Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

27 marzo 2021

UN CEREBRO DE LABORATORIO

Filed under: General,genetica — Enrique Rubio @ 20:42

UN CEREBRO DE LABORATORIO

Mini cerebro humano y de gorila  S.Benito-Kwiecinski/MRC LMB/Cell

Imagen de un organoide cerebral obtenida mediante microscopía de fluorescencia. En verde, se observan las neuronas, y en magenta, las células progenitoras. [Lancaster et al./ Nature]

El cerebro humano es una de las características más distintivas de nuestra especie. De todos los primates, somos los que han logrado un órgano de mayor tamaño. Tanto así, que nuestro cerebro triplica al de un gorila o un chimpancé, nuestros parientes más cercanos.

Se ha intentado entender la causa de esta rápida expansión evolutiva con estudios comparativos con animales como ratones o macacos. Pero la investigación se enfrentaba al gran problema de abordar las etapas más tempranas del desarrollo cerebral, antes incluso de la formación de las primeras neuronas, periodos en los que se sospechaba que se hallaba la clave del mayor tamaño del cerebro humano.

La evolución hizo que el cerebro humano aumentara de tamaño respecto al de sus antecesores por un mecanismo hasta ahora desconocido. Gracias al estudio en el laboratorio de organoides cerebrales, se ha podido hallar que la clave del misterio está en el prolongado tiempo de transformación de las células que dan lugar a las neuronas. Que este paso sea más largo permite que surjan más células progenitoras y por tanto, más neuronas en un futuro.

Patrones de expresión genética específicos en humanos, en comparación con otros grandes simios, se encuentran detrás del fenómeno.

Los organoides son cultivos celulares tridimensionales, inicialmente de origen epitelial, generados por células stem/troncales (adultas, embrionales o inducidas) que reproducen parcialmente las características de sus tejidos de origen. Constituyen un sistema más apropiado que las clásicas líneas celulares de crecimiento bidimensional en plástico para estudios de biología del desarrollo y celular e histología, así como de procesos de tumorogénesis y de medicina regenerativa.

Con la combinación adecuada de nutrientes, las células madres humanas derivadas de la piel pueden agregarse de forma espontánea y convertirse en fragmentos de tejido cerebral. Así lo demuestra un estudio recién publicado en Nature.

Crear un cerebro artificial completo tal vez tarde aún varios años, pero los organoides cerebrales, del tamaño de guisantes, desarrollados en este trabajo podrían resultar de utilidad en la investigación de enfermedades neurológicas humanas.

Con anterioridad ya se habían utilizado células madre humanas para crear estructuras parecidas al ojo e incluso tejidos similares a la corteza cerebral. Sin embargo, en este último estudio, los científicos obtuvieron fragmentos de tejido neural más grandes y más complejos. Primero cultivaron las células madre en un gel sintético parecido a los tejidos conectivos naturales que se hallan en el cerebro y en otras partes del cuerpo. A continuación, introdujeron los grupos incipientes de células en un biorreactor para proporcionar al tejido nutrientes y oxígeno. Para sorpresa de los investigadores, las manchas crecieron hasta parecerse a cerebros de fetos en la novena semana de gestación.

Bajo el microscopio, las distintas regiones cerebrales parecían interaccionar unas con la otras. Pero entre las muestras de tejido no se formaba ninguna estructura fisiológica reconocible. Las estructuras conseguidas, no eran equiparables a un cerebro. Los organoides carecían de vasos sanguíneos, lo que podría explicar su reducido tamaño, de unos 3 o 4 milímetros de diámetro como máximo, incluso después de cultivarlos durante 10 meses o más. La maduración de este órgano en el embrión probablemente esté guiada por señales de crecimiento procedentes de otras partes del cuerpo

A pesar de estas limitaciones, los autores utilizaron el sistema para modelar los aspectos clave de la microcefalia, una enfermedad que causa un crecimiento muy deficiente del cerebro y deterioro cognitivo. El estudio del desarrollo neurológico no reprodujeron en roedores características que se investigaba para la formación del cerebro.

Pero cuando los organoides se crearon desde células madre de la piel de un humano con microcefalia, estas no alcanzaban el tamaño de los obtenidos a partir de células madre de una persona sana. Se deducia que la diferenciación era prematura en las células madre neurales dentro de los fragmentos de tejido microcefálico, y que se debía a que las células progenitoras para el crecimiento normal del cerebro, se habían agotado

Se elaboro la hipótesis de que hacían falta la inmersión en los cultivos de otros tejidos no neurales para reproducir la microcefalia.

En la actualidad los organoides cerebrales, también conocidos como mini cerebros, son una nueva biotecnología con el potencial para cambiar nuestro entendimiento sobre el desarrollo y las enfermedades neurológicas.

