El blog del Dr. Enrique Rubio

Autor: Enrique Rubio (Página 88 de 142)

ENRIQUE RUBIO GARCIA
Jefe del Servicio de Neurocirugía Valle de Hebron
Profesor Titular de Neurocirugía
Academico de España, Portugal, European Society of Neurosurgery, Word Federation of Neurosurgery.
Investigador del I Carlos III
Veintidós tesis doctorales dirigidas
250 trabajos publicados
Presidente de la academia de Neurocirugía de Barcelona
Academico de Cadiz y Jerez de la Frontera
Acadenico de Honor de Andalucia y Cataluña
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Alzheimer y Robert Moir

Alzheimer y Robert Moir

Dr. Moir completed his Ph.D. at the University of Melbourne in Australia under the mentorship of Prof Colin Masters, one of the founders of the modern field of Alzheimer’s disease (AD) research. Dr. Moir immigrated to the US in 1994 and joined the Genetics and Aging Research Unit (GARU) shortly after the group’s formation. Dr. Moir now heads his own research lab within GARU and has been a faculty member of Harvard Medical School and Massachusetts General Hospital since 1998. Dr. Moir’s research focus is the Cure Alzheimer’s Fund Distribution Form interaction of biomolecules involved in AD pathology. His more notable contributions include the first paper to identify the low density lipoprotein receptor-related protein as the cell surface receptor for the APP (the catabolic product of which is Aβ, the primary neurotoxic agent in AD), the first to demonstrate the efficacy of clioquinol in dissolving β-amyloid aggregates, the characterization of Aβ’s role in the formation of supranuclear cataracts in the lens of AD patients, and possible abnormalities in circulating Aβ autoantibodies in AD patients. In addition to Dr. Moir’s research into AD, his work also encompassed studies of other aspects of diabetes and cataracts. Dr. Moir’s most recent studies have identified the normal biological function of Aβ and of the insoluble β-amyloid deposits the peptide can generate- that of an antimicrobial peptide of the innate immune system that traps and kills pathogens invading the brain. This novel discovery suggests AD may be an inappropriate response to a real or falsely perceived infection in the brain. This finding may also shed light on the pathological mechanisms associated with other major amyloid-associated diseases, including diabetes and arteriolosclerosis.

Cuando murió en las primeras horas del viernes de glioblastoma a los 58 años, Moir, profesor asistente de neurología en el Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard, dejó un legado de ciencia brillante: su idea de que
El Alzheimer tiene algo que ver con los microbios en el cerebro, que las placas amiloides se forman en respuesta defensiva a esos patógenos, y algo además de eliminar el amiloide es probablemente nuestra mejor opción para prevenir o tratar el Alzheimer.
Antes que Moir tuviera esta idea otros científicos tuvieron el mismo presentimiento, pero Moir más fuerte que ellos
Habían sido criticado por querer estudiar algo (un origen microbiano para el Alzheimer) que no había sido probado; esto no suponían descubrir nuevos conocimientos. También se burlaron de el porque era un simple profesor asistente, en los tiempos que vivimos el academicismo está por encima de la sabiduría, el rango sigue siendo un mérito para decidir. Una revista importante casi publicó un artículo clave suyo, pero retrocedió cuando sus expertos en Alzheimer (léase: defensores de la ortodoxia de Alzheimer) lo criticaron.
Moir empezó la investigación de la enfermedad de Alzheimer desafiando las teoría existentes en la que se afirmaba la preponderancia de amiloide en la enfermedad
En 2016 se público que el amiloide es parte de una respuesta inmune a los microbios cerebrales, y se le consideró uno de los cinco principales descubrimientos en neurología ese año.
«No debería haber sido tan difícil para él obtener el apoyo y el reconocimiento que se merece», me dijo la esposa de Moir, Julie Alperen, poco antes de su muerte.
Tal vez fue su humilde pasado lo que le dio a Moir el coraje de seguir la ciencia y no la multitud, malditas las consecuencias de su carrera. Creció en una granja en el medio de la nada en el oeste de Australia y no aprendió a leer ni escribir hasta que tenía 12 años. La educación sólo le sirvió para saber que estaba solo y tenía que responder a los eventos . Su cerebro estaba por encima de la circunstancias, su educación fue tan dura por cuestionar la ortodoxia, que el esfuerzo por descubrir de Alzheimer fue soportable
«Rob siempre fue un investigador obstinado, es decir, como un perro con huesos», me contó Colin Masters, el distinguido investigador de Alzheimer en la Universidad de Melbourne que entrenó a Moir, para la historia de 2018. «Nunca se da por vencido y nunca ha sido uno que siga la línea estándar». Su mentor, Rudolph Tanzi, general de Massachusetts, lo llamó «el pensador más innovador que he conocido en cualquier campo».
Cuando le pregunté a Moir de dónde sacó su racha contra el establecimiento, mencionó que tomó un curso de microbiología del futuro premio Nobel Barry Marshall, quien desafió la ortodoxia durante años argumentando que una infección bacteriana (H. pylori) causa úlceras. «Todos pensaban que estaba loco», recordó Moir el año pasado. «Estaba loco, pero también tenía razón».

Aunque Moir era conocido por la hipótesis microbiana de la enfermedad de Alzheimer,e hizo un estudio en 2005 que identificó anticuerpos naturales contra el fragmento de proteína beta-amiloide que define el Alzheimer; se fabricó un anticuerpo similar en el laboratorio, el aducanumab, podría convertirse en el primer fármaco anti-amiloide de Alzheimer exitoso. Y aunque el consenso de los investigadores de Alzheimer es que una proteína llamada apoE actúa eliminando el amiloide o no lo hace, Moir creía que las semillas de apoE amiloide.
«Fue la primera persona en sugerir eso», dijo Tanzi. «Te garantizo que esa idea será redescubierta» e inspirará los tratamientos para el Alzheimer.
Moir recibió de la agencia NIH. $ 3.2 millones en 2019 para apoyar la investigación en ratones y en neuronas humanas que crecen en placas de laboratorio («Alzheimer en un plato») que examinan si el herpes u otros virus en el cerebro pueden exacerbar la acumulación de amiloide y tau, una muerte neuronal fragmento de proteína que también se encuentra en el cerebro de Alzheimer.
Su laboratorio ha seguido funcionando durante su enfermedad y la investigación será completada por sus alumnos, supervisados por Tanzi.
Es curioso que se permite la historia y perdemos nuestra referencia. Tengo muchas dudas de que la educación sirva siempre, a no lo hace y una pléyade de insolventes imponen su criterio.
Pero no hay problemas, seguir es el camino. Lo único importante es el tesón

Sharon Begley
Escritor Senior, Ciencia y Descubrimiento
Sharon cubre la ciencia y el descubrimiento.
sharon.begley@statnews.com
@sxbegle

RESISTENCIA A LOS MICROBIOS

RESISTENCIA A LOS MICROBIOS

La resistencia a los antimicrobianos (o farmacorresistencia) se produce cuando los microorganismos, sean bacterias, virus, hongos o parásitos, sufren cambios que hacen que los medicamentos utilizados para curar las infecciones dejen de ser eficaces.

La atención a la resistencia a los antimicrobianos (AMR) ha movilizado a los gobiernos y agencias de todo el mundo.

En los últimos diez años se han promovido un flujo constante de informes, planes de acción, declaraciones, iniciativas y resoluciones sobre lo que debe hacerse.
El acceso inadecuado a los antimicrobianos y la RAM son amenazas formidables para la salud humana y animal. La reunión anual del Foro Económico Mundial en Davos (del 21 al 25 de enero) elevará nuevamente el perfil de AMR, pero ¿se ha traducido esta defensa global en acción global? En una palabra, no. O sea que estamos ante un problema de dinero en la historia nos dice que está problema se soluciona muy bien . Nadie quiere perder dinero y todos quieren ganarlo, cero horas un problema de salud, si no se tiene salud el dinero sirve para poco.
De forma pues que tenemos que aprender a matar microbios de otra forma. De hecho las vacunas son una herramienta maravillosa.
¿qué podemos hacer para mezclar vacunas y antibióticos y antimicrobianos o llegar a una prevención acertada?
El 17 de enero, la OMS publicó dos informes sobre sus tuberías antibacterianas clínicas y preclínicas. De 52 antibióticos en la cartera clínica , 32 se dirigen a los patógenos prioritarios de la OMS, pero la mayoría tiene pocos beneficios en comparación con los antibióticos existentes. Solo dos de estos agentes son activos contra bacterias Gram negativas difíciles de tratar, como Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli . Debido a la financiación pública y filantrópica de pequeñas empresas de biotecnología y nuevas empresas, la tubería preclínica se muestra más prometedor, con 252 agentes activos contra los patógenos prioritarios de la OMS. Dos de baile
Se necesitan grandes compañías farmacéuticas para llevar los descubrimientos al desarrollo clínico, y la inversión para la investigación y el desarrollo de antibióticos, antivirales, antiparasitarios, antifúngicos y vacunas en las últimas etapas ha disminuido drásticamente . El año pasado, dos compañías de biotecnología ya se declararon en quiebra , y grandes compañías farmacéuticas (como Novartis) están saliendo del campo. La creciente dependencia de solo un puñado de compañías significa que la línea de antibióticos es frágil.
Se han tomado muy pocas medidas para abordar la falla del mercado en el desarrollo de antibióticos. 2020 marca el 30 aniversario de Davos, y el Foro Económico Mundial lanzará un nuevo manifiesto para marcar la ocasión. Un principio es que: “Una empresa es más que una unidad económica que genera riqueza. Cumple las aspiraciones humanas y sociales como parte del sistema social más amplio ”. Sin embargo, esta visión ha fallado en AMR.
Las compañías farmacéuticas han abandonado el mercado debido a la falta de rentabilidad financiera y al rápido desarrollo de resistencia a los nuevos medicamentos, a pesar de la importancia de los antibióticos para preservar la salud humana. Las infecciones afectan desproporcionadamente a los pobres y generalmente se curan con un solo tratamiento, lo que limita su atractivo para la inversión. La industria y los gobiernos deben trabajar urgentemente juntos en soluciones sostenibles para mejorar el entorno comercial. De lo contrario, la inversión privada seguirá disminuyendo.
El acceso a los antimicrobianos sigue siendo un desafío importante, especialmente en los países de bajos y medianos ingresos (LMIC). De acuerdo con la Access to Medicine Foundation, los antibióticos no se ponen a disposición en los LMIC a través de registros o estrategias de suministro: solo tres de los 13 antibióticos patentados en su análisis se registran para el registro de ventas en más de diez de los 102 países donde hay mejor acceso se necesita con urgencia; y las compañías están suministrando solo 14 de 30 antibióticos más antiguos, pero aún útiles, a países de bajos ingresos.
Los esfuerzos de administración de antimicrobianos y la mejora del acceso a los diagnósticos son vitales para evitar la crisis antimicrobiana, al igual que la mejora de la higiene y la implementación del control de prevención de infecciones en los centros de salud, lo que reduciría la transmisión de patógenos. También sería útil transformar las prácticas agrícolas para reducir el uso de antibióticos.
Se debe prestar más atención al papel de las vacunas bacterianas para prevenir infecciones y, por lo tanto, prevenir el desarrollo de resistencia, incluido el argumento de inversión para tales vacunas.
Los próximos pasos deben incluir la acción conjunta de los sectores de la salud humana y animal. Sin embargo, no será fácil: el resultado final para la salud humana es salvar vidas y garantizar el acceso a vacunas y antimicrobianos, mientras que para el sector agrícola está salvando vidas de animales en línea con los objetivos de sostenibilidad planetaria y bienestar animal, al tiempo que se obtiene un beneficio mediante el uso del enfoque menos costoso, que en algunos casos ha aumentado el uso de antibióticos.
Abordar la resistencia a los antimicrobianos es un tema complejo. El tripartito formal de la OMS, la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación y la Organización Mundial de Sanidad Animal debe desempeñar un papel importante en la identificación y promoción de la implementación de estrategias factibles para abordar la RAM, lo que eventualmente conducirá a un mecanismo de gobernanza global mediante el cual las intervenciones basadas en evidencia que son factibles y aceptables pueden ser consagrados.
Una idea discutida es un tratado global legalmente vinculante similar al Convenio Marco para el Control del Tabaco. Sin un mecanismo global global, con el cual los países se comprometen, los esfuerzos para frenar la evolución de la resistencia a los antimicrobianos continuarán siendo poco sistemáticos y no alcanzarán la escala y la urgencia que exige este desafío global.

