pueden reemplazar a agentes inmunosupresores como un pilar terapéutico para enfermedades inflamatorias.

Seguro que esto es muy ilusionante, pero hay que ser prudente a la hora de extenderlo, y sobre todo buscar formas más  fáciles y menos cruentas para conseguir estimular al dormido vago

BIBLIOGRAFIA

1. Rosas-Ballina, M., & Tracey, K. J. (2009). The neurology of the immune system: Neural reflexes regulate immunity. Neuron, 64(1), 28-32.

2. McInnes, I. B., & Schett, G. (2011). The pathogenesis of rheumatoid arthritis. New England Journal of Medicine, 365(23), 2205-2219.

3. Andersson, U., & Tracey, K. J. (2011). Reflex principles of immunological homeostasis. Annual Review of Immunology.

4. Koopman, F. A., Stoof, S. P., Straub, R. H., Van Maanen, M. A., Vervoordeldonk, M. J., & Tak, P. P. (2011). Restoring the balance of the autonomic nervous system as an innovative approach to the treatment of rheumatoid arthritis. Molecular Medicine, 17(9-10), 937-948.

5. Rosas-Ballina, M., Olofsson, P. S., Ochani, M., Valdes-Ferrer, S. I., Levine, Y. A., Reardon, C., . . . Tracey, K. J. (2011). Acetylcholine-synthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit. Science, 334(6052), 98-101.

En la página 43 de  la vanguardia de hoy día 3 de abrir Abril de 2016, se publica un artículo en el que intervienen José y Eulalia Baselga y también la doctora Mariona Graupera, muy interesante no sólo por su contenido sino por el fruto de la búsqueda aunque no sea el deseado. El Dr. Baselga  famoso oncólogo y director del hospital Memorial Sloan-Catering de Nueva York  (MCSC) cuando estudiando un gen en ratones, el PIK3CA para estudiar el cáncer de útero encontraron que en vez de desarrollar tumor de útero, los ratones nacen con malformaciones de los vasos sanguíneos que afectan a la médula espinal. Las lesiones que encontraron al microscopio son iguales que las que afectan a las personas. Lejos de desanimarse consultan a Eulalia Baselga, dermatóloga del hospital Sant Joan de Déu experta en lesiones vasculares.

Las malformaciones venosas son las que habitualmente se encuentran en los seres humanos, y se caracterizan por defectos en la pared de algunas venas lo que provocan cuando ocurren en la piel manchas azuladas, deformidades, dolor físico y con gran frecuencia trastornos psicológicos. Esta malformaciones no tienen causa conocida en 2/3 los casos, pero en el tercio restante se deben a una mutación del gen TEK.

Cuando el Dr. Baselga que se entera de esto, se entusiasma y busca una aplicación. De este gen depende un receptor de la membrana de las células que cuando se activa desencadena un conjunto de reacciones y producen  una proteína al estimular  el gen PIK3CA. De forma que hay dos mutaciones diferentes que colaboran en la misma cascada bioquímica y causan la  alformación.

El Dr Baselga coincide en Canadá, con la doctora Maríona  Graupera, investigadora sobre el tema que también ha observado que el gen PIK3CA causa malformaciones venosas en ratones.

Los dos equipos de investigación de forma independiente han llegado a la conclusión que una cuarta parte de las personas con malformaciones venosas tienen una mutación de este gen. En las pruebas inmediatas encuentran que en animales de experimentación,  todas estas malformaciones tratadas remiten y  el hospital MCSC ha patentado un producto que basado en un fármaco experimental contra el cáncer se puede aplicar como una pomada. Y se está en vías de expandir el producto. A partir de aquí seguro que el tratamiento de las malformaciones vasculares será más fácil y efectivo.

Este artículo entra dentro de ese enigma que se encuentran los investigadores donde los hallazgos de una línea de investigación no tiene nada que ver con lo buscado, pero lo obtenido, también es de enorme utilidad,  aunque inesperado.

Cabe la pregunta ¿esto es,  fortuito, casual, aleatorio, no lógico, intuitivo?. No lo sé pero sí que es efectivo y producto de la búsqueda. Seguro que tendrá una explicación que nuestra mente por el momento no encuentra, pero sí se que trabajando con entusiasmo, no con emoción, con entusiasmo y siempre se encuentra algo.

Me siento afortunado de tener el ejemplo de estos investigadores que tienen dos características. Su curiosidad y su tesón. La curiosidad nacemos con ella es propio de nuestra  especie y se acrecienta con la cultura. El tesón está muy supeditado al estado de ánimo y a las circunstancias.

Animo doctores sois nuestro faro de guía, os necesitamos.

