Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

13 julio 2021

NUEVO GEN EN LA PLASTICIDAD DEL HIPOCAMPO

Filed under: General — Enrique Rubio @ 14:09

NUEVO GEN EN LA PLASTICIDAD DEL HIPOCAMPO

El hipocampo es una estructura dentro del lóbulo temporal que se caracteriza por una capa densamente cargada de neuronas.  

Recibe aferencias del Cingulo, de la circunvolución dentada, del hipocampo contralateral, de la circumvolucion parahippocampal, del área septal, del griseum del indusium, y del diencefalo. En relación con caminos eferentes, las fibras del hipocampo proceden directamente del subiculum a la corteza y la amigdala entorrinal, así como a través de la bóveda a diversas estructuras anteriores del cerebro.

Sistema límbico. Corte transversal del cerebro humano. Cuero mamilar, ganglios básicos, glándula pituitaria, amígdala, hipocampo, tálamo –

Un estudio del CSIC sobre el hipocampo consigue descifrar la organización  de sus conexiones neuronales

¿Cuáles son las funciones del hipocampo?

Regula el aprendizaje, codifica la memoria y la consolida y la navegación espacial.

Hipocampo y memoria

El hipocampo se divide en tres regiones: CA1, CA2, y CA3. Estas regiones forman el rizo trilaminar, que es el centro de tramitación de la memoria a largo plazo. La potenciación a largo plazo (LTP), que es una forma de la plasticidad de los nervios, ocurre en el hipocampo, y el LPT es un mecanismo vital del cerebro implicado en almacenamiento de la memoria.  Los procesos complejos de la codificación de la memoria en el hipocampo y la extracción de experiencias del lóbulo frontal implican dos caminos prominentes: caminos polisnactico y directos. El hipocampo recibe entradas aferentes vía los axones de la corteza del entorinal, que terminan en la circunvolucin dentada. Las neuronas de la circumbolucion  dentada del  cerebro envían fibras a las neuronas de las células piramidales situadas en CA3. Estas neuronas piramidales de la célula se dividen más a fondo en dos brazos: un brazo alcanza el lado opuesto del hipocampo vía del cuerpo; el otro brazo conecta con CA1 por caminos del colaterales de Schaffer. De allí, las proyecciones salen del hipocampo para volver a la corteza temporal inferior, al polo temporal, y a la corteza prefrontal. El camino polisinactico es importante para la memoria semántica (los hechos y los conceptos), y el camino directo es importante para la memoria episódica (recuerdo de acciones) y espacial (reconocimiento).

Hipocampo y aprendizaje

En el proceso de aprendizaje, el hipocampo desempeña un papel importante y soporta una plasticidad neuronal duradera se genera en el hipocampo, que es necesario para el proceso de aprendizaje en el condicionamiento.

Hipocampo y navegación espacial

El  hipocampo está forma parte del modelo cognoscitivo, que es un tipo de representación mental relacionado con la adquisición, la codificación y decodificacion de la información. Un tipo de célula piramidal, están implicados en la navegación espacial mediada por el hipocampo. Estas celulas se activan cuando un animal entra en un lugar determinado en su ambiente (campo del lugar); sin embargo, estas células siguen siendo silenciosas cuando un animal es móvil fuera del campo del lugar.

Hipocampo y comportamiento

 Se requiere una actividad hipocampal intacta para formar y reconstruir la memoria emparentada  asociada a la cognición flexible y al comportamiento social. Muchos estudios han revelado que cualquier daño al hipocampo puede empeorar el uso flexible de la información y producir alteraciones del comportamiento.

El hipocampo es una estructura del cerebro embutida profundamente en el lóbulo temporal de cada hemisferio cerebral. Es parte del sistema límbico, y regula la emoción el aprendizaje y la  memoria.

El papel del hipocampo en la inhibición del comportamiento esta establecido desde dos observaciones básicas:

1.- El daño al hipocampo hace animales hiperactivos;

2.- El daño al hipocampo reduce la capacidad de aprendizaje de animales de inhibir las reacciones que han aprendido previamente.

El hipocampo actúa como centro de la evaluación asociado a la inhibición del comportamiento, al pensamiento obsesivo, a la exploración, y a la formación espacial del mapa. Sin embargo, el hipocampo no participa activamente en comportamiento que controla. Aunque también lo hacen otras estructuras corticales, sobre todo frontales

Recientemente, se ha propuesto una nueva función hipocampal. Se ha encontrado que la despedida de baja fricción/la actividad en el hipocampo puede influenciar la integración funcional entre las regiones espacial separadas en la corteza cerebral, llevando a las reacciones sensoriales crecientes, tales como visión, audiencia, y tacto.  