EL MOVIMIENTO Y LA MEZCLA EN LA EVOLUCIÓN DEL HOMO

EL MOVIMIENTO Y LA MEZCLA EN LA EVOLUCIÓN DEL HOMO

El ‘Homo sapiens’ surgió de cuatro linajes ancestrales

La evolución del homínido no se hizo de manera lineal y fue el movimiento y la mezcla lo que le hizo evolucionar

El presente trabajo depende de la secuenciación de genomas de cuatro niños que vivieron en África hace 8.000 y 3.000 años ha demostrado la procedencia del ser humano moderno en África. La procedencia del ser humano es muy discutida desde hace muchos siglos.

Cuando el hombre se enfrenta con lo desconocido puede hacerlo de tres formas, y lo hace en virtud de su preparación y su capacidad
1.- Los muy capaces y muy preparados no tienen problemas, todo lo saben y tienen solución para todo
2.- Los incapaces e ignorantes no tienen solución para nada y por tanto tampoco tienen problemas
3.-Los intermedios, que tiene una discreta preparación y una discreta inquietud, estos no solucionan nada y están siempre inquietos. Pero de ello puede salir la verdad o al menos una discreta verdad

De forma que un tema tan complejo como es la evolución de los homínidos, tiene todos los números para que tenga múltiples opiniones y posiblemente ninguna de ellas es verdadera. Pero no se puede prescindir de su búsqueda, hay que continuar porque nuestro futuro depende de un hallazgo acertado de que todo aquello que nos hace dudar.

Desde que el hombre aprendió a escribir, son múltiples los mensajes y opiniones que tenemos sobre la evolución del homínido. Somos capaces de acertar los comienzos,, pero cuando nos adentramos en la búsqueda, añadimos un porcentaje de ficción y esto siempre desvirtua los resultados.
De forma que nadie se llame a engaño, pero la descripción de la evolución, lleva siempre un marcado contenido de mentiras, pero también tiene un contenido de verdades. Pero no queda otro remedio hay que seguir buscando las lentejas comestibles y para ello tenemos que escuchar todas las opiniones pero no creerlas todas,

Nuestras raíces africanas tienen muchas ramas e interacciones.
La morfología los restos humanos con frecuencia es insuficiente para llegar a conclusiones, sin embargo el estudio del ADN a veces muy difícil por sus condiciones y escasez es marcadamente más útil para este estudió y haremos un intento de descifrar algunos de ellos

Un equipo internacional dirigido por científicos de la Facultad de Medicina de Harvard (EE. UU.) y con participación española (Instituto de Biología Evolutiva y la Universidad Pompeu Fabra), ha producido las primeras secuencias de ADN humano antiguo de todo el genoma de África occidental y central y confirma que el origen del ser humano moderno se produjo a partir de cuatro poblaciones africanas diferentes que vivieron separadas hace entre 300.000 y 200.000 años.

Este hallazgo refuerza el nuevo argumento formulado por arqueólogos y genetistas acerca de que los orígenes humanos en África podían haber involucrado a poblaciones muy divergentes y geográficamente separadas. El argumento de la mezcla, sobre todo cuando el homo fue evolucionando, es de lo más lógico y creíble.
Los análisis del ADN de los niños del centro-oeste de África, cuyos restos proceden de un lugar rocoso llamado Shum Laka, en una zona de pastizales de Camerún, indican que al MENOS TRES linajes humanos principales, ancestros de los cazadores-recolectores de África central de hoy en día, los cazadores-recolectores del sur de África o los humanos actuales, empezaron a diferenciarse genéticamente entre sí hace unos 200.000 años.

“David Reich de la Facultad de Medicina de Harvard comenta que el análisis que ellos hacen, muestra la existencia de al menos cuatro grandes linajes humanos profundos que contribuyeron a las poblaciones actuales, y que divergieron entre sí hace unos 250.000 y 200.000 años”, comenta

UNA CUARTA población humana, que se le ha llamado linaje fantasma, previamente desconocida, también emergió en ese lapso de tiempo y dejó una pequeña marca genética en los africanos occidentales y orientales modernos, según reza en el estudio que recoge la revista Nature. Dicho linaje ancestral poseía una pequeña cantidad de ADN de poblaciones de homínidos que se habían originado antes del surgimiento de la especie humana, lo que indica que eran posiblemente neandertales. Por el momento, indica la existencia de un linaje de humanos arcaicos que aún no se han identificado.

Se trata de un «linaje fantasma», -un grupo para el que no tenemos evidencia física-, que no parece haber persistido hasta el presente como una población distinta.
Los investigadores intentaron obtener ADN de 18 esqueletos diferentes pero solo tuvieron éxito con cuatro: un niño pequeño y un adolescente de una sola tumba de 8.000 años de edad, y las tumbas vecinas de dos niños de hace aproximadamente 3.000 años. La última fecha es más o menos similar a la del inicio de la expansión bantú, lo que sugiere que estos esqueletos podrían revelarnos muchos detalles sobre su origen.
El genoma mitocondrial, que se hereda de la madre de un individuo, no fue especialmente esclarecedor, ya que coincide con las variantes que se encuentran ampliamente en África. Sí lo fue para uno de los cromosomas Y, una versión poco común que solo se encuentra en unas pocas poblaciones modernas en África y parece haber sido introducida en humanos modernos al cruzarse con un humano arcaico.

Este raro haplogrupo (A00) fue descubierto hace siete años cuando un estadounidense afroamericano que descendía de esclavos, acudió a una empresa de análisis genéticos y obteniendo unos resultados que sorprendieron a todos.

Vista general de la excavación de Shum Laka. Crédito Pierre de Maret
Una especie en movimiento
Un estudio genético previo, dirigido por el genetista evolutivo Pontus Skoglund del Instituto Francis Crick en Londres, identificó una población humana que tuvo su origen hace más de 200.000 años y que era ancestral de los grupos de cazadores-recolectores de la selva tropical del África subsahariana occidental y central. El nuevo estudio proporciona más evidencia de esa línea ancestral, demostrando que la historia de la humanidad no quedaría marcada por la inacción y el aislamiento, sino por el movimiento y la mezcla.
¿Quedarán más sorpresas? Posiblemente. Claro que sí es necesario estar en aviso constante y sólo imaginar lo necesario
Referencia: Ancient West African foragers in the context of African population history, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-1929-1 , https://www.nature.com/articles/s41586-020-1929-1
Sarah Romero
23/01/2020

Fagocitosis

Fagocitosis
La fagocitosis es una forma específica de endocitosis por la que las células asimilan partículas sólidas, entre las que se incluyen los patógenos microbianos. Si bien todas las células pueden fagocitar, son los fagocitos profesionales del sistema inmunitario, como los macrófagos, neutrófilos y células dendríticas inmaduras, los que realmente destacan en este proceso. En estas células, el mecanismo de la fagocitosis puede contener a los microorganismos, acabar con ellos y procesarlos para la presentación de antígeno, y representa un aspecto fundamental de la respuesta inmunitaria innata frente a los patógenos, a la vez que desempeña un papel esencial en el inicio de la respuesta inmunitaria adaptativa.

El proceso de la fagocitosis comienza con la unión de opsoninas (p.ej. moléculas de complemento o anticuerpos) y/o moléculas específicas de la superficie del patógeno (denominados patrones moleculares asociados a patógenos [PAMPs, por sus siglas en inglés]) a receptores de la superficie del fagocito, lo que provoca agrupamiento de receptores y activación de la fagocitosis. En este momento, la membrana celular se extiende alrededor del patógeno, al que finalmente envuelve y pinza para formar un fagosoma separado. Esta vesícula puede madurar y acidificarse a través de la fusión con endosomas tardíos y lisosomas para formar un fagolisosoma, en el que la degradación del contenido puede tener lugar mediante la acción de hidrolasas lisosomales.

