AMLOIDE EN LOSPROBLEMAS DE MEMORIA

02 de febrero de 2018
La terrible enfermedad de Alzheimer, desde el principio de los estudios se relacionó con la acumulación de las fibras amiloides, que parece ser la forma anómala de la proteína responsable de la perturbación de la homeostasis del ion calcio intracelular, induce la muerte celular programada, llamada apoptosis. Se sabe también que la Aβ se acumula selectivamente en las mitocondrias de las células cerebrales afectadas en el alzhéimer y que es capaz de inhibir ciertas funciones enzimáticas, así como alterar la utilización de la glucosa por las neuronas.
Varios mecanismos inflamatorios y la intervención de las citoquinas pueden también jugar un papel en la patología de la enfermedad de Alzheimer. La inflamación es el marcador general de daño en los tejidos en cualquier enfermedad y puede ser secundario al daño producido por el alzhéimer, o bien, la expresión de una respuesta inmunológica.
Un reciente trabajo proporciona evidencia de que, Amiloide, ApoE4 y envejecimiento, aumentan el riesgo de la enfermedad de Alzheimer. Pero existen dudas, de la incidencia y aparición de cada uno de estos factores sobre si cada factor debilita la memoria en el estado cognitivamente saludable. Los últimos hallazgos del estudio Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle (AIBL) dan un paso hacia la respuesta a la pregunta.
• En un análisis en serie de seis años, la memoria episódica disminuye solo en los ancianos con deposición de amiloide cerebral.
• ApoE4 cambia la pérdida de memoria relacionada con amiloide una década antes.
• Sin amiloide cerebral, los portadores de ApoE4 envejecen sin pérdida de memoria.
En el 22 de enero JAMA Neurology, los investigadores dirigidos por Paul Maruff, Universidad de Melbourne, Australia, informan que en personas sin amiloide cerebral, la memoria episódica desciende por debajo de un umbral de normalidad a partir de los 76 años, mientras que que en portadores de ApoE con amiloide cerebral, esto comienza una década más temprano. Sorprendentemente, sin embargo, las personas sin amiloide cerebral recuerdan muy bien, incluso aquellos que portan un alelo ApoE4. «Esto desafía la noción de pérdida de memoria relacionada con la edad, ya que se asume ampliamente que el envejecimiento en sí mismo juega un papel en el declive». Esto lo afirma , el primer autor, Yen Ying Lim, a Alzforum. En cambio, parece que Aβ explica gran parte de la variación en la disminución de la memoria observada en los estudios de envejecimiento, dijo Lim.
Este estudio se suma aotros que están comenzando a mostrar que la función cognitiva permanece relativamente estable a lo largo del tiempo cuando no hay amiloide ( Lim et al., 2016 ; Jack et al., 2015).

INTERVENCION DEL AMILOIDE.
El análisis de datos obtenidos de forma longitudinal durante seis años, la memoria episódica se mantuvo estable en personas sin amiloide cerebral, independientemente de si portaban ApoE4. En aquellos con la patología, la memoria vaciló, y esto comenzó a una edad más temprana en aquellos con ApoE4 que en los que no. [© 2018 American Medical Association. Todos los derechos reservados.]
Para descubrir cómo interactúan el amiloide, la edad y la ApoE, Lim y sus colegas incluyeron 447 participantes cognitivamente normales de AIBL en su análisis. Tienen un promedio de 72.5 años. Los científicos los genotiparon para ApoE, tomaron sus valores de PET amiloide cerebral al inicio, luego dividieron la cohorte en cuatro grupos dependiendo del estado de Aβ y ApoE4. En promedio, el grupo amiloide positivo fue cuatro años mayor que el grupo amiloide negativo. Todos los participantes tomaron pruebas de memoria episódica cada 18 meses durante seis años, y los investigadores combinaron los resultados de la prueba de aprendizaje verbal de California, la prueba de memoria retardada de memoria lógica y la prueba de figura compleja en una puntuación compuesta.
Los positivos de amiloide fueron los únicos con pérdida de memoria episódica. Su declive comenzó, en promedio, alrededor de los 76 años. Si un participante también portaba un alelo ApoE4, su declive comenzó casi una década antes: a los 65 años. A los 85 años, los portadores de ApoE4 positivos a amiloide habían caído 1.5 unidades de desviación estándar por debajo de amiloide -negativos no portadores en el compuesto, característicos de alguien que tiene problemas para recordar los recuerdos adquiridos recientemente y se acerca al deterioro cognitivo leve, dijo Lim. Los no portadores de amiloide positivo habían disminuido en 0,7. Por el contrario, la memoria episódica se mantuvo estable en personas sin placas, independientemente de su estado ApoE4.
Los autores utilizaron un modelo cuadrático transversal para correlacionar la edad con el cambio en la memoria episódica . Esto explica mejor la varianza que los modelos lineales que se habían utilizado en la mayoría de los otros estudios. El modelo sugiere que la disminución de la memoria en las personas positivas para Aβ puede acelerarse con la edad avanzada, y que esta aceleración puede deberse a ApoE4.
Los datos confirman lo que los estudios más cortos insinuaron, a saber, que ApoE4 por sí solo no aumenta el riesgo de pérdida de memoria en personas cognitivamente sanas ( Mormino et al., 2014 ).
