NEUROGENESIS
Hoy tenemos con nosotros a JOSE LUIS TREJO, viejo líder del grupo de neurogénesis en el individuo adulto del instituto Cajal en Madrid la neurogénesis es el proceso por el que se generan nuevas neuronas aunque la neurogénesis es un proceso muy bien estudiado durante el nuevo desarrollo hasta hace unos pocos años no se sabía con seguridad si el individuo adulto se seguían formando nuevas nada más en el laboratorio de trejo estudian la función de estas nuevas neuronas concretamente en una estructura llamada hipocampo esta estructura se encarga de la generación de nuevos recuerdos es decir de la memoria del aprendizaje de la generación de mapas espaciales y también de la capacidad de diferencia de patrones en el programa de hoy hablaremos de cómo y por qué en el cerebro adulto se generan nuevas neuronas y hablaremos de qué relación tiene este hecho la neurogénesis con el deporte y el estrés os dejo listo muy buenas José Luís gracias por hacerte la entrevista muy buenas gracias a vosotros mirad por si te parece podemos empezar la entrevista con una pregunta introductoria que es la neurogénesis y qué importancia tiene en el tejido adulto pues mira la neurogénesis se conoce como el proceso en el cual una neurona nace es decir el momento en que el progenitor neural sale de ciclo es decir deja de dividirse y una neurona pero hoy vamos a hablar sobre todo en neurogénesis adulta y en el en el campo de la neurogénesis adulta tenemos un concepto un poco más amplio que es la neurogénesis no solamente con concedemos que obviamente el momento en que se forman la neurona es importante sino que llamamos neurogénesis a todo el proceso es decir la mera existencia de las células madre por supuesto a la salida de ciclo el proceso de maduración y de diferenciación de estas células en el nicho supuesto a su integración del circuito todo ese proceso lo conocemos como neurogénesis y es muy importante ,porque participa en multitud de funciones forzadas y en qué partes del cerebro ocurre la neurogénesis en el individuo punto mira hasta ahora hasta la fecha se sabe que en los grados más antiguos prácticamente todo en la región del cerebro tiene neurogénesis sin embargo según ascendemos en la escala filogenética cada vez hay menos regiones hasta el punto de que el maquis 0 solamente hay dos otras regiones los ventrículos laterales que dan unas nuevas neuronas que migran están los bulbos olfatorios y el hipocampo y alguna otra razón alguna región cerebral que todavía se está discutiendo y en el ser humano incluso se ha descrito que parece ser que ni siquiera tenemos una gran cantidad de neurogénesis para los bulbos olfatorios aunque para el hipocampo si la contrapartida es que aunque en los mamíferos superiores hay muy pocas acciones que tienen neurogénesis cada vez se ha descubierto que participan en funciones mucho más relevantes que en vertebrados inferiores vale entonces en mamíferos superiores se restringe más a la zona del hipocampo no hipocampo y el ventrículo lateral para llevar neuronas al bund olfato que vale en esas neuronas que se están generando nuevas a dónde van y que se integran en circuitos cómo lo hacen en el caso del ventrículo lateral para poblar el bulbo olfatorio migran una gran distancia pero en el caso del hipocampo no porque apenas migran unas pocas decenas de micras se quedan justo en la capa y muy cerca del sitio en el que salen de ciclo sus progenitores por lo tanto realmente migrar no migran mucho salvo casos de neurogénesis aberrante como es en el caso de las situaciones de los pacientes epilépticos y salvo en esos casos migran muy poco pero sí es verdad que se integran en circuito eso está perfectamente demostrado para que la neurona para que la neurona desempeña su función final tiene que estar completamente integrada en su circuito mientras que si madura puede empezar su función esto es uno de los grandes avances que se ha conocido en las últimas dos décadas y es que las neuronas inmaduras mientras están en el proceso de maduración de diferenciación ya están cumpliendo funciones ya están haciendo funciones porque mientras crece su axón y todavía no son maduras del todo pueden hacer conexiones en circuitos locales muy pequeños alrededor de la propia célula y ya están transmitiendo información y procesando información y estas funciones con que están relacionadas pues mira se ha se ha visto qué la principal característica de estas células en diferenciación es que tienen umbrales de excitación muy distintos de los de las células maduras y esto hace que reaccionen en condiciones muy distintas eso les dota de una característica única y