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Figura 1. (Imagen superior) Tres etapas de la fagocitosis; unión al receptor y formación de una copa fagocítica, pinzamiento y formación de un fagosoma separado y fusión con lisosomas. (Imagen inferior izquierda) Macrófago humano fagocitando Candida albicans. Los fagosomas están teñidos para actina (rojo) y calreticulina, un marcador de retículo endoplásmico (verde). (Imagen inferior derecha) Macrófagos de ratón tratados con IFN-γ infectados con Mycobacterium bovis BCG (rojo) y teñidos para el marcador lisosomal CD69 (LAMP3, verde).
Los macrófagos son una de las poblaciones celulares más pleiotrópicas del sistema inmune. Ellos son efectores de la respuesta innata y están involucrados en el inicio y la regulación de las respuestas adaptativas. Esta revisión describe cómo la definición seminal de la activación del macrófago (AM) evolucionó hasta el desarrollo de un modelo de dos clases de macrófagos activados. Los macrófagos activados clásicamente (M1) inducidos por IFN-γ y/o TNF-α muestran un fenotipo tipo Th1, son efectores proinflamatorios y tienen funciones bactericidas, mientras que los macrófagos activados alternativamente (M2), que incluye por lo menos tres fenotipos diferentes solapados (M2a, b, c), exhiben un fenotipo tipo Th2 y están involucrados en la resolución de la inflamación y la curación del tejido. Aunque este modelo clasifica los fenotipos de activación observados, es importante considerar que subestima la complejidad in vivo, donde existe una alta diversidad de estados de macrófagos activados que emergen en respuesta a diferentes estímulos y ambientes, son influenciados por su heterogeneidad y conforman un continuum de activación. Profundizando acerca de los mecanismos que definen estos fenotipos, será posible entender mejor la influencia y el papel de los macrófagos activados alternativamente en las respuestas inmunes reguladas por ellos y en la patogénesis de diferentes enfermedades asociadas con el desarrollo de este grupo de macrófagos.
En la fagocitosis hay numerosos receptores implicados. Los receptores de complemento y los receptores de Fc son especialmente importantes para el reconocimiento y fagocitosis de microbios opsonizados y otros materiales sólidos. Otros receptores, como los receptores de tipo Toll (TLRs, por sus siglas en inglés), los receptores scavenger o basureros (SR, por sus siglas en inglés) y las lectinas (como DC-SIGN, dectina-1 y el receptor de manosa), son también importantes en la captación de muchos microorganismos patógenos. La fagocitosis es un proceso dinámico que exige la reorganización del citoesqueleto, e implica a proteínas de unión a actina y a moléculas de señalización.
Además, la fagocitosis puede verse influida por numerosas moléculas asociadas a patógenos y moléculas endógenas, como el lipopolisacárido (LPS) y las citocinas. En particular, el TNF-α y el IFN-γ impulsan la formación y maduración de los fagosomas. Este proceso activa al fagocito para producir citocinas, las cuales actúan como quimioatrayentes para potenciar la migración y la activación de otras células inmunitarias al lugar de infección.
Algunos patógenos intracelulares, como la bacteria Mycobacterium tuberculosis, han desarrollado estrategias para inhibir la maduración del fagosoma y pueden sobrevivir y replicarse dentro del fagosoma inmaduro. Otros patógenos, como las bacterias Escherichia coli y Neisseria meningitides, han desarrollado mecanismos para fijar, desprenderse y/o degradar opsoninas con el fin de prevenir la activación de la respuesta inmunitaria y eludir así la vigilancia inmunológica y la fagocitosis.
Polarización de macrófagos Tanto el GM-CSF como el M-CSF contribuyen a la supervivencia y a la proliferación celular. Sin embargo, ejercen acciones diferentes durante la polarización de los macrófagos. Mientras que el GM-CSF promueve la generación de macrófagos ¿clásicos¿, o M1 (que se caracterizan por ser productores de citoquinas pro-inflamatorias, además de por una alta capacidad presentadora de antígeno y actividad tumoricida), el M-CSF produce macrófagos ¿alternativos¿, o M2, que liberan IL-10 en respuesta a agentes patógenos, poseen una alta capacidad fagocítica y actividad pro-tumoral. En la periferia, la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) se sintetiza por células enterocromafinas del intestino y se libera a la circulación donde será almacenada por las plaquetas. Existen siete tipos de receptores de serotonina (5-HTR1-7), seis de los cuales pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (5-HTR1, 5-HTR2, 5-HTR4, 5-HTR5, 5-HTR6, 5-RHT7,). Fuera del sistema nervioso central, 5-HT juega un papel importante como un factor de crecimiento, así como de regeneración y reparación de tejidos, o inmuno-modulador. Las inmunoglobulinas intravenosas (IVIg) es una preparación de inmunoglobulinas policlonales y poliespecíficas (principalmente IgG) derivado a partir del plasma de miles de donantes sanos. IVIg ejerce una acción inmunomoduladora potente en síndromes de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes y procesos infecciosos. Además, estudios anteriores han demostrado que la IVIg inhibe la diseminación metastásica en carcinomas de ratón, y contribuye a la regresión del tumor en pacientes con cáncer. Sin embargo, las bases moleculares de la acción inmunomoduladora IVIg, así como el mecanismo de su efecto anti-tumoral, aún no se ha aclarado por completo. Este trabajo demuestra que los receptores 5-HTR2B y 5-HTR7 están diferencialmente expresados en macrófagos M2 generados in vitro. La 5-HT inhibe la liberación de citoquinas pro-inflamatorias (IL-12p40 y TNF¿) en respuesta LPS sin afectar la producción de IL-10 a través de la activación de 5-HTR7. Además, provoca un aumento en la expresión de genes asociados a polarización M2 y una reducción de genes asociados a polarización M1 mediada por ambos receptores 5-HTR2B y 5-HTR7. El bloqueo farmacológico de ambos receptores durante la diferenciación in vitro de monocitos a macrófagos en presencia de M-CSF mostró una alteración en la adquisición de genes asociados a polarización M2. El análisis del perfil de la expresión génica dependiente de 5HT en los macrófagos humanos demostró que el eje 5-HTR7 -AMPc-PKA es mayoritariamente responsable la expresión de genes dependientes de 5-HT. Además, la 5-HT a través del receptor de 5-HTR2B, regula la expresión de los genes sensibles a IFN de tipo I. Por lo tanto, 5-HT modula la polarización de macrófagos y contribuye al mantenimiento de un estado anti- inflamatoria a través de 5-HTR2B y 5-HTR7, cuya identificación como marcadores funcionalmente relevantes para macrófagos anti-inflamatorios/homeostáticos humanos M2 sugiriendo su potencial valor terapéutico en patologías inflamatorias. El equilibrio entre los estados de polarización contribuye a la resolución de la inflamación, y su bajo su alteración subyacen patologías inflamatorias y el cáncer. En este trabajo demostramos como IVIg es capaz de inhibir ciertas actividades de los macrófagos M1, como la secreción de citoquinas inflamatorias, mientras que en macrófagos M2 lo que produce es un cambio de polarización de un estado M2 a uno M1, tanto funcional como transcriptómico. Esta re-polarización macrófagos es mediada parcialmente en humanos por CD16 y SyK, mientras que en macrófagos de ratón es dependiente también de CD-16 y de Fcer1g. Además, IVIg inhibe el crecimiento tumoral en modelos de ratón y altera la polarización de las células CD11b+ asociada a tumores de una manera CD16 /Fcer1g y macrófago dependiente.

Etapas de la fagocitosis en el sistema inmunológico]
Quimiotaxis]
Se inicia con la adherencia de células al endotelio vascular. Las células irán al lugar de la amenaza. Estas son células especializadas, que pueden ser macrófagos o neutrófilos. Los mismos serán estimulados para que produzcan citoquinas (IL-1, TNF, IFN). Es todo lo que se encuentra aquí activado por las citocinas, a través de uniones moleculares de baja afinidad entre receptores en el leucocito y selectinas sobre la superficie endotelial (selectina E y selectina P, por ejemplo).
El flujo sanguíneo laminar empuja a los leucocitos así adheridos en dirección de la corriente sanguínea. El fagocito se despega de las interacciones corriente-arriba y sus ligandos de membrana se unen a nuevas selectinas corriente-abajo. El resultado es un movimiento neto a lo largo de la superficie endotelial. Otras moléculas que participan en esta movilización son las moléculas de adhesión vascular (VCAM-1) presentes en el endotelio, cuyos ligandos correspondientes muestran preferencia por los linfocitos T y eosinófilos.
En un punto específico, determinado por la presencia y activación de quimiocinas, los fagocitos movilizados establecen interacciones intercelulares de gran afinidad con el endotelio por medio de integrinas y otros ligandos endoteliales. En especial las moléculas endoteliales VCAM-1 e ICAM-1 se adhieren a ligandos específicos sobre los fagocitos, entre ellos LFA-a, CR3 y VLA-4. La expresión de estos ligandos sobre la superficie del fagocito es regulada por proteínas inflamatorias, como el TNF y la IL-1.
Es en ese punto de movilización lenta cuando los fagocitos, atraídos por gradientes de concentración de las quimiocinas, atraviesan el epitelio vascular hacia el foco de infección patógena.
Adherencia]
Otros receptores sobre la membrana de los leucocitos y otros fagocitos actúan como mecanismos de adherencia sobre los microorganismos, sea a productos microbianos específicos o sobre opsoninas del sistema inmune del hospedador.
Receptor de manosa. Este receptor tiene afinidad por los componentes de manosa presentes en las glucoproteínas y glucolípidos de las paredes celulares microbianos.
Scavenger. Estos receptores se unen directamente a microorganismos y a moléculas de LDL modificadas.
CD14. Es un ligando con preferencia específica al lipopolisacárido presente en ciertas bacterias y está asociado a un receptor tipo Toll.
Transmembrana de 7 hélices alfa. Es un receptor recientemente descubierto, cuya función está asociada a señales de quimiocinas y ciertos péptidos microbianos.
Receptores para los fragmentos Fc de los anticuerpos opsonizantes IgG2 e IgG3.
Ingestión[
La unión a receptores de adherencia promueve señales de comunicación intracelular que resultan en la evaginación de la membrana del fagocito rodeando al receptor y su ligando patogénicos. Al rodear por completo al complejo receptor:molécula, la membrana se une en sus extremos y libera al interior de la célula un fagosomas. Esto puede ocurrir en más de un punto de la membrana celular.
Digestión
Una vez que el fagosoma está en el citoplasma comienza la desintegración del mismo, proceso que se realiza por mecanismos dependientes o independientes de oxígeno. El primero se da tras activarse rutas metabólicas que consumen oxígeno, lo cual produce la liberación de radicales libres del oxígeno, que son tóxicos para los microorganismos. En el segundo caso es donde intervienen los lisosomas, los cuales se unen al fagosoma conformando un fagolisosoma, y liberando enzimas hidrolíticas que destruirán al antígeno.
Excreción]
En el proceso de digestión queda una vesícula que contiene desechos (o el mismo antígeno, ya que no siempre puede ser desintegrado), por lo que debe estar fuera de la célula para no traer futuros inconvenientes. La forma de deshacerse de estos residuos es mediante la exocitosis.

Referencia

(https://www.inmunologia.org/index.phpY Download Fagocitosis (Phagocytosis).pdf (185.02 KB)
James Harris, Trinity College Dublin, Irlanda

Eduardo Arranz, Universidad de Valladolid e Instituto de Biología y Genética Molecular, Valladolid, España
Revisión: Jesús Gil, Instituto de Biología Molecular, Mainz, Alemania Autores: Mateo de Las Casas Engel
Directores de la Tesis: Ángel L. Corbí López (dir. tes.)
Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2014