«La única contribicion del estudio AIBL es el largo seguimiento clínico de los participantes, que fortalece la confianza en las conclusiones sobre las relaciones entre amiloide, ApoE y deterioro cognitivo», afirma Clifford Jack de la Clínica Mayo en Rochester. La sospecha apareció después de analizar datos de estudios longitudinales en la Clínica Mayo.
«El mecanismo principal por el cual ApoE4 afecta negativamente la cognición está mediado por la amiloidosis», afirma Alzforum.
Es importante demostrar esta interacción entre ApoE4 y amiloide. Yba anteriormente se había pensado que la memoria tiene un impacto en portadores de ApoE4 cognitivamente saludables ( Caselli et al., 2009 ). Sin embargo, ese estudio no determinó si los sujetos tenían amiloide en el cerebro, por lo que no pudo decir si ApoE4 funcionaba solo o a través de amiloide.
Con fines terapéuticos , los ensayos de prevención que están basados en el genotipo ApoE, nos recuerdan que una intervención dirigida al amiloide debe aplicarse a aquellos individuos cuyos cerebros albergan amiloide, y que no podemos suponer que lo hacen en base a la posesión de un E4 alelo «,
No se menciona en este trabajo, como ApoE4 afecta la acumulación del amiloide en este estudio. Se afirma, que si un portador de ApoE4 es amiloide negativo, entonces su memoria no disminuirá durante al menos seis años, según este estudio. Estas decisiones pueden ser útiles para determinar el riesgo de disminución de la memoria asociada con Aβ y ApoE4 en cada edad.
Los autores del trabajan , advierten que, dado que la muestra proviene de una población seleccionada, mayoritariamente con educación universitaria, excluyendo a las personas con factores de riesgo cardiovascular y otras afecciones médicas y psiquiátricas, es necesario repetirla en una muestra basada en la población. También advierten que tenían muy pocos homocigotos de ApoE4 para saber qué hacen dos copias de este alelo a lo largo del tiempo. Finalmente, dado que solo utilizaron escaneos iniciales para este análisis, los autores no calcularon cómo la disminución de la memoria se correlacionaba con la cantidad de acumulación, o cómo ApoE4 afectaba esa acumulación.
Bibliografia
1. Lim YY, Leyes SM, Villemagne VL, Pietrzak RH, Porter T, Ames D, Fowler C, Rainey-Smith S, Snyder PJ, Martins RN, Salvado O, Bourgeat P, Rowe CC, Masters CL, Maruff P .La disminución de la memoria relacionada con Aβ en APOE ε4 no portadores: implicaciones para la enfermedad de Alzheimer . Neurología . 26 de abril de 2016; 86 (17): 1635-42. Epub 2016 Mar 30 PubMed .
2. Jack CR Jr, Wiste HJ, Weigand SD, Knopman DS, Vemuri P, Mielke MM, Lowe V, Senjem ML, Gunter JL, Machulda MM, Gregg BE, Pankratz VS, Rocca WA, Petersen RC . Efectos de la edad, el sexo y el APOE ε4 sobre la memoria, la estructura del cerebro y el β-amiloide a lo largo de la vida adulta .JAMA Neurol . Mayo de 2015; 72 (5): 511-9. PubMed .
3. Mormino EC, Betensky RA, Hedden T, Schultz AP, Ward A, Huijbers W, Rentz DM, Johnson KA, Sperling RA, Alzheimer’s Neuroimaging Initiative, Australian Imaging Biomarkers y Lifestyle Flagship Study of Ageing, Harvard Aging Brain Study . El amiloide y el APOE ε4 interactúan para influir en la disminución a corto plazo de la enfermedad de Alzheimer preclínica .Neurología . 2014 20 de mayo; 82 (20): 1760-7. Epub 2014 Abr 18 PubMed .
4. Caselli RJ, Dueck AC, Osborne D, Sabbagh MN, Connor DJ, Ahern GL, Baxter LC, Rapcsak SZ, Shi J, Woodruff BK, Locke DE, Snyder CH, Alexander GE, Rademakers R, Reiman EM . Modelado longitudinal de la disminución de la memoria relacionada con la edad y el efecto APOE epsilon4 . N Engl J Med . 2009 16 de julio; 361 (3): 255-63. PubMed .
1. Lim YY, Williamson R, Laws SM, Villemagne VL, Bourgeat P, Fowler C, Rainey-Smith S, Salvado O, Martins RN, Rowe CC, Masters CL, Maruff P, AIBL Research Group . Efecto del genotipo APOE sobre la deposición de amiloide, el volumen cerebral y la memoria en personas mayores cognitivamente normales . J Alzheimers Dis. 2017; 58 (4): 1293-1302. PubMed .
2. Lim YY, Leyes SM, Villemagne VL, Pietrzak RH, Porter T, Ames D, Fowler C, Rainey-Smith S, Snyder PJ, Martins RN, Salvado O, Bourgeat P, Rowe CC, Masters CL, Maruff P .La disminución de la memoria relacionada con Aβ en APOE ε4 no portadores: implicaciones para la enfermedad de Alzheimer . Neurología . 26 de abril de 2016; 86 (17): 1635-42. Epub 2016 Mar 30 PubMed .