Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

13 junio 2016

INMUNIDAD EN EL CANCER

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 21:21

Desde hace unas décadas, la inmunodepresión y fallos de respuesta adecuada al estrés, y el papel de factores emocionales y personales, como la aflicción, depresión y la inhibición/represión de emociones han sido asociados al comienzo y curso de alergias, desórdenes inmunes y cáncer1-4. Algunos autores señalan que el pesimismo, la depresión, indefensión y los acontecimientos vitales estresantes pueden disminuir la inmunocompetencia y como consecuencia incrementar la vulnerabilidad a la enfermedad5.

Los tipos de respuesta inmune que influyen en el cáncer (células NK y de los linfocitos T citotóxicos), están afectados a su vez por variables psicosociales a través de diferentes vías. La primera de estas vías, el HPA (Eje hipotálamo-hipofisario adrenocortical) es activado por la respuesta neuroendocrina y provoca un aumento en los niveles de cortisol que está asociado efectos inmunosupresores6-8. Este eje puede ser activado por la vivencia de acontecimientos estresantes como falta de apoyo social, problemas de separación y pérdida las personas significativas9, así como por depresión y estados melancólicos10, y por sentimientos de ser aplastado por una amenaza y ser incapaz de afrontarla (indefensión, desesperanza).  En este sentido, Borras y col.11 encuentran correlación significativa entre áreas de hechos vitales estresantes (CHVE) y la capacidad de estimulación de los linfocitos. Irwin et al. encuentran una asociación entre estados de depresión aguda y disminución de las NK12.   Diferentes estudios señalan que el tratamiento psicológico puede disminuir los niveles de cortisol y se asocia con una mayor calidad del apoyo social percibido,  menor distress y menor desajuste psicológico13-15.

La segunda vía, el Sistema Nervioso Simpático (SNS) a través de su neurotransmisor,  norepinefrina, puede activar o inhibir la reactividad inmune dependiendo de factores como la magnitud y el tiempo de la activación simpática en relación con la inmunidad, los linfocitos que participan en la respuesta, la edad y factores genéticos del propio organismo. La manipulación del SNS puede ser útil para modular la reactividad inmune, incluyendo quizá la respuesta inmune débil de los antígenos del tumor según indica Madden16. Sin embargo, la manipulación terapéutica será sólo posible cuando se vaya sabiendo más sobre los mecanismos acerca de la activación adecuada del SNS y cómo otros factores, como la edad y los factores genéticos influyen en la capacidad del SNS para modular la inmunidad antitumoral.

Dentro del SNS, es muy significativa la actividad de las células NK (Natural Killer). Ben-Eliyahu demostró que la activación simpática puede influir en la metástasis del tumor mediante la modulación de la actividad NK17. Se ha comprobado que reducciones significativas del humor negativo, la expresión de emociones y la utilización de un estilo de afrontamiento activo correlacionaban con un aumento significativo en el porcentaje de dichas células NK18, y así mismo, descensos en ansiedad y depresión y aumentos en el sentimiento de ira mostraron mayor incremento de la actividad NK19.

Los estresores también influyen de forma diferencial en el sistema inmune y la actividad NK, dependiendo del sujeto que experimenta el estimulo, de su naturaleza (intensidad, duración y percepción) y el parámetro inmune que se examine. Así, las respuestas de estrés agudo suelen aumentar la respuesta del sistema inmune, mientras que el estrés crónico está la mayor parte de las veces asociado con función inmuno-supresora.  Cohen et al. encontraron que, aunque no había correlación entre el nivel de estrés y la inmunidad en sujetos con unos reactores altamente inmunes, sujetos con bajo nivel de células NK eran más proclives a experimentar una infección durante periodos de alto estrés que con bajo estrés20.

El diagnóstico de enfermedades frecuentemente va acompañado de cambios psicológicos del enfermo y del entorno psicosocial inmediato, y dependiendo de la naturaleza del individuo, puede recibirlo con desesperación y sensación de pérdida del control de sus destino21-23. La reducción del distrés con intervenciones como la relajación puede favorecer algunos aspectos de la función inmune llegando a ser unpredictor significativo del porcentaje de linfocitos T Helper24.

