Autismo y óxido nítrico

Los trastornos del espectro autista (TEA) son un grupo diverso de afecciones caracterizadas por dificultades en la interacción social y la comunicación. El autismo también puede implicar patrones atípicos de actividades y comportamientos, como dificultad para pasar de una actividad a otra, hiperfocalización en los detalles y reacciones inusuales a las sensaciones. Según la Organización Mundial de la Salud, el autismo afecta a uno de cada 100 niños en todo el mundo.

Desgraciadamente, hasta la fecha no se dispone de tratamientos farmacológicos o medidas preventivas eficaces para tratar eficazmente este trastorno de espectro y va a ser difícil porque el TEA es una patología eminentemente genética. Las mutaciones raras de novo de genes como SHANK3, CNTNAP2 y otros parecen tener efectos funcionales distintos en las regiones del genoma que codifican proteínas y los individuos que las presentan tienen un alto riesgo de desarrollar TEA. Estudios anteriores con ratones mutantes de Shank3 revelaron comportamientos similares a los del TEA, como una interacción social deficiente, un comportamiento ansioso y un menor interés por los objetos nuevos. Hasta la fecha estos ratones se consideran uno de los modelos de ratón más prometedores para el TEA.

Otro gen importante en el autismo es CNTNAP2. Este gen codifica una proteína transmembrana neuronal miembro de la superfamilia de las neurexinas que está implicada en las interacciones entre las neurona y la glía y en la agrupación de canales K+ en los axones mielinizados. CNTNAP2 desempeña un papel clave en la formación y estabilización de sinapsis y se considera otro de los genes cruciales en el autismo. En los niños que presentan el gen mutado es responsable de un retraso en el habla y el lenguaje y de una señalización relativamente deficiente.

Los estudios de ratones Cntnap2(-/-) revelaron frecuentes convulsiones espontáneas y patrones de comportamiento típicos del TEA, como movimientos motores estereotipados, inflexibilidad conductual, un menor tiempo de interacción con otros ratones en una prueba de juego juvenil y menos vocalizaciones ultrasónicas inducidas por el aislamiento (llamadas de socorro de las crías al ser separadas de las madres). Sin embargo, la etiología del TEA sigue siendo incierta.

El óxido nítrico (NO) es una pequeña molécula gaseosa producida en diferentes órganos y tejidos, incluidos los sistemas nerviosos central y periférico. Hace más de 30 años, el Dr. Stanford Snyder, de la Universidad Johns Hopkins, describió cómo pequeñas cantidades de óxido nítrico ayudan a las células cerebrales a comunicarse y funcionar eficazmente. En niveles fisiológicos normales, la producción y la degradación de óxido nítrico están equilibradas e intervienen en la señalización celular normal y en la regulación de numerosas funciones fisiológicas. Sin embargo, a concentraciones más elevadas, el NO se vuelve tóxico y provoca una señalización celular anormal y la muerte celular. En el sistema nervioso, el NO regula la sinaptogénesis, el tráfico de vesículas, la migración neuronal y la plasticidad, entre otros.

Un estudio, publicado en la revista científica Advanced Science, dirigido por el Dr. Haitham Amal, de la Universidad Hebrea, ha estudiado la relación entre óxido nítrico y autismo. Tomaron ratones normales sin ninguna mutación genética relacionada con el autismo y les inyectaron donantes de óxido nítrico, moléculas que aumentan la cantidad de óxido nítrico. La administración de estos donantes de óxido nítrico aumentó el estrés nitrosativo y redujo la expresión de proteínas sinápticas glutamatérgicas y GABAérgicas. Observaron que eso generaba cambios graves en el cerebro y que los animales mostraban un comportamiento similar al autismo. Entonces, los investigadores analizaron ratones con mutaciones muy similares a las encontradas en un porcentaje de niños con autismo (SHANK3 y CNTNAP2) y descubrieron altos niveles de óxido nítrico en estos ratones en los que no se habían utilizado donadores. También encontraron altos niveles de biomarcadores de estrés nitrosativo, un marcador de posible daño por el óxido nítrico, tanto en el modelo de ratón Shank3 como en el Cntnap2. A continuación, introdujeron en los animales una molécula que reduce la producción de óxido nítrico por las neuronas del cerebro. Esta intervención farmacológica con un inhibidor de la sintasa del óxido nítrico neuronal (nNOS) en ambos modelos de ratón condujo a una reversión de los fenotipos moleculares, sinápticos y conductuales asociados al TEA. Es decir, bloqueando con un fármaco la producción de óxido nítrico se generaba una normalización de la función neuronal y una mejoría en los comportamientos similares al autismo observados en esos dos grupos de ratones. Más aún, la administración de un donante de NO indujo un comportamiento similar al TEA en ratones de tipo salvaje y potenció el fenotipo del TEA en los ratones mutantes

