ENRIQUE RUBIO GARCIA
Jefe del Servicio de Neurocirugía Valle de Hebron
Profesor Titular de Neurocirugía
Academico de España, Portugal, European Society of Neurosurgery, Word Federation of Neurosurgery.
Investigador del I Carlos III
Veintidós tesis doctorales dirigidas
250 trabajos publicados
Presidente de la academia de Neurocirugía de Barcelona
Academico de Cadiz y Jerez de la Frontera
Acadenico de Honor de Andalucia y Cataluña
log enriquerubio.net
BORRAR LAS DRUSAS MACULARES PARA PREVENIR LA DMAE
Las drusas maculares aparecen entre la membrana basal del epitelio pigmentario de la retina (EPG) y la membrana de Bruch.
Se presentan como nódulos de color blanco o amarillo, de diferentes tamaños y, si no se asocian a una lesión de la mácula, no suelen producir síntomas. Son los residuos en definitiva que el cuerpo no es capaz de eliminar a través de la circulación sanguínea y se almacenan pudiendo aparecer en el nervio óptico o en la mácula del ojo (zona central de la retina que nos permite percibir los detalles).28 ene. 2018
Las inyecciones de líquido subretiniano son una terapia emergente para eliminar drusas maculares y prevenir la degeneración macular asociada a la edad (DMAE).
Hasta fechas recientes poco se podía hacer para eliminar las drusas, que en muchos casos son un paso inicial en la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), una enfermedad que altera la visión y que, en sus formas más graves, progresa a ceguera. “Las drusas mayores de 125 micras tienen riesgos”, advierte Hugo Quiróz-Mercado, exdirector del Laboratorio de Cirugía Experimental del Hospital Luis Sánchez de la Asociación para la Prevención de la Ceguera (México). Este oftalmólogo relata que las drusas pueden verse incluso en pacientes con agudeza visual 20/20 y ya operados de cataratas.
“A los pacientes podemos decirles que no fumen, que coman zanahorias, que cuiden su salud, pero su visión irá deteriorándose hasta desembocar en una degeneración macular húmeda, que es la que ocasiona la grave y rápida disminución de la agudeza visual”. De hecho, supone en torno al 10 por ciento de todas las DMAE, pero en el 90 por ciento de los casos conduce a ceguera legal.
“Los depósitos que se forman bajo el epitelio pigmentario retiniano (EPR) tienen una fisiopatología muy compleja desde el punto de vista bioquímico y genético, pero siempre me ha interesado la posibilidad de hacer algo por estos pacientes bioquímica o quirúrgicamente”, ha explicado durante el congreso FacoElche 20/20 al exponer las alternativas disponibles -muchas de ellas experimentales- para poder tratar estas drusas. Grosso modo, las drusas son unos depósitos amarillos que se forman entre el EPR y la membrana de Bruch, y que dependiendo de su tipología producen manchas borrosas o negras en el campo visual.
A día de hoy se ensayan diferentes terapias a base de inyecciones subretinianas, energía láser subumbral, vitrectomía pars plana y medicamentos para la DMAE húmeda. “No es ninguna locura introducir líquido subretiniano en los agujeros maculares, pues se ha visto que da elasticidad a la retina”, avanza el experto, que confía menos en el láser subumbral porque, a pesar de disminuir las drusas los pacientes siguen desembocando en una DMAE húmeda o seca. No obstante cree que separando los pacientes con drusas de los que tienen depósitos drusoides, podría tratarse con más precisión. La tomografía de coherencia óptica (OCT) revela que el 14 por ciento de los pacientes con drusas tienen oculta una membrana neovascular coroidea –vasos sanguíneos nuevos y dañinos que crecen en la coroides-. Eso podría ser el impedimento para prevenir la DMAE con láser subumbral.
También quiso repasar lo que ocurre con otras cirugías que logran eliminar drusas, aunque con casos individualizados. Así, un paciente con agudeza visual (AV) de 20/60 y drusas al que se le desprende la retina y presenta una AV de 20/100, pero al año de la operación su AV es de 20/25 y las drusas han disminuido.
“Estamos viendo que en pacientes con agujero macular las drusas se modifican, o sea, que algo pasa con la cirugía”, incide el oftalmólogo, recordando el estudio de otro paciente a quien le desaparecieron las drusas en el ojo intervenido por agujero macular (pasó de AV 20/200 a 20/25), pero en el ojo no operado siguió con 20/100. “Y con el síndrome de tracción vítreomacular pasa algo muy interesante. Al 60 por ciento de los pacientes que además tienen drusas les desaparecen simplemente haciéndoles la vitrectomía. La explicación podría ser que al quitar el vítreo se oxigena la retina.
Uno de los objetivos futuros es saber qué sucede en el espacio subretiniano a nivel molecular
“Aún no sabemos realmente qué estímulos creamos en el EPR para que se regenere y desaparezcan las drusas” . Quiróz-Mercado se pregunta qué sucede en el espacio subretiniano a niveles moleculares. Provocando desprendimiento de retina en ratones se elevan las fibulinas, pequeños péptidos relacionados con la presencia de drusas. Y en una investigación del Hospital de la Ceguera demuestran que las fibulinas están estrechamente relacionadas con las anti-integrinas y otros péptidos de la matriz intracelular. “Estamos a punto de desembocar en un tratamiento experimental sobre la presencia de drusas”, confía el experto.
En otros campos de investigación ya se ha visto que las fibulinas inhiben el cáncer de mama y de colon, así como la angiogénesis característica de cáncer y procesos neurodegenerativos
Otros tratamientos singulares que alcanzan resultados pioneros son la inyección subretinal de solución salina balanceada para irrigación oftálmica, que inicialmente muestra beneficios superiores a la terapia génica; o, en algunos casos, si no desaparecen las drusas con la inyección, los pacientes podrían beneficiarse de cirugía, con vitrectomía. “Sería interesante que pudiéramos inyectar una sustancia con péptidos mediadores que propicien un mejor funcionamiento del EPR”, sugiere el experto.
Aparecen aquí nuevas pistas. El uso de terapias anti-integrinas en diabetes se relaciona con el estrés oxidativo, pero también con la neurodegeneración en retinopatía diabética. En algunos trabajos se ha visto menos isquemia cuando se usa terapia anti-integrinas en modelos animales. En el laboratorio experimental de Quiróz-Mercado utilizaron células neuronales y de EPR y se comprobó una sobrevida celular si se someten a estrés con un ácido determinado, incluso con peróxido. Secuencialmente otros investigadores han visto con el mismo tratamiento una protección de las mitocondrias, o un efecto neuroprotector de las anti-integrinas. Esto último también se ha experimentado cultivando células de epitelio pigmentario humano, incluso se ha visto en expresión genética.
Ellos han provocado daño en el nervio óptico de ratas y las han tratado con y sin integrinas, resultando que las células ganglionales están más preservadas en el grupo de las anti-integrinas. En 2017, su equipo de investigación logró mejorar la visión con una terapia anti-integrinas en 12 pacientes que presentaban drusas y disminución de la agudeza visual.
Un estudio multicéntrico de la Universidad de Miami concluye que todos los pacientes que recibieron inyección intravítrea de anti-integrinas mejoraron la agudeza visual.
Para hablar del funcionamiento del cerebro infinitamente más complejo que un ordenador necesito el fundamento de algo que se le parezca y el ordenador de sobremesa que utilizamos podría ser un modelo de como una señal se admite, se procesa y proporciona una realidad .
Ell problema viene como siempre en biología cerebral que el hardware puede entenderse construirse pero el software viene de fuera alguien lo tiene que elaborar y esto en el ordenador es entendible pero en el cerebro estamos muy lejos de entenderlo
Empecemos por describir cómo funciona el ordenador y después nos apañaremos para ver cómo funciona el cerebro
Cuando encendemos el ordenador, la corriente eléctrica (1) llega al transformador de fuerza o potencia (2). A través del conector (3) el transformador distribuye las diferentes tensiones o voltajes de trabajo a la placa base, incluyendo el microprocesador o CPU (4). Inmediatamente que el microprocesador recibe corriente, envía una orden al chip de la memoria ROM del BIOS (5) (Basic Input/Output System – Sistema básico de entrada/salida), donde se encuentran grabadas las rutinas del POST ( Power-On Self-Test – Autocomprobación diagnóstica de encendido) o programa de arranque. Si no existiera el BIOS conteniendo ese conjunto de instrucciones grabadas en su memoria, el sistema informático del ordenador no podría cargar en la memoria RAM la parte de los ficheros del Sistema Operativo que se requieren para iniciar el arranque y permitir que se puedan utilizar el resto de los programas instalados.
Una vez que el BIOS recibe la orden del microprocesador, el POST comienza a ejecutar una secuencia de pruebas diagnósticas para comprobar sí la tarjeta de vídeo (6), la memoria RAM (7), las unidades de discos [disquetera si la tiene, disco duro (8), reproductor y/o grabador de CD o DVD], el teclado, el ratón y otros dispositivos de hardware conectados al ordenador, se encuentran en condiciones de funcionar correctamente.
Cuando el BIOS no puede detectar un determinado dispositivo instalado o detecta fallos en alguno de ellos, se oirán una serie sonidos en forma de “beeps” o pitidos y aparecerán en la pantalla del monitor mensajes de error, indicando que hay problemas. En caso que el BIOS no detecte nada anormal durante la revisión, se dirigirá al boot sector (sector de arranque del disco duro) para proseguir con el arranque del ordenador.
Durante el chequeo previo, el BIOS va mostrando en la pantalla del monitor diferentes informaciones con textos en letras blancas y fondo negro. A partir del momento que comienza el chequeo de la memoria RAM, un contador numérico muestra la cantidad de bytes que va comprobando y, si no hay ningún fallo, la cifra que aparece al final de la operación coincidirá con la cantidad total de megabytes instalada y disponible en memoria RAM que tiene el ordenador para ser utilizada.
Durante el resto del proceso de revisión, el POST muestra también en el monitor un listado con la relación de los dispositivos de almacenamiento masivo de datos que tiene el ordenador instalados y que han sido comprobados como, por ejemplo, el disco o discos duros y el lector/grabador de CD o DVD si lo hubiera.
Cualquier error que encuentre el BIOS durante el proceso de chequeo se clasifica como “no grave” o como “grave”. Si el error no es grave el BIOS sólo muestra algún mensaje de texto o sonidos de “beep” sin que el proceso de arranque y carga del Sistema Operativo se vea afectado. Pero si el error fuera grave, el proceso se detiene y el ordenador se quedará bloqueado o colgado. En ese caso lo más probable es que exista algún dispositivo de hardware que no funcione bien, por lo que será necesario revisarlo, repararlo o sustituirlo.
Cuando aparecieron los primeros ordenadores personales no existían todavía los discos duros, por lo que tanto el sistema operativo como los programas de usuarios había que cargarlos en la memoria RAM a partir de un disquete que se colocaba en la disquetera. Cuando surgió el disco duro y no existían todavía los CDs, los programas se continuaron introduciendo en el ordenador a través de la disquetera para grabarlos de forma permanente en el disco duro, para lo que era necesario utilizar, en la mayoría de los casos, más de un disquete para instalar un solo programa completo. Por ese motivo, hasta la aparición de los lectores de CDs, el programa POST de la BIOS continuaba dirigiéndose primero a buscar el sistema operativo en la disquetera y si como no lo encontraba allí, pasaba entonces a buscarlo en el disco duro.
Si por olvido al apagar esos antiguos ordenadores se nos había quedado por olvido algún disquete de datos introducido en la disquetera, al encender de nuevo el equipo el proceso de inicialización se detenía a los pocos segundos, porque el BIOS al leer el contenido de ese disquete encontraba otro tipo de datos y no el sistema operativo. Cuando eso ocurría solamente había que extraer el disquete de la disquetera y oprimir cualquier tecla en el teclado. De inmediato el BIOS continuaba la búsqueda, dirigiéndose al disco duro, lugar donde se encontraba y encontramos grabado todavía el sistema operativo, incluso en los ordenadores más actuales.
Durante mucho tiempo el estudio de los procesos cognitivos ha sido abordado desde una perspectiva localizacionista, donde cada función cognitiva se relaciona con zonas específicas del cerebro. Sin embargo, en los últimos años, se ha producido un cambio de paradigma poniendo énfasis en la red de conexiones neurales existente entre las distintas zonas de cerebro”.
El “Proyecto Conectoma Humano”, enmarcado en una serie de proyectos multi escala de gran alcance como es el “Human Brain Project”. Su objetivo es describir y explicar el conectoma humano, con el objetivo último de relacionar la estructura cerebral con la función y el comportamiento humano.
CEREBRO humano de un hombre llamado Leborgne que sufría de incapacidad para la dicción debido a una lesión cerebral (ver en el centro superior), fue tratado en el hospital de Bicetre por Paul Broca (1824-1880). Comienzo de la frenología como ciencia. cerebro en formalina mantenido en el museo Dupuytren en París *** Subtítulo local *** cerebro humano de un hombre llamado Leborgne que sufría de incapacidad para la dicción debido a una lesión cerebral (ver en el centro superior), fue tratado en el hospital Bicetre por Paul Broca (1824-1880). Comienzo de la frenología como ciencia. cerebro en formalina mantenido en el museo Dupuytren en París
El Cerebro e Broca
Paul Broca fue cirujano, neurólogo y antropólogo, una de las figuras más prominentes de la medicina y la antropología del siglo pasado.
Su trabajo más celebrado fue el de encontrar una pequeña región ubicada en la tercera circunvolución del lóbulo frontal izquierdo de la corteza cerebral, la que en honor de su descubridor nominamos hoy área de Broca. Tomando como punto de partida un escaso número de pruebas experimentales, Broca puso al descubierto que dicha zona del cerebro controla la emisión articulada del lenguaje y se erige como la sede fundamental de tan característica actividad humana. El área de Broca fue uno de los primeros descubrimientos que puso de manifiesto la separación de funciones existentes entre ambos hemisferios cerebrales. Y algo aun más importante, fue una de las primeras pruebas sólidas de la existencia de funciones cerebrales específicas localizadas en zonas muy precisas del cerebro, de que existe una conexión entre la anatomía cerebral y sus diferentes actividades concretas, actividades que a veces suelen calificarse como «mentales».
Ralph Holloway es un investigador de la Universidad de Columbia dedicado al estudio de la antropología física cuyo laboratorio imagino que puede guardar ciertas similitudes con el de Broca. Holloway ha construido con goma de látex unos moldes de cavidades craneales de seres humanos y otros afines, pasados y presentes, con objeto de intentar reconstruir, a partir de las huellas superficiales dejadas por la superficie interna del cráneo, la evolución histórica del cerebro. Holloway sostiene que para poder hablar de criatura humana es imprescindible la presencia en su cerebro de un área de Broca, ofreciéndonos pruebas de la aparición de un primer esbozo de la misma en el cerebro del Homo habilis unos dos millones de años atrás, – la palabra articulada, de manera que el área de Broca puede considerarse como una de las sedes fundamentales de nuestra humanidad en la medida en que, sin la menor duda, nos permite delinear la relación que nos vincula con nuestros antepasados en su progresión hasta alcanzarla. Y ahí estaba, flotando ante mis ojos, nadando a trozos en un mar de formalina, el cerebro de Broca. Podía observar la región límbica que Broca había estudiado en otros, las circunvoluciones del neocortex, incluso el lóbulo frontal izquierdo de color gris blancuzco donde tiene su asiento el área que toma su nombre del de su descubridor, pudriéndose inadvertidamente en un triste rincón de la colección que iniciara el propio Broca. Era difícil sostener el cerebro de Broca sin tener la sensación de que, en alguna medida, todavía estaban allí, presentes, su ingenio, su talante escéptico, sus abruptas gesticulaciones al hablar, sus momentos de quietud y sentimentalismo. ¿Acaso se hallaba preservada ante mí, en la configuración neuronal, una recolección de los triunfales momentos en que defendía ante una asamblea conjunta de facultades de medicina (y ante su padre, henchido de orgullo) su teoría sobre los orígenes de la afasia? ¿0 tal vez una comida en compañía de su amigo Víctor Hugo? ¿Quizás un paseo a la luz de la luna en un atardecer otoñal a lo largo del Quai Voltaire y el Font Royal en compañía de su esposa? ¿Adónde vamos a parar después de morir? ¿Acaso Paul Broca estaba todavía ahí, en un frasco lleno de formalina? Tal vez hubiese desaparecido todo rastro de memoria, aunque las investigaciones contemporáneas sobre la actividad cerebral proporcionan pruebas convincentes de que un cierto tipo de memoria queda redundantemente almacenada en numerosos y diferentes lugares de nuestro cerebro.