Muchas son las observaciones que hacen pensar que los factores psicológicos son capaces de influir en el sistema inmunológico, fortaleciéndolo o debilitándolo, y que la vulnerabilidad de un organismo es en parte aprendida y puede por tanto modificarse a través de intervenciones psicosociales25-28, como ya está bien demostrado en otros tipos de alteraciones fisiológicas, como la presión arterial, el ritmo cardíaco, asma y afecciones gastrointestinales entre otras 29 -32.

La intervención psicosocial ya se ha realizado en numerosos centros a través de distintas técnicas como la Meditación33, o genéricamente Relajación, incluyendo la “Visualización creativa”34-36, “Biofeedback 37-40, “Psicoterapia autógena”21, Hipnosis y Autohipnosis 41-43, o la inducción regular a la respuesta de relajación descrita por Benson. Todas ellas atribuyen el aumento de la capacidad inmunológica a modificaciones funcionales del Sistema Nervioso Central. En este sentido, hay una serie de antecedentes e investigaciones, que apoyan la línea de trabajo que admite la posibilidad de una verdadera terapia psicológica del cáncer, utilizando la denominada acción sanadora del organismo, o llamado efecto placebo, que potencia al máximo las terapias biomédicas, actuando sinérgicamente con ellas23,44.

La inducción de estados alterados de conciencia por procedimientos psicológicos de concentración o meditación se acompañan de cambios fisiológicos generales, contrarios a las bien conocidas alteraciones fisiológicas del estrés3,45. Así, los fenómenos más habitualmente descritos durante el estado de relajación son: disminución del tono muscular, respiración más lenta, profunda y rítmica, enlentecimiento y mayor regularidad del ritmo cardíaco, aumento de la resistencia epitelial galvánica y disminución del número de respuestas espontáneas no específicas. El ECC muestra aumento de la coherencia interhemisférica, con mayor difusión y persistencia del ritmo alfa, el consumo de oxígeno y eliminación de CO2 disminuye, así como la diferencia en CO2 entre la sangre arterial y la venosa. Aumenta la secreción de Inmunoglobulina A (IgA) en saliva. Hay ligera disminución de ACTH, Cortisol, Tirotropina (TSH) y Prolactina y muy marcado aumento de secreción Arginina Vasopresina28, por lo que la medida de estos parámetros puede proporcionar información sobre el estado de relajación conseguido en los pacientes.

Los sistemas Nervioso, Endocrino e Inmune están interconectados a través de numerosos circuitos de retroalimentación. Los pacientes con cáncer necesitan ayuda para afrontar la complicación más frecuente de la enfermedad: la depresión e indefensión que además repercute en su integridad física, en su resistencia inmunológica y en su capacidad de supervivencia46. La desesperanza y/o una incapacidad para expresar las emociones, son características que pueden resultar como precursores del cáncer47,48.

Diversos estudios retrospectivos muestran que mujeres con cáncer de mama presentan mayor racionalidad, mayor control emocional y menor expresividad de los afectos que personas sanas49. De la misma manera, en un grupo de 61 mujeres (30-82 años) que fueron evaluadas psicológicamente nada más conocer su diagnóstico de cáncer de pecho y cuatro meses después, se comprobó que elpredictor de estrés más consistente y, en menor medida, de la calidad de vida, era el afrontamiento evitativo. De modo que las mujeres que mostraban este estilo de comportamiento eran las que más distrés mostraban50. Los resultados encajaban con las investigaciones previas, y sugieren una manera de identificar a las mujeres que tienen más riesgo de padecer especiales dificultades ante el diagnóstico de cáncer.

Las intervenciones psicosociales para los pacientes con cáncer son esfuerzos sistemáticos aplicados a influir en el comportamiento de afrontamiento a la enfermedad a través de métodos educacionales o psicoterapéuticos. En general y de manera amplia las metas son incrementar la moral y la autoestima y habilidad de afrontamiento, mientras, simultáneamente, decrece el distrés o malestar. Las intervenciones también buscan aumentar el sentimiento de control personal durante la lucha con la enfermedad y brindar una ayuda para una mejor resolución de los problemas prácticos que van apareciendo51-53.