es que sólo mientras son jóvenes mientras son las células inmaduras y diferenciadas en su proceso de maduración pueden recibir una serie de información y procesarla de una manera muy distinta a cómo ellas mismas las procesarán cuando sean maduras es decir si no te estamos hablando de células que cumplen una función y participan en una serie de funciones distintas mientras son jóvenes que mientras son maduras así por ejemplo cuando son jóvenes participan de una manera determinante en modular la separación de patrones la separación de patrones es una propiedad horizontal de muchas tareas de conducta en las cuales de lo que se trata es de que parecidos o que distintos son dos estímulos y si tú eres capaz de distinguir que son distintos a pesar de que se parezca bueno pues eso que es una función de todo el hipocampo y de todo el giro dentado al tener una población de neuronas dentro de esa estructura que tiene un umbral de excitación muy diferente está separación de patrones se puede hacer de una manera muy perfecta mucho más fina que si no hubiera neurogénesis es decir que en realidad las nuevas neuronas van a participar en multitud de funciones en realidad en todas las funciones que participa el giro del dado y el hipocampo que es donde ellas están no participan tanto en unas funciones concretas son unas tareas conductuales concretas sino en cómo se lleva a cabo esas tareas por ejemplo mediante la separación de patrones vale y estas nuevas neuronas que se están generando son citatoria inhibitorias pues mira es muy peculiar porque cuando están en los estadios más diferenciados siempre se ha dicho que son que él daba ese excitadoras para excitarse a todas como un neurotransmisor excitador para ellos sorprendentemente luego cuando llegan cuando llegan adultas en el proceso final de diferenciación evidentemente ya van cambiando su manera de traducir la información y ya evidentemente pueden recibir información y vitoria y información excitatoria la cuestión es que durante muchos años se ha dicho que las neuronas nuevas tienen tanto de tan alto como grava y que depende de donde hacen la conexión en las neuronas piramidales que reciben la información y inhibitoria o excitatoria en realidad eso es un campo que todavía estaba por definir porque hay evidencias de los dos tipos Valdés y son excluyentes extractoras o inhibidor jazz o tienen las dos y cuál es la tasa de neurogénesis en individuo adulto se generan cada hora cada día cada mes cada cuánto se general están Word están formándose continuamente en raro en adulto se ha determinado que entre el 4 y el 6 por ciento que es una cantidad que puede parecer muy pequeña pero ahora daremos algún dato para que se piense lo importante que es el 4 y el 6 por ciento de todas las de todas las neuronas granulares que hay en el giro dentado de un ratón adulto son nuevas o se han creado recientemente fíjate que eso es importante porque eso quiere decir que si se perdieran las mismas células que se están formando que es plausible que eso suceda quiere decir que en el plazo de menos de un año todas las neuronas granulares del giro dentado del ratón habrán sido reemplazadas por neuronas nacidas en el adulto eso no es exactamente así no sucede exactamente así pero fíjate si él si un simple 5% de media sería importante y en seres humanos esto todavía está por determinar pero parece ser que las cifras pueden ser muy parecidas así es el reemplazamiento las células que se van es que mueren desempeño de funciones migran o no se sabe nada de esas células que si siempre se ha dicho la éxito toxicidad en el hipocampo y especialmente en la capa granular del giro dentado es muy alta y de hecho cuenta que estas neuronas manulares tienen una particularidad y es que son el extremo superior de ese eje que se ha dado en denominar hipocampo hipotálamo hipófisis adrenal es decir está participando en la regulación del estrés eso quiere decir que estas células son muy sensibles a los niveles de grupo corticoides y como es bien sabido los niveles de corticoides en determinadas concentraciones en situaciones de estrés extremo y sobre todo en situaciones de estrés crónico producto muerte neuronal por lo tanto esa muerte neuronal puede ser el origen evolutivo de que ésta por su población de células tenga una tasa de reemplazamiento o sea que no sucede por ejemplo en corteza o en cerebelo o en el tálamo me puedes comentar cuáles son los estímulos que pueden modular esa tasa de neurogénesis esto es muy importante porque como hemos dicho las nuevas neuronas realmente tienen una serie de propiedades especiales pero en realidad participan en cualquier