LA PROTEÍNA TAU, SE EXPRESA EN LOS GLIOMAS

LA PROTEÍNA TAU, , TAMBIÉN SE EXPRESA EN LOS GLIOMAS
Proteína Tau

Proteína tau asociada a microtúbulos

La proteína tau, abundante en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso periférico (SNP), radica a nivel neuronal en los axones. Su función está vinculada a la unión de los microtúbulos que a su vez se asocian a la tubulina para estabilizar el citoesqueleto neuronal.1
Las tau son proteínas microtubulares muy poco frecuentes fuera del sistema nervioso central. Su principal función es la estabilización de los microtúbulos axonales a través de la interacción con la tubulina. Sin embargo, cuando la cinesina se adhiere a las tiras de la proteína tau, el motor tiende a desprenderse completamente del microtúbulo. De esta forma, la proteína tau ayuda a regular el equilibrio del tráfico de células nerviosas, lo que puede explicar que las alteraciones de tau se asocien con las patologías neurodegenerativas.2La modulación diferencial de la motilidad de la dineína y de la cinesina sugieren que las proteínas asociadas al microtúbulo pueden regular espacialmente el equilibrio del transporte axonal dependiente del microtúbulo. Dixit ha indicado que el objetivo de estudio ha sido analizar cómo la proteína tau controla el balance del transporte neuronal. Las tau fueron descubiertas en 1975 en la Universidad de Princeton en el laboratorio de Marc Kirschner.
La tau humana contiene seis isoformas que resultan de un proceso de empalme («splicing») alternativo, esto debido a que se originan diferentes especies de ARNm.3
El gen de la proteína tau se encuentra en el (brazo largo) en la banda q21, su transcrito primario consta de 16 exones y origina diferentes isoformas por procesamiento alternativo. En el SNC existen 6 isoformas de los exones 2,3 y 10.El transcrito primario de tau contiene 16 exones de los 2 son específicos de isoformas de tau en el SNP y los otros generan las seis isoformas humanas en el SNC (los exones 1,4,5,7,9,11,12 y 13 son constitutivos).3
La expresión de las distintas isoformas de tau es característica durante el desarrollo del cerebro. Las isoformas que carecen del exón 10 se encuentran en estadios del desarrollo temprano o en determinados tipos celulares.3
La proteína tau experimenta diferentes modificaciones postraduccionales como: fosforilación, glicosilación, ubicuitinación, oxidación y truncaciones.4
Fosforilación
Tau se ha definido como una fosfoproteína desde 1980, esto debido a estudios en la fosforilación de serina/treonina. Existen 79 sitios de fosforilación en la isoformas más larga de tau, dichos sitios se han dividido en 2 grupos: los que se modifican por cinasas dirigidas por prolina (cinasa glucógeno sintasa 3, GSK3) y los que pueden ser modificados por cinasa no dirigidas por prolina (proteína cinasa A, PKA).4
Glicosilación
Cuando Tau se encuentra hiperfosforilada se presenta una N-Glicosilación, mientras que la O-glicosilación se presenta en una tau no modificada.4
Ubiquitinación
La ubiquitinación de tau ocurre principalmente en los agregados aberrantes como los encontrados en la enfermedad de Parkinson, o los filamentos de pares helicoidales en la Enfermedad de Alzheimer.4
Oxidación
En el exón 10 de tau existe la posibilidad de formar enlaces disulfuro intramoleculares que resultan en la agregados aberrantes, lo cual da lugar a la oxidación de tau.4
Truncación
La truncación en tau, se define como la escisión de la misma, causada por una gran variedad proteasas, entre ellas se pueden mencionar algunas como: capasas, calpaínas, catepsinas. Las truncaciones de tau se han reportado en la enfermedad de alzheimer.5
Referencias[editar]
↑ Micheli, F.; Martín, A.N.; Aconapé, J.J.; Pardal, M.; Biller, J. (2003). Tratado de Neurología Clínica. España: Médica Panamericana.
↑ Sobre su relación con el Alzheimer, véase Meredith Wadman, «Alzheimer’s protein may spread like an infection, human brain scans suggest», sciencemag.org, 5-1-18.
↑ Saltar a:a b c Pérez, S.M.I. (2008). Estudios sobre la fosforilación y agregación de la proteína Tau y su posible relación con la enfermedad de Alzheimer. Madrid: Universidad Autónoma de Madrid.
↑ Saltar a:a b c d e AVILA, J; LUCAS, J.J; PÉREZ, M; HERNÁNDEZ, F. (2004). Role of Tau Protein in Both Physiological and Pathological Conditions 84.
↑ Hanger, D.P.; Wray, S. (2010). Tau cleavage and tau aggregation in neurodegenerative disease 38. doi:10.1042/BST0381016.
La proteína tau, abundante en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso periférico (SNP), radica a nivel neuronal en los axones. Su función está vinculada a la unión de los microtúbulos que a su vez se asocian a la tubulina para estabilizar el citoesqueleto neuronal.1
Las tau son proteínas microtubulares muy poco frecuentes fuera del sistema nervioso central. Su principal función es la estabilización de los microtúbulos axonales a través de la interacción con la tubulina. Sin embargo, cuando la cinesina se adhiere a las tiras de la proteína tau, el motor tiende a desprenderse completamente del microtúbulo. De esta forma, la proteína tau ayuda a regular el equilibrio del tráfico de células nerviosas, lo que puede explicar que las alteraciones de tau se asocien con las patologías neurodegenerativas.2La modulación diferencial de la motilidad de la dineína y de la cinesina sugieren que las proteínas asociadas al microtúbulo pueden regular espacialmente el equilibrio del transporte axonal dependiente del microtúbulo. Dixit ha indicado que el objetivo de estudio ha sido analizar cómo la proteína tau controla el balance del transporte neuronal. Las tau fueron descubiertas en 1975 en la Universidad de Princeton en el laboratorio de Marc Kirschner.
Isoformas de la proteína tau[editar]
La tau humana contiene seis isoformas que resultan de un proceso de empalme («splicing») alternativo, esto debido a que se originan diferentes especies de ARNm.3
El gen de la proteína tau se encuentra en el (brazo largo) en la banda q21, su transcrito primario consta de 16 exones y origina diferentes isoformas por procesamiento alternativo. En el SNC existen 6 isoformas de los exones 2,3 y 10.El transcrito primario de tau contiene 16 exones de los 2 son específicos de isoformas de tau en el SNP y los otros generan las seis isoformas humanas en el SNC (los exones 1,4,5,7,9,11,12 y 13 son constitutivos).3
La expresión de las distintas isoformas de tau es característica durante el desarrollo del cerebro. Las isoformas que carecen del exón 10 se encuentran en estadios del desarrollo temprano o en determinados tipos celulares.3
Modificaciones postraduccionales[editar]
La proteína tau experimenta diferentes modificaciones postraduccionales como: fosforilación, glicosilación, ubicuitinación, oxidación y truncaciones.4
Fosforilación
Tau se ha definido como una fosfoproteína desde 1980, esto debido a estudios en la fosforilación de serina/treonina. Existen 79 sitios de fosforilación en la isoformas más larga de tau, dichos sitios se han dividido en 2 grupos: los que se modifican por cinasas dirigidas por prolina (cinasa glucógeno sintasa 3, GSK3) y los que pueden ser modificados por cinasa no dirigidas por prolina (proteína cinasa A, PKA).4
Glicosilación
Cuando Tau se encuentra hiperfosforilada se presenta una N-Glicosilación, mientras que la O-glicosilación se presenta en una tau no modificada.4
Ubiquitinación
La ubiquitinación de tau ocurre principalmente en los agregados aberrantes como los encontrados en la enfermedad de Parkinson, o los filamentos de pares helicoidales en la Enfermedad de Alzheimer.4
Oxidación
En el exón 10 de tau existe la posibilidad de formar enlaces disulfuro intramoleculares que resultan en la agregados aberrantes, lo cual da lugar a la oxidación de tau.4
Truncación
La truncación en tau, se define como la escisión de la misma, causada por una gran variedad proteasas, entre ellas se pueden mencionar algunas como: capasas, calpaínas, catepsinas. Las truncaciones de tau se han reportado en la enfermedad de alzheimer.5

Un estudio, publicado en Science Translational Medicine, demuestra que la proteína tau, que tradicionalmente se ha relacionado con diversas patologías degenerativas en el cerebro, está presente en las células de los gliomas. La proteína TAU bloquea la capacidad de las células cancerosas para formar nuevos vasos sanguíneos tumorales y dificultar así su progresión.
Investigadores de la Unidad Funcional de Investigación de Enfermedades Crónicas del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), en colaboración con investigadores de la Asociación Española de Lucha contra el Cáncer (AECC), del CiberNED y del Centro de Biología Molecular del CSIC y con médicos del Hospital 12 de Octubre, integrados en el Instituto de Investigación Sanitaria i+12, han descubierto una conexión entre los gliomas y las enfermedades neurodegenerativas. Entre sus conclusiones, los investigadores destacan que el hallazgo supone un punto de partida muy importante para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas en esta patología que, además, es resistente a quimioterapia y radioterapia.
El estudio, publicado en Science Translational Medicine, demuestra que la proteína tau, que tradicionalmente se ha relacionado con diversas patologías degenerativas en el cerebro, está presente en las células de los gliomas. En dichos tumores tau estaría regulando la capacidad que tienen las células tumorales para promover la formación de nuevos vasos sanguíneos, que son fundamentales para el crecimiento de este tipo de cáncer.
La investigación permite conocer mejor los gliomas, que suponen el 2% de los tumores cerebrales primarios y que son los causantes del 7 % de las muertes por cáncer. Estos tumores deben su nombre a su similitud con las células de glía, que están presentes en el sistema nervioso central y que dan soporte a las neuronas. Este tipo de cáncer representa alrededor del 60 % de las neoplasias cerebrales y se clasifican según su grado de malignidad. Los pacientes que son diagnosticados con los gliomas más agresivos tienen un índice de supervivencia muy bajo, de en torno a 15 meses. La investigación abre una nueva vía para la búsqueda de tratamientos que pudieran ser utilizados para controlar esta patología, la más agresiva dentro de los tumores cerebrales.
Marcador de buen pronóstico
La caracterización de muestras tumorales de pacientes con gliomas, así como en el estudio de diversos modelos preclínicos, tanto con cultivo de células tumorales como con modelos animales ha permitido obtener estos resultados en los que se muestra que la proteína tau está presente en los gliomas menos agresivos y que su expresión se pierde a medida que aumenta el grado de malignidad del tumor. Por ello, los datos sugieren que TAU podría servir también como un marcador de buen pronóstico para los pacientes.
TAU también parece regular la capacidad que tienen las células de glioma de promover la formación de nuevos vasos sanguíneos. Estos vasos sanguíneos tumorales son diferentes de los vasos normales en el cerebro y son fundamentales para proveer de nutrientes a las células del glioma, favoreciendo un crecimiento más agresivo de los mismos. De hecho, los resultados demuestran que existe una correlación inversa entre la presencia de TAU en los tumores, y la cantidad de vasos “aberrantes” de los tumores.
Otra conclusión relevante del estudio es que la función de la proteína TAU en los gliomas se puede imitar con compuestos derivados del taxol, que ya se utilizan como agentes antitumorales en otros tumores y que producen un efecto aditivo con la quimioterapia convencional de los gliomas.
Perspectivas de futuro
Este hallazgo podría abrir la puerta a nuevas terapias basadas en el empleo de compuestos que ya estén aprobados para su uso en otros pacientes con cáncer, o incluso en el uso de fármacos que hubieran sido inicialmente diseñados para pacientes con enfermedades neurodegenerativas. En este sentido, el trabajo también podría tener importantes implicaciones para caracterizar nuevas funciones de la proteína TAU en dichas patologías degenerativas, donde ya existen evidencias de la relevancia que podría tener la vasculatura cerebral de los pacientes en la evolución de la enfermedad.

Referencias
↑ Micheli, F.; Martín, A.N
.; Aconapé, J.J.; Pardal, M.; Biller, J. (2003). Tratado de Neurología Clínica. España: Médica Panamericana.
↑ Sobre su relación con el Alzheimer, véase Meredith Wadman, «Alzheimer’s protein may spread like an infection, human brain scans suggest», sciencemag.org, 5-1-18.
Pérez, S.M.I. (2008). Estudios sobre la fosforilación y agregación de la proteína Tau y su posible relación con la enfermedad de Alzheimer. Madrid: Universidad Autónoma de Madrid.
↑ Saltar a:a b c d e AVILA, J; LUCAS, J.J; PÉREZ, M; HERNÁNDEZ, F. (2004). Role of Tau Protein in Both Physiological and Pathological Conditions 84.
↑ Hanger, D.P.; Wray, S. (2010). Tau cleavage and tau aggregation in neurodegenerative disease 38. doi:10.1042/BST0381016.
El proyecto ha contado con financiación del Ministerio de Economía y Competitividad, de la Asociación Española contra el Cáncer y del NIH (National Institutes of Health).

EL MOVIMIENTO Y LA MEZCLA EN LA EVOLUCIÓN DEL HOMO

EL MOVIMIENTO Y LA MEZCLA EN LA EVOLUCIÓN DEL HOMO

El ‘Homo sapiens’ surgió de cuatro linajes ancestrales

La secuenciación de genomas de cuatro niños que vivieron en África hace 8.000 y 3.000 años ha demostrado la procedencia del ser humano moderno en África. La procedencia del ser humano es muy discutida desde hace muchos siglos.

Cuando el hombre se enfrenta con lo desconocido puede hacerlo de tres formas, y lo hace en virtud de su preparación y su capacidad
1.- Los muy capaces y muy preparados no tienen problemas, todo lo saben y tienen solución para todo
2.- Los incapaces e ignorantes no tienen solución para nada y por tanto tampoco tienen problemas
3.-Los intermedios, que tiene una discreta preparación y una discreta inquietud, estos no solucionan nada y están siempre inquietos.
De forma que un tema tan complejo como es la evolución de los homínidos, tiene todos los números para que tenga múltiples opiniones y posiblemente ninguna de ellas es verdadera. Pero no se puede prescindir del su búsqueda, hay que continuar porque nuestro futuro depende de un hallazgo acertado es de que todo aquello que nos hace dudar.

Desde que el hombre aprendió a escribir, son múltiples los mensajes y opiniones que tenemos sobre la evolución del homínido. Somos capaces de acertar los comienzos,, pero cuando nos adentramos en la búsqueda, añadimos un porcentaje de ficción.
De forma que nadie se llame a engaño, pero queda lleva impresa siempre un marcado contenido de mentiras, pero también tiene un contenido de verdades, que no era remedio hay que seguir buscando las lentejas comestibles y por tanto hay que escuchar todas las opiniones pero no creerlas todas,

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Sarah Romero
23/01/2020
4 minutos de lectura
Nuestras raíces africanas tienen muchas ramas e interacciones.
La morfología los restos humanos con frecuencia es insuficiente para llegar a conclusiones, sin embargo el estudio del ADN a veces muy difícil por sus condiciones y escasez de marcadamente más útil para este estudió y y haremos un intento de descifrar algunos de ellos

Un equipo internacional dirigido por científicos de la Facultad de Medicina de Harvard (EE. UU.) y con participación española (Instituto de Biología Evolutiva y la Universidad Pompeu Fabra), ha producido las primeras secuencias de ADN humano antiguo de todo el genoma de África occidental y central y confirma que el origen del ser humano moderno se produjo a partir de cuatro poblaciones africanas diferentes que vivieron separadas hace entre 300.000 y 200.000 años.

