SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS
Los síndromes paraneoplásicos son síntomas que aparecen en localizaciones alejadas de un tumor o sus metástasis. Aunque no se ha esclarecido la patogenia, estos síntomas pueden ser secundarios a sustancias secretadas por el tumor o a anticuerpos dirigidos contra tumores que presentan reacción cruzada con otro tejido.
Aunque no se ha esclarecido la patogenia, estos síntomas pueden ser secundarios a sustancias secretadas por el tumor o a anticuerpos dirigidos contra tumores que presentan reacción cruzada con otro tejido. Los síntomas pueden aparecer en cualquier órgano o sistema fisiológico. Hasta el 20% de los pacientes con cáncer presenta síndromes paraneoplásicos pero, a menudo, no son reconocidos.
Los cánceres más frecuentes asociados con síndromes paraneoplásicos son
• Carcinoma de pulmón (el más común)
• Carcinoma renal
• Carcinoma hepatocelular
• Leucemias
• Linfomas
• Tumores de mama
• Tumores de ovario
• Cánceres neurales
• Cánceres gástricos
• Cánceres de páncreas
El tratamiento exitoso se logra en forma óptima controlando el cáncer subyacente, pero algunos síntomas pueden ser controlados con fármacos específicos (p. ej., ciproheptadina o análogos de la somatostatina en caso de síndrome carcinoide, bifosfonatos y corticosteroides en caso de hipercalcemia).
Síndromes paraneoplásicos generales
Los pacientes con cáncer suelen presentar fiebre, sudoración nocturna, anorexia y caquexia. Estos síntomas pueden aparecer por liberación de citocinas que intervienen en la respuesta inflamatoria o inmunitaria, o por mediadores involucrados en la muerte de células tumorales, como el factor de necrosis tumoral α. También pueden contribuir alteraciones de la función hepática y la esteroidogénesis.
Síndromes paraneoplásicos cutáneos
Los pacientes pueden presentar numerosos síntomas cutáneos.
El prurito es el síntoma cutáneo más frecuente de los pacientes con cáncer (p. ej., leucemias, linfomas) y puede deberse a hipereosinofilia.
Asimismo, puede haber rubefacción que probablemente se relaciona con sustancias vasoactivas circulantes generadas por el tumor (p. ej., prostaglandinas).
Pueden aparecer lesiones cutáneas pigmentadas o queratosis, como acantosis nigricans (cáncer digestivo), melanosis dérmica generalizada (linfoma, melanoma, carcinoma hepatocelular), enfermedad de Bowen (cáncer de pulmón, digestivo, genitourinario) y queratosis seborreicas grandes y múltiples, es decir, signo de Leser-Trélat (linfoma, cáncer digestivo).
Es posible observar herpes zóster secundario a la reactivación del virus latente en pacientes con depresión o disfunción del sistema inmunitario.
Síndromes paraneoplásicos endocrinos
Los síndromes paraneoplásicos a menudo afectan el sistema endocrino.
El síndrome de Cushing (exceso de cortisol que causa hiperglucemia, hipopotasemia, hipertensión, obesidad central, cara de luna llena) puede deberse a la producción ectópica de ACTH o moléculas similares a la ACTH, la mayoría de las veces en casos de carcinoma microcítico de pulmón.
Puede haber alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, incluida hiponatremia, debido a la producción de ADH y hormonas similares a la parathormona por cáncer microcítico y no microcítico de pulmón.
La hipoglucemia puede deberse a la producción de factores de crecimiento similares a insulina o a producción de insulina por tumores de las células de los islotes pancreáticos o por hemangiopericitomas.
La hiperglucemia refractaria puede ser debida a los tumores de páncreas productores de glucagón.
Puede sobrevenir hipertensión por secreción anormal de adrenalina y noradrenalina (feocromocitomas) o por exceso de cortisol (tumores secretores de ACTH).