tarea del hipocampo es decir participan en aprendizaje y en memoria pero también en el estado de ánimo que es uno de los de las regiones cerebrales que más activamente participa en ello por eso tiene su tasa de repoblación tiene influencia en el estado de depresión y en la ansiedad por eso es muy importante ver cuáles son los estímulos que tú me preguntas que son los que producen su modulación y uno de ellos sobre todo el más importante es la actividad la actividad física del organismo tanto como la actividad neural en realidad lo que se hace se piensa actualmente en el campo es que está evidentemente la formación de nuevas neuronas en un cerebro adulto es muy costoso energéticamente por esa razón si son importantes y si cumplen una función se podría pensar porque no tener el máximo número posible de neuronas y ya está y entonces los organismos serían muy listos y muy inteligentes lo que sucede es que se ajusta el nivel y la tasa de neurogénesis a la demanda de procesamiento de información en el sentido de que si el organismo va a procesar mucha información se forman más neuronas y si no va a procesar información se deforman menos neuronas tienes una tasa basal muy baja esto que quiere decir que cualquier cosa que tú hagas en la cual tú demandes procesa la información como por ejemplo una alta actividad cognitiva o una alta actividad física que está asociada con la recepción de estímulos espaciales que procesa el hipocampo entonces se acelera la formación de neuronas mientras que si tú eres un sujeto sedentario o un sujeto que está por ejemplo con un niveles de estrés y en donde está en juego tu supervivencia formar nuevas neuronas en el hipocampo probablemente es un lujo que no te puedes permitir entonces se reduce la formación del imán es simplemente se ajusta en función de la de la demanda de procesamiento de información del cerebro que las albergo el estrés inhibe la formación de neuronas pero algún tipo especial de estrés porque el deporte también se puede considerar como un tipo externo a nivel celular y molecular exacto el ejercicio es una especie de estrés pero es un estrés muy suave y lo que conocemos como un estrés adaptativo que es el es precisamente la situación idónea porque es contraria al sedentarismo el sedentarismo o la inactividad cerebral actividad cerebral baja son precisamente la situación en la cual no se demanda nada del cerebro en cuanto se empieza a hacer una actividad sea física o cognitiva demandas una serie de cosas del cerebro y entonces se activan estos procesos adaptativos en los cuales el cerebro paulatinamente se va acostumbrando a esa situación de estrés bajo no solamente no solamente es capaz de enfrentarse con él sino que además sale beneficiado de pero qué pasa si llegamos al estrés extenuante por ejemplo a un ejercicio extenuante o una situación de estrés crónico en la cual el sujeto está en entredicho su supermercado sus las circunstancias normales de su vida y por lo tanto ahí lo que está es produciendo es un efecto deletéreo estamos perdiendo neuronas y las más sensibles de todas las neuronas son las nuevas neuronas las del año génesis por lo tanto hay una gradación es decir pasamos de una situación no deseable que es la de la inactividad a una a una situación de estrés adaptativo muy suave que es la mejor y en el otro extremo por el otro lado tenemos [Música] repetimos otra vez la situación más negativa y es la del estrés crónico y la del estrés agudo y todos los mecanismos de distintos tipos de estrés asociados a la neurogénesis se aplican a la neurogénesis hipocampal todavía o también a los otros tipos de comentadores se aplican a todos especialmente se conocen los detalles de la neurogénesis hipocampal que es la que más se ha estudiado claro por el tipo de funciones conductuales de comportamentales en las que participa como hemos dicho aprendizaje memoria estado de ánimo ahora si quieres podemos pasar al nivel molecular y he visto que os habéis centrado en la molécula y gf1 qué rol tiene esta molécula en la neurogénesis hipocampo adulta si elige f1 es una molécula muy importante un investigador del instituto Cajal Ignacio Torres alemán lleva décadas estudiando el ig1 y está esto es un factor trófico en concreto el trabajo que yo hice en neurogénesis es averiguar cuál es el papel específico de este factor trófico este factor trófico es muy interesante fundamentalmente que se produce en el hígado y cuando se produce una actividad física incrementa su concentración y su expresión porque el hígado a la sangre atraviesa la red hematoencefálica entra en el cerebro y allí tiene sus funciones y allí lo que hace