La primera persona que localizó desde perspectivas neuroanatómicas la inteligencia humana en la cabeza fue Herófilo de Calcedonia, medico griego cuya actividad alcanza su cenit alrededor del 300 a. de C. Herófilo fue también el primero en distinguir entre nervios motores y sensoriales y efectuó el estudio más completo de la anatomía cerebral in- tentado hasta el Renacimiento.
¿Cómo se relacionan las funciones cognitivas superiores y las enfermedades neuropsiquiátricas con la actividad cerebral?
Nuestro cerebro está conectado entre diferentes áreas cerebrales que son fundamentales en los diferentes procesos cognitivos. Estas conexiones se van desarrollando progresivamente en la vida, es más, hay estudios que reflejan que a los quince días de haber nacido ya existe un mapa de conexiones que se va formando con la estimulación cognitiva y el ejercicio físico. El modelo del conectoma nos acerca a una nueva visión del funcionamiento del cerebro.
La mayoría de los estudios utilizan técnicas de imagen cerebral, como la magnetoencefalografía (MEG), la electroencefalografía (EEG) o la Imagen de Tensor de Difusión por Resonancia Magnética (DTI-MRI). “Nuestros científicos también llevan a cabo investigación básica sobre los procesos de control de la memoria, las emociones y el lenguaje, investigación aplicada en epilepsia, adicciones y otras enfermedades neurodegenerativas, asimismo desarrollan nuevos enfoques para el análisis de datos de imagen cerebral funcional”, explica Fernando Maestú, Director del Laboratorio de Neurociencia Cognitiva y Computacional (LNCyC) y Catedrático de Psicología Básica de la UCM.
¿Qué es el conectoma?
El científico Santiago Ramón y Cajal fue el primero en descubrir que la conectividad entre células era la base de lo que era la cognición. Por eso, de manera progresiva vamos esculpiendo estos patrones de conexiones a través de nuestras experiencias personales. El término “conectoma” se refiere a la matriz de conexiones altamente organizadas del cerebro humano. En número, tenemos 86.000 millones de neuronas y 500 billones de sinapsis.
“
Líneas de investigación
En el Centro de Tecnología Biomédica y específicamente en el Laboratorio de Neurociencia Cognitiva y Computacional (UCM-UPM), profundizan en estudios e investigaciones que intentan demostrar que, con pruebas neurofisiológicas, como el Electroencefalograma (EEG) o la Magnetoencefalografía (MEG), se pueden obtener perfiles de actividad cerebral “que nos permitan tener un biomarcador de riesgo de desarrollo de la enfermedad. Son técnicas completamente no-invasivas, es decir, registran lo que de forma natural se genera en nuestro cerebro (la actividad eléctrica y su campo magnético), son muy sencillas en su aplicación y no requieren más que la colocación de un gorro de EEG sobre el pelo del participante o, en el caso del MEG, sólo introducir la cabeza en un casco con sensores de campo magnético”, señala el investigador.
El equipo de trabajo en el que participa Maestú lleva 20 años desarrollando modelos de análisis de la señal derivada del EEG y del MEG para poder obtener estos signos biológicos que permitan ayudar a determinar qué personas están en riesgo de padecer una demencia. “Con ellas hemos conseguido demostrar que las personas en diferentes fases del proceso de la enfermedad de Alzheimer muestran una serie de patrones indicadores de un deterioro neurofisiológico”, desvela desde su laboratorio.
“El objetivo del ‘Proyecto Conectoma Humano’ es describir y explicar el conectoma humano, con el fin de relacionar la estructura cerebral con la función y el comportamiento humano”
Entre los hitos más importantes de su carrera investigadora cabe señalar que su grupo de profesionales se ha convertido en referencia internacional en la investigación de la Enfermedad de Alzheimer con MEG, describiendo las alteraciones de las redes funcionales en reposo y durante la realización de tareas de memoria en diversos estadios de la enfermedad.
Este equipo de investigadores ha explorado cómo factores genéticos, de daño en la sustancia blanca (conectividad anatómica) o la acumulación de proteína Tau y amilode afectan a dicha organización funcional y, por tanto, al sistema cognitivo. Adicionalmente, han desarrollado líneas de trabajo para explorar la plasticidad cerebral y cómo las intervenciones neuropsicológicas son capaces de modificar la organización funcional de la red y mejorar la cognición de pacientes con patologías neurológicas.
Cerebro y redes neurales funcionales
El cerebro es un órgano en constante cambio, a pesar de tener una determinada fisiología, las experiencias vitales moldean la forma en la que se conecta. Por lo tanto, la función es algo totalmente dependiente de las redes que conectan las diferentes partes de la corteza. En el desarrollo del cerebro y la materia gris –expone Maestú – las diferentes neuronas que lo conforman se organizan con determinados patrones en función de nuestra genética, pero sobre todo por las experiencias vitales. De este patrón de conexión se derivan todas las funciones que desarrolla el cerebro, desde recuerdos, formas de comportamiento social o patrones atencionales, hasta las distintas programaciones del movimiento que cada persona realiza para llevar a cabo la misma tarea.
El desarrollo del estudio de las redes neuronales supone un gran avance para ramas clínicas como la neuropsicología o la neuropsiquiatría, ya que el entendimiento de los patrones de conexión cerebrales ayuda enormemente a la comprensión de muchas enfermedades que no sólo tienen su origen en el daño de ciertas estructuras cerebrales, sino que se extiende a las conexiones subyacentes. Entendiendo así la relevancia de las conexiones cerebrales, es fácil comprender que cualquier patología neurológica implica una perturbación en las redes cerebrales y que su estudio resulta determinante.
Científicos del Reino Unido prueban un nuevo fármaco que garantiza la inmunidad inmediata
Científicos británicos han iniciado pruebas con un anticuerpo monoclonal capaz de evitar que el coronavirus desencadene Covid y que podría usarse en sujetos en riesgo.
Una forma en que el sistema inmunitario del cuerpo ataca las sustancias extrañas es mediante la producción de un gran número de anticuerpos. Un anticuerpo es una proteína que se adhiere a una proteína específica llamada antígeno. Los anticuerpos circulan por todo el cuerpo hasta que encuentran y se adhieren al antígeno. Una vez unidos, pueden forzar a que otras partes del sistema inmunitario destruyan a las células que contienen el antígeno.
Los investigadores pueden diseñar anticuerpos que tengan como objetivo específico a un antígeno en particular, como a alguno que se encuentre en las células cancerosas. Luego, ellos pueden hacer muchas copias de ese anticuerpo en el laboratorio. Estos se conocen como anticuerpos monoclonales (mAbs o Moabs).
Los anticuerpos monoclonales se utilizan para tratar muchas enfermedades, incluidos algunos tipos de cáncer. Para producir un anticuerpo monoclonal, los investigadores primero tienen que identificar el antígeno adecuado para atacar. Encontrar los antígenos adecuados para las células cancerosas no siempre es fácil, y hasta ahora los mAbs han demostrado ser más útiles contra algunos tipos de cáncer que con otros.
Los anticuerpos monoclonales son proteínas artificiales que actúan como anticuerpos humanos en el sistema inmunitario. Hay cuatro maneras diferentes en que se pueden producir y se nombran en función de lo que están compuestos.
Los mAbs puros son anticuerpos que no tienen ningún medicamento o material radiactivo unido a ellos. Actúan por sí solos. Estos son el tipo más común de mAbs utilizados para tratar el cáncer
Algunos aumentan la respuesta inmunitaria de una persona contra las células cancerosas uniéndose a ellas y actuando como un marcador para que el sistema inmunitario del cuerpo las destruya. Un ejemplo es alemtuzumab (Campath®),que se utiliza para tratar a algunos pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL). El alemtuzumab se une al antígeno CD52 que se encuentra en las células llamadas linfocitos (que incluyen las células de la leucemia). Una vez que se adhiere, el anticuerpo atrae a las células inmunitarias para destruir estas células.
Algunos mAbs puros aumentan la respuesta inmune al tener como blanco a los puestos de control del sistema inmunitario.
Otros mAbs puros funcionan principalmente uniéndose y bloqueando antígenos en células cancerosas (u otras células cercanas) que ayudan a las células cancerosas a crecer o propagarse. Por ejemplo, trastuzumab (Herceptin) es un anticuerpo contra la proteína HER2. Las células cancerosas de mama y estómago a veces tienen grandes cantidades de esta proteína en sus superficies. Cuando se activa la HER2, esta ayuda a que estas células crezcan. El trastuzumab se une a estas proteínas y evita que se activen.
Anticuerpos monoclonales conjugados
Los mAbs conjugados se combinan con un medicamento de quimioterapia o una partícula radiactiva. Estos mAbs se utilizan como un dispositivo de búsqueda para llevar a una de estas sustancias directamente a las células cancerosas. El mAb circula por todo el cuerpo hasta que puede encontrar y engancharse al antígeno dirigido. Luego suministra la sustancia tóxica donde más se necesita. Esto disminuye el daño a las células normales en otras partes del cuerpo. Los mAbs conjugados también se conocen a veces como anticuerpos marcados,etiquetados o cargados.
Anticuerpos radiomarcados: los anticuerpos radiomarcados tienen pequeñas partículas radiactivas unidas a ellos. El ibritumomab tiuxetan (Zevalin) es un ejemplo de un mAb radiomarcado. Este es un anticuerpo que actúa contra el antígeno CD20 que se encuentra en linfocitos llamados células B. El anticuerpo proporciona radiactividad directamente a las células cancerosas. Está hecho de un medicamento mAb (rituximab) y de una sustancia radiactiva (Yttrium-90). El tratamiento con este tipo de anticuerpos a veces se conoce como radioinmunoterapia (RIT). La medicina y la radiación se administran directamente a las células blanco porque el mAb busca el objetivo, luego la radiación afecta al objetivo y a las células cercanas hasta cierto punto.
Anticuerpos quimioetiquetados: estos mAbs tienen medicamentos de quimioterapia (u otros) potentes que se adhieren a ellos. Algunos ejemplos son:
Brentuximab vedotina (Adcetris), un anticuerpo que tiene como blanco al antígeno CD30 (encontrado en linfocitos), adherido a un medicamento de quimio llamado MMAE.
Ado-trastuzumab emtansina (Kadcyla, también llamado TDM-1), un anticuerpo que tiene como blanco a la proteína HER2, adherido a un medicamento de quimio llamado DM1.
Anticuerpos monoclonales biespecíficos
Estos medicamentos están compuestos por partes de dos mAbs diferentes, lo que significa que pueden adherirse a dos proteínas diferentes al mismo tiempo. Un ejemplo es blinatumomab (Blincyto) que se utiliza para tratar algunos tipos de leucemia. Una parte del blinatumomab se adhiere a la proteína CD19 que se encuentra en algunas células de leucemia y linfoma. Otra parte se une a CD3, una proteína que se encuentra en las células inmunes llamadas células T. Al unirse a ambas de estas proteínas, este medicamento junta a las células cancerosas y a las células inmunes, lo que se cree provoca que el sistema inmunitario ataque a las células cancerosas.
Hoy en muchos periódicos se publica algo deseable.
Crear anticuerpos y aplicarlos al COVID 19.
Seria genial y posiblemente estos anticuerpos q monoclonales, que son muy conocidos, se puedan aplicar a otras enfermedades
Científicos británicos están probando un nuevo fármaco que podría evitar que alguien que ha estado expuesto al coronavirus desarrolle la enfermedad Covid-19, que según los expertos podría salvar muchas vidas, según publica el diario The Guardian.
La terapia con anticuerpos conferiría inmunidad instantánea contra la enfermedad y podría administrarse como tratamiento de emergencia a los pacientes hospitalizados y a los residentes de residencias para ayudar a contener los brotes.
Las personas que viven en hogares donde alguien ha contraído Covid podrían ser inyectadas con este nuevo fármaco para asegurarse de que no se infecten también. También podría administrarse a estudiantes universitarios, entre quienes el virus se ha propagado rápidamente porque viven, estudian y socializan juntos.
La doctoraCatherine Houlihan, viróloga de University College London Hospitals NHS Trust (UCLH) que dirige un estudio llamado Storm Chaser sobre este fármaco, ha asegurado a The Guardian que «si podemos demostrar que este tratamiento funciona y prevenir que las personas que están expuestas al virus continúen para desarrollar Covid-19, sería una adición muy importante al arsenal de armas que se están desarrollando para combatir este terrible virus».
El fármaco ha sido desarrollado por UCLH y AstraZeneca , la compañía farmacéutica que también, junto con la Universidad de Oxford, ha creado una vacuna que se espera que la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios apruebe para su uso en Gran Bretaña la próxima semana.
El equipo espera que el ensayo demuestre que el cóctel de anticuerpos protege contra el Covid-19 durante entre seis y 12 meses. Los participantes del ensayo lo reciben en dos dosis, una tras otra. Si se aprueba, se ofrecerá a alguien que haya estado expuesto al Covid en los ocho días anteriores a la primera prueba.
Podría estar disponible como muy pronto marzo o abril si es aprobado por el regulador de medicamentos después de haber revisado la evidencia del estudio. El ensayo involucra a UCLH, varios otros hospitales británicos y una red de 100 sitios en todo el mundo. Este mes, el hospital de University College se convirtió en el primer sitio en el mundo en reclutar pacientes para el ensayo de control aleatorio y darles la inyección o un placebo.
«Hasta la fecha, hemos inyectado a 10 participantes (personal, estudiantes y otras personas) que estuvieron expuestos al virus en el hogar, en un entorno de atención médica o en residencias de estudiantes», dijo Houlihan. Ella y sus colegas siguen de cerca a los participantes para ver cuál de ellos desarrolla Covid-19.
La protección inmediata que promete el medicamento podría jugar un papel vital en la reducción del impacto del virus hasta que todos estén inmunizados. El programa de vacunación está en marcha utilizando la vacuna de Pfizer / BioNTech y se espera que dure hasta el próximo verano.
El sistema de Salud británico aceleró el despliegue de la vacuna esta semana después de las críticas de los jefes de los hospitales , los líderes de médicos generales y el ex secretario de salud Jeremy Hunt de que estaba tardando demasiado.
«La ventaja de este medicamento es que le proporciona anticuerpos inmediatos», dijo Houlihan. «Podríamos decirles a los participantes del ensayo que han estado expuestos: sí, pueden vacunarse. Pero no les diríamos que eso los protegería de la enfermedad, porque para entonces ya es demasiado tarde porque las vacunas de Pfizer y Oxford no confieren inmunidad total durante aproximadamente un mes.
Paul Hunter, profesor de medicina de la Universidad de East Anglia especializado en enfermedades infecciosas, dijo que el nuevo tratamiento podría reducir significativamente el número de muertes por Covid.
«Si está lidiando con brotes en entornos como residencias de ancianos, o si tiene pacientes que están particularmente en riesgo de contraer Covid grave, como los ancianos, entonces esto podría salvar muchas vidas. Siempre que se confirme en los ensayos de fase 3, podría desempeñar un papel importante para mantener con vida a las personas que de otro modo morirían. Así que debería ser algo importante», dijo.
«Si tuvo un brote en un hogar de ancianos, es posible que desee utilizar este tipo de cócteles de anticuerpos para controlar el brote lo antes posible al administrar el medicamento a todos en el hogar de ancianos, residentes y personal. Del mismo modo, si vive con su abuela anciana y usted o alguien más en la casa se infecta, entonces podría darle esto para protegerla», añade.
El fármaco implica una combinación de anticuerpos de acción prolongada conocida como AZD7442, que ha sido desarrollada por AstraZeneca. En lugar de anticuerpos producidos por el cuerpo para ayudar a combatir una infección, AZD7442 usa anticuerpos monoclonales, que se han creado en un laboratorio.
En documentos sobre un ensayo clínico que AstraZeneca ha registrado en Estados Unidos, explica que está investigando «la eficacia de AZD7442 para la profilaxis posexposición de Covid-19 en adultos. La proteína pico Sars-CoV-2 contiene el RBD [dominio de unión al receptor] del virus, que permite que el virus se una a los receptores de las células humanas. Al dirigirse a esta región de la proteína de spike del virus, los anticuerpos pueden bloquear la unión del virus a las células humanas y, por lo tanto, se espera que bloqueen la infección».
En un ensayo separado, llamado Provent, la UCLH está investigando si el medicamento también podría proteger a las personas con sistemas inmunitarios comprometidos, como las que se someten a quimioterapia para el cáncer, que han estado recientemente expuestas al virus pero no han recibido una vacuna o en quienes no ha resultado en inmunidad debido a su condición subyacente. Tanto las pruebas Provent como Storm Chaser están ahora en la fase 3.
