OLIGODENDROCITOS, LCR Y MEMORIA.
La comprensión reciente de cómo el entorno sistémico da forma al cerebro a lo largo de la vida ha dado lugar a numerosas estrategias de intervención para retrasar el envejecimiento cerebral . El líquido cefalorraquídeo (LCR) constituye el entorno inmediato de las células cerebrales, proporcionándoles compuestos nutritivos . Reciente descubrimiento han demostrado que la infusión de LCR joven directamente en cerebros envejecidos mejora la función de la memoria.
Las células gliales son células del tejido nervioso y son esenciales ya que tienen varias funciones como dar soporte mecánico a las neuronas, formar tejido cicatricial después de lesiones cerebrales, eliminar residuos después de la muerte celular, etc. Hay varios tipos de células gliales o neuroglía: astrocitos, oligodendrocitos, células gliales radiales y microglía.
El análisis imparcial del transcriptoma del hipocampo identificó a los oligodendrocitos como los más sensibles a este entorno de LCR rejuvenecido. Además, demostramos que el LCR joven aumenta la proliferación y diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos (OPC) en el hipocampo envejecido y en cultivos primarios de OPC. Usando SLAMseq para etiquetar metabólicamente el ARNm naciente, identificamos el factor de respuesta sérica (SRF), un factor de transcripción que impulsa el reordenamiento del citoesqueleto de actina, como un mediador de la proliferación de OPC después de la exposición al LCR joven.
Con la edad, la expresión de SRF disminuye en las OPC del hipocampo, y la vía es inducida por inyección aguda con LCR joven. Examinamos los posibles activadores de SRF en LCR y descubrimos que la infusión del factor de crecimiento de fibroblastos 17 es suficiente para inducir la proliferación de OPC y la consolidación de la memoria a largo plazo en ratones de edad avanzada, mientras que el bloqueo de afecta la cognición en ratones jóvenes. Estos hallazgos demuestran el poder rejuvenecedor del LCR joven e identifican a como un objetivo clave para restaurar la función de los oligodendrocitos en el cerebro que envejece.
Ilustración de neuronas en que se aprecia la mielina que recubre los axones
Getty Images/Science Photo Libra
Aumentar el nivel de la proteína FGF17 en el hipocampo, una región del cerebro clave en la memoria y el aprendizaje, puede evitar la pérdida de memoria con la edad, según una investigación de la Universidad de Stanford (California, EE.UU.) presentada hoy en la revista Nature.
La investigación, realizada en ratones y estos resultados se consideran extensibles a personas, aclara por qué la memoria se deteriora con el envejecimiento y cómo evitarlo. La investigación parte de la observación de que el cerebro está bañado en líquido cefalorraquídeo, que le aporta proteínas para su correcto funcionamiento, y que la composición de este líquido cambia con la edad. Los cambios en el líquido cefalorraquídeo, razonaron los investigadores, pueden estar relacionados con el deterioro de la salud cognitiva en personas mayores.
En un primer experimento, inyectaron líquido cefalorraquídeo de ratones jóvenes (de 10 semanas de edad) en el cerebro de ratones viejos (de 18 meses). Observaron que los ratones viejos recuperaban una capacidad de adquirir nuevos recuerdos propia de ratones jóvenes.
Para averiguar a qué se debía este efecto rejuvenecedor, analizaron qué genes estaban activos en el hipocampo tras la inyección de líquido cefalorraquídeo. Se centraron en el hipocampo porque es una estructura del cerebro implicada en la memoria y la orientación espacial, y una de las más afectadas por el deterioro cognitivo asociado a la edad.
Descubrieron así que, en el hipocampo de los ratones tratados, SE ALTERAN LA ACTIVIDAD DE 271 GENES. Al estudiar en qué células se modifica más la actividad de los genes, descubrieron que no es en las neuronas sino en los oligodendrocitos. Se trata de células de soporte que forman la mielina de las neuronas y la vaina aislante que recubre los axones, sin la cual las neuronas no pueden funcionar correctamente). La clave del deterioro de la memoria con la edad, por lo tanto, estaría en los oligodendrocitos.
Experimentos posteriores revelaron que el origen del problema estaba en realidad en las células progenitoras de oligodendrocitos, a partir de las que se forman las células que restauran la mielina de las neuronas. Y concretamente, en la proteína SRF, que regula la maduración de los oligodendrocitos y que es la más activada por el tratamiento con líquido cefalorraquídeo de ratones jóvenes.
Un experimento en ratones demuestra que una proteína del sistema nervioso de individuos de corta edad rejuvenece los cerebros envejecidos
Imagen de microscopio de las células cerebrales de los ratones que recibieron líquido cefalorraquídeo de personas jóvenes algo llamado parabiosis —coser costado a costado a una rata vieja y otra joven, por ejemplo— basta para recuperar la fuerza en los músculos, el correcto funcionamiento del hígado o revertir la obesidad.
