EL FACTOR TRKB EN LOS ANTIDEPRESIVOS
Es necesario saber cómo actúan los antidepresivos , ya que se utilizan múltiples veces en múltiples enfermos y de una manera creciente. Y se indican no solo en los enfermos que están tristes, sino en los que están Distimicos.
En psiquiatría, la tesis que desde hace décadas sostiene el uso de estos fármacos se conoce como hipótesis monoaminérgica y viene a decir que la depresión o ansiedad están provocadas por una deficiencia en el nivel de neurotransmisores como la serotonina, noradrenalina y dopamina. Por tanto, en teoría, estos medicamentos eliminarían el problema al elevar la concentración de estas sustancias en el cerebro. Sin embargo, esto no es lo que siempre acaba sucediendo.
Lo que si es cierto que el numero de enfermos afectados y de medicación utilizada y su variedad quizá sea el mayor experimento en tiempo real jamás realizado en la especie humana.
Múltiples fármacos y en millones de personas se han utilizado para el tratamiento de la depresion: Fluoxetina por escitalopram, paroxetina por sertralina o viceversa, tratando de que en algún momento la combinación de fármaco-dosis sea la adecuada. Pero en menos de la mitad de pacientes alcanzan la salud de manera continuada.
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Con la pandemia, se ha multiplicado el número de personas que dependen de estos medicamentos El covid-19 ha hecho que los servicios de psiquiatria mundiales, esten colapsados con nuevos casos.
En España, la encuesta sobre salud mental que el CIS ha publicado esta semana indica que el 16% de los españoles ha sufrido uno o más ataques de ansiedad o pánico desde el comienzo de la pandemia.
Plinio Cassaroto y Eero Castrén, dos neurocientíficos de la Universidad de Helsinki , han publicado en ‘Cell’ un artículo revolucionario.han desmontadola hipótesis monoaminérgica
El TrkB, es el receptor del factor neurotrófico derivado del cerebro o, en inglés, BDNF, clave para la neuroplasticidad en mamíferos y otros vertebrados.
Los factores tróficos son un conjunto de sustancias, la mayoría de naturaleza proteica que junto con las hormonas y los neurotransmisores desempeñan una importante función en la comunicación intercelular
Plinio Casarotto, descubrio que todas estas drogas usadas lo que hacian es facilitar la activación del receptor TrkB, lo cual incrementa la plasticidad del cerebro adulto
Un ⅓ de pacientes con depresión responden satisfactoriamente a estos tratamientos, lo cual es un problema grande, porque significa que los otros ⅔ solo responden parcialmente o no responden para nada.
Los antidepresivos clásicos como la fluoxetina, el Prozac, tardan normalmente semanas en empezar a actuar, pero a nivel sináptico sabemos que estos fármacos comienzan a incrementar la concentración de serotonina inmediatamente; entonces, había algo que para nosotros no cuadraba.
P: Sin embargo, esta hipótesis sobre el origen de la depresión ha imperado durante años y todavía sigue haciéndolo.
Eero Castrén investiga los mecanismos detrás de los antidepresivos. Y empezamos a entrever que la neuroplasticidad era algo clave.
En 2008, Castrén, en colaboración con el laboratorio de Lamberto Maffei en Italia, publicó un artículo en ‘Science’ que era bastante rompedor en el campo de los antidepresivos, que mostraba que efectivamente lo que hacen estos fármacos es aumentar la neuroplasticidad después de dosificarlos de manera crónica durante semanas. Trabajaron con ratones que eran ambliópicos, es decir, que no veían bien con los dos ojos, similar a esos niños con síndrome del ojo vago en los que el parche busca potenciar que ese ‘ojo vago’ haga las conexiones adecuadas en el sistema primario visual para que ambos tengan una misma agudeza.
Los ratones ambliópicos cuando eran adultos, aunque les pusieras el parche, el sistema era ya tan rígido que no podíamos reconectar sus cerebros del mismo modo; al contrario que pasa con los niños, cuya plasticidad neuronal ofrece unos resultados mucho más activos. Sin embargo, con el uso de fluoxetina logramos recuperar funciones visuales en ratones ambliópicos adultos.