El doctor Nicky Longley, consultor de enfermedades infecciosas de UCLH, que dirige el segundo estudio, ha asegurado que "reclutaremos personas mayores o en cuidados a largo plazo, y que padecen afecciones como el cáncer y el VIH que pueden afectar la capacidad de su sistema inmunológico para responder a una vacuna. Queremos asegurarle a cualquiera para quien una vacuna no funcione que podemos ofrecer una alternativa que es igual de protectora "
Falso color de una porción de organoide cerebral humano de un paciente con trastorno del espectro autista. Forto: Alysson Muotri, UC San Diego Health.
Los científicos dicen que hay razones por las que podría ser necesario crear consciencia en laboratorio para estudiar determinadas enfermedades neurológicas en seres humanos y que después habría que destruirla.
Cuando todavía no sabemos qué es la conciencia , ni tan siquiera donde asienta, es sorprendente que se intente crear conciencia en orgánulos, (grupos celulares) sin que los patrones del registro elemental que utilizamos cómo es el EEG, la puedan medir
QUE ES LA CONCIENCIA La conciencia es la capacidad de mantenernos despiertos y reconocer nuestro entorno. La conciencia se pierde cuando estamos dormidos, anestesiados o bajo el efectos de traumas o medicación. La perdida de conciencia es el coma. Que estructura del cerebro nos mantiene conscientes? En 1949 Moruzzi y Magoun descubrieron una estructura situada a todo lo largo del tallo encefálico y región diencefálica, especialmente adaptada para cumplir el papel de mecanismo activador de la corteza cerebral, denominada por estos autores formación reticular
De los núcleos de la formación reticular del tallo cerebral y del diencéfalo se originaban conexiones descendentes hacia los sectores intercalados y eferentes de los segmentos del tallo cerebral y de la médula espinal. Por intermedio de estas conexiones descendentes se condicionaban respuestas motoras, viscerales y se regulan la entrada de aferencias por las diferentes vías específicas de la sensibilidad: visceral, gustativa, propioceptiva, éxteroceptiva, vestibular y auditiva, regulándose también por mecanismo semejante la entrada de las aferencias olfatorias y visuales por parte de las estructuras suprasegmentarias respectivas. El SARA aferente y eferente
El lóbulo prefrontal tiene un papel preponderante en la conducta pero no participa en el estado de conciencia. La alteración de la razón, toma de decisiones y afectividad se altera marcadamente en la lesión bilateral de ambos lóbulos frontales. Pero conciencia no se altera. El tálamo es el receptor en el cerebro de la información de los diferentes órganos de los sentido y distribuye esta información por diferentes áreas de la corteza cerebral. Esta actuación del tálamo es imprescindible para el mantenimiento de la conciencia
Las lesiones de los núcleos intraláminares talamicos, producen cierto grado de indiferencia afectiva y al dolor, pero sin alteración de la conciencia. Después de esta breve descripción de las vías de la conciencia, llegaremos a la conclusión que la parte de conciencia que percibimos tiene unas vías comunes amplias y difusas, que explicarían de manera grosera los caminos de la conciencia voluntaria que pertenecería al sistema nervioso somático o voluntario. Una vez despierto, efectuar una vida de relación está en gran parte regido por nuestros este voluntario y hasta aquí esto es entendible. Pero que no es entendible es la amplia difusión que el sistema nervioso tiene por nuestras visceralidad, que es un la mayor proporción del sistema nervioso, y que no está sometida a nuestra voluntad, pero si es consciente, la maneja otro tipo de conciencia que se escapa a una voluntad consciente
Deaspues de esta complicada descripción de la conciencia y sus redes, este articulo parece el sueño de un poeta. Pero está dentro de lo deseable
Un debate ético condiciona el desarrollo de estas investigaciones, porque en la práctica resulta más difícil ponerse de acuerdo sobre lo que es la consciencia cerebral, que crear pequeños órganos cerebrales en laboratorio que muestren indicios de consciencia o sensibilidad: algo que ya está ocurriendo.
Varios hitos surcan esta trayectoria: en 2018, científicos del El Instituto Salk de Estudios Biológicos (California) implantaron mini-cerebros humanos (organoides) en ratones y descubrieron que se desarrollan hasta alcanzar la madurez, aunque sin añadir inteligencia alguna a los roedores.
Un detalle. La posible reacción de consciencia fue deliberadamente bloqueada con los medios químicos, por lo que la posibilidad de que se pudiera generar algo de consciencia en los cerebros muertos no puede descartarse: el cableado neuronal creado por los recuerdos y experiencias que el animal tuvo mientras estaba vivo seguramente perduró un tiempo.
Todavía no se sabe si estos mini cerebros, creados por investigadores de la Universidad de California, podrían generar consciencia en algún momento de su desarrollo, porque la investigación se suspendió por la desorientación ética provocada.
Según Nature, estos episodios han preparado el escenario para un debate entre aquellos que quieren evitar la creación de consciencia en laboratorio, y aquellos que ven los organoides complejos como un medio para estudiar enfermedades neurológicas devastadoras para las personas.
Muchos neurocientíficos piensan que los organoides del cerebro humano podrían ser la clave para comprender las condiciones exclusivamente humanas como el autismo y la esquizofrenia, que son imposibles de estudiar en detalle en modelos de ratón. Para lograr este objetivo necesitarían crear consciencia deliberadamente.
No es un asunto baladí: lo que se ha demostrado hasta ahora es que las neuronas creadas en laboratorio pueden mostrar indicios de formar una especie de sistema cognitivo capaz de reaccionar a los estímulos de su mundo, tal como hacen los cerebros complejos. El descubrimiento significa que la consciencia podría crearse desde cero en un laboratorio.
La frontera del conocimiento humano nunca había llegado tan lejos y enfrentado a los científicos a un debate que trasciende la biología y la neurociencia: no les resulta sencillo ponerse de acuerdo para definir la consciencia y cómo medirla, para saber si un organoide es o no consciente. Todo lo que nos ha valido hasta ahora para definir la consciencia no es que no sirva, sino que se queda corto.
Durante años, científicos y médicos han definido la consciencia de diferentes formas, según objetivos concretos, pero es complicado resumirlas en una definición clara que podría valer para decidir si es o no ético continuar perfeccionando mini cerebros humanos en laboratorio, destaca Nature.
La electroencefalografía para medir la actividad cerebral no es concluyente al respecto. Las pruebas médicas que se utilizan, midiendo reacciones corporales en estado vegetativo, no se pueden aplicar a neuronas de laboratorio.
Aunque todavía nadie ha informado de haber creado consciencia en laboratorio, la posibilidad ya está al alcance de la mano: bastaría con intensificar las conexiones neuronales de los organoides para alcanzar la barrera de la consciencia animal.
Aunque los organoides actuales no tienen esa capacidad, ni tampoco lo han pretendido, un desarrollo tecnológico de estos mini cerebros humanos podría, hipotéticamente, crear ese primer estado de consciencia.
De momento no podemos pensar en la capacidad de replicar artificialmente la creación de pensamientos humanos: la mayoría de los organoides están diseñados para reproducir solo una parte del cerebro, la corteza.
Pero, dado que los organoides cerebrales se cultivan a partir de células madre humanas, es posible recrear también otras partes del cerebro que se coordinen entre sí y formen los circuitos neuronales necesarios para el alumbramiento de una forma de consciencia artificial más compleja.
Si este trabajo, se llamara, “Cosas sobre la conciencia”, me pareceria interesante. Pero a las alturas de nuestro conocimiento, pues me hace dudar de su utilidad.
El trabajo aunque publicado en la revista la LANCET, es un popurri, pero se pueden extraer, dos conclusiones, que dramatizan el pronostico de los enfermos infectados.
Existe una relación entre el coronavirus y la enfermedad del Parkinson.
Determinados fármacos bloquean la Alfa-sinucleína
La epidemia coronavirus , nos han sorprendido, no solo porque están apareciendo síndromes de Parkinson en pacientes infectados por el virus, sino también, porque a los enfermos con síntomas del virus y Pakinson, los empeora, y el bloqueo determinados fármacos el “Ambroxol”, un agente secretolítico utilizado en el tratamiento de enfermedades respiratorias, aumenta la actividad de la GCasa y, por lo tanto, reduce la α-sinucleína.
El COVID-19 en personas con enfermedad de Parkinson, empeora los síntomas parkinsonianos entre los infectados,
El COVID- 19 parecían tener una mayor tasa de mortalidad en los pacientes con enfermedad de Parkinson que además, mostraban más estrés, síntomas depresivos y ansiedad durante el período de encierro que antes de este período
El ambroxol, un agente secretolítico utilizado en el tratamiento de enfermedades respiratorias, aumenta la actividad de la GCasa y, por lo tanto, reduce la α-sinucleína.
Las concentraciones de algunos marcadores metabólicos y proteínas específicas (como los oligómeros de α-sinucleína y la tau hiperfosforilada) en el LCR se alteraron en los que recibieron nilotinib, lo que aumenta la posibilidad de que se puedan utilizar como posibles biomarcadores de la respuesta al fármaco en futuros ensayos de fase 3
Varios estudios que investigan el efecto de COVID-19 en personas con enfermedad de Parkinson han sugerido que los síntomas parkinsonianos empeoraron entre los infectados, que aquellos con enfermedad de Parkinson más avanzada tenían un mayor riesgo de compromiso pulmonar, que los pacientes hospitalizados con enfermedad de Parkinson y COVID- 19 parecían tener una mayor tasa de mortalidad y que los pacientes con enfermedad de Parkinson mostraban más estrés, síntomas depresivos y ansiedad durante el período de encierro que antes de este período.
Un informe de caso que vincula la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) con la enfermedad de Parkinson de nueva aparición ha llevado a una mayor conciencia de esta asociación potencial y también de su plausibilidad biológica subyacente.
En medio de la pandemia, varios ensayos clínicos de seguridad y prueba de concepto han dado pequeños pasos hacia la identificación de terapias que modifican la enfermedad. Dirigirse a la α-sinucleína, ya sea a través de inmunizaciones activas o pasivas, ganó considerable atención en los últimos años por su potencial para ralentizar la neurodegeneración, ya que la disfunción de la proteína es un factor importante de la neurodegeneración. En un primer estudio aleatorizado de fase 1 en humanos de inmunizaciones subcutáneas con PD01A (es decir, una inmunoterapia activa que usa un péptido corto dirigido a α-sinucleína oligomérica), 21 de los 24 pacientes originales completaron todas las inmunizaciones iniciales y de refuerzo durante más de 4 años de seguimiento.
La inmunización condujo a un aumento en los títulos de anticuerpos sin evidencia de neuroinflamación por imágenes ni efectos adversos clínicos significativos, lo que impulsó a los investigadores a pasar a la siguiente fase del estudio.
Las mutaciones con pérdida de función en el gen de la glucocerebrosidasa que codifica la β-glucocerebrosidasa (GCasa) lisosomal representan un factor de riesgo importante para la enfermedad de Parkinson y pueden conducir a la acumulación de α-sinucleína. El ambroxol, un agente secretolítico utilizado en el tratamiento de enfermedades respiratorias, aumenta la actividad de la GCasa y, por lo tanto, reduce la α-sinucleína. En un estudio abierto que utilizó una dosis creciente de ambroxol oral, 18 de los 23 pacientes con enfermedad de Parkinson moderadamente grave completaron el estudio.
El ambroxol se toleró bien y se detectó en el LCR, con un aumento de la actividad GCasa del LCR. Aunque se sugirió una mejora en las puntuaciones motoras clínicas con el fármaco, se requerirán ensayos controlados aleatorios futuros para mostrar su efecto sobre la progresión motora.
La inyección subcutánea o la infusión de apomorfina (un agonista de la dopamina no selectivo) a través de minibombas se ha utilizado en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada para aliviar los estados inactivos. Ahora se han investigado vías alternativas de administración de apomorfina. Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego en pacientes con enfermedad de Parkinson y más de 2 horas de descanso por día comparó una dosis eficaz de película sublingual de apomorfina titulada individualmente a 10-35 mg con un placebo (54 frente a 55 pacientes).
Hubo una mejora significativamente mejor en las puntuaciones motoras de la Escala de Calificación de la Enfermedad de Parkinson Unificada de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (desde antes de la dosis hasta 30 minutos después de la dosis) en la semana 12 en los participantes que recibieron apomorfina que en los que recibieron placebo. El 31% de los participantes que tomaban el fármaco informaron efectos secundarios orofaríngeos de leves a moderados, y el 17% interrumpió el tratamiento. La seguridad y eficacia a largo plazo de esta formulación de apomorfina como terapia a demanda para episodios inactivos en pacientes con enfermedad de Parkinson aún debe evaluarse más a fondo.
La reutilización de medicamentos continúa atrayendo interés, ya que esta estrategia puede reducir potencialmente el tiempo y el costo y mejorar el apoyo regulatorio para una traducción clínica exitosa. El nilotinib se ha utilizado para tratar la leucemia mieloide crónica. En un ensayo de fase 2 de un solo centro, doble ciego, controlado con placebo, 75 pacientes con enfermedad de Parkinson moderadamente grave fueron aleatorizados en grupos de placebo, nilotinib (150 mg) o nilotinib (300 mg) (administración oral diaria durante un año) .
Aunque hubo más efectos secundarios adversos en los grupos de nilotinib que en el grupo de placebo, el fármaco fue generalmente seguro y detectable en el LCR. Las concentraciones de algunos marcadores metabólicos y proteínas específicas (como los oligómeros de α-sinucleína y la tau hiperfosforilada) en el LCR se alteraron en los que recibieron nilotinib, lo que aumenta la posibilidad de que se puedan utilizar como posibles biomarcadores de la respuesta al fármaco en futuros ensayos de fase 3.
Los enfoques de secuenciación de próxima generación para desentrañar las causas genéticas subyacentes de los trastornos raros del movimiento pueden proporcionar un diagnóstico definitivo y facilitar los estudios fisiopatológicos para identificar nuevos objetivos terapéuticos. Para desentrañar las causas monogénicas de la distonía (una enfermedad clínica y genéticamente heterogénea), se realizó la secuenciación del exoma completo en 764 pacientes con distonía y 346 padres sanos en un estudio colaborativo internacional en el que participaron 33 centros.
Los autores lograron identificar variantes genéticas causales o probables en 135 (19%) de las 728 familias, y variantes diagnósticas en 11 genes que no estaban vinculados previamente a la distonía. La mayoría de las variantes identificadas se encuentran en genes relacionados con trastornos del neurodesarrollo. En esencia, la aplicación de la secuenciación del exoma en un gran número colectivo de pacientes con distonía mejora el diagnóstico, facilita la correlación genotipo-fenotipo, potencialmente guía las pruebas genéticas y mejora el manejo clínico de los pacientes con distonía.
Los trastornos de expansión repetida se han relacionado con un fenotipo clínico amplio. Un estudio examinó a 100 portadores confirmados genéticamente de ataxia cerebelosa con neuropatía y síndrome de arreflexia vestibular, que se debe a expansiones de repetición bialélica en RFC1 (subunidad 1 del complejo del factor de replicación).
Los investigadores encontraron que una tos seca espasmódica se asocia comúnmente con trastornos de expansión repetidos, y que la neuropatía sensorial era la única manifestación en algunos pacientes.
Aunque otros investigadores han informado mutaciones RFC1 en atrofia de múltiples sistemas.
De manera similar, ahora se han informado expansiones repetidas de GGC en NOTCH2NLC , que causa enfermedad de inclusión intranuclear neuronal, en pacientes con enfermedad de Parkinson y temblor esencial que no muestran disfunción cognitiva o evidencia de imagen de enfermedad de inclusión intranuclear.
Se necesita un alto índice de sospecha y conciencia para realizar pruebas genéticas adecuadas en pacientes que presentan trastornos del movimiento.
Como conclusión, existe una relación entre los virus y el empeoramiento y aparición de la enfermedad y síndrome de Parkinson.
Lancet Neurol. 2020; 19 : 908-, P10-12,01 DE ENERO DE 2021
He tenido ocasión de vivir muchos, años con un medico intimo amigo mío que era una especie, de listo y despistado.
Fue siempre un autista social, moderado a buen estudiante y un buen profesional. Era un buen medico y mas de una vez nos salvo a un enfermo. Pero sus despistes eran tan evidentes, que era tratado indistintamente como sabio y tonto. Se caso con una mujer guapísima, con la que tuvo 9 hijos. Y ella giro en torno a él. Su capacidad de introducir innovaciones en medicina, eran manifiesta así como la de hacer buenos negocios con las artes y al mismo tiempo de un desprendimiento y bondad con todo el mundo. Nunca cuido el intelecto y sus amigos preferentes eran gente no recomendable. Como amigo, era magnifico.
Siendo ya muy mayores y en una cena, se rompió todo.
Ya venia fallando en su conducta y sus compañeros, empezaban a alarmarse y atribuirlo estupidamente al alcohol.
Tenia trastornos de la marcha, incontinencia de orina , un discreto despiste.