De todos es conocida la evolución de la inmunidad para mantener la homeostasis  de los seres vivientes. Seguro que el sistema inmunitario del homo sapiens de nuestros días es diferente al del hombre de Neandertal. Y también seguro que los agentes patógenos infecciosos y no infecciosos intervinieron en la modulación de la inmunidad.

Esto explica muy bien Andersson y Tracey en su artículo Neural Reflexes in inflamtion and immunity.

La inmunidad es el mecanismo por el cual el sistema nervioso controla las funciones globales del organismo. En un principio este control del sistema nervioso se relegaba exclusivamente al sistema cardiovascular, músculo esquelético y gastrointestinal,  recientemente se ha conocido que también controla el sistema inmunológico para mantener la homeostasis. De forma que este reflejo ha evolucionado desde los antiguos gusanos hasta nuestro homo sapiens y fue  este mecanismo de regulación de los mamíferos el que contribuyo de una manera sorprendente controlar la inflamación y ahora creemos saber que el equilibrio del sistema vegetativo controla la desmedida y persistente inflamación, posiblemente causante de la mayoría de enfermedades crónicas de nuestros tiempos.

El conocimiento de la acción de los corticoides en el control de la inflamación fue una llamada al orden sobre la necesidad que tenemos los mamíferos de controlar la inflamación más allá del exterminio del agente causal.

El mejor conocimiento de la anatomía del sistema vegetativo y los estudios sobre la estimulación del vago han hecho ver que este inerva prácticamente toda nuestra biología incluido el bazo, el timo, los ganglios linfáticos y a menudo la bolsa de Fabricio. Los estudios, con microscopio electrónico han mostrado la terminación de las fibras nerviosas en los linfocitos B y T y en los macrófagos.

Las neuronas que inervan las estructuras inmunológicas se localizan en el tronco del encéfalo,  y su estímulo conduce a la producción por el simpático y el parasimpático de neurotransmisores adrenérgicos y colinérgicos entre otros. Tracey afirma que el reflejo neural es imprescindible para entender la inmunidad y que las señales emitidas  por el  N. vago modulan la respuesta inmune.

La respuesta inflamatoria no resuelta conduce a la inflamación crónica. De ello se deduce la necesidad de una homeostasis inmunitaria. El mantenimiento crónico de la inflamación conduce a la sepsis, arteriosclerosis, obesidad, cáncer, enfermedades pulmonares, inflamación en la vejiga, enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiples y artritis reumatoide (Nathan and Ding 2010).

La respuesta humoral, celular y neural evitan la no resolución de la inflamación (Nathan and Ding 2010).

Las deficiencias en los glucocorticoides o hormonas pituitarias que normalmente regulan su producción confieren sensibilidad a la inflamación y la infección (Besedovsky y del Rey, 2.000; Sternberg, 2.006). Los  niveles de glucocorticoides aumentan precozmente desde el principio en la inflamación, proporcionando señales de retroalimentación importantes para suprimir la respuesta inmune y proteger al huésped de la lesión y la toxicidad causada por la inflamación excesiva. El factor de necrosis tumoral TGF-β interviene de forma manifiesta en la inflamación y su exceso de reponsable del dolor y esta se segregado por los macrófagos punto estuvo abierto un nuevo campo en el conocimiento y manejo de la inflamación por medios solubles de retroalimentación negativos producidos por el sistema inmune. (Tsunawaki et al., 1988). La IL-10 fue más tarde implicada como mediador humoral en la inflamación y está producida por monocitos (Mosser y Zhang, 2008).

El sistema nervioso, que recibe información desde el sistema inmunológico en forma de mediadores solubles y por las neuronas sensoriales, también suprime la inflamación(Watkins et al, 1995b.; Tracey, 2007).

El sistema nervioso autónomo regula principalmente la homeostasis de órganos a través de los reflejos que se componen de las neuronas aferentes y eferentes.

En el reflejo inflamatorio se desencadena en forma de señales eferentes que viajan desde el núcleo ambiguo y el núcleo motor dorsal por el nervio vago, y terminan en el ganglio celiaco (Berthoud y Powley, 1996; Borovikova et al, 2000b.). La estimulación del nervio vago activa las neuronas esplénica adrenérgicas que residen en el ganglio celiaco, que a su vez viajan al bazo y terminan en sinapsis con las células T (Rosas-Ballina et al., 2011). La norepinefrina liberada por las neuronas esplénicas se une a los receptores adrenérgicos ß2 expresado en un subconjunto de células T que expresa la colina acetiltransferasa, la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de acetilcolina.