Otras hormonas producidas de manera ectópica son el péptido relacionado con parathormona (PTHRP, en el carcinoma epidermoide de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga), la calcitonina (en el cáncer de mana, el cáncer microcítico de pulmón y el carcinoma medular de tiroides) y la tirotropina (en el coriocarcinoma gestacional). El PTHRP causa hipercalcemia y sus síntomas asociados (poliuria, deshidratación, estreñimiento, debilidad muscular); la calcitonina provoca un descenso de la concentración de Ca sérico, que genera fasciculaciones musculares y arritmias cardíacas.
Síndromes paraneoplásicos digestivos
La diarrea acuosa con deshidratación y desequilibrios electrolíticos consiguientes puede deberse a la secreción de prostaglandinas o péptido intestinal vasoactivo relacionada con el tumor. Los tumores implicados son tumores de las células de los islotes pancreáticos y otros. Los tumores carcinoides producen productos de degradación de serotonina que generan sofocos, diarrea y dificultad para respirar. Las enteropatías perdedoras de proteínas pueden deberse a inflamación de la masa tumoral, particularmente en los linfomas.
Síndromes paraneoplásicos hematológicos
Los pacientes con cáncer pueden presentar aplasia eritrocítica pura, anemia de la enfermedad crónica, leucocitosis (reacción leucemoide), trombocitosis, eosinofilia, basofilia y coagulación intravascular diseminada. Además, la trombocitopenia inmune y la anemia hemolítica Coombs-positiva pueden complicar la evolución de cánceres linfoides y linfoma de Hodgkin. Puede observarse eritrocitosis en diversos cánceres, en especial cánceres renales y hepatomas, debido a producción ectópica de eritropoyetina o de sustancias similares a la eritropoyetina, y a veces puede haber gammapatías.
Los mecanismos demostrados de alteraciones hematológicas son sustancias generadas por el tumor que simulan o bloquean señales endocrinas normales para el desarrollo de la línea hematológica y generación de anticuerpos que presentan reacción cruzada con receptores o líneas celulares.
Síndromes paraneoplásicos neurológicos
Entre los síntomas paraneoplásicos neurológicos, hay varios tipos de neuropatía periférica. También aparecen síndromes cerebelosos y otros síndromes paraneoplásicos neurológicos centrales.
La neuropatía periférica es el síndrome paraneoplásico neurológico más frecuente. Por lo general, es una polineuropatía sensitivomotora distal que causa debilidad motora leve, pérdida sensitiva y abolición de reflejos distales. El síndrome es indistinguible del que acompaña a numerosas enfermedades crónicas.
La neuropatía sensitiva subaguda es una neuropatía periférica más específica, pero rara. Se observa degeneración de los ganglios de las raíces dorsales y pérdida sensitiva progresiva con ataxia, pero escasa debilidad motora; el trastorno puede ser invalidante. Se detecta anti-Hu, un autoanticuerpo, en el suero de algunos pacientes con cáncer de pulmón. No hay tratamiento.
El síndrome de Guillain-Barré, otra neuropatía periférica ascendente, es un hallazgo raro en la población general y probablemente sea más frecuente en pacientes con linfoma de Hodgkin.
El síndrome de Eaton-Lambert es un síndrome de mecanismo inmunitario similar a la miastenia, en el que la debilidad suele afectar los miembros y respetar los músculos oculares y bulbares. Es presináptico y se debe a una alteración de la liberación de acetilcolina de las terminaciones nerviosas. Participa un anticuerpo IgG. El síndrome puede preceder al diagnóstico de cáncer, o aparecer simultáneamente con éste o después. La mayoría de las veces, afecta a hombres con tumores intratorácicos (el 70% tiene carcinoma microcítico o de células en avena de pulmón). Los signos y síntomas son cansancio, debilidad, dolor en los músculos proximales de los miembros, parestesias periféricas, sequedad bucal, disfunción eréctil y ptosis. Hay disminución o abolición de los reflejos tendinosos profundos. El diagnóstico se confirma mediante el hallazgo de una respuesta cada vez mayor a la estimulación nerviosa repetitiva. La amplitud del potencial de acción muscular compuesto aumenta > 200% con frecuencias > 10 Hz. El tratamiento se dirige, primero, al cáncer subyacente y, en ocasiones, induce remisión. La guanidina (incialmente, 125 mg VO 4 veces al día, con aumento gradual hasta un máximo de 35 mg/kg), que facilita la liberación de acetilcolina, a menudo reduce los síntomas, pero puede deprimir la médula ósea y la función hepática. Algunos pacientes se benefician con corticosteroides y plasmaféresis.