Genes-ambiente: polimorfismos genéticos, acontecimientos vitales y  reaccion frente al estrés y la producción de enfermedad

Todos los modelos etiopatogénicos de las enfermedades complejas pasan por asumir que existe una interacción entre factores genéticos y ambientales. Hay muchos estudios con gemelos y familias que han tratado de cuantificar la influencia relativa de la herencia y del ambiente en el origen de un determinado rasgo o trastorno. Kendler et al. analizan en 7.500 gemelos la importancia del grado de neuroticismo y de los acontecimientos vitales en la predicción de la depresión54. Sin embargo, hasta el momento la mayoría de las investigaciones en genética molecular suele ir separadas de la investigación de los factores ambientales.   Una notable excepción es el trabajo publicado porCaspi y cols. en el 2003, en los que estudia 847 niños55. El 17% de los sujetos cumplían criterios de haber sufrido un episodio de depresión mayor en el último año. Los investigadores diferenciaron la muestra según el genotipo en el gen que codifica el transportador de la serotonina HTT, en concreto en la región promotora 5-HTTLPR: los homocigotos “ss”, los heterocigotos “sl”, y los homocigotos “ll”. Existe abundante literatura sobre esta variación alélica en el transportador de serotonina y su relación con el neuroticismo y la resistencia y vulnerabilidad al estrés, siendo los sujetos con la variante “s” los que presentan una mayor vulnerabilidad56. También midieron los acontecimientos vitales que ocurrieron en ese periodo, utilizando un calendario de acontecimientos vitales de forma prospectiva desde los 21 hasta los 26 años y dividiendo la muestra según el número de acontecimientos vitales (de 1-4). Los investigadores no encontraron una relación directa entre los polimorfismos en el 5-HTTLPR y la depresión.  Sin embargo, sí existía una relación muy clara cuando incorporaban el haber tenido algún acontecimiento vital estresante. Los sujetos con genotipo “ss” que habían sufrido acontecimientos vitales estresantes tenían mucha más probabilidad de sufrir una depresión mayor que aquellos que tenían el alelo “l”.

Aunque el número de genes y polimorfismos que pueden estar implicados en la vulnerabilidad y resistencia al estrés-depresión es muy amplio vamos a centrarnos en aquellos que pueden estar más directamente implicados en la depresión y la respuesta al estrés: 1.Serotonina-noradrenalina. Además de los genes implicados en la actividad serotoninérgica (HTT, 5-HT1, 5HT2), aquellos genes asociados con el sistema noradrenérgico (beta1, beta2, beta3, alfa1, alfa2) tienen un papel fundamental en los mecanismos de la ansiedad, como se demuestra tanto en modelos animales como en el mecanismo de acción de los fármacos ansiolíticos57 2. Eje Hipotálamo-Hipofisario-Adrenal. Los mecanismos esenciales de la respuesta al estrés descansan en el eje Hipotálamo-Hipofisario-Adrenal. Recientemente se ha encontrado una relación entre polimorfismos en los receptores para glucocorticoides y la respuesta al estrés en 112 sujetos sanos, los sujetos portadores del alelo 386S (del gen del receptor) mostraron una elevación en la respuesta al cortisol58.

Este estudio tiene como objetivo evaluar la influencia de los factores psicosociales en la evolución del cáncer de mama y su manipulación a través de una intervención psicológica para modificar aquellos factores que inciden negativamente en el estado inmunológico de la mujer.  Asimismo, nos planteamos incluir el estudio de los polimorfismos genéticos (en el gen que codifica el transportador de la serotonina y en otros genes relacionados con la vulnerabilidad al estrés)  asociados al estrés y la depresión como coadyuvantes en la respuesta evolutiva de la enfermedad (cáncer de mama) y su tratamiento modificados por factores de personalidad y afrontamiento al estrés.

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