Este hallazgo refuerza el nuevo argumento formulado por arqueólogos y genetistas acerca de que los orígenes humanos en África podían haber involucrado a poblaciones muy divergentes y geográficamente separadas. El argumento de la mezcla, sobre todo cuando el homo fue evolucionando, es de lo más lógico y creíble.
Los análisis del ADN de los niños del centro-oeste de África, cuyos restos proceden de un lugar rocoso llamado Shum Laka, en una zona de pastizales de Camerún, indican que al menos tres linajes humanos principales, ancestros de los cazadores-recolectores de África central de hoy en día, los cazadores-recolectores del sur de África o los humanos actuales, empezaron a diferenciarse genéticamente entre sí hace unos 200.000 años.

“David Reich de la Facultad de Medicina de Harvard comenta que el análisis que ellos hacen.muestra la existencia de al menos cuatro grandes linajes humanos profundos que contribuyeron a las poblaciones actuales, y que divergieron entre sí hace unos 250.000 y 200.000 años”, comenta

Una cuarta población humana, que se le ha llamado linaje fantasma previamente desconocida, también emergió en ese lapso de tiempo y dejó una pequeña marca genética en los africanos occidentales y orientales modernos, según reza en el estudio que recoge la revista Nature. Dicho linaje ancestral poseía una pequeña cantidad de ADN de poblaciones de homínidos que se habían originado antes del surgimiento de la especie humana, lo que indica que eran posiblemente neandertales. Por el momento, indica la existencia de un linaje de humanos arcaicos que aún no se han identificado.

Se trata de un «linaje fantasma», -un grupo para el que no tenemos evidencia física-, que no parece haber persistido hasta el presente como una población distinta.
Los investigadores intentaron obtener ADN de 18 esqueletos diferentes pero solo tuvieron éxito con cuatro: un niño pequeño y un adolescente de una sola tumba de 8.000 años de edad, y las tumbas vecinas de dos niños de hace aproximadamente 3.000 años. La última fecha es más o menos similar a la del inicio de la expansión bantú, lo que sugiere que estos esqueletos podrían revelarnos muchos detalles sobre su origen.
El genoma mitocondrial, que se hereda de la madre de un individuo, no fue especialmente esclarecedor, ya que coincide con las variantes que se encuentran ampliamente en África. Sí lo fue para uno de los cromosomas Y, una versión poco común que solo se encuentra en unas pocas poblaciones modernas en África y parece haber sido introducida en humanos modernos al cruzarse con un humano arcaico.

Este raro haplogrupo (A00) fue descubierto hace siete años cuando un estadounidense afroamericano que descendía de esclavos, acudió a una empresa de análisis genéticos y obteniendo unos resultados que sorprendieron a todos.

Vista general de la excavación de Shum Laka. Crédito Pierre de Maret
Una especie en movimiento
Un estudio genético previo, dirigido por el genetista evolutivo Pontus Skoglund del Instituto Francis Crick en Londres, identificó una población humana que tuvo su origen hace más de 200.000 años y que era ancestral de los grupos de cazadores-recolectores de la selva tropical del África subsahariana occidental y central. El nuevo estudio proporciona más evidencia de esa línea ancestral, demostrando que la historia de la humanidad no quedaría marcada por la inacción y el aislamiento, sino por el movimiento y la mezcla.
¿Quedarán más sorpresas? Posiblemente. Claro que sí es necesario estar en aviso constante y sólo imaginar lo necesario
Referencia: Ancient West African foragers in the context of African population history, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-1929-1 , https://www.nature.com/articles/s41586-020-1929-1

UNA SOLA CÉLULA T PUEDE ENCONTRAR Y MATAR A MÚLTIPLES CÉLULAS CANCEROSAS

UNA SOLA CÉLULA T PUEDE ENCONTRAR Y MATAR A MÚLTIPLES CÉLULAS CANCEROSAS

Los trabajos recientes sobre inmunidad y cáncer nos están entusiasmando porque se está abriendo un camino que posiblemente tendrá un final feliz
Este nuevo trabajo de inmunoterapia contra el cáncer aunque no está demostrado todavía, pero si tiene características de posible

.
Investigadores de la Universidad de Cardiff en el reino unido, trabaja en un método para tratar con Inmunoterapia todo tipo de cáncer ya que una parte del sistema inmune puede ser aprovechado para eliminar la enfermedad.
Hasta ahora en el laboratorio, el método ha sido exitoso para tratar el cáncer de próstata, de mama, de pulmón y otros tipos.
Los científicos buscan detectar las señales más precoces de la enfermedad antes de que aparezca el cáncer
Aunque los hallazgos, publicados en Nature Immunology, no han sido probados en pacientes, pero los investigadores dicen que tienen un «enorme potencial».
Y además se lanzan qué
Que una simple prueba como un Papanicolau que puede ayudar a más mujeres a saber si tienen cáncer

Es conocido que el sistema inmune nos defiende de las infecciones y también de células cancerosas, y ello le lleva a buscar constantemente nuevas formas de que el sistema inmunitario destruya los tumores, lo cual sería un remedio muy parecido al que utiliza nuestra biología
desarrollada en Reino Unido se enfoca en el combate a células cancerosas con células del sistema inmune.
El linfocito T, puede escanear el cuerpo para evaluar si hay una amenaza que necesita ser eliminada.
Y encontraron que la célula en cuestión podía atacar una amplia gama de cánceres.
“ Esto permite tratar a cada paciente. El tratamiento ha permitido que más de la mitad de pacientes con melanoma avanzado sobreviva al menos 5 años
«Eleva la posibilidad de un tratamiento para el cáncer ‘de talla única’, un solo tipo de células T que podría ser capaz de destruir muchos tipos diferentes de cáncer en la población», añadió.
Las células T tienen «receptores» en su superficie que les permiten «mirar» a nivel químico.
El equipo de Cardiff descubrió una célula T y su receptor que podía encontrar y matar una amplia gama de células cancerosas en el laboratorio, entre ellas las células de cáncer como los de pulmón, piel, sangre, colon, mama, hueso, próstata, ovario, riñón y cuello uterino.
Y lo que es crucial, dejó intactos los tejidos sanos.
nuevo método podría hacer que el mismo cuerpo combata las células enfermas a través de la reprogramación.
. Este receptor particular de células T interactúa con una molécula llamada MR1, que se encuentra en la superficie de cada célula del cuerpo humano.
Se cree que MR1 está señalando el metabolismo distorsionado que ocurre dentro de una célula cancerosa al sistema inmune.
«Somos los primeros en describir una célula T que encuentra MR1 en las células cancerosas; el eso no se había hecho antes, este es el primero de su tipo», dijo investigador Garry Dolton a la BBC.
Ya existen terapias de células T contra el cáncer y el desarrollo de la inmunoterapia contra la enfermedad ha sido uno de los avances más fascinantes en el campo.
Cómo la terapia premiada con el Nobel de Medicina hizo desaparecer el cáncer de Jimmy Carter
El ejemplo más famoso es CAR-T, un medicamento «vivo» creado mediante ingeniería genética de las células T de un paciente para buscar y destruir el cáncer.
CAR-T puede tener resultados drásticos que han llevado a algunos pacientes de una enfermedad terminal a una remisión completa.
Sin embargo, el método es altamente individualizado y funciona solo en un número limitado de cánceres donde hay un objetivo claro para entrenar a las células a detectarlo.
Ha tenido problemas para combatir exitosamente los «cánceres sólidos», aquellos que forman tumores en lugar de cánceres de sangre como la leucemia.
Los investigadores dicen que su receptor de células T podría conducir a un tratamiento «universal» contra el cáncer.
La idea es que se tome una muestra de sangre de un paciente con cáncer.
Sus células T serían extraídas y luego modificadas genéticamente para reprogramarlas para formar el receptor de detección de cáncer.
Tratamiento parece sencillo
Tras tomar una muestra de sangre de un paciente con cáncer, extraer sus células T y modificarlas genéticamente para que se forme el receptor de detección de cáncer. Las células mejoradas se multiplicarían en el laboratorio y se volverían a colocar en el paciente.

Las células mejoradas se cultivarían en grandes cantidades en el laboratorio y luego se volverían a colocar en el paciente. Es el mismo proceso utilizado para hacer terapias CAR-T.
Sin embargo, la investigación se ha probado solo en animales y en células en el laboratorio, y se necesitarían más controles de seguridad antes de que los ensayos en humanos pudieran comenzar.
Lucia Mori y Gennaro de Libero, de la Universidad de Basilea en Suiza, dijeron que la investigación tenía «gran potencial», pero señalaron que está en una etapa demasiado temprana para decir que funcionaría en todos los cánceres.
«Estamos muy entusiasmados con las funciones inmunológicas de esta nueva población de células T y el uso potencial de sus TCR en la terapia con células tumorales», dijeron.
Daniel Davis, profesor de inmunología en la Universidad de Manchester, señaló: «Por el momento, esta es una investigación muy básica y no cercana a los medicamentos reales para los pacientes».
«No hay duda de que es un descubrimiento muy emocionante, tanto para avanzar en nuestro conocimiento básico sobre el sistema inmune como para la posibilidad de futuros medicamentos nuevos».

Andrew Sewell, uno de los investigadores. «Se plantea la perspectiva de un tratamiento oncológico ‘único para todos’, un único tipo de células T que podría ser capaz de destruir muchos tipos diferentes de cánceres en toda la población».
«Un único tipo de células T podría ser capaz de destruir muchos tipos diferentes de cánceres en toda la población»
James GallagherCorresponsal de ciencia y salud de la BBC
21 enero 2020