La degeneración cerebelosa subaguda causa ataxia progresiva bilateral de piernas y brazos, disartria y, en ocasiones, vértigo y diplopía. Los signos neurológicos pueden consistir en demencia, con signos del tronco encefálico o sin ellos, oftalmoplejía, nistagmo y signos plantares extensores, con disartria y compromiso de brazos prominentes. Por lo general, la degeneración cerebelosa evoluciona en semanas o meses y, a menudo, provoca una discapacidad acentuada. Puede preceder al diagnóstico del cáncer en semanas a años. Se detecta anti-Yo, un autoanticuerpo circulante, en el suero o el LCR de algunos pacientes, en especial mujeres con cáncer de mama u ovario. La RM o la TC pueden mostrar atrofia cerebelosa, especialmente en estadios tardíos de la enfermedad. Las alteraciones anatomopatológicas características son pérdida generalizada de las células de Purkinje y formación de manguitos linfocíticos alrededor de los vasos sanguíneos profundos. En ocasiones, el LCR presenta leve pleocitosis linfocítica. El tratamiento es inespecífico, pero puede haber cierta mejoría después de la terapia exitosa del cáncer.
La opsoclonía (movimientos oculares caóticos espontáneos) es un síndrome cerebeloso raro, que puede acompañar al neuroblastoma infantil. Se asocia con ataxia cerebelosa y mioclonías del tronco y las extremidades. Puede detectarse anti-Ri, un autoanticuerpo circulante. A menudo, el síndrome responde a corticosteroides y al tratamiento del cáncer.

Evaluación de la neuroinflamación en pacientes con movimientos idiopáticos rápidos de los ojos, trastorno del comportamiento del sueño: un estudio de casos y controles
Los hallazgos de estudios longitudinales de seguimiento en pacientes con trastorno del comportamiento del sueño con movimiento rápido de ojos idiopáticos (IRBD) han demostrado que la mayoría de los pacientes eventualmente desarrollarán las sinucleinopatías, la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy o la atrofia de múltiples sistemas. La neuroinflamación en forma de activación microglial está presente en las sinucleinopatías y es un potencial objetivo terapéutico para detener o retrasar el proceso neurodegenerativo. Nuestro objetivo es investigar si la neuroinflamación está presente en pacientes con IRBD y su posible relación con la función nigroestriatal de la dopamina.
Métodos
En este estudio prospectivo de casos y controles, los pacientes con IRBD y sin evidencia clínica de parkinsonismo y deterioro cognitivo fueron reclutados en centros de sueño terciario en España (Barcelona) y Dinamarca (Aarhus). Se incluyeron pacientes con IRBD confirmado por polisomnografía según criterios establecidos. Los controles saludables fueron reclutados a través de anuncios en los periódicos. Los controles no tenían quejas motora o cognitiva, un examen neurológico normal y una edad media del grupo similar al grupo IRBD. En pacientes con IRBD, se evaluó la activación microglial en la sustancia negra, putamen y caudado con 11 C-PK11195 PET, y la función terminal del axón dopaminérgico en el putamen y caudado con 18 F-DOPA PET. Los controles se sometieron a 11 C-PK11195 PET o18 F-DOPA PET. Se comparó la 18 F-DOPA captación y 11 C-PK11195 vinculante potencial entre los grupos con un impar, dos colas t de Student t .