En pacientes con enfermedad autoinmunes,  la inflamación, no controlada estimula de manera desproporcionada la señalización del nervio vago, lo que acelera la progresión de la inflamación y evita  su resolución (Tracey, 2007).   La medición de los niveles basales de la actividad del nervio vago en la enfermedad humana se ha convertido en un análisis de gran interés potencial. Por analogía con la influencia inhibitoria tónica de la actividad del nervio vago en el ritmo cardíaco, la actividad del nervio vago deprimida causa un aumento de la frecuencia cardíaca. Variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC), un método utilizado para cuantificar la fuerza de la señalización del nervio vago, se ha estandarizado y aplicado en numerosos estudios(Sloan et al., 2007a). Estos resultados clínicos revelan una correlación entre la actividad deprimida del nervio vago y el aumento de la morbilidad y la mortalidad en las enfermedades inflamatorias, no resuelta. Por ejemplo, la tasa de mortalidad en la sepsis grave fue de 60% ​​en aquellos pacientes con actividad del nervio vago deprimida a su de ingreso en el hospital, en comparación con la mortalidad del 0% en los sujetos con una mayor actividad del nervio vago (Pontet et al., 2003). En pacientes con vagotomía por trauma, habían aumentado significativamente la mortalidad y la septicemia en comparación con una cohorte de pacientes de control emparejados por edad, sexo, comorbilidades, esplenectomía concurrente y otros factores (Peterson et al., 2012).

Numerosos estudios de la VFC en la artritis reumatoide reveló reducción significativa en la actividad del nervio vago en los pacientes en comparación con los controles (Evrengül et al., 2004; Goldstein et al., 2007).

Parece objetivo que la ciencia moderna está demostrando como los circuitos neurales modulan la inmunidad, pero que nadie se engañe necesitamos múltiples estudios para dar una realidad a destrucción.

1. Ulf Andersson 1 y Kevin J. Tracey 2

La estimulación del vago para el control de una serie de enfermedades está muy de moda y nos ha proporcionado nuevas expectativas en el control de enfermedades resistentes a las terapias habituales.

Empezamos aquí la descripción de una serie de procesos que se han beneficiado de la estimulación del vago y aparentemente no tienen relación unos, otros.

Epilepsia, depresión, cefaleas persistentes, artritis reumatoide y un corto etc.

La estimulación del vago teóricamente revierte el estado de desequilibrio que ocurre entre las estructuras de vegetativas adrenérgicas y colinérgicas. Entre simpático y parasimpático.

Parece como si el nervio vago estuviera actuando de una manera deficitaria en el equilibrio que tiene con el simpático, y ello explicaría que su potenciación tras estimulación pudiera inhibir los estímulos anormales que inducen a la epilepsia, el frenado de los estímulos del trigémino de la cefalea persistente y el proceso inflamatorio en la artritis reumatoide. Y pararnos aquí porque ya es bastante que consigamos explicarnos cómo actúa el vago en estos tres procesos mencionado.

Hace algún tiempo que conocemos que la estimulación del vago se muestra favorable en el control de la epilepsia parcial o generalizada resistente a la medicación, y múltiples trabajos así lo confirman. Quizás las grandes revistas no se suman a estos hallazgos porque temen el cuento de la panacea

La bondad del procedimiento es su simplicidad. Colocar un marcapaso en el vago a nivel del cuello es una operación sencilla, pero sigue siendo una intervención y de hecho los autores que la practican han mostrado durante su ejecución algún trastorno del ritmo cardiaco, de la voz y también cierta ansiedad en sus pacientes.

Es necesario tener un número importante de casos tratados y una vez confirmado que la estimulación del vago y la restauración de su ritmo fisiológico conduce a la sanación o la mejora de determinadas enfermedades. Plantearnos cómo podemos beneficiar a los pacientes afectados con este procedimiento pero de manera menos traumática y al mismo tiempo entender la causa de las disrritmia entre parasimpático y simpático, o  como está de moda entre sistemas adrenérgicos y colinérgicos.

Tradicionalmente la medicina occidental ha tachado a la oriental, por parecer  poco científica, sin embargo está claro que en algunos  casos tiene beneficios. Como siempre es necesario acortar distancia.

No puede ser, al menos parece muy cuesta arriba que la multitud de alteraciones que aparecen en el fenómeno inflamatorio, tengan que ser subsanadas una por una para conseguir la salud. El conocimiento actual sobre la inervación por el sistema nervioso de las células inmunitaria nos ha llenado de ilusión porque regresamos al concepto de que todo tiene un orden y un gestor.

Y la gestión de nuestra economía globalmente y sin dejar partículas la hace el sistema nervioso de manera inconsciente.