tumores fríos y calientes

Nueva investigación arroja luz sobres

El tratamiento contra el cáncer con inmunoterapia es ilusionante y prometedor.
Los pacientes no sólo viven más tiempo sino que algunos de ellos con tumores sólidos como el melanoma y el cáncer de pulmón, , se han curado.
Los altos niveles de linfocitos T~en los tumores confieren una mejor respuesta a la inmunoterapia que fue un pensamiento que se mantuvo durante año y se pensaba que era la defensa natural del organismo contra los invasores, lo que los hace más sensibles a la inmunoterapia. Los investigadores llaman a esos tumores “calientes”. Lamentablemente, el cáncer de páncreas no ha respondido bien a la inmunoterapia. Una posible causa es que esos tumores a menudo son “fríos”, lo que quiere decir que tienen menos linfocitos T.
Diversas investigaciones sobre. los niveles de linfocitos T que contiene un tumor puede no ser la única causa por la que un tumor puede o no ser sensible a la inmunoterapia? ¿O es que ocurre algo más?
El Abramson Cancer Center de la Facultad de Medicina Perelman (Universidad de Pensilvania, Filadelfia) descubrió que la información contenida en las células cancerosas determina si un tumor es frío o caliente y la manera en que responde al tratamiento.
“Hace veinticinco años, todo el campo de la inmunoterapia era un tema atascado en la investigación del cáncer, y actualmente es lo más emocionante que se pueda imaginar, pero toma tiempo descifrar los detalles de cómo hacerla funcionar”, explica el Dr. Ben Z. Stanger, en la revista Immunity y profesor de gastroenterología y biología celular
Este equipo utilizó el cáncer de páncreas para su estudio
Este cáncer es resistente al tratamiento por muchos motivos. Uno de ellos es que estos tumores se consideran “heterogéneos”. La heterogeneidad tumoral en sí significa que el tumor de páncreas de una persona es diferente del tumor de páncreas de otra persona. Si se lleva ese razonamiento al siguiente nivel, los tumores de páncreas, según la persona, pueden de hecho ser “calientes” o “fríos”. Eso también puede influir en la reacción de un tumor a la inmunoterapia, dice Stanger, director del Centro de Investigación del Cáncer de Páncreas de Abramson Cancer Center. “ que intentaron ver la forma en que un tumor de páncreas puede tornarse caliente o frío”.
El primer paso fue observar la heterogeneidad tumoral y las numerosas y distintas formas en que esas células crecen, se propagan, responden al tratamiento y exhiben su naturaleza diversa. Con ese fin, el equipo obtuvo células tumorales de páncreas de varios tumores de ratón. A continuación, crearon lo que se denomina clones celulares de esos tumores individuales implantándolos en ratones sanos con sistemas inmunitarios normales. “ y permitieron, que la heterogeneidad surgiera de forma natural en los ratones, de modo que pudiéramos comprender la manera en que se producen las diferencias y las repercusiones para la terapia.
Lo que se halló fue que algunos de esos tumores eran “calientes”, contenían muchos linfocitos T, pero que la mayoría de ellos eran “fríos”, contenían menos linfocitos T. Además, el hecho de que un tumor fuera caliente o frío determinaba su respuesta a la inmunoterapia. De hecho, más de la mitad de los ratones con tumores calientes presentaban regresiones tumorales después del tratamiento con medicamentos de quimioterapia e inmunoterapia. Esta combinación incluyó inhibidores de puntos de control que es un tipo de medicamento utilizado en la inmunoterapia que a menudo se compone de anticuerpos que desatan un ataque del sistema inmunitario contra las células cancerosas. El efecto del medicamento del punto de control se hizo más potente al agregar un agonista anti-CD40 (un agonista como este activa el sistema inmunitario para iniciar una respuesta inmunitaria).
Los ratones con tumores calientes que recibieron tratamiento con esa combinación de quimioterapia e inmunoterapia tuvieron una respuesta duradera a la terapia y sobrevivieron por más de seis meses. No obstante, ninguno de los ratones con tumores fríos mostró la misma respuesta a este tratamiento.
Los investigadores querían averiguar la razón. En otras palabras, ¿cuál era la base molecular de este hallazgo?
Al parecer, a medida que los tumores crecen, desarrollan dos maneras diferentes de evitar un ataque de los linfocitos T del sistema inmunitario, los cuales reconocen cosas específicas, como proteínas de un virus o proteínas de una célula cancerosa (a menudo denominadas “antígenos”). “Una explicación trivial es que posiblemente los tumores con muchos linfocitos T tengan más antígenos, y ese es uno de los principales conceptos detrás del melanoma, el cual tiene gran cantidad de mutaciones y muchos posibles antígenos que el sistema inmunitario puede reconocer”,. Los tumores de páncreas calientes y fríos parecen tener una cantidad comparable de mutaciones pero Stanger, afirma que el hecho de que el sistema inmunitario sea fuerte y esté preparado para combatir el cáncer no depende de cuántas mutaciones tenga un tumor.
A nombrar El equipo descubrió que el tumor de páncreas “frío” de hecho fabrica una proteína de comunicación denominada CXCL1 que recluta otro tipo de célula inmunitaria denominada célula mieloide. Estas células mieloides son inmunosupresoras, lo cual significa que entran en el tumor e impiden el ataque de los linfocitos T que se encuentran disponibles.
“En esencia, la forma en la cual el tumor (de páncreas) está cableado determina si capta células mieloides o no, y si capta esas células mieloides no será sensible a la inmunoterapia”, asegura Stanger. Agrega que la supresión de CXCL1 en los tumores fríos permitió que los linfocitos T infiltraran el tumor y lo hicieran más sensible a la inmunoterapia.
Aplicación del descubrimiento a los tratamientos con inmunoterapia
Aunque en la actualidad este descubrimiento no se traduce directamente en un tratamiento para pacientes, este tipo de trabajo preclínico es lo que permite los avances en el tratamiento del cáncer de páncreas con inmunoterapia. “Necesitábamos averiguar los detalles —el ‘por qué’—, de uno de los motivos por los cuales la inmunoterapia no es tan eficaz en el cáncer de páncreas”, dice Stanger, y agrega que aun en el caso de los tumores calientes, es necesario agregar tratamiento para evitar que el tumor crezca sin control.
El ensayo multicéntrico del Instituto Parker (consulte el artículo de Ciencia prometedora “Ensayo de inmunoterapia multicéntrico y colaborativo aborda CD40 y PD-1”), dirigido por Abramson Cancer Center, como ejemplo de que el campo está avanzando en una dirección positiva con respecto a la inmunoterapia. En el ensayo del Instituto Parker se está examinando la combinación de quimioterapia convencional con dos agentes de inmunoterapia: un inhibidor del punto de control anti-PD-1 y un novedoso anticuerpo dirigido al CD40, una proteína que, al activarse, puede causar que el sistema inmunitario ataque los tumores; una combinación similar a la utilizada en el estudio de Stanger.
“Hay una gran cantidad de personas sumamente dedicadas a la resolución de los detalles, y cada descubrimiento que hacemos responde algunas preguntas y, en ocasiones, plantea incluso más”, dice Stanger. “Sin embargo, todos tienen el mismo objetivo, que es tratar a más pacientes de forma satisfactoria. Y sin duda alguna, lo lograremos” un
La aparición de este artículo, refuerza la idea de la eficacia de la en la inmunidad en los tumores y quieren demostrar que la vacuna de la gripe estacional potencia la inmunoterapia tumoral
Las vacunas de la gripe estacional parecen ofrecer beneficios en el abordaje inmunoterapico tumoral

Inocular antígenos de las vacunas contra la gripe estacional, sin los adyuvantes sintéticos compuestos usados para mejorar la respuesta inmune, en tumores podría ejercer un doble efecto: reducir el crecimiento tumoral y sensibilizar la tumoración a la inmunoterapia, según una investigación realizada por el equipo de Andrew Zloza, del Centro de Medicina Rush de la Universidad de Chicado, Estados Unidos.
La inmunoterapia que se emplea para enfermedad tumoral es particularmente efectiva en tumores a los que se ha denominado “calientes”; aquellos en los que el estudio celular revela mayores niveles de linfocitos T, frente a los que presentan menores niveles, a pesar de que parecen entrar en juego otros muchos factores. Sin embargo, sólo una minoría de lesiones tumorales se consideran “calientes”, lo que limita el número de personas que pueden beneficiarse de las inmunoterapias.
Ben Stanger, M.D., Ph.D., Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania
author Tumores ‘frios’ y ‘calientes’

Las vacunas de la gripe estacional se inyectó directamente en tumores de ratones. Al monitorear los indicadores de sensibilidad inmune del tumor, los investigadores encontraron que los tumores “fríos” en los que se inyectó la vacuna inyectados con la vacuna experimentaron respuestas inmunes sistémicas y sensibilidad a los tratamientos que bloquean las defensas antiinmunes de los tumores, indica el estudio que se ha publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Según Zloza, “los tumores se habían calentado, con la particularidad añadida de que la inoculación ofrecía el beneficio adicional de conferir protección contra la gripe. Una inyección similar de la vacuna contra la gripe con un adyuvante sintético resultó en una respuesta diferente, en la que los ratones estaban protegidos de la gripe, pero las defensas antiinmunes de los tumores permanecieron en su lugar”.
La eliminación del adyuvante o el agotamiento de las células B tumorales inmunosupresoras restableció el efecto proinmune de la vacuna sobre los tumores. Según los autores, las vacunas antipatógenas deben estudiarse como un potencial beneficio adicional en inmunoterapias contra el cáncer.
Estamos hablando de lo mismo calentar los tumores o lo que es el mismo hacerlo inmunológicamente más competentes, beneficiar el resultado final

Neuralgia del pudendo: algoritmo de Manejo

Neuralgia del pudendo: algoritmo de Manejo

trayectoria fistulosa desde la pared posterior del ano, caudal al músculo elevador, con extensión cutánea hasta la región interglútea paramedial dcha.

La presentación de casos de neuralgia del nervio pudendo no es frecuente, por ello estos tres casos, bien descritos que muestra la dificultad del manejo de esta patología
Se presentan 3 casos clínicos con etiología y evolución clínica diversa.
Discusión
Análisis de los criterios diagnósticos y tratamientos vigentes. Evaluación de los casos a la luz del algoritmo de diagnóstico y tratamiento propuesto.
Palabras clave:
Neuralgia del pudendo
Dolor perineal
Tratamiento del dolor
Introducción
El dolor perineal constituye uno de los retos diagnósticos y terapéuticos con los que se enfrentan múltiples especialistas como ginecólogos, urólogos y proctólogos. Los casos remitidos a la Unidades del Dolor suelen ser casos con dolor severo e incapacitante y que han recorrido ya múltiples especialistas con las consiguientes pruebas complementarias, tratamientos médicos, rehabilitación y, a veces, intervenciones quirúrgicas.
Su prevalencia no está bien estudiada ya que parte de la dificultad de poder utilizar una terminología exacta y común. La variedad de síntomas: dolor anal, vaginal, clitoriano o peneano, perineal, dolor neuropático/inflamatorio, y la presencia o no de sintomatología miccional, sintomatología simpática, tenesmo vesical o rectal, incontinencia hacen que los términos empleados para catalogarla puedan ser tan amplios como la misma sintomatología: dolor perineal, dolor pelvirrectal, neuralgia del pudendo, vulvodinia, proctalgia, dispareunia, cistitis intersticial, trigonitis…
Dejando a un lado los cuadros que cursan con afectación miccional, como las cistitis intersticiales y vejigas neurógenas, que merecen un capítulo aparte por su complejidad, el manejo del resto de los dolores perineales se encuentra poco sistematizado en la literatura y cuando lo está parece centrado en resaltar las bondades de algún tratamiento muy específico1.
Hace ya casi 50 años2 que se indicó que muchos de los dolores crónicos del periné de causa no filiada podían estar en relación con una neuralgia del pudendo. Los pacientes suelen referir dolor perineal, más frecuentemente unilateral, en el área de inervación del nervio pudendo, casi siempre en el área específica de alguna de sus 3 ramos terminales, que cubren el área perianal, vulvovaginal y clitoriana en la mujer, y perianal escroto-rafe medio y dorsal del pene en el varón.
En nuestra Clínica del Dolor valoramos a unos 130 nuevos pacientes/mes, de los cuales los casos de dolor perineal constituyen algo más del 5%; la gran mayoría son mujeres entre 30 y 60 años, el dolor suele ser severo con EVA basal>7, y acuden remitidas por otros especialistas, como urólogos, neurólogos y ginecólogos.
En este artículo, queremos presentar 3 casos clínicos de dolor perineal severo en mujeres con sospecha de neuralgia del pudendo y evolución clínica muy diversa. Junto a ello presentamos en la discusión un algoritmo de manejo diagnóstico y terapéutico del paciente con dolor perineal crónico severo con sospecha de neuralgia del pudendo, que creemos ayuda a abordar de manera racional estos casos tan complejos.
Breve recuerdo anatómico
El nervio pudendo se forma en el plexo sacro por la fusión de ramas de S2, S3 y S4. Entra en la región glútea acompañado de la arteria pudenda interna y de la vena homónima por debajo del músculo piramidal, y sale de la pelvis por el agujero ciático mayor para volver a entrar tras rodear la espina isquiática cubierto por el ligamento sacrotuberoso, y ya en la región perineal, a través del agujero ciático menor, acceder al canal pudendo o de Alcock. El canal pudendo está formado por la prolongación lateral de la fascia del obturador interno y limitado medial y cranealmente por la fosa isquiorrectal y lateralmente por el obturador interno y el isquion. En el canal se encuentra el nervio rodeado de los vasos y tejido graso. En más del 50% de los casos forma un tronco único, pero puede presentarse como 2 ramos (36%), 3 e incluso 43.
A lo largo del canal el nervio, se divide en sus 3 ramos terminales: 1) nervio rectal inferior que inerva la región perianal, esfínter anal y elevador del ano; 2) nervio perineal que inerva la mayor parte del escroto o labios mayores y la mucosa de la uretra y labios menores, así como inervación motora de los músculos isquiocavernoso, bulboesponjoso, perineal transverso superficial y profundo, y el esfínter de la uretra, y 3) nervio dorsal del pene o del clítoris, que inerva el dorso del pene o del clítoris.
Casos clínicosCaso 1
Mujer de 57 años, que refiere dolor en la región perineal, de predominio derecho, de 2 años y medio de evolución, sin claro antecedente previo. Ha tenido un curso oscilante en este tiempo, sin llegar nunca a desaparecer, y resulta invalidante desde hace 4 meses. No presenta sintomatología urinaria ni rectal. Lo refiere como «un peso» localizado en el periné derecho, acompañado de disestesias en la hemivulva derecha y crisis de proctalgia. Empeora en sedestación sentada pero también la despierta por la noche.
Valorada por varios ginecólogos, urólogos y proctólogos con múltiples pruebas de imagen, solo se objetiva una lesión del fascículo puborrectal del elevador del ano en un estudio ecográfico, por lo que fue remitida a fisioterapia sin referir mejoría.
Seguía tratamiento farmacológico con AINE, tramadol, paracetamol y complejo de vitamina B con alivio parcial.
En la RM de suelo pélvico solicitada en la primera visita se objetivó la existencia de un trayecto fistuloso en cara posterior de ano, con extensión paramedial derecha hasta la grasa subcutánea (fig. 1). La paciente fue remitida a cirugía general e intervenida del seudodivertículo/fístula, con desaparición total de la sintomatología.

