El estudio de las alteraciones genéticas de la artrosis es un tema debatido y hasta ahora no ha tenido una conclusión lo suficientemente clara como para creer que la enfermedad tenga una participación genetica. La mayoria de las alteraciones geneticas en esta enfermedad, concluyen que se encuentra alguna vez en los genes que promocionan la vitamina D
Estudio aquí un trabajo amplio sobre alteraciones genéticas RAQUIDEA en la artrosis de los autores Cristina Rodriguez-Fontenla∗ y Antonio Gonzalez Laboratorio de Investigación 10, Rheumatology Unit, Instituto de Investigación Sanitaria Hospital Clínico Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, La Coruña, España, publicado en Julio de 2014.
Este trabajo es complejo y muy específico y si no se conoce la función de los genes y su terminología, será difícil entenderlo, no obstante es exhaustivo aunque no concluyente
Empieza estudiando esta patología en gemelos :
Los estudios en gemelos nos han dado luz sobre el comportamiento de los genes en la artrosis RAQUIDEA. También llamada osteoartritis (OA). La herencia de esta enfermedad oscila con los distintos autores. En la de rodilla la herencia se localiza en el 40%, lo hace en el 65% en los casos de OA de cadera y en lo que respecta a la columna vertebral sufren la herencia en la OA el 70%.
Los primeros estudios se hicieron en ligamentos por estar estos ampliamente distribuidos en las articulaciones. Los genes de la 4-R y en el cluster IL-1 (2-4). posiblemente implicados, se vio posteriormente que esto locus no se habían confirmado.
Hay que partir de la base que un factor genético no tiene igual efecto en la susceptibilidad a la enfermedad en distintas poblaciones. Esto se refleja claramente en los estudios genéticos realizados en poblaciones europeas y asiática
Se eligieron para estudio genes funciónantes y relevantes en la enfermedad, es decir genes que codifican proteínas reguladoras del anabolismo y catabolismo en la matriz extracelular y para moderar la inflamación. Se obtuvieron muestras relativamente grandes. Y sólo se confirmó como posible gene lesionado el GDF-5 (8-5).
La GWAS es un sistema que permiten estudiar toda la variabilidad genética del genoma sin hipótesis previa . La organización del genoma en bloques de LD permite obtener una representación de una región genómica seleccionando algunos SNPs informativos (tagSNPs). Los tagSNPs característicos de una región se conocen gracias al proyecto Hap-Map que estudió gran número de SNPs en diferentes poblaciones.
Basándose en esta información, los arrays de genotipado de alta densidad proporcionan una cobertura casi completa de la variabilidad del genoma. Los arrays utilizados en la mayoría de los GWAS de OA contienen 500.000 SNPs y en el caso del estudio arcOGEN, el más potente realizado en OA, se utilizó un array que cubre 610.000 SNPs10,11. Una de las características principales de los GWAS es el umbral de significación considerado tras corregir por test múltiples (p < 5× 10−8). Este umbral viene dado por la estimación de que existen aproximadamente 106 SNPs independientes en el genoma humano, (0,05/106 = 5 × 10−8, y tiene la ventaja de reducir la tasa de falsos positivos. Gracias a los GWAS y a los metaanálisis de GWAS se han ido descubriendo genes de susceptibilidad a OA, aunque el número de loci es relativamente bajo en comparación con otras enfermedades complejas. Los primeros hallazgos sólidos fueron el gen GDF-5, el locus 7q22 y MCF2L9,12,13. Más recientemente se han incorporado los loci descubiertos en el estudio arcOGEN (GNL3, GLT8D1, ASTN2, FILIP1-SENP6, KLHDC-5-PTHLH, CHST11, TP63 y SUPT3H-CDC5L) y otros loci como DOT1L, NCOA3 y ALDH1A211,14-16.
En resumen, se pueden considerar 2 grandes grupos de loci asociados con OA:
1 Loci posiblemente asociados con OA pero que no han alcanzado el nivel de asociación requerido en los GWAS
2 Loci que han alcanzado el nivel de asociación de los GWAS (p < 5 ×10−8 y que, por lo tanto, son los más consistentemente asociados con OA
Dos son las alteracuiones geneticas mas frecuentemente encontradas en la OA
GDF-5 fue el primer locus asociado a nivel de GWAS en europeos y asiáticos. Un estudio en población japonesa descubrió la asociación de un SNPs (rs143383, C/T) en la región 5_UTR del gen. Esta asociación se observó con OA de cadera (p = 1,8 × 10−13) y con menor magnitud con OA de rodilla8
El locus del cromosoma 7q22 con sus 6 genes El segundo locus que se encontró asociado a nivel de GWAS
en europeos es el locus del cromosoma 7q22. Es un locus muy extenso que ocupa unas 500 kb, y contiene 400 SNPs y 6 genes diferentes: PRKAR2B, HBP1, COG5, GPR22, DUS4L y BCAP29. La asociación de este locus con OA de rodilla se descubrió en un GWAS que después de diferentes fases de estudio de 500.000 SNPs llevó a solo un SNPs, rs3815148, con asociación a nivel de GWAS mayor (OR = 1,14, p = 8 ×10−8)10.