es una labor informativa le dice al cerebro le dice al giro dentado y el hipocampo la actividad física que está teniendo el sujeto y de esa manera ajusta el número de neuronas a ese tipo de actividad como decíamos antes en el campo se piensa que eso es probablemente debido a que se está ajustando por adelantado lo que se supone que es una demanda de procesamiento de información es muy sencillo cuanto más se mueve el sujeto probablemente tiene que procesar mayor información que es justo la tarea del giro dentado y del hipocampo por eso aportar más neuronas y aportar más plasticidad sináptica y plasticidad neural al sistema del giro venta 2 porque se prevé que se va a manejar mucho más información espacial y existen otros factores moleculares o este es el único en este y hay una batería de factores tróficos que participa en la modulación del número de neuronas y de la neurogénesis son todos de la misma cascada unos se modulan a otros en el arriba del todo estaría elige f1 y eso también se vería complementado por el v gf que viene de las de los vasos sanguíneos locales y también el bdnf que éste todo es conocido y que es el que directamente ejerce las funciones tróficas y de supervivencia de estas nuevas neuronas este enlace mecánico el físico del hipocampo lo entiendo perfectamente con 71 pero y la relación mecánica entre actividad mental y neurogénesis existen otros factores identificados funciona fundamentalmente ahí lo que funciona es la actividad del circuito los propios neurotransmisores la actividad del circuito y la actividad sináptica en sí mismas ya producen una estimulación de los del nicho neurogénico por eso es importante comprender que por qué los precursores y los progenitores neurales reciben información y son sensibles al glutamato y al gavá no de la manera informativa no para transportar o transmitir o procesar información sino para estimular su proliferación y la generación de nuevas neuronas es decir la propia actividad se eléctrica del circuito es ya una señal para lo para los precursores pero para las células madre neurales que están iphone es un mundo de esa colonia de nuevas neuronas y estos progenitores neurales contestan exactamente están distribuidos en la capa granular del giro dentado en una zona inferior que llamamos sub granular que es muy pequeña tiene una o dos capas de grosor de células de grosor y está alto en toda la en toda la sub granular distribuido aleatoriamente por todas las capas desde la parte de los harán a la parte central de la parte anterior a la posterior por todas partes así para un aspecto más divulgativo hemos comentado que la parte más beneficiosa de la relación entre estrés y neurogénesis es la media la parte media luego aplicado a nuestra vida diaria la influencia del ejercicio físico que nosotros podemos hacer en la neurogénesis sería un ejercicio moderado entiendo exacto porque se sabe que una de los uno de los problemas del sedentarismo es que es disminuimos la cantidad de neuronas nuevas pero también disminuimos la cantidad de sinapsis que tienen las neuronas que ya están entre otras cosas mientras que un ejercicio moderado o una actividad tanto física como cognitiva incrementa la sinapsis y latin la arborización dendrítica de las neuronas que ya tienes pero además aumenta el número de neuronas nuevas que a su vez una vez que crecen tienen más árbol dendrítica y más sinapsis en el otro extremo pasa exactamente lo contrario vuelve a perder neuronas y las que quedan tienen menos arconte crítico y menos y financia o sea que los ejercicios de perth en sí no son muy beneficiosos a nivel cerebral en nuestras manos en nuestro trabajo experimental hemos demostrado que no y existen evidencias de que en humanos la realización de ejercicio físico mejora tareas de inteligencia memoria etc no hay estrés estudio en humanos y hay muchos hay muchos hay muchos experimentos que han demostrado desde hace muchas décadas que la actividad física es buena para el ser humano se ha visto en pruebas de pruebas cognitivas de todo tipo en cuevas de aprendizaje de memorias de capacidad matemática de acp ejercicios matemáticos capacidad lingüística capacidad de lectura capacidad de memorizar series complejas de números y efectivamente también se han podido hacer con seres humanos pruebas en las cuales lo que se intenta es testar la capacidad de separar patrones como decíamos antes que era una de las funciones específicas de la neurogénesis esto se hace son experimentos muy interesantes en los cuales se le presentan al sujeto fotos de cosas que son muy parecidas por ejemplo mariposas y luego se presenta pero de unas