Amal y su equipo llevaron el estudio un paso más allá, del ratón al ser humano, investigando muestras de sangre de niños con autismo. De forma similar a sus hallazgos en ratones con mutaciones genéticas para el autismo, los investigadores identificaron un aumento del óxido nítrico entre los niños afectados por esas mutaciones. El tratamiento de neuronas corticales derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con mutación SHANK3 con el inhibidor de la nNOS mostró efectos terapéuticos similares. Clínicamente, hallaron un aumento significativo de biomarcadores de estrés nitrosativo en el plasma de pacientes con TEA de bajo funcionamiento. La bioinformática del proteoma y su interacción con el óxido nítrico mostró que el sistema del complemento está enriquecido en el TEA.

Este trabajo revela, por primera vez, que el NO desempeña un papel importante en el TEA. Sus hallazgos abrirán nuevas vías para examinar el NO en diversas mutaciones implicadas en el espectro, así como en otros trastornos del neurodesarrollo. Los investigadores esperan que los hallazgos puedan abrir la puerta a fármacos para tratar a personas con autismo y otras afecciones neurológicas. Si el óxido nítrico está implicado en el desarrollo del autismo, modular sus niveles puede presumiblemente mejorar los síntomas de los niños autistas.

Para leer más:

• Tripathi MK, Ojha SK, Kartawy M, Hamoudi W, Choudhary A, Stern S, Aran A, Amal H (2023) The NO Answer for Autism Spectrum Disorder. Adv Sci 22: e2205783.

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ones caracterizadas por dificultades en la interacción social y la comunicación. El autismo también puede implicar patrones atípicos de actividades y comportamientos, como dificultad para pasar de una actividad a otra, hiperfocalización en los detalles y reacciones inusuales a las sensaciones. Según la Organización Mundial de la Salud, el autismo afecta a uno de cada 100 niños en todo el mundo.

Desgraciadamente, hasta la fecha no se dispone de tratamientos farmacológicos o medidas preventivas eficaces para tratar eficazmente este trastorno de espectro y va a ser difícil porque el TEA es una patología eminentemente genética. Las mutaciones raras de novo de genes como SHANK3, CNTNAP2 y otros parecen tener efectos funcionales distintos en las regiones del genoma que codifican proteínas y los individuos que las presentan tienen un alto riesgo de desarrollar TEA. Estudios anteriores con ratones mutantes de Shank3 revelaron comportamientos similares a los del TEA, como una interacción social deficiente, un comportamiento ansioso y un menor interés por los objetos nuevos. Hasta la fecha estos ratones se consideran uno de los modelos de ratón más prometedores para el TEA.

Otro gen importante en el autismo es CNTNAP2. Este gen codifica una proteína transmembrana neuronal miembro de la superfamilia de las neurexinas que está implicada en las interacciones entre las neurona y la glía y en la agrupación de canales K+ en los axones mielinizados. CNTNAP2 desempeña un papel clave en la formación y estabilización de sinapsis y se considera otro de los genes cruciales en el autismo. En los niños que presentan el gen mutado es responsable de un retraso en el habla y el lenguaje y de una señalización relativamente deficiente.

Los estudios de ratones Cntnap2(-/-) revelaron frecuentes convulsiones espontáneas y patrones de comportamiento típicos del TEA, como movimientos motores estereotipados, inflexibilidad conductual, un menor tiempo de interacción con otros ratones en una prueba de juego juvenil y menos vocalizaciones ultrasónicas inducidas por el aislamiento (llamadas de socorro de las crías al ser separadas de las madres). Sin embargo, la etiología del TEA sigue siendo incierta.