Este artículo es el comienzo de una búsqueda bibliográfica sobre el tema y la invitación a los compañeros entusiasmados con la ciencia, de que se preocupen del nuevo paradigma sobre la gestión del control que el sistema simpático y parasimpático tienen en el control de la actividad física y psíquica.

La estimulación del vago para el control de una serie de enfermedades está muy de moda y nos ha proporcionado nuevas expectativas en el control de enfermedades resistentes a las terapias habituales.

Empezamos aquí la descripción de una serie de procesos que se han beneficiado de la estimulación del vago y aparentemente no tienen relación unos, otros.

Epilepsia, depresión, cefaleas persistentes, artritis reumatoide y un corto etc.

La estimulación del vago teóricamente revierte el estado de desequilibrio que ocurre entre las estructuras de vegetativas adrenérgicas y colinérgicas. Entre simpático y parasimpático.

Parece como si el nervio vago estuviera actuando de una manera deficitaria en el equilibrio que tiene con el simpático, y ello explicaría que su potenciación tras estimulación pudiera inhibir los estímulos anormales que inducen a la epilepsia, el frenado de los estímulos del trigémino de la cefalea persistente y el proceso inflamatorio en la artritis reumatoide. Y pararnos aquí porque ya es bastante que consigamos explicarnos cómo actúa el vago en estos tres procesos mencionado.

Hace algún tiempo que conocemos que la estimulación del vago se muestra favorable en el control de la epilepsia parcial o generalizada resistente a la medicación, y múltiples trabajos así lo confirman. Quizás las grandes revistas no se suman a estos hallazgos porque temen el cuento de la panacea

La bondad del procedimiento es su simplicidad. Colocar un marcapaso en el vago a nivel del cuello es una operación sencilla, pero sigue siendo una intervención y de hecho los autores que la practican han mostrado durante su ejecución algún trastorno del ritmo cardiaco, de la voz y también cierta ansiedad en sus pacientes.

Es necesario tener un número importante de casos tratados y una vez confirmado que la estimulación del vago y la restauración de su ritmo fisiológico conduce a la sanación o la mejora de determinadas enfermedades. Plantearnos cómo podemos beneficiar a los pacientes afectados con este procedimiento pero de manera menos traumática y al mismo tiempo entender la causa de las disrritmia entre parasimpático y simpático, o  como está de moda entre sistemas adrenérgicos y colinérgicos.

Tradicionalmente la medicina occidental ha tachado a la oriental, por parecer  poco científica, sin embargo está claro que en algunos  casos tiene beneficios. Como siempre es necesario acortar distancia.

No puede ser, al menos parece muy cuesta arriba que la multitud de alteraciones que aparecen en el fenómeno inflamatorio, tengan que ser subsanadas una por una para conseguir la salud. El conocimiento actual sobre la inervación por el sistema nervioso de las células inmunitaria nos ha llenado de ilusión porque regresamos al concepto de que todo tiene un orden y un gestor.

Y la gestión de nuestra economía globalmente y sin dejar partículas la hace el sistema nervioso de manera inconsciente.

Este artículo es el comienzo de una búsqueda bibliográfica sobre el tema y la invitación a los compañeros entusiasmados con la ciencia, de que se preocupen del nuevo paradigma sobre la gestión del control que el sistema simpático y parasimpático tienen en el control de la actividad física y psíquica.