Figura 1.
Esta paciente muestra una trayectoria fistulosa desde la pared posterior del ano, caudal al músculo elevador, con extensión cutánea hasta la región interglútea paramedial dcha.
(0,14MB).
Caso 2
Mujer de 34 años con cuadro de dolor perineal muy severo, de predominio izquierdo, de un año de evolución. No refiere ningún desencadenante claro, tan solo historia de candidiasis de repetición. Asocia dispareunia, dolor al defecar y, en ocasiones, disuria, no polaquiuria ni tenesmo vesical o rectal. Empieza a añadir dolor en la cara interna del muslo. A la exploración, marcadas alodinia e hiperalgesia. Anímicamente, muy afectada: dolor severo (EVA 7/10), con marcada repercusión en su vida diaria (Lattinen 17/20).
Ha sido valorada por múltiples especialistas y está en tratamiento con AINE, tramadol, gabapentina, duloxetina y fisioterapia. Aporta EMG de pudendos, con afectación de predominio izquierdo y, en especial, del ramo rectal.
Se solicitó RM de suelo pélvico y valoración por el psicólogo de la Unidad, que objetivó un importante trastorno mixto ansioso-depresivo reactivo, iniciándose tratamiento con psicoterapia.
En la RM de suelo pélvico se objetivó un área seudoespiculada adyacente a la pared posterolateral izquierda de la vagina, superficial al elevador del ano y anterolateral al ano, con intenso realce tras la administración de contraste y alta probabilidad de afectación de los ramos inferiores del pudendo, correspondiente a tejido fibroinflamatorio (fig. 2).

Figura 2.
Paciente con lesión hiperrealzante tras la introducción de CIV en secuencias T1 de RM, con aspecto fibroinflamatorio/cicatricial, en la mitad izquierda de periné, lateral y profunda al límite vulvovaginal, que con alta probabilidad, por su localización y extensión en profundidad, afecta a los ramos rectal y vaginal del pudendo.
(0,23MB).
Ante esos hallazgos, se programó bloqueo del pudendo izquierdo con neuroestimulador para incidir especialmente en el ramo rectal y vaginal, inyectando una mezcla de anestésico (lidocaína con bupivacaína)+hialuronidasa 600 UI+acetónido de triamcinolona 40mg. Se incluyó también un bloqueo del nervio obturador ipsolateral en el mismo acto. La paciente marchó sin dolor, con el área de dolor habitual anestesiada.
A los pocos días, tuvo que volver a la consulta por exacerbación del dolor habitual hasta hacerse insoportable e impedirla trabajar o cualquier otra actividad. Se le había explicado que durante los primeros días podía presentar más dolor del habitual pero que en pocos días iría desapareciendo, pero ante lo exagerado del cuadro y el transcurso de 5 días con la misma sintomatología, se realizó un nuevo estudio analítico y de imagen para descartar complicaciones infecciosas. Se añadió tratamiento con un opioide mayor indicado para dolor neuropático (tapentadol) a dosis bajas.
Valorada 2 semanas después la sintomatología, había ido cediendo y se fue retirando la medicación progresivamente. A los 5 meses, fue reevaluada refiriendo la casi completa desaparición del dolor (EVA 1/10), con la consiguiente recuperación anímica.
Caso 3
Mujer de 35 años que acude en 2001 remitida por su ginecólogo por un cuadro de dolor perineal derecho de 3 años de evolución y que pone en relación con un parto eutócico. El dolor es continuo, de intensidad moderada, pero con episodios de exacerbación con descargas lancinantes, que suele coincidir con la micción o algunos movimientos de la pierna. Sintomatología urinaria ocasional, en posible relación con infecciones del tracto urinario incidentales. No sintomatología rectal. Severa dispareunia. Anímicamente estable. Las crisis la obligan a acudir a urgencias y se acompañan de marcada distensión abdominal. Aporta RM de pelvis normal, RM columna lumbosacra normal, ecografías normales, estudios urológicos normales. Se ha realizado resección quirúrgica del área de fibrosis en torno a la episiotomía, con mejoría transitoria. No es posible realizar EMG del pudendo por intenso dolor. En tratamiento inicial con AINE, tramadol y varios coadyuvantes. Estudiada y tratada por múltiples especialistas y Unidades del Dolor en España y Francia.
La RM de suelo pélvico objetivó un área de fibrosis en periné derecho próximo al isquion compatible con fibrosis o neuroma del nervio pudendo. Se realizó un bloqueo del mismo con anestésico+corticoide depot y radiofrecuencia pulsada, con mejoría de un mes y reaparición de los síntomas. Valorada simultáneamente por otros especialistas, realizaron resección quirúrgica del neuroma con marcada mejoría sintomática de 2 meses de duración para luego recaer con mayor intensidad (fig. 3). También fue intervenida de una enfermedad pélvica inflamatoria derecha, objetivada en una nueva prueba de imagen, realizándose anexectomía derecha, pero sin mejorar la sintomatología de base.

Figura 3.
Corte coronal, secuencia potenciada en T1 de la pelvis, en la que se identifica una extensa lesión lineal con trayectoria entre la apófisis isquiática y el músculo elevador del ano en la hemipelvis derecha, compatible con cirugía previa complicada. Es una lesión que coincide con la distribución teórica de múltiples ramas del nervio pudendo derecho.
(0,08MB).
La frecuencia de los síntomas se fue agravando progresivamente, con muy escasa respuesta al tratamiento farmacológico con altas dosis de opioides mayores y multitud de coadyuvantes. Ha requerido largos períodos de hospitalización para controlar la sintomatología. Las maniobras de Valsalva tan exageradas con las quería contener el dolor lancinante descrito como un «cable de alta tensión metido en la vagina» le provocaron un hematoma subdural diagnosticado durante un ingreso por presentar diplopía por parálisis del VI par izquierdo.
Durante estos años, se han realizado todo tipo de estudios y tratamientos, incluyendo neurólisis con alcohol y radiofrecuencia convencional (80°C) (mejorías de 2 meses como máximo), bloqueos y radiofrecuencia pulsada del ganglio de la raíz dorsal de S2, S3 y S4, bloqueos caudales, bloqueo del nervio pudendo en el canal de Alcock bajo control ecográfico, analgesia epidural mediante catéter DuPen retrógrado (muy buen control del dolor durante 8 meses, hasta que hubo que retirarlo por fibrosis), tratamientos con lidocaína por vía iv (nula respuesta), ketamina iv (nula respuesta), lacosamida iv (respuesta parcial a dosis máximas, pero con marcados secundarismos), estimulador de raíces sacras (ineficaz), estimulación periférica con electrodo subcutáneo (ineficaz)… (fig. 4). Se desestimó intentar la descompresión quirúrgica del canal Alcock por 2 especialistas diferentes.

Figura 4.
Radiografía AP simple de pelvis para mostrar electrodos de estimulación, raíces sacras y catéter intratecal.
(0,07MB).
Tras el implante de una bomba de analgesia intratecal implantada con dosis moderadas de cloruro mórfico, consiguió volver a trabajar y ha estado bien controlada durante año y medio. Recientemente, ha requerido ingreso de 3 semanas por mal control analgésico en posible relación con un cuadro de hiperalgesia inducida por opioides que ha obligado a bajar drásticamente la dosis de cloruro mórfico y modificar la posología de infusión continua a bolus añadiendo altas dosis de neuromoduladores para poder controlar el cuadro.
Discusión
Los dolores perineales crónicos severos catalogados como neuralgias del pudendo constituyen un conjunto de cuadros clínicos abigarrados en los que la sintomatología neuropática puede estar presente en mayor o menor medida en función de la causa desencadenante. De antemano, hemos querido dejar de lado los cuadros con sintomatología miccional o rectal preponderante, como las cistitis intersticiales o los casos de dolor tenesmal rectal secundarios a radioterapia, que constituyen entidades clínicas específicas.
Es fundamental intentar establecer un diagnóstico etiológico antes de empezar un tratamiento que no sea puramente sintomático y, para ello, aparte de la historia clínica cuidadosa y la exploración, desempeñan un papel imprescindible la RM de suelo pélvico y el estudio neurofisiológico (tabla 1).
Tabla 1.
Posibles etiologías de neuralgia del pudendo propuestas
Parto
Cirugía incontinencia
Bartolinitis
Fístula anal/absceso isquiorrectal
Traumatismo (ciclismo)
Cirugía del prolapso (vaginal o rectal)
Neuritis infecciosas (herpes)
Cirugía de cadera
Atrapamiento (síndrome de Alcock)
Endometriosis
La RM de suelo pélvico realizada por un radiólogo informado sobre la patología de la paciente orienta de manera decisiva el diagnóstico y el tratamiento subsiguiente. El hallazgo de tejido fibroinflamatorio en el territorio de distribución del pudendo o sus ramas, la presencia de fístulas o divertículos rectales que han pasado inadvertidos con otras pruebas, o los pequeños desgarros de fibras en la musculatura del suelo pélvico son hallazgos frecuentes, pero requieren el compromiso del radiólogo para realizar un estudio cuidadoso de la zona. Del mismo modo, el estudio electromiográfico del nervio pudendo requiere un neurofisiólogo experimentado en la técnica, la cual a su vez es más costosa por requerir un electrodo especial en cada caso.
Sin embargo, la mayoría de los estudios se fundamentan en criterios clínicos subjetivos. Ya en 2006 un grupo de trabajo multidisciplinar estableció unos criterios clínicos (Criterios de Nantes) que incluyen: 1) dolor en la distribución anatómica del nervio pudendo; 2) agravamiento de los síntomas en sedestación; 3) el dolor no le despierta por la noche; 4) ausencia de déficit sensoriales en la exploración clínica, y 5) mejoría del dolor con un bloqueo diagnóstico del pudendo4. Se consideraban criterios de exclusión la existencia de dolor limitado al área coccígea, glútea o hipogástrica, dolor paroxístico o prurito y el hallazgo de otras causas por técnicas de imagen.
En nuestra práctica clínica, estos criterios resultan de poca utilidad: una paciente puede tener patología hemorroidal asociada y referir también dolor nocturno, y en la exploración la mayoría de las pacientes tienen unas severas alodinia e hiperalgesia que dificultan cualquier exploración, más que los déficits sensoriales descritos. De hecho, en la mayoría de los casos, cuando realizamos un bloqueo del pudendo tenemos que hacerlo bajo sedación iv moderada para que puedan tolerar el procedimiento estimulando correctamente cada ramo nervioso afectado. Tampoco se refieren a un dato clínico que suele ser característico: la mayoría de los casos suelen ser unilaterales o, por lo menos, de distribución asimétrica. Los casos de dolor bilateral y simétrico casi siempre obedecen a patología miofascial secundaria a trastornos de adaptación (estrés, ansiedad, etc.). En este sentido, tenemos que recurrir en muchas ocasiones a la valoración por el psicólogo de la Unidad de los trastornos de ansiedad y depresión encubiertos.