Una TAC mostro que tenia una enorme hidrocefalia por estenosis congénita del acueducto de Silvio. Una serie de derivaciones del liquido cefalo raquideo, no consiguieron mejorarlo.
Tuvieron que pasar 50 años de conocerlo, hasta que una noche me diera cuenta que su marcha y deterioros sociales no eran normales y si evolutivos. Mi querido amigo se fue y nunca me perdone, no haberme dado cuenta de la organicidad de sus cosas.
Yo no se si esto me motivo a entusiasmarme por los SAVAN, pero ahora los sigo al menos en la literatura, con mucha atención.
El término «idiot savant» («idiota erudito» en francés) fue utilizado por primera vez para describir la condición en 1887 por el médico británico John Langdon Down, conocido por su descripción del síndrome de Down. El término «sabio idiota» se consideró posteriormente erróneo, puesto que no todos los casos reportados se ajustaban a la definición de idiota, originalmente utilizada para una persona con una discapacidad intelectual muy severa. El término «sabio autista» también se utilizó como descripción del trastorno. Pero al igual que «sabio idiota», el término llegó a ser considerado inapropiado porque solo la mitad de los diagnosticados con el síndrome del sabio eran autistas. La necesidad de precisión en el diagnóstico y de no afectar a la dignidad de los afectados,
Sufren desórdenes mentales y discapacidades físicas, mentales o motrices, pero “a cambio” poseen habilidades mentales increíbles. .
Benjamín Rush describió el síndrome de savant por primera vez en 1789. Vio un paciente que era capaz de calcular la edad de las personas tan solo observándolas durante unos segundos.
No siempre estos sabios tienen desordenes de conducta o intelectuales y por ello me preocupo de tres casos que me ha impresionada.
El mas significativo.
Kim Peek: que inspiro la película Rain Man
Nació con macrocefalia, una malformación permanente en el cerebelo, y agenesia en el cuerpo calloso.
Esto le convirtió en una persona muy dependiente, incapaz de realizar tareas básicas, como abrocharse una camisa. Sin embargo, sorprendió al mundo entero con sus portentosas capacidades intelectuales. Tenía una de las memorias más extraordinarias que la ciencia ha podido datar.
Fue capaz de aprenderse cerca de los 8.000 libros que había leído y podía leer dos páginas al mismo tiempo, una con cada ojo. Además, reproducía cosas habiéndolas escuchado o leído tan solo una vez. Llegó a saberse de memoria todos los mapas de Estados Unidos, de manera que aunque no hubiera hecho nunca un determinado recorrido, podía realizarlo sin necesidad de indicaciones o señales.
Su nivel de procesamiento mental era impresionante. Pero, por otro lado, sus limitaciones motrices y cognitivas también eran manifiestas. Por ejemplo, era incapaz de interpretar un poema o inferir conclusiones de una obra. No tenía aptitudes musicales, sin embargo, si escuchaba una canción, podía reproducirla tocando en un piano sin mayor dificultad.
Otro caso es también de una dificultad prodigiosa. Tras un traumatismo se convierte en un superdotado
Jason Padgett: síndrome de savant adquirido
No nació con sus habilidades, sino que estas llegaron cuando tenía 30 años.
Jason era un joven superficial, pero con una conducta normal. Una noche, saliendo con ellos, fue agredido violentamente. Sufrió una conmoción cerebral y, tras pasar por el hospital y volver a casa, se dio cuenta de que todo había cambiado.
Por un lado, empezó a sufrir distintos trastornos como TOC, agorafobia o depresión. Y, por otro lado, llego a ser genial en matemáticas,. Realizaba cálculos mentales y visualizaba la realidad mediante patrones geométricos.
estudiaron al chico y vieron que, tras sufrir la conmoción cerebral, algunas áreas del cerebro que en su día a día permanecían inactivas, con el golpe se activaron para sustituir las funciones dañadas.
Esto es una mentira romántica. Pero si no es verdad, está bien contado.
No tenia estudios, previos, como compararon con registros postraumáticos. Esto es como tantas veces ocurre una mentira para terminar bien.
Pero el caso mas esplendido y delicioso, lo escribe Don Jose Luis Borges, del que dijo “es una larga metáfora del insomnio”.
Después de un día bochornoso, una enorme tormenta color pizarra había escondido el cielo. La alentaba el viento del Sur, ya se enloquecían los árboles; yo tenía el temor (la esperanza) de que nos sorprendiera en un descampado el agua elemental. Corrimos una especie de carrera con la tormenta. Entramos en un callejón que se ahondaba entre dos veredas altísimas de ladrillo. Había oscurecido de golpe; oí rápidos y casi secretos pasos en lo alto; alcé los ojos y vi un muchacho que corría por la estrecha y rota vereda como por una estrecha y rota pared. Recuerdo la bombacha, las alpargatas, era “Funes el memorioso”, Bernardo le gritó imprevisiblemente: ¿Qué hora son Ireneo? Sin consultar el cielo, sin detenerse, el otro respondió: Faltan cuatro minutos para las ocho, joven Bernardo Juan Francisco. La voz era aguda, burlona. Yo soy tan distraído que el diálogo que acabo de referir no me hubiera llamado la atención si no lo hubiera recalcado mi primo, a quien estimulaban (creo) cierto orgullo local, y el deseo de mostrarse indiferente a la réplica tripartita del otro. Me dijo que el muchacho del callejón era un tal Ireneo Funes, mentado por algunas rarezas como la de no darse con nadie y la de saber siempre la hora, como un reloj. Agregó que era hijo de una planchadora del pueblo, María Clementina Funes, y que algunos decían que su padre era un médico del saladero, un inglés O’Connor, y otros un domador o rastreador del departamento del Santo. Vivía con su madre, a la vuelta de la quinta de los Laureles. Los ochenta y cinco y ochenta y seis veraneamos en la ciudad de Montevideo. El ochenta y siete volví a Fray Bentos. Pregunté, como es natural, por todos los conocidos y, finalmente, por el “cronométrico Funes”. Me contestaron que lo había volteado un redomón en la estancia de San Francisco, y que había quedado tullido, sin esperanza. Me dijeron que no se movía del catre, puestos los ojos en la higuera del fondo o en una telaraña. En los atardeceres, permitía que lo sacaran a la ventana. Llevaba la soberbia hasta el punto de simular que era benéfico el golpe que lo había fulminado…
Ireneo, en su rancho de las orillas, no tardó en enterarse del arribo de esos libros anómalos. Me dirigió una carta florida y ceremoniosa, en la que recordaba nuestro encuentro, desdichadamente fugaz, “del siete de febrero del ochenta y cuatro”, ponderaba los gloriosos servicios que don Gregorio Haedo, mi tío, finado ese mismo año, “había prestado a las dos patrias en la valerosa jornada de Ituzaingó”, y me solicitaba el préstamo de cualquiera de los volúmenes, acompañado de un diccionario “para la buena inteligencia del texto original, porque todavía ignoro el latín”.
Arribo, ahora, al más difícil punto de mi relato. Éste (bueno es que ya lo sepa el lector) no tiene otro argumento que ese diálogo de hace ya medio siglo. No trataré de reproducir sus palabras, irrecuperables ahora. Prefiero resumir con veracidad las muchas cosas que me dijo Ireneo. El estilo indirecto es remoto y débil; yo sé que sacrifico la eficacia de mi relato; que mis lectores se imaginen los entrecortados períodos que me abrumaron esa noche. Ireneo empezó por enumerar, en latín y español, los casos de memoria prodigiosa registrados por la Naturalis historia; Ciro, rey de los persas, que sabía llamar por su nombre a todos los soldados de sus ejércitos; Mitríades Eupator, que administraba la justicia en los 22 idiomas de su imperio; Simónides, inventor de la mnemotecnia; Metrodoro, que profesaba el arte de repetir con fidelidad lo escuchado una sola vez. Con evidente buena fe se maravilló de que tales casos maravillaran. Me dijo que antes de esa tarde lluviosa en que lo volteó el azulejo, él había sido lo que son todos los cristianos: un ciego, un sordo, un abombado, un desmemoriado. (Traté de recordarle su percepción exacta del tiempo, su memoria de nombres propios; no me hizo caso.) Diez y nueve años había vivido como quien sueña: miraba sin ver, oía sin oír, se olvidaba de todo, de casi todo. Al caer, perdió el conocimiento; cuando lo recobró, el presente era casi intolerable de tan rico y tan nítido, y también las memorias más antiguas y más triviales. El hecho apenas le interesó. Razonó (sintió) que la inmovilidad era un precio mínimo. Ahora su percepción y su memoria eran infalibles.
Nosotros, de un vistazo, percibimos tres copas en una mesa; Funes, todos los vástagos y racimos y frutos que comprende una parra. Sabía las formas de las nubes australes del amanecer del treinta de abril de mil ochocientos ochenta y dos y podía compararlas en el recuerdo con las vetas de un libro en pasta española que sólo había mirado una vez y con las líneas de la espuma que un remo levantó en el Río Negro la víspera de la acción del Quebracho. Esos recuerdos no eran simples; cada imagen visual estaba ligada a sensaciones musculares, térmicas, etc. Podía reconstruir todos los sueños, todos los entresueños. Dos o tres veces había reconstruido un día entero; no había dudado nunca, pero cada reconstrucción había requerido un día entero. Me dijo: Más recuerdos tengo yo solo que los que habrán tenido todos los hombres desde que el mundo es mundo. Y también: Mis sueños son como la vigilia de ustedes. Y también, hacia el alba: Mi memoria, señor, es como vaciadero de basuras. Una circunferencia en un pizarrón, un triángulo rectángulo, un rombo, son formas que podemos intuir plenamente; lo mismo le pasaba a Ireneo con las aborrascadas crines de un potro, con una punta de ganado en una cuchilla, con el fuego cambiante y con la innumerable ceniza, con las muchas caras de un muerto en un largo velorio. No sé cuántas estrellas veía en el cielo.
La voz de Funes, desde la oscuridad, seguía hablando. Me dijo que hacia 1886 había discurrido un sistema original de numeración y que en muy pocos días había rebasado el veinticuatro mil. No lo había escrito, porque lo pensado una sola vez ya no podía borrársele. Su primer estímulo, creo, fue el desagrado de que los treinta y tres orientales requirieran dos signos y tres palabras, en lugar de una sola palabra y un solo signo. Aplicó luego ese disparatado principio a los otros números. En lugar de siete mil trece, decía (por ejemplo) Máximo Pérez; en lugar de siete mil catorce, El Ferrocarril; otros números eran Luis Melián Lafinur, Olimar, azufre, los bastos, la ballena, el gas, la caldera, Napoleón, Agustín de Vedia. En lugar de quinientos, decía nueve. Cada palabra tenía un signo particular, una especie de marca; las últimas eran muy complicadas…Yo traté de explicarle que esa rapsodia de voces inconexas era precisamente lo contrario de un sistema de numeración. Le dije que decir 365 era decir tres centenas, seis decenas, cinco unidades; análisis que no existe en los “números” El Negro Timoteo o manta de carne.
Había aprendido sin esfuerzo el inglés, el francés, el portugués, el latín. Sospecho, sin embargo, que no era muy capaz de pensar. Pensar es olvidar diferencias, es generalizar, abstraer. En el abarrotado mundo de Funes no había detalles, casi inmediatos. La recelosa claridad de la madrugada entró por el patio de tierra. Entonces vi la cara de la voz que toda la noche había hablado. Ireneo tenía diecinueve años; había nacido en 1868; me pareció monumental como el bronce, más antiguo que Egipto, anterior a las profecías y a las pirámides. Pensé que cada una de mis palabras (que cada uno de mis gestos) perduraría en su implacable memoria; me entorpeció el temor de multiplicar ademanes inútiles. Ireneo Funes murió en 1889, de una congestión pulmonar. 1942 .
Qué duda cabe qué Funes tenía el patrón de SAVANT, pero Borges, sin ser científico , lo describe como hacen los poetas con más belleza .
y qué decir de la biología de este síndrome, sería correcto decir “no lo sé”. Todo lo que se ha dicho hasta ahora, no encaja claro, que no hace falta que el cerebro esté integro morfológicamente, para que algunas cualidades sean excepcionales.
Pero es posible los condicionamientos sociales, no se puedan adquirir en cerebros rotos.
El estudio general sobre todo en Ciencias médicas lo hemos hecho desde las partes olvidándonos que todo era un conjunto, y que el estudio de las partes era insuficente.
La genética da para mucho y explica amplia parte de la patología, pero una parte de las enfermedades no tienen su origen en la genética, sino en lo externo y de hecho gran variedad de factores pueden afectar a la salud.
El estudio de los procesos patológicos de forma holística se debe acercar más a lo real.
De aquí que este teniendo progresión lo que se llama
EXPOSOMA.
El término EXPOSOMA engloba todos los factores que no son genéticos y pueden alterar la salud
La publicación en 2001 de los resultados del Proyecto del Genoma Humano marcó un antes y un después en la historia de la Medicina.
Le toca el turno ahora al Exposoma.
El exposoma es un término acuñado en 2005 que engloba “todo aquello que no es genética y puede condicionar el estado de salud y enfermedad”. Son un amplio catálogo de factores, tanto de la esfera social, económica y psicológica a otros como la radiación, la exposición a químicos, la dieta y el ejercicio, el consumo de alcohol, el tabaquismo, el metabolismo hormonal o la microbiota. La contaminación que no es genética en principio, es responsable del 16% de las muertes en el mundo.
Los determinantes no genéticos de las enfermedades, que son en principio mas difíciles de determinar, posiblemente porque se le ha prestado menos atención que a lo genomico, llegara sin duda a ser junto a los genes con los que sin duda se imbricara importante y ayudara en la comprensión de la patología globalmente
La Fundación Instituto Roche celebró este miércoles la III Jornada Anticipando la Medicina del Futuro y entre los temas que se abordaron, un grupo de expertos autores del informe Anticipando sobre Exposoma, analizó el estado actual y los retos del estudio de los condicionantes no genéticos en la enfermedad y la salud. Mientras que la investigación en genómica ha sido liderada por la comunidad biomédica, en el estudio del exposoma intervienen disciplinas tan diversas como la sociología, la toxicología o la salud laboral, entre otras muchas.
Se sabe que los factores no genéticos juegan un papel esencial en el origen de enfermedades como las cardiovasculares, las oncológicas, las respiratorias y las endocrinas. De los factores ambientales, solo la contaminación de agua, aire y suelo se considera responsable del 16% de las muertes a nivel mundial, unas nueve millones al año, según el programa internacional de investigación Global Burden of Disease cuyos resultados publica periódicamente The Lancet.
En los últimos años ha aumentado el interés por la investigación en el exposoma gracias al reconocimiento de la influencia de factores como el calentamiento global y los productos químicos, así como a los avances en la recogida y manejo de los datos. “Ahora podemos acercarnos al estudio de estos factores de una manera global, sistemática, agregada y con una potencia impresionante”.
Como consecuencia de la enorme variabilidad de condicionantes no genéticos, el estudio del exposoma es extremadamente complejo, porque además el exposoma es dinámico, y su efecto sin duda intervendrá en la genética”.
La ventana de susceptibilidad hace referencia a las etapas de la vida en la que se es más vulnerable al exposoma
Olea resalta que un aspecto relevante en el estudio del exposoma es el momento de exposición y la llamada ventana de susceptibilidad. Etapas de especial vulnerabilidad a determinadas exposiciones, que pueden condicionar hitos en el desarrollo y madurez, son la etapa prenatal y la primera infancia, o la adolescencia.
“Aunque el exposoma se define como el conjunto de todas las exposiciones ambientales a lo largo de la vida, es diferente a los 80 años que en la etapa fetal, cuando los órganos se están desarrollando”.
Martine Vrijheid, responsable del programa Infancia y Medio Ambiente de ISGlobal, destaca que el estudio del exposoma es más complejo que el del genoma y precisa de un amplio abanico de herramientas para las mediciones, desde la biomonitorización humana y ambiental (mediante la recogida de muestras), a instrumentos más sencillos como los cuestionarios.
“Lo que queremos hacer en un estudio de exposoma no es solo relacionar una exposición con un efecto o una enfermedad, sino mirar la complejidad de todos estos factores y cómo se relacionan en conjunto”, afirma Vrijheid. En este terreno resalta los avances en estadística y la inteligencia artificial que permiten esta investigación. “Es importante mirar las interacciones entre exposiciones: cómo interactúan si se está expuesto a bisfenol A, se tiene un nivel bajo actividad física y se se está expuesto a un nivel alto de contaminación del aire”.