El cerebro es una máquina predictiva encaminada a disminuir la incertidumbre del ambiente.
La evolución de esta víscera ha ocurrido a lo largo de miles de años hasta conducirnos al cerebro del homo sapiens que se distingue de los demás homínidos por pesar casi 1500 gramos y tener un mayor abultamiento frontal y de las eminencias parietales y cierta disposición de neuronas.
El cerebro está encargado de funciones superiores como memoria, entendimiento y voluntad. Pero también está encargado de la regulación de nuestro cuerpo para mantener el metabolismo que a su vez mantienen el funcionamiento de las funciones superiores.
El cerebro se comunica con el resto de nuestra economía por dos sistemas
Sistema somático voluntario. Desde los pares craneales y las raíces raquídeas a través de los nervios periféricos se comunica con todo el organismo y recibe y emite órdenes. Para el buen funcionamiento de nuestro cuerpo. Este sistema es voluntario y nos permite el movimiento y desplazamiento.
Junto a este existe el sistema vegetativo que consiste en una serie de ganglios nerviosos que también reciben y emiten impulsos al sistema nerviosos central y desde este al resto de nuestra economía y consta de dos ramas principales.
1.- Parasimpático que está formado por los últimos pares craneales, espinales, glosofaríngeos y vagos y posteriormente se le suma unas colecciones de ganglios y vías lumbares. Este sistema tiene la misión de hacer reposar nuestro organismo y permitir que se recupere del cansancio.
2.- Simpatico que está compuesto también por una serie de ganglios pararaquídeos bilaterales que van desde la médula cervical baja hasta la lumbar y que tiene por misión prepararnos para la acción.
Ambos sistemas vegetativos no son totalmente opuestos y si colaboran en el mantenimiento de funciones vitales, la homeostasis o equilibrio de nuestras funciones
Inmunidad.
Podríamos definirla como un sistema de defensa del organismo y la inflamación es la forma como lo hace. Y a su vez decir que la mente controla nuestro sistema inmunológico y lo hace a través del sistema nervioso vegetativo.
El concepto de agresión, traumatismo y estrés, se confunden, de forma que el estrés está reconocido como la respuesta a los traumatismos psíquicos, aunque también se entiende por la agresión a l nuestra biología, es un traumatismo. Nos vamos a referir a tres tipos de circunstancias que nos hacen enfermar simplemente como AGRESIONES Y ESTAS PUEDEN SER: FISICAS, BILOGICAS Y PSIQUICAS.
Empezaremos a contar algo que fue trascendental para el conocimiento del equilibrio del sistema nerviosos periférico, pero también central. El experimento de Paulov ayudó marcadamente a conocer este misterio. A los perros de su experimento les colocaba una cánula en el estómago que recogía el jugo gástrico que segregaban cuando les enseñaba un trozo de carne o se las hacia probar. Una vez demostrado esto les añadió un nuevo estimulo proporcionado por el ruido de un metrónomo y comprobó que seguían los perros segregando jugó gástrico. Observó que con el ruido de un metrónomo y mostrarle carne, los animales continuaban segregando jugos gástrico. Pero cuando no les mostraba carne y con solo el sonido del metrónomo, continuaban segregando jugos. Debió ser para él una gran sorpresa y seguramente no lo interpretó de la manera real.
En el año 1974 Robert Ader hizo un experimento similar con ratas, a las que suministraba un líquido azucarado que les gustaba mucho, al mismo tiempo que les inyectaba un producto que le provocaba una desagradable sensación, con la intención de ver sí las ratas rechazaban la ingesta de líquido azucarado. Las ratas empezaron a morir lo cual llamó profundamente la atención del investigador e inmediatamente empezó a buscar ayuda y lo tuvo con Nicholas Cohen, inmunólogo que descubrió que la inmunidad de los animales muertos estaba claramente disminuida y ello provocaba el fueran agredidas por gérmenes que le producían la muerte. Ader y Cohen, publicaron un artículo impactante “Behaviorally Conditioned imunosuppresion”