El proyecto arcOGEN es el más ambicioso realizado hasta el momento en el campo y constituye un gran esfuerzo para el esclarecimiento de las bases genéticas de susceptibilidad a la OA.
En contraste con otras enfermedades complejas en las que muchos polimorfismos con pequeño efecto se
encuentran junto a unos pocos de efecto marcado, en la OA no se ha encontrado ninguna evidencia de polimorfismos de gran efecto.
Los 2 SNPs más asociados, rs6976 y rs11177, representan una única señal que está asociada con OA y reemplazamiento articular tanto de la rodilla como de la cadera. Uno de estos SNPs, rs6976, está situado en la región 3_UTR de GLT8D1, y el otro, rs11177, es un SNPs no sinónimo localizado en el exón 3 de GNL3, por lo que cualquiera
de estos genes podría ser el responsable de la asociación 3 loci que mostraron asociación cerca del umbral de p < 5
debe se˜nalar que, al igual que en la primera fase de arcOGEN, no se replica la asociación de GDF-5 ni del locus 7q22 a nivel de GWAS, a pesar de que, como se ha se˜nalado, se trata de asociaciones sólidas. Esta falta de replicación se ha atribuido a una combinación de diferentes factores: insuficiente poder estadístico dado el tamaño de la muestra en la fase de descubrimiento y las frecuencias alélicas
El papel del ADN mitocondrial en la artrosis
Además del genoma nuclear también se ha estudiado el posible papel de los haplogrupos del ADNmt en OA. Cada
haplogrupo mitocondrial está definido por una combinación particular de variantes genéticas. En concreto, los haplogrupos J (m.4216T > C, m.10398ª > G) y JT (m.4216T > C) se encontraron asociados con un menor riesgo de padecer OA de rodilla y los haplogrupos relacionados J y J1c (m.14798T > C) con un menor riesgo de OA de cadera en espa˜noles50,51. En población asiática también se encontró asociación de otros 2 haplogrupos mitocondriales,
G y B/B4, que mostraron un efecto de susceptibilidad y protección, respectivamente52. Sin embargo, en el estudio arcOGEN de un tama˜no muestral mayor (7.393 casos y 5.122 controles del Reino Unido) no se encontró asociación con ningún haplogrupo de ADNmt53.
La artrosis (OA) es una enfermedad compleja en la que diferentes factores ambientales interactúan con múltiples factores genéticos. Esta revisión se centra en los estudios que han contribuido a descubrir los factores genéticos de susceptibilidad a la OA. También se tratan con detalle los loci más relevantes en la actualidad, como GDF-5, el locus en el cromosoma 7q22, MCF2L, DOT1L, NCOA3 y los provenientes del estudio arcOGEN. Además, se discuten las diferentes aproximaciones que pueden servir para minimizar
los problemas específicos del estudio de la genética de la OA..
El complicado y minucioso estudio de las alteraciones genómica en la OA, está muy parcialmente estudiado y aún no se ha llegado a conclusiones válidas, queremos pensar que nuevos estudios nos darán una luz más acertada.
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LOS GENES EN LA ARTROSIS RAQUIDEA.
El estudio de las alteraciones genéticas de la artrosis es un tema debatido y hasta ahora no ha tenido una conclusión lo suficientemente clara como para creer que la enfermedad tenga una participación genetica. La mayoria de las alteraciones geneticas en esta enfermedad, concluyen que se encuentra alguna vez en los genes que promocionan la vitamina D
Los estudios en gemelos no han dado luz sobre el comportamiento de los genes en la artrosis RAQUIDEA. La herencia de esta enfermedad oscila con los distintos autores. En la de rodilla la herencia se localiza en el 40%, lo hace en el 65% en los casos de OA de cadera y en lo que respecta a la columna vertebral sufren la herencia en la OA el 70%.
Hay que partir de la base que un factor genético no tiene igual efecto en la susceptibilidad a la enfermedad en distintas poblaciones. Esto se refleja claramente en los estudios genéticos realizados en poblaciones europeas y asiática
Se eligieron para estudio genes funciónantes y relevantes en la enfermedad, es decir genes que codifican proteínas reguladoras del anabolismo y catabolismo en la matriz extracelular y para moderar la inflamación. Se obtuvieron muestras relativamente grandes. Y sólo se confirmó como posible gene lesionado el GDF-5 (8-5).