En los últimos años en investigación del exposoma se ha producido un cambio de paradigma, entiende Argelia Castaño, directora del Centro Nacional de Sanidad Ambiental del Instituto de Salud Carlos III y asesora de la Organización Mundial de la Salud. Mientras que tradicionalmente, cuestiones como la exposición a químicos, “siempre se ha abordado de manera individualizada”, en los últimos años se tiende a una investigación “más holística. No vivimos en una burbuja, con un solo agente causal, sino que estamos inmersos en una mezcla. Todas las herramientas que se están desarrollando y han venido desarrollándose en los últimos 50 años inciden en ello”, alerta Castaño.
En esta línea, Olea asegura que este cambio de mentalidad debe alcanzar a la toxicología regulatoria. Clasificar sustancias químicas de forma individual por su capacidad carcinogénica, mutágénica o tóxica para la reproducción “es de una simpleza que no es admisible”. Al mismo tiempo, señala que “con la múltiple información de pequeños compuestos químicos, en muy bajas dosis, actuando en periodos críticos y con efectos a largo plazo, todo el sistema regulador se ha visto muy cuestionado”.
Un llamamiento de los expertos es que el reconocimiento del exposoma se traslade a la atención sanitaria, en especial a la atención primaria. Sin embargo, Jaime Mendiola, investigador del Ciber de Epidemiología y Salud Pública (Ciberesp), señala que esta traslación comienza a producirse pero solo en las especialidades. Y pone de ejemplo el caso de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva y el Colegio de Obstetras y Ginecólogos “que recomiendan desde hace años que en la anamnesis a sus pacientes por temas de reproducción se les pregunte por temas medioambientales”.
Dada la necesidad que tiene nuestro cerebro de fragmentar el conocimiento porque no lo entiende en conjunto, este nuevo concepto exposoma, me huele, que nos lleva a la medicina total a la medicina general, por estudiar los procesos en su totalidad y entonces terminamos llamándole. “TODOMA”.
Biografía
Naiara Brocal Dom, 20/12/2020
Nicolás Olea, catedrático del Departamento de Radiología y Medicina Física en la Universidad de Granada y coordinador del informe
La edición genética con CRISPR puede mejorar la capacidad de las células CAR-T para eliminar el cáncer de la sangre y está detrás de un tratamiento para hematopatías genéticas.
La técnica CRISPR descubierta por el Profesor Mujica, ya está dando resultados, aunque el premio Nobel de Química 2020, no se lo dieran a el.
Cada día me impresiona más la facilidad que me ofrece los motores de búsqueda en Internet . puedo saber antes que publiquen las revistas prestigiosas , lo que se está haciendo en el mundo de la ciencia .
Con internet concretamente con Google estoy informado de lo que se está haciendo en el mundo científico . Seguro que tiene mucho de fake News , pero no más que las revistas que portan el trabajo original.
Cuál va a ser el futuro de esta forma de informarse, no lo sé , pero sí que es de gran utilidad.
Hace 60 años que soy neurocirujano y en consecuencia tengo miles de revista a las que consultó, con dificultad. Cuesta mucho esfuerzo encontrar un artículo y más aún encontrar aquellos que le están relacionados y que vienen en otras revistas . Todo eso se consigue en internet con mucho menos esfuerzo y mucho menos tiempo. seguro que esto no lo comparten muchos estudiosos, pero los que solo queremos estar informados y saber por donde van los tiros, estamos encantados.
Los que son unos fenómenos, son los divulgadores, no solo investigadores, sino medios de comunicación y en consecuencias periodistas, que lo divulgan y lo pueden leer todo los que le gusta saber, aunque no sean en libros.
Claro que todo esta cambiando y tenemos que adaptarnos, pero esta es una caualidad del hominido. Dejar lo pasado aunque si siempre tenerlo en cuenta y que sirva como puntos de partida.
Estos artículos que ahora copio, tienen ese fundamento.
A mi me impresionan su parecido a una serie de fichas de dominó, que se colocan paralelas y verticalmente, basta mover una de ellas, para que caigan todas.
En biología pasa exactamente lo mismo, una particula que produce un daño, no hace falta eliminarla, con borrar los metabolitos que dan lugar a que actúen, se consigue detener el proceso.
La terapia de células CAR-T desarrollada en la Universidad de Pennsylvania (tisagenlecleucel) induce remisiones importantes en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B en niños y en adultos con linfoma B difuso de célula grande, pero no todos los enfermos responden igual de bien. El equipo que diseñó este tratamiento ha ideado una manera, utilizando CRISPR-Cas9, de obtener respuestas en más pacientes y evitar las recaídas.
Con el sistema de edición de genes CRISPR-Cas9 –reconocido con el último Premio Nobel de Química– eliminan el gen CD5 de las células CAR-T. El gen CD5 produce una proteína que puede inhibir la activación de las células encargadas de acabar con el cáncer. Las células CAR-T reforzadas por la edición de CRISPR conseguían mejores resultados en modelos murinos de leucemia, tanto en la remisión del cáncer como en la supervivencia, según expusieron estos investigadores en la reunión anual telemática de la Sociedad Americana de Hematología (ASH).
«Hemos demostrado, por primera vez, que podemos utilizar con éxito CRISPR-Cas9 para eliminar el gen CD5 en las células CAR-T y mejorar su capacidad para atacar el cáncer», dijo el investigador que presentó los resultados, Marco Ruella, de la División de Hematología-Oncología de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania y director científico del Programa de Linfoma. «La diferencia entre las células CAR T editadas y no editadas fue sorprendente en varios modelos de cáncer».
El equipo experimentó en ratones con leucemia de células T y B, y linfoma. Los ratones que recibieron células T con el CAR a las que se suprimió CD5 mostraron niveles más altos de proliferación de células T en la sangre periférica, así como una reducción significativa en el tamaño del tumor y mejores resultados de supervivencia en comparación con los ratones a los que se infundieron células CAR-T no editadas.
«Básicamente, en la mayoría de los tipos de cáncer, cuanto menos CD5 se exprese en las células T, mejor será el resultado», ha continuado Ruella. «El nivel de CD5 en las células T es importante».
De hecho, las células CAR-T con deleción de CD5 fueron significativamente más potentes que las células CAR-T sin la deleción (CD5 +) también cuando se dirigían a células B CD19+. Al probarse en modelo de leucemia de células T, esta terapia celular curó a más del 50% de los animales, mientras en modelos de leucemia de células B CD19 + observaron remisiones completas a largo plazo en la mayoría de los animales.
La edición con CRISPR-Cas9 de las células CAR podría «a largo plazo, representar una estrategia más universal para mejorar los efectos antitumorales de las células CAR-T», ha dicho Carl June, director del Centro de Inmunoterapia Celular en el Centro del Cáncer Abramson y uno de los autores del estudio. Este equipo espera iniciar un ensayo clínico de fase I con este enfoque en 2021.
La reunión de la ASH ha sido testigo de la versatilidad de las ‘tijeras genéticas’ CRISPR-Cas9. Además de su aplicación en la inmunoterapia con linfocitos T CAR, se han presentado resultados de un ensayo en el que se usa la edición genética para tratar la anemia de células falciformes y la beta-talasemia.
Con este sistema se edita ex vivo la región potenciadora eritroide de BCL11A en células madre y progenitoras hematopoyéticas. Como resultado, aumenta la hemoglobina fetal, de forma que suple el déficit de esa proteína en pacientes con estas enfermedades hematológicas. Los resultados de este estudio también se publicaron en The New England Journal of Medicine.
Haydar Frangoul, del Hospital Infantil TrisStar Centennial en Nashville (Tennesee), presentó en la reunión además de los datos de seguimiento de dos pacientes -uno con beta-talasemia y otro con anemia de células falciformes- que recoge la revista médica, resultados de otros siete enfermos con beta-talasemia y tres con anemia falciforme.
Antes del tratamiento, los pacientes con beta-talasemia necesitaban transfusiones cada mes y los pacientes con anemia drepanocítica sufrían crisis vasoclusivas con dolor intenso también con regularidad. Después del tratamiento, ninguno de los pacientes con talasemia ha necesitado transfusiones, ni los pacientes con anemia drepanocítica ha experimentado crisis.
Las terapias avanzadas son uno de los campos más dinámicos de investigación en biomedicina.
Las terapias avanzadas ya están cambiando las perspectivas de tratamiento en oncohematología y enfermedades raras, pero lo que se vislumbra es todavía la punta del iceberg de lo que está por llegar.
Bueren ha insistido en que la terapia génica ya está consiguiendo la curación de enfermedades mortales, pero su desarrollo acaba de arrancar y estos éxitos son “pruebas de concepto” de su papel en la medicina del futuro.
Junto con los tumores hematológicos, las terapias avanzadas también están revolucionado el área de enfermedades raras al tiempo que están poniendo contra las cuerdas la sostenibilidad de los sistemas sanitarios. Según Ángel Carracedo, director de la Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica (Servicio Gallego de Salud), se calcula que el 10% del gasto farmacéutico global en 2027 corresponderá a tratamientos para enfermedades minoritarias.
De momento las agencias europea (EMA) y americana (FDA) han dado luz verde a seis terapias génicas para enfermedades monogénicas, y hay otras tres aprobadas en oncología. Entre estas, se encuentra la terapia para la atrofia muscular espinal (AME) que con su precio de salida al mercado estadounidense de 2,12 millones de dólares recibió el sobrenombre el medicamento más caro del mundo.
Uno de los retos es conseguir que este tipo de tratamientos alcance otras enfermedades, no tan graves o para las que existe alternativa terapéutica. La terapia génica puede lograr el control de una enfermedad con una única inyección en la vida frente a tratamientos crónicos, ha explicado Gloria González-Aseguinolaza, subdirectora del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra y directora científica de Vivet Therapeutics. “En enfermedades como la AME está clarísimo, pero en otras como la fenilcetonuria o la enfermedad de Wilson la terapia génica va a llegar, pero tenemos que resolver cuestiones como el coste”.
Dentro de la terapia génica, Lluis Montoliu, investigador científico del Centro Nacional de Biotecnología (CNB), ha resaltado otra revolución, la de la edición génica, aplicable en CAR-T. “Hace unos días se han publicado los primeros resultados espectaculares en anemia falciforme y betatalasemia de pacientes que ya están libres de las transfusiones”.
La terapia celular podría ser útil en distrés respiratorio en covid-19
También en este terreno Montoliu ha observado que queda mucho por aprender y que más allá de la edición génica destinada a inactivar una función de un gen, hay que avanzar en el conocimiento de aquellas aplicaciones de edición que pretenden sustituir una secuencia incorrecta y reemplazarla por lo correcta. “Todavía no sabemos que ese reemplazo ocurra la mayor parte de las veces y no interfiera con otras partes del genoma o del organismo”.
Por otra parte, en el segmento de terapia celular, Bueren ha recordado que el paradigma es el trasplante de progenitores hematopoyéticos pese a que no se considera terapia avanzada al no existir manipulación de las células. Este tipo de aproximación se investiga en un buen número de enfermedades inflamatorias y autoinmunes y en regeneración de tejidos, y se emplea en el tratamiento de fístulas asociadas a Crohn. La terapia celular autorizada en esta indicación tiene firma española y surgió de la investigación de Damián García-Olmo en la Fundación Jiménez Díaz.
Entre los campos en que se considera que la terapia celular puede ser útil están la regeneración ósea y de cartílago, la córnea, el miocardio, la piel y las enfermedades neurodegenerativas. Asimismo en artritis reumatoide, diabetes e incluso el distrés respiratorio en covid-19.
La terapia génica lleva este mismo camino
El primer paciente tratado en ensayo con la terapia génica para la deficiencia en piruvato quinasa alcanza buenos resultados preliminares.
Cultivos celulares utilizados en el ensayo llevado a cabo en la Fundación Jiménez Díaz (Madrid).
La terapia génica puede cambiar el rumbo terapéutico de ciertas enfermedades hematológicas, al actuar sobre el origen de la patología, el defecto genético.
Es el caso de la deficiencia en piruvato quinasa (PKD) es un trastorno hematológico monogénico con una prevalencia estimada de 3.000 a 8.000 pacientes en los Estados Unidos y la Unión Europea.
Resulta de una mutación en el gen PKLR, codificador para la enzima piruvato quinasa, a su vez un componente clave de la vía glucolítica de los glóbulos rojos. Las manifestaciones clínicas de la afección varían de anemia leve a potencialmente mortal. Los niños son el subgrupo más gravemente afectado; entre los tratamiento se incluyen esplenectomía y transfusiones de glóbulos rojo
Ahora, por primera vez, el empleo de terapia génica ha conseguido en un paciente buenos resultados a los tres meses de seguimiento.
El tratamiento es un medicamento huérfano desarrollado por el consorcio del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CiberER) y el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD), que se ha demostrado bien tolerado y seguro. En el ensayo, ha incrementado los valores de hemoglobina y otros parámetros característicos de la hemólisis característica de estos pacientes a valores de normalidad, con lo que el paciente tratado ha quedado independiente de transfusiones.
El medicamento desarrollado, designado como medicamento huérfano por las agencias reguladoras europea y americana (EMA y FDA), ha sido el resultado del trabajo de más de 15 años coordinado por José Carlos Segovia, jefe de la Unidad de Diferenciación y Citometría, de la División de Terapias innovadoras dirigida por Juan Bueren, del Departamento de Investigación Básica del CIEMAT.
El tratamiento consiste en una modificación ex vivo de los progenitores hematopoyéticos, mediada por vectores lentivirales, que ha sido llevado a cabo en las instalaciones de la Fundación Jiménez Díaz por José Luis López Lorenzo, coordinador de la Unidad de Trasplante Hematopoyético del Servicio de Hematología de este hospital, e investigador principal del ensayo clínico en pacientes adultos.
Segovia se ha mostrado esperanzado, pero cauto con los resultados obtenidos en el ensayo: “Todavía es pronto, porque son datos del seguimiento a tres meses, pero si la recuperación que hemos visto, se mantiene a largo plazo, sí podríamos hablar de una cura de la enfermedad con un único tratamiento. Hemos observado una recuperación a niveles normales de los valores de hemoglobina. Ahora nos queda esperar y confiar en que se sigan manteniendo esos niveles”.
El desarrollo de este tratamiento es fruto de tres tesis doctorales, presentadas por los ya doctores Néstor W. Meza (2005), María García Gómez (2012) y Sergio López Manzaneda (2016). El desarrollo a nivel clínico ha sido posible gracias a una estrecha colaboración público-privada con la empresa biofarmacéutica Rocket Pharmaceuticals, con sede en Nueva York (Estados Unidos), que ha puesto los recursos humanos, técnicos y económicos necesarios para poder llevar el medicamento desarrollado al ensayo clínico. También ha contado con el apoyo importante de la Fundación Botín.
Los datos del ensayo se han presentado en la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), celebrada en formato telemático, y en la que se han presentado otros estudios esperanzadores con terapia génica. En concreto, y coincidiendo con la publicación en The New England Journal of Medicine, se aportaron los resultados de seguimiento de varios pacientes con beta-talasemia y anemia de células falciformes. El tratamiento administrado también consistió en la edición ex vivo de la región potenciadora eritroide de BCL11A en células madre y progenitores hematopoyéticos. Como resultado, aumentó en los pacientes la hemoglobina fetal, supliendo así el déficit de esta proteína.
La edición genética en esos casos se llevó a cabo mediante las herramientas CRISPR-Cas9, algo que los científicos españoles también están explorando. Como expone Segovia, en este congreso “hemos presentado una comunicación oral sobre la corrección genética de la deficiencia en piruvato quinasa mediante lo que podría llamarse terapia génica 2.0”. La técnica de CRISPR-Cas9 permite hacer la corrección en el locus mutado y favorecer así la integración de la copia correcta de manera específica y regulada por las secuencias endógenas“.
Este grupo del CIEMAT combina la edición génica de CRISPR-Cas9 –mediante la que realizan la ‘rotura’ en el lugar deseado- con vectores de virus adeno-asociados (AAV), que emplean para introducir las secuencias correctas en las células.
Mientras se asienta esta nueva estrategia, el científico ha comentado que el ensayo que están llevando a cabo con la PKD abre la puerta a aplicar la terapia génica en otras anemias hemolíticas raras. “Estamos trabajando ya con la anemia diseritropoyética congénita tipo II. Esta enfermedad resulta de mutaciones en el gen SEC23B, que está implicado en el tráfico de proteínas de la célula y de manera específica en el linaje de los eritrocitos”. La afección causa anemia grave que puede llegar a requerir un trasplante alogénico de médula ósea.
Cajal mejoró el método de Golgi y comenzó a estudiar embriones de pollos y otros animales del jardín. formuló la teoría de la neurona que se basa en tres pilares:
Las neuronas son células individuales y no un continuo.
Las neuronas se comunican entre si en sitios concretos (llamados sinapsis por Sherrington).
Principio de la polarización dinámica. El flujo de corriente va desde las dendritas (entrada) hasta el axón (salida).