Durante muchos años el tema provocó controversias muy fuertes. Era difícil de entender la asociación de los dos estímulos y la producción de una indefensión inmune. Recordaba la aseveración de Luis Vives el famoso filósofo valenciano, “cuando dos cosas se aprenden simultáneamente, el evocar una provoca la aparición de la otra”. Había dos estímulos que desencadenaban la misma respuesta.
Una serie de trabajos buscando como se modificaba la inmunidad por la agresión mostraron que los deportistas de élite que practicaban ejercicios peligrosos, como puenting, motocross, paracaidismo etc. Sufrían también una inmunodepresión aunque posteriormente la compensaban.
Pero un trabajo definitivo fue el estudio en la nave Skylab, fue la primera nave espacial estadounidense. Fue diseñada por Raymond Loewy. Orbitó alrededor de la Tierra desde 1973 a 1979 y fue visitada por astronautas en tres ocasiones durante sus dos primeros años de servicio. Una publicación posterior mostró lo que sigue:
Skylab experiment results: hematology studies. Kimzey SL1, Ritzmann SE, Mengel CE, Fischer CL.
Estos estudios fueron diseñados para evaluar aspectos específicos de los sistemas inmunológicos y hematológicos del hombre
No hubo cambios significativos, ya sean inmediatos o diferidos de glóbulos rojos.
Sin embargo, la capacidad de los linfocitos para responder a un desafío mitogénico in vitro fue reprimida después del vuelo, y parecía estar relacionada con la duración de la misión.
Sólo se observaron pequeñas diferencias en los patrones de proteínas plasmáticas.
En la segunda misión hubo cambios en las proteínas implicadas en el proceso de coagulación, que sugiere una condición hipercoagulacion.
Los trabajos se sucedieron siempre polarizados a agresión psíquica e inmunidad y de especial interés fue en 1998 el trabajo de Jonny and Glaisser, que estudiaron parejas humanas conflictivas a las que sometían a situaciones que les proporcionaba motivos de peleas y discusiones durante algún tiempo y vieron que había también una clara disminución de la inmunidad sobre todo en mujeres.
También fue importante el estudio de las personas que cuidaban enfermos crónicos con enfermedad de Alzheimer y que estaban por tanto sometidos a un estrés crónico y se vio que cuando se le producían pequeñas heridas a ellos y a un grupo control sin estrés, las heridas de los cuidadores tardaban un 24% más de tiempo en curar que al grupo testigo que no estaba sometido a estrés.
En 1988 Angelika Buske-Kirsechbraun de la universidad Alemana de Trier, hizo un experimento en el que inyectaba adrenalina a voluntarios al mismo tiempo que les daba un caramelo de fuerte sabor y efervescente y comprobó, que la adrenalina incrementa las defensas sin demasiados efectos colaterales. Y posteriormente sustituyó la adrenalina por suero fisiológico continuando con el caramelo, y comprobó que cuando se le inyectó suero fisiológico en vez de adrenalina también se elevaban las células inmunológicas en sangre.
Los experimentos se sucedieron y quizás el más significativo fue el estudio de personas que habían sufrido el terremoto de San Francisco y en 1988 se evaluaron hace 68 personas estudiándose su respuesta inmunitaria en un periodo de tiempo transcurrido desde el terremoto que iba desde los once días a los cuatro meses del terremoto. Y encontraron:
1. Personas que habían tenido un bajo distres y escaso trastorno para la vida, tenían una respuesta inmunitaria alta.
2. Los grupos con alto distres y bajo trastorno para la vida tenían una clara disminución de la respuesta inmunitaria.
3. En el grupo con bajo distres y alto trastorno para la vida tenían también disminuida la inmunidad y en el último grupo, harto distres y alto trastorno para la vida tenían aumentado la inmunidad.
4. Las personas con alto distres y graves daños, tenían una inmunidad alta
Un experimento importante lo hizo el Dr. Blalock de la universidad de Alabama, encontró en los cultivos de linfocitos, que cuando se les infectada el cultivo con gérmenes, producían anticuerpos y estos no ocurría o lo hacían en menor cantidad cuando se ponía en el cultivo ACTH. La inmunidad también disminuía por el efecto químico.