La GWAS es un sistema que permiten estudiar toda la variabilidad genética del genoma sin hipótesis previa . La organización del genoma en bloques de LD permite obtener una representación de una región genómica seleccionando algunos SNPs informativos (tagSNPs). Los tagSNPs característicos de una región se conocen gracias al proyecto Hap-Map que estudió gran número de SNPs en diferentes poblaciones.
Se pueden considerar 2 grandes grupos de loci asociados con OA:
1 Loci posiblemente asociados con OA pero que no han alcanzado el nivel de asociación requerido en los GWAS
2 Loci que han alcanzado el nivel de asociación de los GWAS (p < 5 ×10−8 y que, por lo tanto, son los más consistentemente asociados con OA
Dos son las alteracuiones geneticas mas frecuentemente encontradas en la OA
GDF-5 fue el primer locus asociado a nivel de GWAS en europeos y asiáticos. Un estudio en población japonesa descubrió la asociación de un SNPs (rs143383, C/T) en la región 5_UTR del gen. Esta asociación se observó con OA de cadera (p = 1,8 × 10−13) y con menor magnitud con OA de rodilla8
El locus del cromosoma 7q22 con sus 6 genes El segundo locus que se encontró asociado a nivel de GWAS
en europeos es el locus del cromosoma 7q22. Es un locus muy extenso que ocupa unas 500 kb, y contiene 400 SNPs y 6 genes diferentes: PRKAR2B, HBP1, COG5, GPR22, DUS4L y BCAP29. La asociación de este locus con OA de rodilla se descubrió en un GWAS que después de diferentes fases de estudio de 500.000 SNPs llevó a solo un SNPs, rs3815148, con asociación a nivel de GWAS mayor (OR = 1,14, p = 8 ×10−8)10.
El proyecto ARCOGEN es el más ambicioso realizado hasta el momento en el campo y constituye un gran esfuerzo para el esclarecimiento de las bases genéticas de susceptibilidad a la OA.
En contraste con otras enfermedades complejas en las que muchos polimorfismos con pequeño efecto se encuentran junto a unos pocos de efecto marcado, en la OA no se ha encontrado ninguna evidencia de polimorfismos de gran efecto.
Los 2 SNPs más asociados, rs6976 y rs11177, representan una única señal que está asociada con OA y reemplazamiento articular tanto de la rodilla como de la cadera. Uno de estos SNPs, rs6976, está situado en la región 3_UTR de GLT8D1, y el otro, rs11177, es un SNPs no sinónimo localizado en el exón 3 de GNL3, por lo que cualquiera
de estos genes podría ser el responsable de la asociación 3 loci que mostraron asociación cerca del umbral de p < 5
debe señalar que, al igual que en la primera fase de arcOGEN, no se replica la asociación de GDF-5 ni del locus 7q22 a nivel de GWAS, a pesar de que, como se ha se˜nalado, se trata de asociaciones sólidas. Esta falta de replicación se ha atribuido a una combinación de diferentes factores: insuficiente poder estadístico dado el tamaño de la muestra en la fase de descubrimiento y las frecuencias alélicas
El papel del ADN mitocondrial en la artrosis .Además del genoma nuclear también se ha estudiado el posible papel de los haplogrupos del ADNmt en OA. Cada haplogrupo mitocondrial está definido por una combinación particular de variantes genéticas. En concreto, los haplogrupos J (m.4216T > C, m.10398ª > G) y JT (m.4216T > C) se encontraron asociados con un menor riesgo de padecer OA de rodilla y los haplogrupos relacionados J y J1c (m.14798T > C) con un menor riesgo de OA de cadera en espa˜noles50,51. En población asiática también se encontró asociación de otros 2 haplogrupos mitocondriales, G y B/B4, que mostraron un efecto de susceptibilidad y protección, respectivamente52. Sin embargo, en el estudio arcOGEN de un tama˜no muestral mayor (7.393 casos y 5.122 controles del Reino Unido) no se encontró asociación con ningún haplogrupo de ADNmt53.
La artrosis (OA) es una enfermedad compleja en la que diferentes factores ambientales interactúan con múltiples factores genéticos. Esta revisión se centra en los estudios que han contribuido a descubrir los factores genéticos de susceptibilidad a la OA. También se tratan con detalle los loci más relevantes en la actualidad, como GDF-5, el locus en el cromosoma 7q22, MCF2L, DOT1L, NCOA3 y los provenientes del estudio arcOGEN. Además, se discuten las diferentes aproximaciones que pueden servir para minimizar los problemas específicos del estudio de la genética de la OA..
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