«Interpretamos que los antidepresivos solo tienen efectos terapéuticos cuando se combinan con psicoterapia»
En otro estudio de 2011, también publicado en ‘Science’, demostramos que el tratamiento crónico con fluoxetina incrementaba la plasticidad en circuitos neuronales involucrados en la respuesta al miedo, facilitando una suerte de ‘psicoterapia’ para ratones que les hacía mostrarse menos estresados en situaciones que asociaban con un estímulo negativo. Sin embargo, y esto fue lo más interesante, los ratones tratados con fluoxetina que no tuvieron sesiones de ‘psicoterapia’ no respondieron igual, sino que se mostraban mucho más estresados. Interpretamos esto como que los antidepresivos solo tienen efectos terapéuticos cuando se combinan con psicoterapia.
Porque los fármacos mejoraban la plasticidad y lograban devolver al cerebro esa capacidad de adaptación.
Exactamente. Y lo que hemos descubierto es que si estos medicamentos funcionan a base de incrementar la plasticidad del cerebro adulto, lo que básicamente hacen es incrementar el efecto que el entorno tiene sobre el cerebro. Dar estos fármacos en sí no tiene por qué ser terapéutico, solo incrementan esa neuroplasticidad. El problema es que hasta hace muy poco no teníamos claro cuál era este mecanismo molecular que permitía a los antidepresivos potenciar la plasticidad.
Las neurotrofinas, que a nivel biológico son uno de los principales reguladores de la neuroplasticidad, tanto desde la etapa en la que somos bebés —cuando el cerebro es como una esponja— hasta en la más adulta, en la que todavía mantenemos algo de neuroplasticidad; de lo contrario no podríamos aprender nada nuevo.
«Todas estas drogas lo que nos están haciendo es más sensibles a nuestro entorno»
Lo que es revolucionario de nuestro ‘paper’ es que hemos descubierto que los antidepresivos —tanto los clásicos como los más nuevos, como la ketamina, que es un antidepresivo de acción rápida y actúa en horas, no necesita esas semanas— todos tienen en común que se unen directamente al receptor TrkB, que es el receptor del factor neurotrófico derivado del cerebro o, en inglés, BDNF, clave para la neuroplasticidad en mamíferos y otros vertebrados en general.
Unos cuantos sospechaban un efecto directo sobre el receptor TrkB?», pero nos costaba ponernos manos a la obra porque nos parecía demasiado rompedor. Era una locura que rompía todo lo que el campo de la psiquiatría llevaba 50 años siendo. Pero entonces llegó un ‘postdoc’ a nuestro laboratorio, Plinio Casarotto, que es mi supervisor y dijo: «No, no, vamos a probar esto». Y cinco años después aquí estamos, descubriendo que todas estas drogas lo que están haciendo es facilitar la activación del receptor TrkB, lo cual incrementa la plasticidad del cerebro adulto: nos hace más sensibles a nuestro entorno; si los factores ambientales son positivos, maravilloso, eso es lo que va a hacer el efecto terapéutico y esto explica por qué la combinación de psicoterapia con antidepresivos es el tratamiento más eficaz, incluso más que cualquiera de los dos en solitario.
La pregunta es, que es la plasticidad en estos caso, que es lo que se recompone.
Lo que si deduzco, es que la serotonina y después de un intervalo produce un beneficio en los depresivos. Pero a nivel anatomico, la palabra trofismo me cuesta trabajo, entender a que se refiere. Si que las estructuras nerviosas mejoran su funcionamiento. Que probablemente pasas por un aumento de su trofismo.
También explicaría estudios en poblaciones bastante curiosos que hasta ahora no estaban muy bien entendidos, como por ejemplo que parte de esta gente que no responde adecuadamente a los antidepresivos no solo no respondan, sino que incluso se ponen peor. Hay un estudio en particular que es muy interesante y asocia cómo la gente se recupera de la depresión cuando están en tratamiento dependiendo de su clase social. Se veía que quienes estaban en una situación más acomodada se recuperaban en un porcentaje mucho mayor que aquellas que estaban en clases más modestas y a las que se presupone están afectadas por un ambiente más negativo o pueden tener falta de necesidades básicas.
P: Sería un poco como la teoría estándar de la física, pero para la psiquiatría.