Otro gran hallago lo obtienen Suzanne Felten de la Universidad de Rochester estudiando al microscopio los trayectos vasculares, vio que las terminaciones nerviosas no sólo alcanzaban las fibras musculares lisas sino también a los linfocitos. El sistema nervioso regula directamente la inmunidad poniéndose en contacto y estimulando los linfocitos
En el control y manejo del proceso inflamatorio intervienen varios sistema del organismo, neural, endocrino, inmune y psicológico.
En el organismo, una agresión exógena (agentes biológicos, agentes físicos, agentes químicos o traumatismos) o endógena (radicales libres, determinados metabolitos celulares, alteraciones inmunitarias, neurotransmisores u hormonas) es interpretada por el sistema inmune como una señal de alerta. Los receptores de membrana de los macrófagos y los mastocitos reaccionan al estímulo liberando una serie de mediadores de la inflamación ya sean de origen lipídico derivados del ácido araquidónico (postaglandinas, leucotrienos, tromboxanos), aminoácidos modificados (histamina, serotonina) o pequeñas proteínas (citoquinas proinflamatorios) que desencadenan una serie de reacciones con la intención de neutralizar la agresión.
Ante el agente patógeno, a nivel intracelular se activa el factor de transcripción nuclear NF-kB que induce la expresión de determinados genes que codifican para proteínas proinflamatorias como las citoquinas (IL-1,IL-4, IL-6,IL-8) interferones (IFN-γ), factores de necrosis tumoral (TNF-α) etc). Paralelamente, en la membrana celular la enzima fosfolipasa A2 descompone los fosfolípidos de membrana en glicerol y ácido araquidónico, que será el sustrato que utilizará la enzima ciclooxigenasa (COX) para producir prostaglandinas (como la PGE2) en el caso de los macrófagos y PGD2 en el caso de los mastocitos) y tromboxanos (TXA2 en plaquetas), o el sustrato de la enzima lipooxigenadsa (LOX) para producir leucotrienos y lipoxinas. En la inflamación aguda, una vez controlada la agresión, los macrófagos y leucocitos proceden a la reparación tisular liberando nuevos mediadores, esta vez citoquinas antiinflamatorias (IL-10, factores de crecimiento, TGFB y otros) para restaurar la homeostasis. REGULACIÓN DE LA INFLAMACIÓN: En el control y regulación del proceso inflamatoria intervienen de forma activa diferentes sistemas. A nivel endocrino a través del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal las hormona córticotropa (CRH) actúa como hormona proinflamatoria estimulando los mastocitos y macrófagos (de la epidermis produciendo enfermedades de la piel, por ejemplo) y desencadenando la respuesta inflamatoria. A su vez la histamina, IL-1 e IL-6 secretadas en la reacción inflamatoria ejercen una acción de control por feed-back sobre la glándula endocrina hipotálamo, regulando según necesidad la secreción de CRH. En el mismo eje las glándulas suprarrenales ejercen un control inhibidor de la inflamación secretando glucocorticoides (cortisol), con efecto antiinflamatorio, esta regulación también dependiente de un mecanismo de retroalimentación negativa que ejercen las propias sustancias proinflamatorias sobre la glándula endocrina suprarrenal. A nivel neural, el sistema autónomo parasimpático también ejerce una función de regulación de la inflamación, el nervio vago, envía su principal neurotransmisor (acetilcolina) que tiene efectos antiinflamatorio, atenuando la producción de TNF, IL-1B, IL-6 e IL-8 por parte de los macrófagos, este efecto estaría producido porque el nervio vago posee terminaciones aferentes que harían un chequeo de la inflamación periférica y enviarían esta información al sistema nervioso central. Este a través del nervio vago y sus terminaciones eferentes liberaría acetilcolina produciendo un potente efecto antiinflamatorio. Determinados experimentos establecen que la acetilcolina atenúa la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF, IL-1B, IL-6 e IL-8) pero que no tiene ningún efecto inhibidor sobre la producción de citoquinas antiinflamatorias (IL-10), El estrés psicológico tendría en los sistemas endocrino y neural, un efecto relevante aumentando la secreción de CRH y menguando la secreción de acetilcolina. La regulación neuronal es mucho más específica y local que la regulación endocrina o humoral. A nivel inmunológico macrófagos, mastocitos y neutrófilos polimorfonucleados ejercen un control total en la respuesta inflamatoria ya que son sus receptores, a los que se une la noxa, y sus secreciones, las que ponen en marcha la cascada fisiológica que define la inflamación. Los macrófagos son sensores de la señal inflamatoria interaccionando con el sistema inmune, sistema nervioso y sistema endocrino en el intento del organismo por regular la respuesta inflamatoria. Ejercerán esta función mediante la producción de citosinas que tendrán un efecto sobre las inervaciones nerviosas tisulares. En la inflamación crónica los mediadores proinflamatorios continúan actuando más allá de la eliminación del daño inicial.
Garry Egger , PhD, MPH, Health and Human Sciences, Southern Cross University, Lismore, NSW, Australia, and Centre for Health Promotion and Research, Sydney, NSW, Australia
Afirma que la teoría de los gérmenes durante el siglo XIX era responsables de múltiples y terribles enfermedades que producían pandemias y gran mortalidad. La gripe, la tifoidea, la peste y otras varias se seguían de rápida e intensa mortalidad que afectaba a millones de personas.
A partir de entonces y por distintas causas, aumento de la economía, al mejor estilo de vida, higiene y a las vacunas, aparecen un número importante de enfermedades crónicas que no son transmisibles y cuyo origen es posiblemente plural y que constituye lo que se llaman enfermedades crónicas o «metaflammation” que están producidas por “antropogens”,