Hace unos años, siguiendo la idea de la parabiosis con métodos menos contundentes, el equipo del neurólogo Tony Wyss-Coray demostró que los ratones viejos recuperan la memoria y la capacidad cognitiva tras una simple inyección de plasma sanguíneo extraído a ratones jóvenes. Esto probó que por la sangre corren dos tipos de moléculas: unas están en el plasma joven y activan la regeneración de los tejidos y otras están presentes en el plasma de ratones viejos e impiden esa renovación. Algunas de esas moléculas del plasma se están probando ya en ensayos clínicos con personas que sufren alzhéimer moderado
El nuevo estudio, también liderado por Wyss-Coray, da una vuelta de tuerca en busca de nuevas moléculas rejuvenecedoras. El neurólogo ha sustituido el plasma por el líquido cefalorraquídeo, la sustancia que baña el sistema nervioso y el cerebro e intercambia moléculas con ellos. Los investigadores extrajeron este fluido a ratones de dos meses y medio de edad —equivalente a nueve años humanos—y lo inyectaron en el cerebro a ratones de 18 meses —unos 70 años—. Después pusieron a prueba la memoria de esos ratones ancianos, que en condiciones normales no son capaces de recordar una sencilla secuencia de eventos: primero se enciende una luz y después sufren una pequeña descarga eléctrica. Los roedores que recibieron el líquido cerebral comenzaron a ponerse alerta al encenderse la bombilla. Habían recuperado la memoria.
Entre un ratón aterrorizado porque prevé un calambre y una persona incapaz de reconocer a su hijo por culpa del alzhéimer hay un abismo inmenso, pero posiblemente subyacen mecanismos biológicos compartidos. Los científicos analizaron el cerebro de estos animales y comprobaron que habían comenzado a generarse nuevos oligodendrocitos, un tipo de células que componen la sustancia blanca del cerebro y que sirven de sustento para la sustancia gris donde están las neuronas. Estas células producen proteínas que forman un cable protector para los axones, las prolongaciones con las que se comunican las neuronas y que pueden llegar a medir un metro de longitud. El estudio muestra que la producción de nuevos oligodendrocitos se da en el hipocampo, el epicentro cerebral de la memoria. Y parece haber una biología compartida, pues los investigadores también inyectaron líquido cefalorraquídeo de personas jóvenes a los ratones viejos y registraron un efecto rejuvenecedor similar. En cambio, el mismo fluido de personas mayores reduce la capacidad de regeneración celular.
Los científicos han identificado una proteína del líquido cefalorraquídeo joven llamada Fgf17 —sigla inglesa de factor de crecimiento de fibroblasto 17— que es capaz de activar la producción de oligodendrocitos jóvenes por sí sola.
Esta proteína “es necesaria para la formación del encéfalo durante el desarrollo de un embrión, pero no se sabe casi nada sobre su producción y función en los cerebros de adultos y personas mayores”, explica Tal Iram, investigadora de la Universidad de Stanford (EE UU) y primera autora del estudio, publicado en la revista Nature, referente de la ciencia mundial. “Los oligodendrocitos son únicos porque sus progenitores siguen presentes en el cerebro a edades avanzadas, aunque su maduración es muy lenta. Nuestro estudio sugiere que manipular las proteínas del líquido cefalorraquídeo permite rejuvenecer estas células y mejorar la memoria en cerebros envejecidos”, resalta.
Las patólogas del Hospital Infantil de Boston (EE UU) Miriam Zawadzki y Maria Lehtinen reconocen que este trabajo “es rompedor”. “La proteína Fgf17 es una posible diana terapéutica y además sugiere que llevar fármacos al líquido cefalorraquídeo puede ser beneficioso contra la demencia [causada por el alzhéimer en el 80% de los casos]”, añaden en un comentario al estudio.
Tres expertos independientes resaltan la originalidad del trabajo y su valía como conocimiento fundamental de las enfermedades neurodegenerativas. El alzhéimer se ha curado en ratones un sinfín de veces, pero seguimos sin tener ni una sola cura para personas, recuerda Jesús Ávila, veterano investigador de esta enfermedad en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO-CSIC). “Aún no sabemos por qué sucede esto”, reconoce. Parte de la explicación puede estar en que ratones y humanos llevan millones de años de evolución por separado. La proteína tau, que está asociada al alzhéimer, se acumula dentro de las neuronas impidiendo su correcto funcionamiento. El equipo de Ávila ha descubierto una forma alternativa de esta proteína que no contribuye a la enfermedad y que solo existe en humanos, pues ni ratones ni primates tienen las variantes genéticas necesarias para fabricarla. Es posible que haya muchas otras diferencias similares que aún desconocemos, argumenta el investigador.
Carlos Dotti investiga el envejecimiento cerebral en el mismo centro que Ávila. Este trabajo es “importante porque demuestra que se puede rescatar la memoria”, opina. El problema es que la proteína Fgf17 y el mecanismo molecular en el que está involucrada no solo genera nuevas células cerebrales, sino que al promover la proliferación podría también generar tumores, advierte. “En cualquier caso se abre una vía muy buena para buscar otras proteínas con potencial terapéutico en el líquido cefalorraquídeo”.
Se deduce Fgf17, es vital para que los oligodendrocitos produzcan mielina y estos permitan la memoria. Lo complicado es que se alteran la actividad de 271 genes, ¿y a estos genes quien los lesiona?
Bibliografía:
Tal Iram, Universidad de Stanford (EE UU)
Kettenmann, H., Hanisch, U. K., Noda, M., & Verkhratsky, A. (2011 Physiology of microglia. Physiological reviews, 91(2), 461-553.
Jesús Ávila, veterano investigador de esta enfermedad en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO-CSIC).