R: En cierto modo sí, desde nuestro punto de vista esto explica ya cómo funcionan los antidepresivos en general, porque sirve para fármacos que, si coges un libro de farmacología, funcionan de maneras muy diferentes. Pero ahora hemos encontrado a nivel molecular qué es lo que los une.
P: Todos tenemos a algún conocido al que el psiquiatra va cambiando de tratamiento y de dosis hasta dar con la tecla. Un poco ensayo-error, pero siempre dando por hecho que en el centro de ese tratamiento está el fármaco. ¿Este trabajo deja claro que solo un antidepresivo no es suficiente para sacar a una persona de esa situación?
R: Efectivamente, y además más allá; a un nivel preclínico en estudios con ratones, el laboratorio de Igor Branchi ya demostró que, cuando tú sometes a tratamiento crónico con fluoxetina a modelos animales de depresión y los pones en diferentes ambientes, los que pones en uno ‘enriquecido’ con una rueda para hacer ejercicio, más espacio o capacidad de interactuar, se recuperan de los síntomas depresivos mucho más rápido que los que ponemos en condiciones más estresantes. Estos no solo no acaban recuperándose sino que se ponen peor, y lo sabíamos aunque desconocíamos cuál era el mecanismo molecular. Pero ahora ya lo sabemos.
P: Ahora que saben que la plasticidad del cerebro está en el centro de la acción de los antidepresivos, ¿cuáles son los siguientes pasos?
R: Una pregunta clave para nosotros es saber por qué hay fármacos que funcionan mucho más rápido que otros. Los antidepresivos convencionales como la fluoxetina o el escitalopram necesitan semanas para empezar a actuar a un nivel psicológico observable, mientras que otros actúan muy rápido, como la ketamina o la psilocibina, el componente activo de las setas alucinógenas, que se ha descubierto que puede actuar como antidepresivo de acción rápida.
¿Cuál es la diferencia? Con Eero Castrén y Plinio Casarotto estamos trabajando en un modelo farmacocinético para ver si es un tema de que los fármacos tradicionales tardan más tiempo en llegar a las concentraciones adecuadas en el cerebro, por eso se necesita tomarlos todos los días y no se pueden abandonar; mientras que estos compuestos rápidos quizá pueden penetrar más fácilmente la barrera hematoencefálica hasta el punto de adquirir las concentraciones necesarias para activar el receptor TrkB inmediatamente.
«Cuando bajábamos los niveles de colesterol en el cerebro, los antidepresivos perdían su capacidad»
P: En el ‘paper’ mencionan que el colesterol juega un papel en todo esto. ¿Cree que en un futuro se podría usar como marcador para saber si alguien está deprimido o si el cerebro está en el momento adecuado para comenzar la terapia?
R: Hay reportes de que, en muestras de pacientes que son suicidas o han cometido suicidio, el colesterol está más bajo. Lo que pasa es que hacer una asociación directa es complicado, porque el cerebro mayoritariamente utiliza el colesterol que él mismo produce, y además esto podría llevar a cuestiones complicadas con las estatinas, que son medicinas que toman millones de personas para controlar los niveles de colesterol. De hecho esa fue una de las primeras preguntas que nos hicimos: ¿qué está pasando con las estatinas, estarán bloqueando el efecto antidepresivo?
Lo que también encontramos en nuestro ‘paper’ es que cuando inyectábamos dosis muy, muy altas de estatinas para hacer que los niveles de colesterol en el cerebro se viniesen abajo, sí que veíamos que los antidepresivos perdían su capacidad de incrementar la neuroplasticidad. Pero cuando lo miramos en estudios poblacionales con humanos vimos que no es así, porque la mayoría de estatinas no traspasan el cerebro. Con las dosis que se utilizan normalmente para humanos, las estatinas no deberían tener ningún problema.
Creo que este trabajo, lo que aporta es como actúan ciertos transmisores y que inciden en mejorar el trofismo, que es repito un termino muy ambiguo y real. Que va desde la capacidad de las neuronas de regenerarse, o aumentar la capacidad de conducción de las terminaciones nerviosas
ANTONIO VILLARREALTWITTERCONTACT
06/03/2021 05:00 ACTUALIZADO: 09/03/2021 12:27