Hasta aquí la revolución de CaJal, el sistema nerviosos no es un retidulo continuo, esta compuesto por células. Fundandose en esto. Charles Scott Sherrington y colaboradores, describen la Sinapsis, que vienen de sinapteína, que se forman con las palabras griegas sin-, que significa «juntos», y hapteina, «con firmeza».
La sinapsis (del griego ύναψις [sýnapsis] [«neurotrasmisores»], ‘unión’, ‘enlace’1) es una aproximación (funcional) intercelular especializada entre neuronas,2 ya sean entre dos neuronas de asociación, una neurona y una célula receptora o entre una neurona y una célula efectora (casi siempre glandular o muscular). En estos contactos se lleva a cabo la transmisión del impulso nervioso.
Desde el punto de vista histológico y funcional, una neurona tiene tres zonas principales: el cuerpo o soma, las dendritas y el axón
Las conexiones pueden establecerse a muy corto alcance, a unos cientos de micrómetros a la redonda, o a distancias mucho mayores.).
Una sinapsis prototípica, como las que aparecen en los botones dendríticos, consiste en unas proyecciones citoplasmáticas con forma de hongo desde cada célula que, al juntarse, los extremos de ambas se aplastan uno contra otro. En esta zona, las membranas celulares de ambas células se juntan en una unión estrecha que permite a las moléculas de señal llamadas neurotransmisores pasar rápidamente de una a otra célula por difusión. El canal de unión de la neurona postsináptica es de aproximadamente 20 nm de ancho, y se conoce como hendidura sináptica.
Estas sinapsis son asimétricas tanto en su estructura como en su funcionamiento. Sólo la neurona presináptica segrega los neurotransmisores, que se unen a los receptores transmembrana que la célula postsináptica tiene en la hendidura. El terminal nervioso presináptico (también llamado botón sináptico o botón) normalmente emerge del extremo de un axón, mientras que la zona postsináptica normalmente corresponde a una dendrita, al cuerpo celular o a otras zonas celulares. La zona de la sinapsis donde se libera el neurotransmisor se denomina zona activa. En las zonas activas, las membranas de las dos células adyacentes están unidas estrechamente mediante proteínas de adhesión celular. Justo tras la membrana de la célula postsináptica aparece un complejo de proteínas entrelazadas denominado densidad postsináptica. Las proteínas de la densidad postsináptica cumplen numerosas funciones, que van desde el anclaje y movimiento de receptores de neurotransmisores de la membrana plasmática, hasta el anclaje de varias proteínas reguladoras de la actividad de estos receptores.
Tipos de sinapsis]
Sinapsis eléctrica
Es aquella en la que la transmisión entre la primera neurona y la segunda no se produce por la secreción de un neurotransmisor, como en las sinapsis químicas (véase más abajo), sino por el paso de iones de una célula a otra a través de uniones gap, pequeños canales formados por el acoplamiento de complejos proteicos, basados en conexiones, en células estrechamente adheridas.
La sinapsis eléctrica es la más común en los vertebrados menos complejos y en algunos lugares del cerebro de los mamíferos. Son más rápidas que las sinapsis químicas pero menos plásticas; por lo demás, son menos propensas a alteraciones o modulación porque facilitan el intercambio entre los citoplasmas de iones y otras sustancias químicas. En los vertebrados son comunes en el corazón y el hígado.
Las sinapsis eléctricas tienen tres ventajas muy importantes:
La sinapsis eléctrica posee una transmisión bidireccional de los potenciales de acción, en cambio la sinapsis química solo posee la comunicación correccional.
En la sinapsis eléctrica hay una sincronización en la actividad neuronal, lo cual hace posible una acción coordinada entre ellas.
La comunicación es más rápida en la sinapsis eléctrica que en la química, debido a que los potenciales de acción pasan a través del canal proteico directamente sin necesidad de la liberación de los neurotransmisores.
Sinapsis química
La sinapsis química se establece entre células que están separadas entre sí por un espacio de unos 20-30 nanómetros (nm), la llamada hendidura sináptica.
La liberación de neurotransmisores es iniciada por la llegada de un impulso nervioso (o potencial de acción), y se produce mediante un proceso muy rápido de secreción celular: en el terminal nervioso presináptico, las vesículas que contienen los neurotransmisores permanecen ancladas y preparadas junto a la membrana sináptica. Cuando llega un potencial de acción se produce una entrada de iones calcio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje. Los iones de calcio inician una cascada de reacciones que terminan haciendo que las membranas vesiculares se fusionen con la membrana presináptica y liberando su contenido a la hendidura sináptica. Los receptores del lado opuesto de la hendidura se unen a los neurotransmisores y fuerzan la apertura de los canales iónicos cercanos de la membrana postsináptica, haciendo que los iones fluyan hacia o desde el interior, cambiando el potencial de membrana local. El resultado es excitatorio en caso de flujos de despolarización, o inhibitorio en caso de flujos de hiperpolarización. El que una sinapsis sea excitatoria o inhibitoria depende del tipo o tipos de iones que se canalizan en los flujos postsinápticos, que a su vez es función del tipo de receptores y neurotransmisores que intervienen en la sinapsis.
La suma de los impulsos excitatorios e inhibitorios que llegan por todas las sinapsis que se relacionan con cada neurona (1000 a 200 000) determina si se produce o no la descarga del potencial de acción por el axón de esa neurona.
Se distinguen tres tipos principales de transmisión sináptica; los dos primeros mecanismos constituyen las fuerzas principales que rigen en los circuitos neuronales:
transmisión excitadora: aquella que incrementa la posibilidad de producir un potencial de acción;
transmisión inhibidora: aquella que reduce la posibilidad de producir un potencial de acción;
transmisión moduladora: aquella que cambia el patrón y/o la frecuencia de la actividad producida por las células involucradas.
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Generalmente, si una sinapsis excitatoria es fuerte, un potencial de acción en la neurona presináptica iniciará otro potencial en la célula postsináptica. En una sinapsis débil, el potencial excitatorio postsináptico («PEPS») no alcanzará el umbral para la iniciación del potencial de acción. En el cerebro, cada neurona mantiene conexiones o sinapsis con muchas otras, pudiendo recibir cada una de ellas múltiples señales. Cuando se disparan potenciales de acción simultáneamente en varias neuronas que se unen en sinapsis débiles a otra neurona, pueden forzar el inicio de un impulso en esa célula a pesar de que las sinapsis son débiles.
Una neurona presináptica que libera neurotransmisores inhibitorios, como el GABA, puede generar un potencial inhibitorio postsináptico («PIPS») en la neurona postsináptica, bajando su sensibilidad y la probabilidad de que se genere un potencial de acción en ella. Así la respuesta de una neurona depende de las señales que recibe de otras, con las que puede tener distintos grados de influencia, dependiendo de la fuerza de la sinapsis con esa neurona. John Carew Eccles realizó algunos experimentos importantes en los inicios de la investigación sináptica, por los que recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1963.
Tras la fusión de las vesículas sinápticas y la liberación de las moléculas transmisoras en la hendidura sináptica, el neurotransmisor es rápidamente eliminado del espacio por proteínas especializadas en su reciclaje, situadas en las membranas tanto presináptica como postsináptica. Esta recaptación evita la desensibilización de los receptores postsinápticos y asegura que los potenciales de acción subsiguientes generen un PEP de la misma intensidad. La necesidad de una recaptación y el fenómeno de la desensibilización en los receptores y canales iónicos significa que la fuerza de la sinapsis puede disminuir si un tren de potenciales de acción llega en una sucesión rápida, un fenómeno que hace que exista una dependencia de la frecuencia en las sinapsis. El sistema nervioso se aprovecha de esta propiedad para computaciones, y puede ajustar las sinapsis mediante la fosforilación de las proteínas implicadas. El tamaño, número y tasa de reposición de las vesículas también está sujeto a regulación, así como otros muchos aspectos de la transmisión sináptica. Por ejemplo, un tipo de fármaco conocido como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o SSRI afectan a ciertas sinapsis inhibiendo la recaptación del neurotransmisor serotonina. Por el contrario, un neurotransmisor excitatorio muy importante, la acetilcolina, no es recaptada, pero es eliminada por acción de la enzima acetilcolinesterasa.
La modificación de los parámetros sinápticos pueden modificar el comportamiento de los circuitos neurales y la interacción entre los diferentes módulos que componen el sistema nervioso (modal). Dichos cambios están englobados en un fenómeno conocido como neuroplasticidad o plasticidad neuronal.
El lenguaje químico del cerebro
Foto: Paweł Czerwiński en Unsplash.
A su vez, en el proceso actúan proteínas que hacen posible la sinapsis, conformando el proteoma sináptico.
Un nuevo estudio realizado por investigadores del Instituto de Ciencia y Tecnología de Okinawa, en Japón, descifra el lenguaje químico ligado al proteoma sináptico y revela su importancia en las redes cerebrales que favorecen la memoria, el aprendizaje, la atención o la ubicación espacial.
Según un artículo publicado en Medical Xpress, comprender este fascinante lenguaje molecular es de vital importancia por muchas razones, pero principalmente porque las fallas en el proceso sináptico forman parte de la raíz de una gran cantidad de enfermedades cerebrales, como el autismo, el Alzheimer, la epilepsia, el Parkinson o la esquizofrenia, entre otras.
La investigación de los especialistas japoneses, publicada en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), podría favorecen nuevos abordajes y tratamientos al facilitar la comprensión del rol que juegan las proteínas en el circuito comunicacional del cerebro, como así también en su conexión con el resto del cuerpo.
Según el Dr. Zacharie Taoufiq, autor principal del estudio, “esta investigación ha dado como resultado un catálogo de todas las diferentes proteínas que participan en las sinapsis. Gracias a esta información contaremos con una gran base para estudiar la diversidad regional y evolutiva del cerebro a nivel sináptico. También será clave para encontrar la causa molecular de la enfermedad de cada paciente, una difícil tarea que nos espera en el futuro”, indicó.
Uno de los aspectos centrales de la investigación, en la que también participaron científicos del Instituto Max Planck de Química Biofísica en Göttingen, Alemania, y de la Universidad de Doshisha en Kioto, Japón, es el reconocimiento y caracterización de las llamadas vesículas sinápticas (SV). Se trata de complejos centros de procesamiento molecular y químico, que funcionan en el marco de una delicada interacción armónica para garantizar una correcta neurotransmisión.
Hasta el momento no se disponía de los datos relativos a la base molecular completa de las sinapsis, pero con la nueva investigación se contará ahora con el relevamiento más extenso y rico de las proteínas presentes en dichos procesos. Para llegar a estos resultados, los investigadores trabajaron en base a un método que les permitió descubrir muchas secuencias ocultas: el objetivo era identificar proteínas que pudieran parecerse en gran medida a otras, pero que presentaran funciones diferentes.
Los resultados superaron las expectativas de los científicos, ya que se hallaron 4.439 proteínas sinápticas, de las cuales 1.466 forman parte de vesículas sinápticas (SV), triplicando el catálogo existente en la actualidad. Al mismo tiempo, descubrieron una gran diversidad en las proteínas SV, que forman subpoblaciones con funciones muy concretas y específicas.
Todo indica que las proteínas implicadas en las sinapsis han desarrollado su propia estructura comunicacional. “Parece que los proteomas sinápticos están estructurados como verdaderos lenguajes, con unas pocas palabras (o proteínas) de uso frecuente y muchos términos menos habituales pero más específicos y significativos «, concluyó el Dr. Taoufiq.
La extensión del catálogo disponible de proteínas sinápticas tiene un valor que excede a su importancia científica, porque permitirá contar con una nueva herramienta para comprender el surgimiento de una gran cantidad de enfermedades cerebrales. Este conocimiento podrá desembocar en alternativas terapéuticas más eficaces, cuando por ejemplo en la actualidad los ensayos clínicos para el tratamiento del Alzheimer alcanzan una tasa de fracaso del 99,6%.
Bibliografía
Bear MF, Connors BW, Paradiso M.A: Neurociencia: explorando el cerebro. Barcelona: Masson, 2002. ISBN 84-458-1259-9.
Hormuzdi SG, Filippov MA, Mitropoulou G, Monyer H, Bruzzone R: «Electrical synapses: a dynamic signaling system that shapes the activity of neuronal networks». Biochim Biophys Acta. 2004 mar 23;1662(1-2):113-37. PMID 15033583.
Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM: Principios de neurociencia. Madrid: McGraw-Hill, 2001, 4.ª ed. ISBN 84-486-0311-7.
Cajal mejoró el método de Golgi para el estudio histologico del sistema nerviosos y comenzó a estudiar embriones de pollos y otros animales del jardín. formuló la teoría de la neurona que se basa en tres pilares:
Las neuronas son células individuales y no un continuo.
Las neuronas se comunican entre si en sitios concretos (llamados sinapsis por Sherrington).
Principio de la polarización dinámica. El flujo de corriente va desde las dendritas (entrada) hasta el axón (salida).
Hasta aquí la revolución de CaJal, el sistema nerviosos no es un retidulo continuo, esta compuesto por células. Fundandose en esto. Charles Scott Sherrington y colaboradores, describen la Sinapsis, que vienen de sinapteína, que se forman con las palabras griegas sin-, que significa «juntos», y hapteina, «con firmeza».
La sinapsis (del griego ύναψις [sýnapsis] [«neurotrasmisores»], ‘unión’, ‘enlace’1) es una aproximación (funcional) intercelular especializada entre neuronas,2 ya sean entre dos neuronas de asociación, una neurona y una célula receptora o entre una neurona y una célula efectora (casi siempre glandular o muscular). En estos contactos se lleva a cabo la transmisión del impulso nervioso.
Desde el punto de vista histológico y funcional, una neurona tiene tres zonas principales: el cuerpo o soma, las dendritas y el axón
Las conexiones pueden establecerse a muy corto alcance, a unos cientos de micrómetros a la redonda, o a distancias mucho mayores.).
Una sinapsis prototípica, como las que aparecen en los botones dendríticos, consiste en unas proyecciones citoplasmáticas con forma de hongo desde cada célula que, al juntarse, los extremos de ambas se aplastan uno contra otro. En esta zona, las membranas celulares de ambas células se juntan en una unión estrecha que permite a las moléculas de señal llamadas neurotransmisores pasar rápidamente de una a otra célula por difusión. El canal de unión de la neurona postsináptica es de aproximadamente 20 nm de ancho, y se conoce como hendidura sináptica.
Estas sinapsis son asimétricas tanto en su estructura como en su funcionamiento. Sólo la neurona presináptica segrega los neurotransmisores, que se unen a los receptores transmembrana que la célula postsináptica tiene en la hendidura. El terminal nervioso presináptico (también llamado botón sináptico o botón) normalmente emerge del extremo de un axón, mientras que la zona postsináptica normalmente corresponde a una dendrita, al cuerpo celular o a otras zonas celulares. La zona de la sinapsis donde se libera el neurotransmisor se denomina zona activa. En las zonas activas, las membranas de las dos células adyacentes están unidas estrechamente mediante proteínas de adhesión celular. Justo tras la membrana de la célula postsináptica aparece un complejo de proteínas entrelazadas denominado densidad postsináptica. Las proteínas de la densidad postsináptica cumplen numerosas funciones, que van desde el anclaje y movimiento de receptores de neurotransmisores de la membrana plasmática, hasta el anclaje de varias proteínas reguladoras de la actividad de estos receptores.
Tipos de sinapsis]
Sinapsis eléctrica
Es aquella en la que la transmisión entre la primera neurona y la segunda no se produce por la secreción de un neurotransmisor, como en las sinapsis químicas (véase más abajo), sino por el paso de iones de una célula a otra a través de uniones gap, pequeños canales formados por el acoplamiento de complejos proteicos, basados en conexiones, en células estrechamente adheridas.
La sinapsis eléctrica es la más común en los vertebrados menos complejos y en algunos lugares del cerebro de los mamíferos. Son más rápidas que las sinapsis químicas pero menos plásticas; por lo demás, son menos propensas a alteraciones o modulación porque facilitan el intercambio entre los citoplasmas de iones y otras sustancias químicas. En los vertebrados son comunes en el corazón y el hígado.
Las sinapsis eléctricas tienen tres ventajas muy importantes:
La sinapsis eléctrica posee una transmisión bidireccional de los potenciales de acción, en cambio la sinapsis química solo posee la comunicación correccional.
En la sinapsis eléctrica hay una sincronización en la actividad neuronal, lo cual hace posible una acción coordinada entre ellas.
La comunicación es más rápida en la sinapsis eléctrica que en la química, debido a que los potenciales de acción pasan a través del canal proteico directamente sin necesidad de la liberación de los neurotransmisores.
