FIRMAS MUTACIONALES SOBRE LAS CAUSAS DEL CÁNCER
La principal causa del cáncer son los cambios en el ADN de nuestras células que vamos acumulando a lo largo de nuestra vida, y no tanto, los que hemos heredado de nuestros padres. Identificar las causas de estos cambios o mutaciones es un reto muy difícil porque hay muchos procesos que pueden dar lugar a un mismo cambio en la secuencia del ADN. 
Un mutágeno es un agente químico o físico, como las radiaciones ionizantes, que promueve los errores en la replicación del ADN. La exposición a un mutágeno puede producir mutaciones en el ADN que causan o contribuyen a enfermedades como el cáncer.
Cuando un agente mutagénico como la luz UV o el humo del tabaco provoca mutaciones en el ADN, el tipo de mutaciones que se generan son específicas. El análisis de las mutaciones presentes en los genomas tumorales permite identificar qué procesos han introducido estas mutaciones, y es lo que se denomina firmas mutacionales.
En biología, un mutágeno (latín, «origen del cambio») es un agente físico, químico o biológico que altera o cambia la información genética (usualmente ADN) de un organismo y ello incrementa la frecuencia de mutaciones por encima del nivel natural. Cuando numerosas mutaciones causan el cáncer adquieren la denominación de carcinógenos. No todas las mutaciones son causadas por mutágenos. Hay «mutaciones espontáneas», llamadas así debido a errores en la, replicación, reparación y la recombinación del ADN.
Hay que destacar que, gracias a las mutaciones, actualmente existe gran biodiversidad. Si no fuera por las variaciones que producen las alteraciones en el ADN, no habría variabilidad fenotípica, ni adaptación a los cambios ambientales. Por lo tanto, las mutaciones tienen su parte positiva, ya que todo proceso biológico tiene sus ventajas e inconvenientes. Aunque también hay que decir que el cáncer es considerado como el producto final de uno o más fenómenos de mutación. 
Mutágenos químicos: son compuestos químicos capaces de alterar las estructuras del ADN de forma brusca, como por ejemplo el ácido nitroso (agente desaminizante), brominas y algunos de sus compuestos.
Mutágenos físicos: son radiaciones que pueden alterar la secuencia y estructura del ADN. Son ejemplos la radiación ultravioleta que origina dímeros de pirimidina (generalmente de timina), y la radiación gamma y la alfa que son ionizantes. También se consideran agentes físicos los ultrasonidos, con 400.000 vibraciones por segundo, que han inducido mutaciones en Drosophila y en algunas plantas superiores, y centrifugación, que también producen variaciones cromosómicas estructurales.
Mutágenos biológicos: son aquellos organismos “vivos” que pueden alterar las secuencias del material genético de su hospedador; como por ejemplo; virus, bacterias y hongos. Son ejemplo los transposones (fragmentos autónomos de ADN).
Factores que no son agentes mutágenos pero que determinan si una mutación tendrá lugar o no:temperatura, presión de oxígeno, envejecimiento.
Mutágenos que resultan de sustancias no carcinógenas metabolizadas, por ejemplo, el benzopireno es la sustancia resultante del metabolismo del hígado.
Agentes Mutágenos, 
Tras analizar más de 12.000 tumores un consorcio científico británico identifica 58 nuevas firmas mutacionales.
Un amplio análisis del genoma del cáncer revela nuevas alteraciones mutacionales raras.
Un estudio a gran escala del genoma completo de más de 12.200 tumores ha conseguido duplicar el número de firmas mutacionales extraídas hasta el momento, con la identificación de 58 nuevas firmas, hallazgo que puede permitir avanzar en la extensión de los tratamientos y diagnósticos personalizados del cáncer.
El grupo de investigación de Andrea Degasperi y Serena Nik Zainal, de la Universidad de Cambridge, ha realizado el estudio más amplio llevado hasta la fecha. Las firmas mutacionales se definieron por primera vez en el año 2013, identificándose 20 firmas presentes en los principales tipos de cáncer. El estudio que hoy publica la revista Science eleva el número de firmas mutaciones a más de 120, incluyendo algunas firmas raras específicas de tumores.
Este estudio ha servido para comprobar que algunas de estas firmas mutacionales son muy frecuentes y están presentes en la mayoría de los tumores estudiados, como las asociadas a la edad, mientras que otras son muy poco frecuentes, según explica Xosé Antón Suárez Puente, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo y cuyo grupo de investigación participó en el primer trabajo de identificación de firmas mutacionales.
Para el estudio ahora publicado en Science se ha analizado el genoma completo de 12.222 tumores de pacientes reclutados en los Centros de Medicina Genómica del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido como parte del proyecto Genomic England, que incluye la secuenciación de 100.000 genomas completos de distintos tipos de enfermedades.