El óxido nítrico (NO) es una pequeña molécula gaseosa producida en diferentes órganos y tejidos, incluidos los sistemas nerviosos central y periférico. Hace más de 30 años, el Dr. Stanford Snyder, de la Universidad Johns Hopkins, describió cómo pequeñas cantidades de óxido nítrico ayudan a las células cerebrales a comunicarse y funcionar eficazmente. En niveles fisiológicos normales, la producción y la degradación de óxido nítrico están equilibradas e intervienen en la señalización celular normal y en la regulación de numerosas funciones fisiológicas. Sin embargo, a concentraciones más elevadas, el NO se vuelve tóxico y provoca una señalización celular anormal y la muerte celular. En el sistema nervioso, el NO regula la sinaptogénesis, el tráfico de vesículas, la migración neuronal y la plasticidad, entre otros.

Un estudio, publicado en la revista científica Advanced Science, dirigido por el Dr. Haitham Amal, de la Universidad Hebrea, ha estudiado la relación entre óxido nítrico y autismo. Tomaron ratones normales sin ninguna mutación genética relacionada con el autismo y les inyectaron donantes de óxido nítrico, moléculas que aumentan la cantidad de óxido nítrico. La administración de estos donantes de óxido nítrico aumentó el estrés nitrosativo y redujo la expresión de proteínas sinápticas glutamatérgicas y GABAérgicas. Observaron que eso generaba cambios graves en el cerebro y que los animales mostraban un comportamiento similar al autismo. Entonces, los investigadores analizaron ratones con mutaciones muy similares a las encontradas en un porcentaje de niños con autismo (SHANK3 y CNTNAP2) y descubrieron altos niveles de óxido nítrico en estos ratones en los que no se habían utilizado donadores. También encontraron altos niveles de biomarcadores de estrés nitrosativo, un marcador de posible daño por el óxido nítrico, tanto en el modelo de ratón Shank3 como en el Cntnap2. A continuación, introdujeron en los animales una molécula que reduce la producción de óxido nítrico por las neuronas del cerebro. Esta intervención farmacológica con un inhibidor de la sintasa del óxido nítrico neuronal (nNOS) en ambos modelos de ratón condujo a una reversión de los fenotipos moleculares, sinápticos y conductuales asociados al TEA. Es decir, bloqueando con un fármaco la producción de óxido nítrico se generaba una normalización de la función neuronal y una mejoría en los comportamientos similares al autismo observados en esos dos grupos de ratones. Más aún, la administración de un donante de NO indujo un comportamiento similar al TEA en ratones de tipo salvaje y potenció el fenotipo del TEA en los ratones mutantes

Amal y su equipo llevaron el estudio un paso más allá, del ratón al ser humano, investigando muestras de sangre de niños con autismo. De forma similar a sus hallazgos en ratones con mutaciones genéticas para el autismo, los investigadores identificaron un aumento del óxido nítrico entre los niños afectados por esas mutaciones. El tratamiento de neuronas corticales derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con mutación SHANK3 con el inhibidor de la nNOS mostró efectos terapéuticos similares. Clínicamente, hallaron un aumento significativo de biomarcadores de estrés nitrosativo en el plasma de pacientes con TEA de bajo funcionamiento. La bioinformática del proteoma y su interacción con el óxido nítrico mostró que el sistema del complemento está enriquecido en el TEA.

Este trabajo revela, por primera vez, que el NO desempeña un papel importante en el TEA. Sus hallazgos abrirán nuevas vías para examinar el NO en diversas mutaciones implicadas en el espectro, así como en otros trastornos del neurodesarrollo. Los investigadores esperan que los hallazgos puedan abrir la puerta a fármacos para tratar a personas con autismo y otras afecciones neurológicas. Si el óxido nítrico está implicado en el desarrollo del autismo, modular sus niveles puede presumiblemente mejorar los síntomas de los niños autistas.

BIBLIOGRAFIA

Tripathi MK, Ojha SK, Kartawy M, Hamoudi W, Choudhary A, Stern S, Aran A, Amal H (2023) The NO Answer for Autism Spectrum Disorder. Adv Sci 22: e2205783.