mariposas en concreto o de una playa o de guitarras etcétera y luego se le presentan otras mariposas u otros paisajes u otros instrumentos musicales para que sean de la misma categoría pero no es exactamente lo mismo que ellos han visto no se parecen otros no se parecen toda la persona tiene que distinguir tiene que discernir si realmente eso ya lo ha visto antes o no eso es una típica prueba de separación de patrones aplicada al reconocimiento y a la memorización de objetos concretos pues bien si tú comparas como hacen ejecutan esa tarea sujetos sedentarios versus sujetos activos sujetos con ejercicio lo hacen mucho mejor los ejercitados que el ejemplo nos falta aquí obviamente el elemento de si esa mejora cognitiva de exploración de patrones que en animales sabemos que hacen las nuevas neuronas inducida por ejercicio es en los seres humanos inducida por neurogénesis eso obviamente no lo podemos saber por qué no podemos el cerebro de los de los seres humanos evidente claro no existe ninguna técnica no invasiva que pueda aproximar la neurogénesis en humanos por ello nosotros en el laboratorio una de nuestras líneas es la de descubrir marcadores moleculares no invasivos o bueno tampoco invasivos como por ejemplo algo que se pueda detectar en un análisis de sangre que se correlacionen directamente de manera perfecta con el nivel de neurogénesis en el adulto y de esa manera saber si efectivamente hay una correlación entre ejercicio marcadores que nos indiquen cómo está tu neurogénesis y el y la ejecución cognitiva pero vamos hay otros muchos grupos en el mundo haciendo esto mismo y no creo que a mucho tardar nos dé no podemos disponer de algunos de esos marcadores y la última pregunta que te quería hacer es en qué consiste la greg habilidad de los beneficios cognitivos de la actividad física o actividad cognitiva neurogenes esto es esto es muy importante porque llevamos décadas y décadas acumulando evidencias científicas y mucha literatura acerca de cómo se heredan los efectos negativos del estrés sin embargo no había prácticamente ninguna evidencia es que actualmente a fecha de hoy hay como media docena de artículos no más que que demuestran que también se pueden heredar los efectos positivos en este caso se pueden heredar los efectos positivos del ejercicio nosotros hemos tenido una oportunidad hace dos años ahora de publicar cómo se produce esto efectivamente comparamos cómo era la capacidad cognitiva de ratones que dan todos ellos eran hijos o bien de padres sedentarios o bien de padres ejercitados pero lo más interesante es que ellos los sujetos los hijos eran todos sedentarios es decir los únicos que les lo único que les distinguía era si sus padres habían hecho ejercicio antes de tenerlos es más incluso en una de las líneas experimentales comprobamos si había diferencias entre hermanos unos que habían sido concebidos por los padres antes de hacer ejercicio es decir de sedentario el mismo padre sedentario con sus hermanos menores sus hermanos pequeños que habían sido concebidos después de que el padre te hubiera hecho ejercicio en los dos casos se veía lo mismo los hijos después del ejercicio digámoslo así tenían más capacidad cognitiva que los hijos de los sedentarios además y para cerrar el círculo no solamente eran más listos sino además tenían más neuronas más neurogénesis y tenían el mejor estado los las mitocondrias eso se complementaba con un cambio de expresión de un cambio en el patrón de expresión génica y por supuesto teniendo en cuenta que estamos hablando de ejercicio físico como no podía ser de otra manera había un cambio en la expresión epigenética que está controlando todos esos cambios y estaré de habilidad habéis visto si solamente por vía materna o paterna o determinados tipos de vida de momento lo hemos estudiado solamente de por vía para ti lineal porque por los padres ahora estamos estudiando si eso se llega alcanza efecto a los nietos o sea a la f2 y en cuanto terminemos este estudio probablemente empezaremos y abordaremos el problema de si también las madres lo están haciendo pero de momento no se ha hecho ni nosotros ni nadie vale para explicar esto un poquito mejor al público que no está tan tan metido en teoría lo que le ocurre a un individuo durante su vida no se puede heredar porque la experiencia esa ocurre en línea somática y lo que sería la línea germinal no los proveedores de ser un hombre y los óvulos de una mujer entonces como el ejercicio físico que un ratón hace se traduce en modificaciones epigenéticas en su en sus pruebas hoy de qué tipos de modificación siete genéticas en qué genes se sabe esto sí sí se sabe