Al comparar sus resultados con los de dos conjuntos de datos WGS de cáncer de acceso abierto más pequeños, el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer y la Fundación Médica Hartwig, el análisis de Degasperi y su grupo consiguió involucrar más de 18.000 cánceres WGS en total.
Si bien los hallazgos confirmaron muchas firmas mutacionales informadas anteriormente, el análisis identificó variedades previamente desconocidas y más raras, agregando 40 firmas de sustitución de base única y 18 de base doble a la colección actual de firmas mutacionales. “
El estudio muestra que para cada tipo de tumor, los cánceres pueden tener un número limitado de firmas mutacionales comunes y varias firmas más raras, que ocurren con baja frecuencia en la población, hallazgo que el catedrático de la Universidad de Oviedo también destaca como relevante, al permitir identificar tumores cuya causa y posible respuesta al tratamiento es diferente.
El conjunto de datos recabados en el estudio también proporciona pistas sobre las causas subyacentes del cáncer, como la edad, la exposición ambiental al humo del tabaco o la luz ultravioleta, así como el mal funcionamiento de los mecanismos de reparación celular.
El genoma del cáncer muestra a menudo una amalgama distorsionada de miles de mutaciones genéticas.
Las células del organismo contienen mutaciones somáticas, no obstante, sólo aquellas que adquieren un potencial maligno conducen al desarrollo del cáncer. Gracias a los avances en la secuenciación masiva, hoy en día se pueden detectar toda clase de mutaciones presentes en el genoma tumoral, que incluyen sustituciones, inserciones y deleciones, reordenamientos cromosómicos y variación en el número de copias.
El enfoque tradicional ha estado basado en las mutaciones de los genes driver, es decir, de los conductores, y que promueven el proceso neoplásico. Sin embargo, en los últimos años se está ampliando la mirada hacia las firmas mutacionales, “que lo que hacen es situar las mutaciones en un contexto y ofrecer información sobre los mecanismos por los que se introducen las mutaciones”, explica Xose Suárez Puente.
Así, los enfoques modernos de secuenciación del genoma completo (WGS) permiten realizar análisis completos, revelando combinaciones características de mutaciones que han contribuido a un cáncer en particular. Estos patrones, que son las firmas mutacionales, pueden describir los procesos que llevaron al desarrollo del tumor.
Y estos mecanismos están asociados a los factores mencionados como la edad, el humo del tabaco o la radiación ultravioleta, así como a fallos en los mecanismos de reparación del daño celular.
Este estudio ha permitido observar que la firma mutacional asociada a la edad es común a todos los tumores y que la relacionada con la exposición al humo del tabaco, por ejemplo, está más presente en los tumores de pulmón, esófago, cabeza y cuello.
Entre las firmas menos frecuentes pero cuya aparición resulta llamativa se incluye una asociada al ácido aristolóquico, un compuesto químico presente en muchas plantas usadas en la medicina tradicional asiática y utilizado en compuestos para tratar enfermedades como artritis, gota e inflamación, no aprobados por la FDA, y que se asocia a daño renal y cáncer de las vías urinarias superiores y de vejiga. En el estudio se han identificado tres con una firma mutacional concreta asociada a este compuesto y aunque ninguno refiere haberlo tomado los tres pacientes son de un origen étnico que sugiere este compuesto como la principal causa de las mutaciones que aparecen en los tumores que portan.
“Lo que nos permiten estas secuencias es determinar en un tumor concreto, por ejemplo, de cáncer de mama que puede tener 4.000 o 5.000 mutaciones, cuántas están relacionadas con la edad, cuántas con susceptibilidad genética, cuantas por errores en la reparación del ADN y cuántas como efecto secundario asociado a la quimioterapia, por ejemplo”, explica Xose Suárez Puente.
Otra aplicación relevante de este trabajo es observar como algunas firmas mutacionales son muy específicas de un tejido. “El hecho de trabajar con un número de tumores tan amplio les ha permitido analizar los tumores por tipo de tejido sin perder poder estadístico, algo que no se había podido hacer en anteriores estudios”, explica el catedrático de la Universidad de Oviedo.
Esta herramienta puede ser útil para la clasificación de tumores de origen desconocido, ya que entre el 2 y 5% de los tumores diagnosticados se corresponden a metástasis de un tumor primario que cuyo tejido de origen se desconoce. Los responsables de la investigación se han encontrado en ocasiones con algunos tumores con una firma extraña para el tipo de tejido del que se trataba, lo que permite una clasificación más precisa de este tipo de casos que pueden mejorar su diagnóstico y permitir el acceso a un tratamiento más preciso.
Este tipo de avances son de gran utilidad para el empleo de la secuenciación de genomas tumorales en la medicina personalizada.
Autores
Andrea Degasperi y Serena Nik Zainal, de la Universidad de Cambridge, Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer y la Fundación Médica Hartwig,
Xosé Antón Suárez Puente, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo
Covadonga Díaz. Oviedo
Jue, 21/04/2022 – 20:13