Sinapsis química
La sinapsis química se establece entre células que están separadas entre sí por un espacio de unos 20-30 nanómetros (nm), la llamada hendidura sináptica.
La liberación de neurotransmisores es iniciada por la llegada de un impulso nervioso (o potencial de acción), y se produce mediante un proceso muy rápido de secreción celular: en el terminal nervioso presináptico, las vesículas que contienen los neurotransmisores permanecen ancladas y preparadas junto a la membrana sináptica. Cuando llega un potencial de acción se produce una entrada de iones calcio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje. Los iones de calcio inician una cascada de reacciones que terminan haciendo que las membranas vesiculares se fusionen con la membrana presináptica y liberando su contenido a la hendidura sináptica. Los receptores del lado opuesto de la hendidura se unen a los neurotransmisores y fuerzan la apertura de los canales iónicos cercanos de la membrana postsináptica, haciendo que los iones fluyan hacia o desde el interior, cambiando el potencial de membrana local. El resultado es excitatorio en caso de flujos de despolarización, o inhibitorio en caso de flujos de hiperpolarización. El que una sinapsis sea excitatoria o inhibitoria depende del tipo o tipos de iones que se canalizan en los flujos postsinápticos, que a su vez es función del tipo de receptores y neurotransmisores que intervienen en la sinapsis.
La suma de los impulsos excitatorios e inhibitorios que llegan por todas las sinapsis que se relacionan con cada neurona (1000 a 200 000) determina si se produce o no la descarga del potencial de acción por el axón de esa neurona.
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Se distinguen tres tipos principales de transmisión sináptica; los dos primeros mecanismos constituyen las fuerzas principales que rigen en los circuitos neuronales:
transmisión excitadora: aquella que incrementa la posibilidad de producir un potencial de acción;
transmisión inhibidora: aquella que reduce la posibilidad de producir un potencial de acción;
transmisión moduladora: aquella que cambia el patrón y/o la frecuencia de la actividad producida por las células involucradas.
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Generalmente, si una sinapsis excitatoria es fuerte, un potencial de acción en la neurona presináptica iniciará otro potencial en la célula postsináptica. En una sinapsis débil, el potencial excitatorio postsináptico («PEPS») no alcanzará el umbral para la iniciación del potencial de acción. En el cerebro, cada neurona mantiene conexiones o sinapsis con muchas otras, pudiendo recibir cada una de ellas múltiples señales. Cuando se disparan potenciales de acción simultáneamente en varias neuronas que se unen en sinapsis débiles a otra neurona, pueden forzar el inicio de un impulso en esa célula a pesar de que las sinapsis son débiles.
Una neurona presináptica que libera neurotransmisores inhibitorios, como el GABA, puede generar un potencial inhibitorio postsináptico («PIPS») en la neurona postsináptica, bajando su sensibilidad y la probabilidad de que se genere un potencial de acción en ella. Así la respuesta de una neurona depende de las señales que recibe de otras, con las que puede tener distintos grados de influencia, dependiendo de la fuerza de la sinapsis con esa neurona. John Carew Eccles realizó algunos experimentos importantes en los inicios de la investigación sináptica, por los que recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1963.
Tras la fusión de las vesículas sinápticas y la liberación de las moléculas transmisoras en la hendidura sináptica, el neurotransmisor es rápidamente eliminado del espacio por proteínas especializadas en su reciclaje, situadas en las membranas tanto presináptica como postsináptica. Esta recaptación evita la desensibilización de los receptores postsinápticos y asegura que los potenciales de acción subsiguientes generen un PEP de la misma intensidad. La necesidad de una recaptación y el fenómeno de la desensibilización en los receptores y canales iónicos significa que la fuerza de la sinapsis puede disminuir si un tren de potenciales de acción llega en una sucesión rápida, un fenómeno que hace que exista una dependencia de la frecuencia en las sinapsis. El sistema nervioso se aprovecha de esta propiedad para computaciones, y puede ajustar las sinapsis mediante la fosforilación de las proteínas implicadas. El tamaño, número y tasa de reposición de las vesículas también está sujeto a regulación, así como otros muchos aspectos de la transmisión sináptica. Por ejemplo, un tipo de fármaco conocido como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o SSRI afectan a ciertas sinapsis inhibiendo la recaptación del neurotransmisor serotonina. Por el contrario, un neurotransmisor excitatorio muy importante, la acetilcolina, no es recaptada, pero es eliminada por acción de la enzima acetilcolinesterasa.
La modificación de los parámetros sinápticos pueden modificar el comportamiento de los circuitos neurales y la interacción entre los diferentes módulos que componen el sistema nervioso (modal). Dichos cambios están englobados en un fenómeno conocido como neuroplasticidad o plasticidad neuronal.
El lenguaje químico del cerebro
Foto: Paweł Czerwiński en Unsplash.
A su vez, en el proceso actúan proteínas que hacen posible la sinapsis, conformando el proteoma sináptico.
Un nuevo estudio realizado por investigadores del Instituto de Ciencia y Tecnología de Okinawa, en Japón, descifra el lenguaje químico ligado al proteoma sináptico y revela su importancia en las redes cerebrales que favorecen la memoria, el aprendizaje, la atención o la ubicación espacial.
Según un artículo publicado en Medical Xpress, comprender este fascinante lenguaje molecular es de vital importancia por muchas razones, pero principalmente porque las fallas en el proceso sináptico forman parte de la raíz de una gran cantidad de enfermedades cerebrales, como el autismo, el Alzheimer, la epilepsia, el Parkinson o la esquizofrenia, entre otras.
La investigación de los especialistas japoneses, publicada en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), podría favorecen nuevos abordajes y tratamientos al facilitar la comprensión del rol que juegan las proteínas en el circuito comunicacional del cerebro, como así también en su conexión con el resto del cuerpo.
Según el Dr. Zacharie Taoufiq, autor principal del estudio, “esta investigación ha dado como resultado un catálogo de todas las diferentes proteínas que participan en las sinapsis. Gracias a esta información contaremos con una gran base para estudiar la diversidad regional y evolutiva del cerebro a nivel sináptico. También será clave para encontrar la causa molecular de la enfermedad de cada paciente, una difícil tarea que nos espera en el futuro”, indicó.
Uno de los aspectos centrales de la investigación, en la que también participaron científicos del Instituto Max Planck de Química Biofísica en Göttingen, Alemania, y de la Universidad de Doshisha en Kioto, Japón, es el reconocimiento y caracterización de las llamadas vesículas sinápticas (SV). Se trata de complejos centros de procesamiento molecular y químico, que funcionan en el marco de una delicada interacción armónica para garantizar una correcta neurotransmisión.
Hasta el momento no se disponía de los datos relativos a la base molecular completa de las sinapsis, pero con la nueva investigación se contará ahora con el relevamiento más extenso y rico de las proteínas presentes en dichos procesos. Para llegar a estos resultados, los investigadores trabajaron en base a un método que les permitió descubrir muchas secuencias ocultas: el objetivo era identificar proteínas que pudieran parecerse en gran medida a otras, pero que presentaran funciones diferentes.
Los resultados superaron las expectativas de los científicos, ya que se hallaron 4.439 proteínas sinápticas, de las cuales 1.466 forman parte de vesículas sinápticas (SV), triplicando el catálogo existente en la actualidad. Al mismo tiempo, descubrieron una gran diversidad en las proteínas SV, que forman subpoblaciones con funciones muy concretas y específicas.
Todo indica que las proteínas implicadas en las sinapsis han desarrollado su propia estructura comunicacional. “Parece que los proteomas sinápticos están estructurados como verdaderos lenguajes, con unas pocas palabras (o proteínas) de uso frecuente y muchos términos menos habituales pero más específicos y significativos «, concluyó el Dr. Taoufiq.
La extensión del catálogo disponible de proteínas sinápticas tiene un valor que excede a su importancia científica, porque permitirá contar con una nueva herramienta para comprender el surgimiento de una gran cantidad de enfermedades cerebrales. Este conocimiento podrá desembocar en alternativas terapéuticas más eficaces, cuando por ejemplo en la actualidad los ensayos clínicos para el tratamiento del Alzheimer alcanzan una tasa de fracaso del 99,6%.
Bibliografía
Bear MF, Connors BW, Paradiso M.A: Neurociencia: explorando el cerebro. Barcelona: Masson, 2002. ISBN 84-458-1259-9.
Hormuzdi SG, Filippov MA, Mitropoulou G, Monyer H, Bruzzone R: «Electrical synapses: a dynamic signaling system that shapes the activity of neuronal networks». Biochim Biophys Acta. 2004 mar 23;1662(1-2):113-37. PMID 15033583.
Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM: Principios de neurociencia. Madrid: McGraw-Hill, 2001, 4.ª ed. ISBN 84-486-0311-7.
Cajal mejoró el método de Golgi y comenzó a estudiar embriones de pollos y otros animales del jardín. formuló la teoría de la neurona que se basa en tres pilares:
Las neuronas son células individuales y no un continuo.
Las neuronas se comunican entre si en sitios concretos (llamados sinapsis por Sherrington).
Principio de la polarización dinámica. El flujo de corriente va desde las dendritas (entrada) hasta el axón (salida).
Hasta aquí la revolución de CaJal, el sistema nerviosos no es un retidulo continuo, esta compuesto por células. Fundandose en esto. Charles Scott Sherrington y colaboradores, describen la Sinapsis, que vienen de sinapteína, que se forman con las palabras griegas sin-, que significa «juntos», y hapteina, «con firmeza».
La sinapsis (del griego ύναψις [sýnapsis] [«neurotrasmisores»], ‘unión’, ‘enlace’1) es una aproximación (funcional) intercelular especializada entre neuronas,2 ya sean entre dos neuronas de asociación, una neurona y una célula receptora o entre una neurona y una célula efectora (casi siempre glandular o muscular). En estos contactos se lleva a cabo la transmisión del impulso nervioso.
Desde el punto de vista histológico y funcional, una neurona tiene tres zonas principales: el cuerpo o soma, las dendritas y el axón
Las conexiones pueden establecerse a muy corto alcance, a unos cientos de micrómetros a la redonda, o a distancias mucho mayores.).
Una sinapsis prototípica, como las que aparecen en los botones dendríticos, consiste en unas proyecciones citoplasmáticas con forma de hongo desde cada célula que, al juntarse, los extremos de ambas se aplastan uno contra otro. En esta zona, las membranas celulares de ambas células se juntan en una unión estrecha que permite a las moléculas de señal llamadas neurotransmisores pasar rápidamente de una a otra célula por difusión. El canal de unión de la neurona postsináptica es de aproximadamente 20 nm de ancho, y se conoce como hendidura sináptica.
Estas sinapsis son asimétricas tanto en su estructura como en su funcionamiento. Sólo la neurona presináptica segrega los neurotransmisores, que se unen a los receptores transmembrana que la célula postsináptica tiene en la hendidura. El terminal nervioso presináptico (también llamado botón sináptico o botón) normalmente emerge del extremo de un axón, mientras que la zona postsináptica normalmente corresponde a una dendrita, al cuerpo celular o a otras zonas celulares. La zona de la sinapsis donde se libera el neurotransmisor se denomina zona activa. En las zonas activas, las membranas de las dos células adyacentes están unidas estrechamente mediante proteínas de adhesión celular. Justo tras la membrana de la célula postsináptica aparece un complejo de proteínas entrelazadas denominado densidad postsináptica. Las proteínas de la densidad postsináptica cumplen numerosas funciones, que van desde el anclaje y movimiento de receptores de neurotransmisores de la membrana plasmática, hasta el anclaje de varias proteínas reguladoras de la actividad de estos receptores.
Tipos de sinapsis]
Sinapsis eléctrica
Es aquella en la que la transmisión entre la primera neurona y la segunda no se produce por la secreción de un neurotransmisor, como en las sinapsis químicas (véase más abajo), sino por el paso de iones de una célula a otra a través de uniones gap, pequeños canales formados por el acoplamiento de complejos proteicos, basados en conexiones, en células estrechamente adheridas.
La sinapsis eléctrica es la más común en los vertebrados menos complejos y en algunos lugares del cerebro de los mamíferos. Son más rápidas que las sinapsis químicas pero menos plásticas; por lo demás, son menos propensas a alteraciones o modulación porque facilitan el intercambio entre los citoplasmas de iones y otras sustancias químicas. En los vertebrados son comunes en el corazón y el hígado.
Las sinapsis eléctricas tienen tres ventajas muy importantes:
La sinapsis eléctrica posee una transmisión bidireccional de los potenciales de acción, en cambio la sinapsis química solo posee la comunicación correccional.
En la sinapsis eléctrica hay una sincronización en la actividad neuronal, lo cual hace posible una acción coordinada entre ellas.
La comunicación es más rápida en la sinapsis eléctrica que en la química, debido a que los potenciales de acción pasan a través del canal proteico directamente sin necesidad de la liberación de los neurotransmisores.
Sinapsis química
La sinapsis química se establece entre células que están separadas entre sí por un espacio de unos 20-30 nanómetros (nm), la llamada hendidura sináptica.
La liberación de neurotransmisores es iniciada por la llegada de un impulso nervioso (o potencial de acción), y se produce mediante un proceso muy rápido de secreción celular: en el terminal nervioso presináptico, las vesículas que contienen los neurotransmisores permanecen ancladas y preparadas junto a la membrana sináptica. Cuando llega un potencial de acción se produce una entrada de iones calcio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje. Los iones de calcio inician una cascada de reacciones que terminan haciendo que las membranas vesiculares se fusionen con la membrana presináptica y liberando su contenido a la hendidura sináptica. Los receptores del lado opuesto de la hendidura se unen a los neurotransmisores y fuerzan la apertura de los canales iónicos cercanos de la membrana postsináptica, haciendo que los iones fluyan hacia o desde el interior, cambiando el potencial de membrana local. El resultado es excitatorio en caso de flujos de despolarización, o inhibitorio en caso de flujos de hiperpolarización. El que una sinapsis sea excitatoria o inhibitoria depende del tipo o tipos de iones que se canalizan en los flujos postsinápticos, que a su vez es función del tipo de receptores y neurotransmisores que intervienen en la sinapsis.
La suma de los impulsos excitatorios e inhibitorios que llegan por todas las sinapsis que se relacionan con cada neurona (1000 a 200 000) determina si se produce o no la descarga del potencial de acción por el axón de esa neurona.
]
Se distinguen tres tipos principales de transmisión sináptica; los dos primeros mecanismos constituyen las fuerzas principales que rigen en los circuitos neuronales:
transmisión excitadora: aquella que incrementa la posibilidad de producir un potencial de acción;
transmisión inhibidora: aquella que reduce la posibilidad de producir un potencial de acción;
transmisión moduladora: aquella que cambia el patrón y/o la frecuencia de la actividad producida por las células involucradas.
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Generalmente, si una sinapsis excitatoria es fuerte, un potencial de acción en la neurona presináptica iniciará otro potencial en la célula postsináptica. En una sinapsis débil, el potencial excitatorio postsináptico («PEPS») no alcanzará el umbral para la iniciación del potencial de acción. En el cerebro, cada neurona mantiene conexiones o sinapsis con muchas otras, pudiendo recibir cada una de ellas múltiples señales. Cuando se disparan potenciales de acción simultáneamente en varias neuronas que se unen en sinapsis débiles a otra neurona, pueden forzar el inicio de un impulso en esa célula a pesar de que las sinapsis son débiles.
Una neurona presináptica que libera neurotransmisores inhibitorios, como el GABA, puede generar un potencial inhibitorio postsináptico («PIPS») en la neurona postsináptica, bajando su sensibilidad y la probabilidad de que se genere un potencial de acción en ella. Así la respuesta de una neurona depende de las señales que recibe de otras, con las que puede tener distintos grados de influencia, dependiendo de la fuerza de la sinapsis con esa neurona. John Carew Eccles realizó algunos experimentos importantes en los inicios de la investigación sináptica, por los que recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1963.
Tras la fusión de las vesículas sinápticas y la liberación de las moléculas transmisoras en la hendidura sináptica, el neurotransmisor es rápidamente eliminado del espacio por proteínas especializadas en su reciclaje, situadas en las membranas tanto presináptica como postsináptica. Esta recaptación evita la desensibilización de los receptores postsinápticos y asegura que los potenciales de acción subsiguientes generen un PEP de la misma intensidad. La necesidad de una recaptación y el fenómeno de la desensibilización en los receptores y canales iónicos significa que la fuerza de la sinapsis puede disminuir si un tren de potenciales de acción llega en una sucesión rápida, un fenómeno que hace que exista una dependencia de la frecuencia en las sinapsis. El sistema nervioso se aprovecha de esta propiedad para computaciones, y puede ajustar las sinapsis mediante la fosforilación de las proteínas implicadas. El tamaño, número y tasa de reposición de las vesículas también está sujeto a regulación, así como otros muchos aspectos de la transmisión sináptica. Por ejemplo, un tipo de fármaco conocido como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o SSRI afectan a ciertas sinapsis inhibiendo la recaptación del neurotransmisor serotonina. Por el contrario, un neurotransmisor excitatorio muy importante, la acetilcolina, no es recaptada, pero es eliminada por acción de la enzima acetilcolinesterasa.