Autores
Pudendal neuralgia: Algorithm for diagnostic and therapeutic management in a pain unit
Martín Avellanala,c,
, Antonio Ferreirob, Gonzalo Diaz-Reganona,c, Alejandro Ortsa,c, Lucio Gonzalez-Monteroa,c
a Clínica del Dolor, Hospital Universitario de Madrid y Hospital Sanitas La Moraleja, Madrid, España
b Servicio de Radiología, Hospital Universitario de Madrid, Madrid, España
c Consultores en Dolor, Madrid, España

NEURALGIA DEL NERVIO PUDENDO


El nervio pudendo se encuentra en la región pélvica inerva los genitales externos de ambos sexos, así como también los esfínteres de la vejiga urinaria y el suelo de la pelvis

Anatomía [
Hace medio siglo que se ha relacionado el dolor del periné con la afectación del pudendo Los pacientes suelen referir dolor perineal, más frecuentemente unilateral, en el área de inervación del nervio pudendo, casi siempre en el área específica de alguna de sus 3 ramos terminales, que cubren el área perianal, vulvovaginal y clitoriana en la mujer, y perianal escroto-rafe medio y dorsal del pene en el varón.
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El nervio pudendo se forma en el plexo sacro por la fusión de ramas de S2, S3 y S4. Entra en la región glútea acompañado de la arteria pudenda interna y de la vena homónima por debajo del músculo piramidal, y sale de la pelvis por el agujero ciático mayor para volver a entrar tras rodear la espina isquiática cubierto por el ligamento sacrotuberoso, y ya en la región perineal, a través del agujero ciático menor, acceder al canal pudendo o de Alcock. El canal pudendo está formado por la prolongación lateral de la fascia del obturador interno y limitado medial y cranealmente por la fosa isquiorrectal y lateralmente por el obturador interno y el isquion. En el canal se encuentra el nervio rodeado de los vasos y tejido graso. En más del 50% de los casos forma un tronco único, pero puede presentarse como 2 ramos (36%), 3 e incluso 43.
A lo largo del canal el nervio, se divide en sus 3 ramos terminales: 1) nervio rectal inferior que inerva la región perianal, esfínter anal y elevador del ano; 2) nervio perineal que inerva la mayor parte del escroto o labios mayores y la mucosa de la uretra y labios menores, así como inervación motora de los músculos isquiocavernoso, bulboesponjoso, perineal transverso superficial y profundo, y el esfínter de la uretra, y 3) nervio dorsal del pene o del clítoris, que inerva el dorso del pene o del clítoris.
Patología
Un parto complicado puede comprimir el nervio pudendo de la parturienta causando una pérdida temporaria de la función, pero una lesión permanente es rara. El pinzamiento del nervio es extremadamente raro, pero puede ocurrir. Un tumor pélvico (especialmente un teratoma sacrococcigeo de gran tamaño), o una cirugía destinada a removerlo, pueden dañar permanentemente el nervio.
la prevalencia en Francia es de 1/6.000.
Etiología
La causa de la NP es incierta. El nervio pudendo puede estar comprimido o atrapado. Existen numerosas zonas potenciales de compresión del nervio: pinzamiento por los ligamentos posteriores de la pelvis (que comprenden los ligamentos sacrotuberosos y sacroespinosos), en el canal de Alcock (debido a la división de la aponeurosis del músculo obturador) y el proceso falciforme del ligamento sacrotuberoso. También existe la posibilidad de un atrapamiento proximal a nivel del canal subpiriforme y un atrapamiento distal del nervio dorsal del clítoris/pene a nivel del canal subpúbico. La NP también se puede producir por montar en bicicleta en exceso, tras el parto y por la formación de cicatrices como consecuencia de cirugía o radiación.

Diagnóstico de la neuralgia del pudendo

El diagnóstico se basa en tres elementos fundamentales:
Datos clínicos que corroboren el cuadro y diagnóstico diferencial con otras patologías del área.
Resonancia Magnética selectiva del suelo pélvico: Es un estudio fundamental y que no suele realizarse de forma habitual.
Requiere una gran implicación del radiólogo para realizar modos y cortes específicos para explorar el área.
Electromiograma del nervio pudendo. Es un estudio neurofisiológico que se realiza en muy pocos centros. Requiere aparataje y entrenamiento especiales. Permite detectar si efectivamente el nervio está dañado y la magnitud del mismo.
Métodos diagnósticos
Los criterios diagnósticos para la NP incluyen la presencia de dolor en la distribución del nervio pudendo que empeora al sentarse, sin afectación sensitiva objetiva, que no produce despertar nocturno y que se alivia con el bloqueo del nervio pudendo. La RMN permite clasificar la NP, basándose en el lugar de compresión: tipo I, en la escotadura ciática; tipo II, la espina isquiática y el ligamento sacrociático; tipo IIIa, el músculo obturador interno; tipo IIIb, el obturador interno y los músculos piriformes, y tipo V, las ramificaciones distales del nervio pudendo. Una imagen normal no excluye el diagnóstico de la NP.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye la compresión por tumores de los nervios (neurofibroma, schwannoma), la compresión extrínseca (endometriosis, metástasis ósea), infecciones o afectación dermatológica local (uretritis crónica, liquen escleroso), otras neuropatías sacras (post-herpética), proctalgia transitoria, neuropatía perineal debido al estiramiento durante el parto, síndromes complejos de dolor regional, neuropatía perineal que afecta al nervio cluneal inferior, bursitis isquiática, síndrome piriforme y vulvodinia provocada.

La neurografía por resonancia magnética (RM) se está imponiendo como un cuarto pilar junto con el interrogatorio, la clínica y los estudios electrofisiológicos para el diagnóstico de las mononeuropatías y polineuropatías5, 6. La neurografía por RM confiere muchas ventajas sobre el histórico electromiograma, como estándar de referencia. El uso de cortes de alta resolución, en particular, en equipos 3T, permite visualizar al NP desde la emergencia de las raíces sacras, el recorrido por sus diferentes segmentos y delimitar, en ocasiones, los ramos distales. Además, brinda información acerca del sitio exacto de las lesiones, la posible causa de la neuropatía y, los cambios musculares posdenervación7-10.
El objetivo principal de esta revisión es describir las bases anatómicas, la clínica y causas de atrapamiento del nervio pudendo, con énfasis en el diagnóstico mediante neurografía por RM.
Protocolo de estudio de RM de alta resolución del nervio pudendo
El protocolo de neurografía por RM cuenta con secuencias ponderadas en T1, particularmente útiles para valorar el grosor, curso y continuidad del nervio, así como el plano graso perineural; las secuencias que ponderan T2, detectan cambios en la intensidad de señal, que en caso de tratarse de una mononeuropatía debe compararse con el nervio contralateral. Es conveniente realizar secuencias volumétricas, que superan a las convencionales en su resolución espacial. La inyección de medio de contraste se reserva para cuando hay sospecha de procesos inflamatorios o tumorales11.
La neurografía del NP se planifica desde el nivel de las vértebras lumbares 4-5 hasta la raíz del muslo.
Bases anatómicas con correlación con RM
Segmentos del nervio pudendo
El NP (Fig. 1), la mayor rama del plexo sacro, se origina de las raíces nerviosas ventrales de los nervios sacros tercero a quinto (S3 a S5), la mayoría de las veces solo de la raíz S3. Presenta tres segmentos: el primero, desde el origen y su recorrido por la región presacra. El segundo segmento recorre la región glútea, por debajo o entre las fibras del músculo coccígeo y piriforme, cruza la espina del isquión donde toma contacto con el ligamento sacroespinoso (LSE) y el sacrotuberoso (LST)12. En este nivel el NP presenta variaciones anatómicas, que van desde la presencia de uno, dos o incluso tres troncos13. El tercer segmento del NP, se ubica por debajo del músculo elevador del ano, a lo largo de la tuberosidad isquiática, en una vaina de la aponeurosis del músculo obturador interno que conforma el canal de Alcock o canal pudendo14.
El NP normal tiene un trayecto continuo, es de bordes regulares y presenta un neto plano de clivaje con el tejido graso perineural, desde su origen hasta la entrada en el canal de Alcock, en donde toma contacto directo con el músculo obturador interno; en este segmento, el NP evaluado en ponderación T1 no puede distinguirse del plano muscular y solo puede ser visualizado en ponderación T2, donde presenta una intensidad de señal mayor que la del músculo.
Ramos distales del nervio pudendo
El NP tiene 3 ramos terminales: nervio rectal inferior, nervio perineal y nervio dorsal del clítoris o pene13, 14.
Los tres ramos terminales del NP contienen fibras motoras, sensitivas y autonómicas en diferente proporción. El NP brinda inervación motora a los músculos esfínter externo del ano, elevador del ano, bulbocavernoso, isquiocavernoso, esfínter estriado de la uretra y perineales superficiales y profundos. Es el responsable de la inervación sensitiva de los tegumentos de la región perineal, pene, clítoris, escrotos, labios mayores y menores, membrana perineal, uretra y ano. Es el nervio social, controla la erección y los esfínteres voluntarios; también se le atribuye participación en la sensación durante el coito, en la masturbación y el deseo de orinar.

Manejo y tratamiento
El abordaje incluye el tratamiento del dolor neuropático (con gabapentina, pregabalina, duloxetina, amitriptilina), estimulación percutánea del nervio tibial posterior, fisioterapia, osteopatía y psicoterapia a corto plazo. El efecto de la infiltración anestésica en el nervio pudendo es limitado. En las formas refractarias, la descompresión transglútea del nervio pudendo ha resultado ser efectiva. En aquellos en los que la cirugía ha sido inefectiva, se puede proponer el uso de un neuroestimulador implantable a nivel del cono terminal.
Realizar bloqueos selectivos del nervio y de los músculos afectados con diversas sustancias según los casos: anestésicos, corticoides, toxina botulínica, hialuronidasa (para eliminar zonas de fibrosis). Se realizan con aparatos de neuroestimulación y si es preciso bajo control ecográfico. Los resultados con uno o dos tratamientos suelen ser muy buenos y permanentes.

Cuando existe un síndrome miofascial acompañante es importante completar el tratamiento con rehabilitación y fisioterapia del suelo pélvico.
En casos más rebeldes y especiales se puede recurrir a tratamientos con radiofrecuencia, cirugía para liberar el nervio o implante de sistemas de neuromodulación.

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