El cerebro humano presenta una estructura tridimensional que los organoides diseñados en el laboratorio pueden en parte reproducir
Muchos de estos experimentos se están llevando a cabo en la Estación Espacial Internacional (ISS ), pero uno de los más interesantes es el que está realizando el equipo del biólogo Alysson Muotri, de la Universidad de California en San Diego, quien trabaja con un grupos de células nerviosas llamadas mini-cerebros  en la ISS
Los organoides se cultivaron a partir de células madre en el laboratorio, antes de ser colocados en una caja y enviados al espacio, donde Muotri señala que probablemente «se están reproduciendo a un ritmo acelerado”.

Lo desafiante es que estos organoides emiten ondas cerebrales, patrones complejos de actividad neuronal, similares a los de los bebés prematuros.

Este impresionante descubrimiento, ponen de manifiesto que los mini-órganos cultivados tienen funciones cerabrales, aunque primitivas.

 Posteriormente Muotri, conecto los mini cerebros a robots para leer su actividad neuronal. Estos hallazgos podrían expresar que se esta acercando a la producción de vida  acercando a la capacidad de generar al menos una vida parcialmente consciente en el laboratorio, un desarrollo que durante mucho tiempo ha sido poco más que una fuente para relatos de ciencia ficción.

 Los mini cerebros: son conjuntos de neuronas comparativamente simples que simulan algunas características de los cerebros completos, pero esto es solo una ilusión, pero el hallazgo, sugiere que los mini cerebros podrían ser aún más complejos de lo que se creía anteriormente.
Si estas ondas cerebrales son una señal de que los organoides podrían ser conscientes, los neurocientíficos necesitarán lidiar con un importante dilema ético, ya que la experimentación continua podría significar que se manipula la vida humana y consciente de sí misma.
Los mini cerebros, en la actualidad se desarrollan a partir de células madre que acaban dando lugar a pequeñas bolas de 4 milímetros de tamaño. Este diseño tridimensional del tejido neural, lo convierte en el modelo más realista del cerebro que tenemos hasta la fecha. compuestas por hasta 3 millones de células (neuronas y células gliales).
En 2013, el trabajo con mini cerebros, mostró, que sus células son capaces de organizarse solas en estructuras que recuerdan al cerebro De esta forma, imitan las dinámicas espacio temporales de la neurogénesis (formación de neuronas) y el desarrollo de circuitos.
Durante su desarrollo las neuronas ‘migran’ para dar lugar a distintas capas y conexiones (Bob Jacobs, Colorado College)
Estos modelos polemizan por la incertidumbre que genera y, sobre todo, porque toca algo que nos define como humanos: la conciencia.
“Se piensa que el soporte físico que la genera son los patrones eléctricos y las conexiones entre neuronas. Por lo tanto, científicamente hablando, la conciencia puede estar en el cerebro. Si estamos creando estructuras similares a este órgano en un momento dado no puedan tener conciencia. No quiere decir que esto sea posible pero sí probable.

Estos organoides comenzaron a producir patrones eléctricos como los generados por un cerebro normal.

Desde aquí a que los organoides permitan  el diseño de cerebros con sentimientos, y todo el contexto que lleva consigo, es demasiado imaginar
Imaginar que los aspectos éticos se adelanten a lo somático, nos confunden, aunque se trate solo de un experimento.

Pero no vamos a frenar la ciencia por no saber lo que pueda ocurrir, o porque exista la posibilidad de que en un futuro se desarrolle conciencia en los mini cerebros.
Como afirma Santaló, nunca averiguaremos estas incertidumbres si no las investigamos.“Debemos actuar con cautela y a cada paso dado, parar y reflexionar”.
A partir de aquí, infinidad de ideas se van a desarrollar
Un ejemplo es el que sigue:
Crean un mini cerebro capaz de generar movimiento muscular
Escrito por Álvaro Justo, 4 de abril de 2019 a las 17:30

Un grupo de científicos de la Universidad de Cambridge ha conseguido replicar en miniatura un cerebro embrionario con el fin de estudiar su desarrollo.

Han desarrollado un mini cerebro capaz de generar movimiento muscular. Se trata de un organoide del tamaño de una lenteja, obtenido a partir de células madre humanas. Los resultados se han publicado en la revista Nature Neuroscience.