Son el resultado de un tipo de vida nuevo, de la alimentación, de la higiene y cuya base subyacente podían ser gérmenes de comportamiento inusual
El neurocirujano Kevin tracey , inmunólogo del Instituto Feinstein de Investigación Médica en Manhasset, Nueva York nos ha sorprendido con nuevas perspectivas, La inflamación, que es parte del sistema inmunitario, ayuda a que el cuerpo sane después de una lesión, pero puede dañar órganos y vasos sanguíneos si dura más de lo necesario.
Una de las funciones del nervio vago es reajustar el sistema inmunitario e interrumpir la producción de sustancias inflamatporias. El nervio vago es una especie de mensajero bidireccional que pasa señales electromagnéticas entre los órganos y el cerebro
Tracey y sus colegas, descubrieron la «pieza que faltaba» para saber cómo el nervio vago orquesta la inmunidad. Los linfocito T del bazo del ratón estaban en realidad liberando acetilcolina por sí mismos después de recibir la señal del nervio vago, jugando un papel fundamental en el bloqueo de la inflamación.
Aunque los linfocitos T son parte del sistema inmunológico, en este contexto, están básicamente funcionando como neuronas, señaló Tracey. “Las células inmunes juegan un papel protector anti-inflamatorio frente a la enfermedad.
A partir de entonces una nueva perspectiva terapéutica se abre para reparar el desequilibrio del sistema vegetativo. Así como el sistema simpático a través de la adrenalina estimula la inmunidad, el sistema parasimpático la inhibe mediante la acetilcolina frenando la temida reacción inflamatoria causante las enfermedades crónicas.
Aparecen entonces una serie de cirugías con un marcado éxito sobre enfermedades dispares y así concretamente sobre la epilepsia resistente a otros procedimientos conservadores y estimulando el nervio vago en el cuello se obtienen resultados prometedores (EPILEPSIA Neurología julio 1998 vol. 51 no. 1 48-55). La estimulación del nervio vago izquierdo, de forma intermitente y crónica, ha demostrado eficacia en modelos animales y en ensayos clínicos preliminares para suprimir la aparición de convulsiones. Los pacientes tratados sufrían por lo menos 6 convulsiones al mes. Crisis parciales y secundariamente generalizadas. A los pacientes se le implanto quirúrgicamente un estimulador en el nervio Vago izquierdo, un generador de marcapasos programables subcutánea infraclavicular.
Los pacientes que recibieron estimulación de alta frecuencia (94 pacientes, de edades entre 13 a 54 años) tuvieron una reducción promedio de 28% en la frecuencia total de las crisis en comparación con una reducción del 15% en el grupo de baja estimulación (102 pacientes, de 15 a 60 años; p = 0,04 ).
También en pacientes con insuficiencias cardíacas por disminución de la contractilidad sin lecciones isquémica, se ha conseguido una importante recuperación del ritmo y contractibilidad cardiaca utilizando también la estimulación del nervio vago (EPILEPSIA Neurología julio 1998 vol. 51 no. 1 48-55 ).
Pero lo más representativo de la estimulación del vago ha ocurrido en la artritis reumatoide enfermedad autoinmune enormemente lesiva y resistente a la medicación. Quizás el número de casos tratados no sea grande pero si espectacular, pues en algún caso publicado la remisión del fenómeno inflamatorio y su impotencia funcional en las manos regresaron totalmente. De igual forma el TNF causante del dolor en esta enfermedad ha disminuido marcadamente en los distintos controles.
También en las grandes y persistente cefaleas la estimulación del vago mediante un emisor de frecuencias eléctricas aplicadas al cuello ha conseguido resultados alentadores en estas cefaleas resistentes a todo.
Estamos pues ante un fenómeno inesperado. El sistema nervioso regula directamente la inmunidad y además frena el temido fenómeno de la inflamación crónica. La terapéutica quirúrgica parece muy agresiva para la multitud de procesos y enfermedades crónicas que se beneficiarían de la estimulación del vago. Tenemos que dar un paso atrás y pensar que todas las terapias orientales en la que devolvían la salud mediante la meditación y ejercicios de búsqueda interior tiene algo aprovechable.
De igual manera que los estímulos externos nos hacen enfermar y rompen nuestra homeostasis, también es posible que reguladores internos de una manera más consciente que la utilizada hasta ahora, sean capaces de devolver el equilibrio homeostatico.
Hay múltiples publicaciones no demasiado ortodoxas, que quieren demostrar estas prácticas son beneficiosas para cantidad de enfermedades.
No parece dudoso que el entusiasmo que está despertando la psiconeuroinmunología dará resultados y no lejanos.
Nuestra mente nos hace buscar apasionadamente como descubrir el camino en el inconsciente para de manera razonada regular la inflamación restaurando la homeostasis.

Bibliografia
– R Ader, N Cohen. Behaviorally conditioned immunosuppression.
– Psychosomatic Medicine, 1975 – journals.
– Garry Egger , PhD, MPH, Health and Human Sciences, Southern Cross University, Lismore
-Blalock, JE. 2002. Harnessing a neural-immune circuit to control inflammation and shock. J. Exp. Med. 195:F25-F28.
– Buske-Kirschbaum University of Trier, Germany.Brain-Immune Interactions in Stress-the impact of hormones on disease.Brain-Immune Network Group
Bristol, UK, November 30th 2002
-EPILEPSIA Neurología julio 1998 vol. 51 no. 1 48-55
-Kevin tracey , inmunólogo del Instituto Feinstein de Investigación Médica en Manhasset,
– Kimzey SL1, Ritzmann SE, Mengel CE, Fischer CL.. Skylab experiment results: hematology studies.
– JW Glasser, HJ Price Evaluating expectations deduced from explicit hypotheses about mechanisms of competition. Oikos, 57-70. 1968. Nueva York NSW, Australia, and Centre for Health Promotion and Research, Sydney, NSW, Australia
-PAVLOV, IVAN PETROVICH (1849-1936