Recomendaciones
Entre el 23 de marzo de 2015 y el 19 de octubre de 2016, se reclutaron 20 pacientes consecutivos con IRBD y 19 controles sanos. 11 C-PK11195 vinculante se incrementó en el lado izquierdo de la sustancia negra en pacientes con IRBD en comparación con los controles ( t de Student t , diferencia de medias 0 · 153 [IC 95% 0 055 a 0 · 250], p = 0,003 ), pero no en el lado derecho (0 · 121 [-0 · 007 a 0 · 250], p = 0 · 064). 11 C-PK11195 vinculante no se incrementó significativamente en el putamen y caudado de los pacientes con IRBD. 18 F-DOPA se redujo en IRBD en el putamen izquierdo (-0 · 0032 [-0 · 0044 a -0 · 0021], p <0,0001) y putamen derecho (-0,0032 [-0,004 a -0 · 0020], p <0,0001), pero no en el caudado. Interpretación En pacientes con IRBD, se detectó mayor activación microglial por PET en la sustancia negra, junto con una función dopaminérgica reducida en el putamen. Se necesitan más estudios, incluyendo más participantes que en este estudio y un seguimiento longitudinal, para apoyar nuestros hallazgos y evaluar si la presencia de microglia activada en pacientes con IRBD representa un marcador de conversión a corto plazo a una sinucleinopatía definida clínicamente en la futuro cercano. La neuronopatía motora subaguda es un trastorno raro que causa debilidad indolora por compromiso de las neuronas motoras inferiores de los miembros superiores e inferiores, por lo general en pacientes con linfoma de Hodgkin u otros linfomas. Hay degeneración de las células del asta anterior. Suele observarse mejoría espontánea. La mielopatía necrosante subaguda es un síndrome raro en el que se observa pérdida sensitiva y motora ascendente, rápida, en la sustancia gris y blanca de la médula espinal y que provoca paraplejía. La RM ayuda a descartar compresión epidural por tumor metastásico, una causa mucho más frecuente de disfunción rápidamente progresiva de la médula espinal en pacientes con cáncer. La RM puede mostrar necrosis de la médula espinal. La encefalitis puede aparecer como un síndrome paraneoplásico y adoptar diferentes formas, lo que depende de la región encefálica comprometida. Se ha postulado una encefalitis global para explicar la encefalopatía observada la mayoría de las veces en el cáncer microcítico de pulmón. La encefalitis límbica se caracteriza por ansiedad y depresión, que causa pérdida de memoria, agitación, confusión, alucinaciones y alteraciones conductuales. Puede haber anticuerpos anti-Hu, dirigidos contra proteínas de unión a RNA, en suero y líquido cefalorraquídeo. La RM puede revelar zonas de mayor captación de contraste y edema. Síndrome paraneoplásico renal Puede observarse glomerulonefritis membranosa en pacientes con cáncer de colon, cáncer de ovario y linfoma como resultado de los inmunocomplejos circulantes. Síndromes paraneoplásicos reumatológicos Los trastornos reumatológicos mediados por reacciones autoinmunitarias también pueden ser una manifestación de síndromes paraneoplásicos. Pueden aparecer artropatías (poliartritis reumática, polimialgias) o esclerosis sistémica en pacientes con cánceres hematológicos o con cánceres de colon, páncreas o próstata. La esclerosis sistémica o el LES (lupus eritematoso sistémico) también pueden afectar a pacientes con cánceres de pulmón o ginecológicos. La osteoartropatía hipertrófica es prominente en ciertos cánceres de pulmón y se manifiesta por tumefacción dolorosa de las articulaciones (rodillas, tobillos, muñecas, articulaciones metacarpofalángicas) con derrame y, a veces, hipocratismo digital. Puede haber amiloidosis secundaria en mielomas, linfomas o carcinomas de células renales. Se considera que la dermatomiositis y, en menor grado, la polimiositis (ver Polimiositis y dermatomiositis) son más frecuentes en pacientes con cáncer, en especial aquellos > 50 años. Por lo general, la debilidad muscular proximal es progresiva, con inflamación y necrosis muscular demostrable por anatomía patológica. Puede aparecer un exantema eritematoso en mariposa, con un matiz de heliotropo, en las mejillas y edema periorbitario. Los corticosteroides pueden ser útiles.