Representación del cerebro humano
Los organoides cerebrales se utilizan en el mundo científico para estudiar el crecimiento del cerebro, ya que, al estar constituidos por tejido neuronal generado a partir de células madre, forman estructuras similares a las de los cerebros embrionarios humanos. Para poder observar su desarrollo lo que se hace es sumergirlos en un líquido con alto contenido en nutrientes. El inconveniente que tienen es que, al carecer de vasos sanguíneos, no pueden acceder al oxígeno y los nutrientes necesarios para sobrevivir mucho tiempo.
El equipo de investigación de Cambridge ha dado con un método para solventar esta barrera. Consiste en crear una estructura de membrana porosa para que el organoide crezca en un entorno aire-líquido que permite un mejor acceso a los nutrientes y al oxígeno. Esto facilita un periodo de vida más largo de la estructura, lo que se traduce en estados de desarrollo neuronal más avanzados. Gracias a ello, los científicos han podido observar en el mini cerebro una conectividad neuronal similar a la existente en un embrión humano de entre 12 y 16 semanas.
Para comprobar la capacidad funcional del mini cerebro, los científicos colocaron junto a él un pedazo de médula espinal de un embrión de ratón con el músculo adyacente de la espalda. El resultado mostro que los axones de algunas neuronas específicas crecieron de forma espontánea para conectarse con la médula espinal, llegando a contraer el músculo con las señales eléctricas emitidas.

Si esto progresa, la manipulacion de cultivos de células nerviosas creadas en el laboratorio, tendrían una indicación enorme para reparar patologías relacionadas con el sistema nervioso. El análisis del nacimiento y el desarrollo de las redes de conectividad neuronal puede ayudar a comprender el funcionamiento de patologías como la epilepsia, la esquizofrenia, el autismo, la depresión o los distintos tipos de demencias. La ciencia nos muestra el camino para mejorar las condiciones de sus vidas.

Bob Jacobs en Colorado College ha dado un paso sorprendente. Durante su desarrollo las neuronas ‘migran’ para dar lugar a distintas capas y conexiones.

Esto como siempre en biologica, tienen un camino, muy difícil de imaginar, pero hasta ahora es sorprendente

La investigación se enfrentaba al problema de abordar las etapas más tempranas del desarrollo cerebral

“La hipótesis en la que todo el mundo pensaba que tendría que haber algún mecanismo que aumentara la proliferación de las células progenitoras antes de crear neuronas”. segun piensa Silvia Benito Kwiecinski, del laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido.

El equipo detrás de la nueva investigación, dirigido por la bióloga Madeline Lancaster, tenía un as bajo la manga para superar las dificultades: los organoides cerebrales. Lancaster formó parte del equipo que creó los primeros mini cerebros cultivados en laboratorio en el 2013.

Los organoides cerebrales suponen las réplicas del cerebro más realistas que tenemos hasta la fecha. Al tener la capacidad de autoorganizar sus células –neuronas y células gliales–, proveen a los investigadores de una herramienta muy útil para observar cómo se desarrolla este órgano.

El grupo de Lancaster empleó mini cerebros derivados de células humanas, de gorilas y de chimpancés para estudiar qué ocurría antes de que aparecieran las neuronas y qué diferencias presentaban los tres modelos entre sí.

Benito, se centró en observar el comportamiento de las células progenitoras de neuronas muy pronto en el desarrollo embrionario, unas cuatro semanas tras la concepción.

Hubo un proceso en concreto que llamó su atención: la transformación de las denominadas células neuroepiteliales a células gliales radiales. Entre ambas progenitoras se daba un proceso de transición con células intermedias.

“Lo que se sabía gracias a estudios de ratones era que este cambio entre neuroepiteliales y gliales era algo que ocurría muy rápido. Nunca se había visto si había algo intermedio. Vieron que hay otro proceso ocurriendo en los cerebros de los simios”, .

En el caso de los organoides humanos, este periodo de transición tardaba más en comenzar e iba ligado a ciclos celulares más cortos en las células neuroepiteliales. Es decir, se multiplicaban más rápido por lo que luego se desarrollarían más neuronas. Por eso, el equipo observó cómo los mini cerebros humanos crecieron más que los de los simios

Detrás de la diferencia en esta especie de metamorfosis celular se encontraba un gen, el ZEB2. Este se activó antes en los organoides del cerebro de los gorilas que en los organoides humanos, algo que pudieron determinar mediante secuenciación del ARN.

“Este gen era uno de los principales candidatos. Es un gen que regula la transición epitelio-mesénquima. Es decir, hace que células epiteliales se hagan menos epiteliales. Y eso es justo lo que ocurre en el cambio de neuroepilelial a glial”.

Los investigadores señalan que los organoides son un modelo, que aunque sea el mejor hasta la fecha, no replican a la perfección los cerebros reales.

Referencias

Yin, X., Mead, B. E., Safaee, H., Langer, R., Karp, J. M., & Levy, O. (2016). Engineering Stem Cell Organoids. Cell stem cell, 18(1), 25–38. doi:10.1016/j.stem.2015.12.005 Grebenyuk, S., & Ranga, A. (2019). Engineering Organoid Vascularization. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 7, 39. 10.3389/fbioe.2019.00039https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/stem.1290

LEYRE FLAMARIQUE, MADRID
28/10/2019 06:00Actualizado a28/10/2019 09:26

Alysson Muotri, de la Universidad de California en San Diego

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