nosotros hemos contribuido al conocimiento en el campo juntos sobre todo con el grupo de andrew fisher en alemania que lo que lo inició justo un año antes y el truco está en unas moléculas que se ha mantenido erróneas microarrays estos micro hay rehenes responden a casi cualquier cosa que te pasa en la vida responden al estrés responden a la dieta en función de qué dieta tienes unos micro de rené a otros y por supuesto al ejercicio físico estos micro hay rehenes son unos de los responsables de los cambios que se producen en todo el metabolismo y en todo el sujeto incluido el cerebro del sujeto que está haciendo el ejercicio o del sujeto que está sufriendo el estrés pero también entran a través del conducto del epidídimo en el proceso de formación y de maduración de espermatozoides en las paredes del epidídimo están circulando y madurando los espermatozoides hay unas células que por razones obvias se llaman epidídimo citó y que tienen unas vesículas dentro de las cuales se introducen dichos micro erróneas si el sujeto está sufriendo estrés se meten al micro hay redes de estrés está haciendo ejercicio someterán micro hay rehenes relacionados con el ejercicio o con determinados tipos de dietas esos micro erróneas entran dentro del estado de higiene y por lo tanto cuando se produce la fecundación ya está en el nuevo sujeto esos microrredes efectivamente como tú bien dices no se produce una herencia de cambios de mutaciones en el genoma porque no hay mutaciones del genoma pero si hay cambios epigenéticos en la manera en que ese genoma se va a expresar de hecho el grupo de Andrew Fisher descubrió que los microarns que van en los espermatozoides de sujetos con actividad física sobre un ‘clúster’ que se llama 2 1 2 1 3 2 el número no es relevante pero es un cluster muy concreto muy específico eso lo vio en el año 2018 y lo que nosotros publicamos en el 2019 es lo que le faltaba a ese estudio anterior y es si ese cluster micro a rn 2 1 2 1 3 2 es el que está produciendo cambios de expresión génica en el hipocampo del cerebro adulto y efectivamente así pudimos ver toda la batería de genes del hipocampo relacionados con neurogénesis con proliferación con mitocondrias o plasticidad sináptica y también con otros muchos mecanismos metabólicos que responden al control de ese clúster de micro e redes o sea que para cerrar o para complementar un poco la visión que todavía es dicho el sujeto adulto hace un tipo de actividad lo que llamamos estilo de vida life style que es un campo de estudio en neurociencia muy prometedor produce una serie de cambios en tu cuerpo son de tipo epigenético fundamentalmente micro rns algunos de los cuales van a acabar en tus espermatozoides y de esa manera vas a modular pequeños cambios en el cerebro y en el resto del organismo de tudes en mente evidentemente esto no es Lamarquismo porque date cuenta que si el sujeto que recibe estas acciones no hace ese mismo ejercicio o no tiene ese mismo estrés es muy probable que en una dos o como mucho tres generaciones que es lo que se ha visto hasta ahora eso les parezca es decir no es como una mutación que ya la tienes para siempre y que si se acumula tú acabas produciendo una nueva especie y este no es el caso no hablamos de la marxismo hablamos de una serie de cambios muy limitados en el que vale hay una cosa más que me hace falta para entenderlo bien esto es micro áreas que están en el espermatozoide permanecer esos mismos micro de Venegas en el individuo adulto ejército su efecto o son los cambios durante el desarrollo temprano lo que ya determinan la actividad neuronal aplicar en el adulto esto no se sabe en absoluto precisamente en nuestra línea de trabajo ahora mismo se llama ontogenia de los cambios intergeneracional que les induce para la actividad precisamente para saber cuándo se produce porque yo tengo a un sujeto adulto que hace ejercicio tengo unos micro rn us en los espermatozoides y luego técnico esos mismos micro e rehenes presentes no sabemos todavía cuando han hecho efecto pero yo sé que están presentes sus efectos en el cerebro adulto de la descendencia con sus cambios asociados pero yo no sé cuándo han empezado esos cambios yo no sé si es que el organismo es listo cuando llega a adulto sobre los micros erróneas van y hacen algo en la neurogénesis pues ya con un neonato por un en un animal que llega tiene 15 o 20 días de vida en un p 15 ó 20 yo ya puedo caminar detectar diferencias o sea la ontogenia de los cambios no la ha analizado nadie y esa es precisamente una de las líneas de investigación del laboratorio ahora mismo bueno ha sido muy muy interesante gracias por aceptar