La modificación de los parámetros sinápticos pueden modificar el comportamiento de los circuitos neurales y la interacción entre los diferentes módulos que componen el sistema nervioso (modal). Dichos cambios están englobados en un fenómeno conocido como neuroplasticidad o plasticidad neuronal.
El lenguaje químico del cerebro
Foto: Paweł Czerwiński en Unsplash.
A su vez, en el proceso actúan proteínas que hacen posible la sinapsis, conformando el proteoma sináptico.
Un nuevo estudio realizado por investigadores del Instituto de Ciencia y Tecnología de Okinawa, en Japón, descifra el lenguaje químico ligado al proteoma sináptico y revela su importancia en las redes cerebrales que favorecen la memoria, el aprendizaje, la atención o la ubicación espacial.
Según un artículo publicado en Medical Xpress, comprender este fascinante lenguaje molecular es de vital importancia por muchas razones, pero principalmente porque las fallas en el proceso sináptico forman parte de la raíz de una gran cantidad de enfermedades cerebrales, como el autismo, el Alzheimer, la epilepsia, el Parkinson o la esquizofrenia, entre otras.
La investigación de los especialistas japoneses, publicada en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), podría favorecen nuevos abordajes y tratamientos al facilitar la comprensión del rol que juegan las proteínas en el circuito comunicacional del cerebro, como así también en su conexión con el resto del cuerpo.
Según el Dr. Zacharie Taoufiq, autor principal del estudio, “esta investigación ha dado como resultado un catálogo de todas las diferentes proteínas que participan en las sinapsis. Gracias a esta información contaremos con una gran base para estudiar la diversidad regional y evolutiva del cerebro a nivel sináptico. También será clave para encontrar la causa molecular de la enfermedad de cada paciente, una difícil tarea que nos espera en el futuro”, indicó.
Uno de los aspectos centrales de la investigación, en la que también participaron científicos del Instituto Max Planck de Química Biofísica en Göttingen, Alemania, y de la Universidad de Doshisha en Kioto, Japón, es el reconocimiento y caracterización de las llamadas vesículas sinápticas (SV). Se trata de complejos centros de procesamiento molecular y químico, que funcionan en el marco de una delicada interacción armónica para garantizar una correcta neurotransmisión.
Hasta el momento no se disponía de los datos relativos a la base molecular completa de las sinapsis, pero con la nueva investigación se contará ahora con el relevamiento más extenso y rico de las proteínas presentes en dichos procesos. Para llegar a estos resultados, los investigadores trabajaron en base a un método que les permitió descubrir muchas secuencias ocultas: el objetivo era identificar proteínas que pudieran parecerse en gran medida a otras, pero que presentaran funciones diferentes.
Los resultados superaron las expectativas de los científicos, ya que se hallaron 4.439 proteínas sinápticas, de las cuales 1.466 forman parte de vesículas sinápticas (SV), triplicando el catálogo existente en la actualidad. Al mismo tiempo, descubrieron una gran diversidad en las proteínas SV, que forman subpoblaciones con funciones muy concretas y específicas.
Todo indica que las proteínas implicadas en las sinapsis han desarrollado su propia estructura comunicacional. “Parece que los proteomas sinápticos están estructurados como verdaderos lenguajes, con unas pocas palabras (o proteínas) de uso frecuente y muchos términos menos habituales pero más específicos y significativos «, concluyó el Dr. Taoufiq.
La extensión del catálogo disponible de proteínas sinápticas tiene un valor que excede a su importancia científica, porque permitirá contar con una nueva herramienta para comprender el surgimiento de una gran cantidad de enfermedades cerebrales. Este conocimiento podrá desembocar en alternativas terapéuticas más eficaces, cuando por ejemplo en la actualidad los ensayos clínicos para el tratamiento del Alzheimer alcanzan una tasa de fracaso del 99,6%.
Bibliografía
Bear MF, Connors BW, Paradiso M.A: Neurociencia: explorando el cerebro. Barcelona: Masson, 2002. ISBN 84-458-1259-9.
Hormuzdi SG, Filippov MA, Mitropoulou G, Monyer H, Bruzzone R: «Electrical synapses: a dynamic signaling system that shapes the activity of neuronal networks». Biochim Biophys Acta. 2004 mar 23;1662(1-2):113-37. PMID 15033583.
Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM: Principios de neurociencia. Madrid: McGraw-Hill, 2001, 4.ª ed. ISBN 84-486-0311-7.
La inflamación es una respuesta del sistema inmune a un daño en el organismo. El daño puede ser causado por agentes de distinta naturaleza, por ejemplo mecánico (como puede ser un golpe o una fractura), infeccioso (por alguna bacteria o virus), químico (por contacto con alguna sustancia agresiva), etc.
El sistema inmune pone en marcha una serie de procesos necesarios para detectar, aislar y eliminar ese agente dañino. Posteriormente se iniciarán mecanismos de recuperación del tejido dañado. Estos procesos dan lugar a la característica tétrada de Celso: calor, rubor, tumor y dolor. Pero también y de manera dominanate. TRASTORNOS FUNCIONALES
Hay dos tipos de inflamacion
Aguda: de comienzo rápido y duración corta en la que predomina el exudado de fluido plasmático y la acumulación de linfocitos.
Crónica: que se produce cuando la inflamación aguda no se resuelve. Permanece en el tiempo, bien porque el patógeno no se pueda eliminar como el caso de infecciones latentes, por la persistencia de cuerpo extraño o porque se desarrolle un problema de autoinmunidad.
¿Cómo se convierte la inflamación en crónica?
En una situación de daño tisular se va produciendo un equilibrio entre infiltración celular, división, migración y muerte. En la inflamación aguda esa homeostasis evoluciona hacia la resolución y desaparición de la inflamación, sin embargo, en la inflamación crónica se produce una acumulación y activación persistente de células inmunes. En esta situación aumenta la secreción de citoquinas que prolonga la vida de los linfocitos y macrófagos dando lugar a la cronificación del proceso.
Pero desde los estudios que dignificaban a la inflamación, los estudios recientes, ven a esta como causante de la mayoría de las enfermedades degenerativas.
El trabajo de Andrew H. Miller 1 y Charles L. Raison 2 aclara parte de la alteraciones psiquiátricas en los procesos crónicos inflamatorios
La interferencia entre las vías inflamatorias y neurocircuitos en el cerebro puede conducir a respuestas conductuales, tales como evitación de la alarma, que probablemente se ha proporcionado una ventaja evolutiva en sus interacciones con patógenos y depredadores a los seres humanos tempranos. Sin embargo, en épocas modernas, estas interacciones entre la inflamación y el cerebro parecen impulsar el desarrollo de la depresión y pueden contribuir a la no respuesta a los tratamientos antidepresivos actuales. Datos recientes han aclarado los mecanismos por los cuales los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos interactúan con neurotransmisores y neurocircuitos para influir en el riesgo para la depresión. Aquí detallamos nuestra comprensión actual de estas vías y discutir el potencial terapéutico de dirigirse el sistema inmunológico para tratar la depresión
Los conocimientos parciales llevan al error .
Quizás mas valida sea la frase del mal estudiante, tras un examen
“cuando sabia todas las respuestas, me cambiaron todas las preguntas”
La inflamación es mas que todo lo anterior, y los mecanismos reparadores de la inflamación son cada vez mas complejos
Sabemos desde hace muchos qué tiempo que la inflamación es un mecanismo de reparación . fue considerado siempre
Cuando nos parecía que conocíamos algo de la inflamación, aparecen múltiples trabajos de como se regula y cronifica la inflamación y la multiplicidad de metabolitos que intervienen
EL INFLAMASOMA es una estructura conformada por proteínas intracelulares implicadas en el inicio de la respuesta inflamatoria por estímulo intracelular..
El ensamblaje y la activación del inflamasoma es un proceso esencial en los mecanismos naturales de defensa inmune. El inflamasoma es una plataforma de multiproteínas citosólicas que permite la activación de las caspasas proinflamatorias, las cuales transforman el precursor de la interleukina-1beta (pro-IL-1beta) a la forma activa, lo que conduce a una poderosa respuesta inflamatoria.
Se ha demostrado que algunas patologías autoinmunes están provocadas por la proteína criopirina, producida por el gen CIAS1, y que pertenece a la familia de proteínas NOD-LRR, las cuales en principio, protegen a las células contra las infecciones microbiológicas.
El inflamasoma es un complejo multiproteico formado por la caspasa 1, PYCARD, una NALP y en ocasiones una caspasa 5 u 11. La composición exacta del inflamasoma depende del activador que inicia el ensamblaje del inflamasoma.
Un inflamasoma representa un complejo de alto peso molecular que activa las caspasas inflamatorias y activa las citocinas de la familia IL-1. Se han descrito varios inflamasomas y hasta ahora estaban definidos por la proteína NLR que contienen: el inflamasoma NLRP1 (NALP1), el inflamasoma NLRP3 (NALP3) y el inflamasoma IPAF (NLRC4).
Curiosamente, el inflamasoma AIM2, descrito recientemente, no contiene ningún miembro de la familia NLR. Los Iiflammasomas pueden activarse a través de múltiples señales, incluyendo bacterias, toxinas de origen microbiano, xenobióticos, PAMPs y DAMPs. Se sugiere que los dominios LRR de NLRP3 median la autorepresión, probablemente a través de las chaperonas SGT1 y HSP90 que mantienen NLRP3 en un estado inactivo. Al detectar sus respectivos ligandos, NLRP1 o NLRP3 se oligomerizan a través del dominio NACHT, lo que conduce a la agrupación de PYD y al reclutamiento de la proteína adaptadora ASC (proteína tipo speck asociada a apoptosis) debido a interacciones homotípicas PYD-PYD. En el caso de AIM2, la oligomerización es probablemente mediada por la agrupación en múltiples sitios de unión dentro de dsDNA y no por un dominio de oligomerización central como NACHT.
Las caspasas inflamatorias se acercan lo que permite la autoactivación y la formación de la caspasa activa. En el caso de la procaspasa-1, se forma un tetrámero p10 / p20 después de la autoescisión. Además de la caspasa-1, NLRP1 también puede reclutar caspasa-5 para el complejo, pero el papel de la caspasa-5 todavía está en debate. Al contrario de NLRP1, NLRP3 y AIM2, IPAF no recluta una molécula adaptadora, sino que interactúa directamente con la procaspasa-1 a través de su dominio CARD (consulte la Figura a continuación). Sin embargo, dependiendo del estímulo de IPAF, la activación máxima de caspasa-1 en sentido descendente de IPAF puede requerir ASC o NAIP. El ensamblaje de los diferentes inflamasomas provoca una cascada downstream. Sin embargo, la caspasa-1 parece ser la caspasa inflamatoria dominante asociada con los inflamasomas. Todas las caspasas inflamatorias tienen un dominio CARD seguido de un dominio que contiene el residuo catalítico cisteína y se denominan caspasas inflamatorias porque sus sustratos principales son citoquinas (como pro-IL-1β, pro-IL-18 y eventualmente pro-IL-33) Que se escinden a su forma activa y secretada. Además, la activación del inflamasoma puede llevar a la muerte de la célula huésped en ciertos tipos de células, conocida como piroptosis. Se cree que la piroptosis es importante para restringir la replicación intracelular de patógenos invasivos.
Aunque los mecanismos que regulan la actividad del inflamasoma siguen siendo poco conocidos, se identificaron varias proteínas que pueden interferir con la activación del inflamasoma y el procesamiento de la caspasa inflamatoria dependiente del inflamado. En general, se pueden distinguir dos subtipos de reguladores del inflamasoma: los que contienen un dominio CARD y los que tienen un dominio PYD. Dichas proteínas abarcan no solo los reguladores del inflamasoma derivados del huésped, sino también diversos factores de virulencia bacteriana que inhiben la activación de caspasa-1 y las proteínas virales PYD.
Como la IL-1β y otras citoquinas son actores clave en la respuesta inflamatoria, es tentador especular que la IL-1β, las caspasas inflamatorias y los inflamasomas desempeñan un papel importante en varias enfermedades. De hecho, algunas enfermedades hereditarias o adquiridas en humanos se han relacionado con una elevada IL-1β, algunas de las cuales pueden tratarse con antagonistas contra la IL-1β o su receptor. Varias enfermedades, conocidas como síndromos periódicos asociados a la criopirina (CAPS), se han relacionado directamente con mutaciones de NLRP3. Además, la gota, una enfermedad autoinflamatoria caracterizada por una inflamación severa de las articulaciones, está asociada con la deposición de cristales de MSU en las articulaciones, entre otras características. Como la MSU es un potente agonista del inflamasoma NLRP3, se cree que la IL-1β regulada por el inflamasoma ejerce un papel patógeno en la gota. Además, la secreción de IL-1β por el inflamasoma NLRP3 se desencadena por un alto nivel de glucosa extracelular en las células b. La IL-1β elevada es un factor de riesgo para el desarrollo de Diabetes Mellitus Tipo 2 (T2DM) y contribuye a la resistencia a la insulina. Esto funciona como un sensor para el estrés metabólico, como en la forma de urato monosódico (MSU) o hiperglucemia, la NLRP3 Es probable que el inflamasoma contribuya a la patogénesis de la gota o la DMT2, respectivamente. Además, varios reguladores del inflamasoma tienen una relevancia significativa en las enfermedades. En pacientes con FMF (fiebre mediterránea familiar), se demostró que la pirina estaba mutada. Los niveles elevados de IL-1β en la enfermedad autoinflamatoria PAPA (artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné) se asocian con mutaciones en PSTPIP1, una proteína que interactúa con la pirina. En conjunto, esto indica la importancia de los reguladores de pirina e inflamasoma en las enfermedades autoinflamatorias y puede permitir nuevos puntos de entrada para el tratamiento de la enfermedad.
Como la IL-1β y otras citoquinas son actores clave en la respuesta inflamatoria, es obvio especular que la IL-1β, las caspasas inflamatorias y los inflamasomas desempeñan un papel importante en varias enfermedades (como muestra la imagen de la derecha). De hecho, algunas enfermedades hereditarias o adquiridas en humanos se han relacionado con niveles elevados de IL-1β. Varias enfermedades, conocidas como síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), se han relacionado directamente con mutaciones en el gen NLRP3. Esta enfermedad autoinflamatoria está caracterizada por producir una inflamación severa de las articulaciones, está asociada con la deposición de cristales de MSU en las articulaciones, entre otras características. Como la MSU es un potente agonista del inflamasoma NLRP3, se cree que la IL-1β regulada por el inflamasoma ejerce un papel patógeno en la gota. Además, la secreción de IL-1β por el inflamasoma NLRP3 se desencadena por un alto nivel de glucosa extracelular en las células b. La IL-1β elevada es un factor de riesgo para el desarrollo de Diabetes Mellitus Tipo 2 (T2DM) y contribuye a la resistencia a la insulina. Esto funciona como un sensor para el estrés metabólico, como en la forma de urato monosódico (MSU) o hiperglucemia, la NLRP3 Es probable que el inflamasoma contribuya a la patogénesis de la gota o la DMT2, respectivamente.
Además, varios reguladores del inflamasoma tienen una relevancia significativa en las enfermedades. En pacientes con FMF (fiebre mediterránea familiar), se demostró que la pirina estaba mutada. Los niveles elevados de IL-1β en la enfermedad autoinflamatoria PAPA (artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné) se asocian con mutaciones en PSTPIP1, una proteína que interactúa con la pirina. En conjunto, esto indica la importancia de los reguladores de pirina e inflamasoma en las enfermedades autoinflamatorias y puede permitir nuevos puntos de entrada para el tratamiento de la enfermedad.
Los inflamasomas son complejos de múltiples proteínas implicados en la inflamación fisiológica y patológica. El inmonoblot para caspasa-1 es el método estándar para detectar la activación del inflamasoma, pero esta técnica presenta ciertas dificultades técnicas, en particular con la elección de protocolos de precipitación, separación y transferencia de proteínas. Los pasos de unión y activación también son cruciales para obtener un resultado de inmunoblot exitoso. A continuación se enumeran los Protocolos de Springer de la Serie de Métodos y Protocolos que utilizan los Anticuerpos Estándar que Adipogen para la detección de Inflammasomas.
No existe una sola enfermedad que no tenga un componente inflamatorio y con el riesgo de “Que se haga crónica”
BORRAR LAS DRUSAS MACULARES PARA PREVENIR LA DMAE