Recientemente se ha estudiado un mediador  de la plasticidad neural asociado a la diferenciación y maduración de las neuronas del hipocampo. El Smad2

Un estudio liderado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha revelado en ratones un nuevo factor protagonista de la plasticidad neural que podría convertirse en una diana farmacológica. El estudio ha identificado el gen Smad2, un mediador de la plasticidad neural, cuya alteración afecta al aprendizaje y la memoria.

Este estudio es resultado de la colaboración del Instituto Cajal del CSIC, la Universidad de Sevilla, y el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB- CSIC).

Estos hallazgos, publicados en Journal of Neuroscience, revelan una prometedora diana farmacológica en el desarrollo de compuestos que imiten los efectos beneficiosos del ejercicio físico en el organismo, que tiene efectos de mejora de la cognición, ansiolíticos y antidepresivos.

La plasticidad neural es la capacidad del cerebro de adaptar su estructura y su función a las circunstancias cambiantes, tanto del entorno como del medio interno del organismo. Se trata de un proceso crucial para el buen funcionamiento del cerebro y se ve afectado en muchas enfermedades neurológicas.

El gen Smad2 tiene un papel como mediador de la plasticidad neural que se ha revelado determinante para la diferenciación y maduración de las neuronas del hipocampo. Los resultados de este trabajo indican que las alteraciones en su funcionamiento tienen un gran impacto en el aprendizaje y la memoria de los animales.

“Muchos trabajos en los últimos años han revelado que la ruta de traducción de señal mediada por Smad2 es muy relevante durante el desarrollo prenatal y postnatal del cerebro. En cambio, no se habían publicado trabajos que demostraran claramente el papel de este gen en la plasticidad del cerebro adulto”, explica el investigador del CSIC José Luis Trejo, del Instituto Cajal.

El estudio tomó como punto de partida el análisis de los factores controlados más estrechamente por la actividad física de los sujetos. El trabajo contempla el ejercicio físico de los individuos como paradigma de un estilo de vida capaz de modular la plasticidad neural del cerebro y lo compara con sujetos sedentarios.

“Hemos determinado que los cambios en el cerebro inducidos por el ejercicio están mediados por mecanismos epigenéticos, concretamente la metilación de Smad2”, explica Trejo. “Mediante experimentos de ganancia y pérdida de función de Smad2, hemos descrito cambios en el tamaño del árbol dendrítico de las neuronas en las que se modifica la expresión del gen, así como en la proliferación y la diferenciación de las nuevas neuronas que nacen en hipocampo adulto, lo que se conoce como neurogénesis adulta, que participa en el aprendizaje y la memoria, entre otras funciones”.

Estos cambios en el cerebro sucedieron al mismo tiempo que se apreciaban modificaciones sustanciales en la capacidad de aprendizaje y en la memoria del ratón. Y son una prometedora diana farmacológica en el desarrollo de [E1] compuestos que imiten los efectos del ejercicio físico en el organismo, que tiene efectos procognitivos, ansiolíticos y antidepresivos y son cruciales para las terapias contra alteraciones de la memoria hipocampal y su control neurogénico”,.

Fuentes

Anand KS. 2012. Hipocampo en salud y enfermedad. Una reseña. Los anales de la academia india de neurología. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3548359/

Hipocampo. https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/hippocampus

Rubin RD. 2014. El papel del hipocampo en la cognición flexible y el comportamiento social. Fronteras en neurología humana. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4179699/

Hipocampo. https://www.caam.rice.edu/~cox/wrap/hippocampus.pdf

Dr. Sanchari Sinha Dutta




 [E1]

4 julio 2021

EL PÉPTIDO, LL-37 EN EL PARKINSON. EL SINDROME DE LA EMPANADA

Filed under: INFECCIONES E INFLAMACION — Enrique Rubio @ 14:39

e

EL PÉPTIDO, LL-37 EN EL PARKINSON. EL SINDROME DE LA EMPANADA

✨ Empanada de atún de hojaldre - Recetas con Hojaldre

nvestigadores de la Universitat Autónoma de Barcelona (UAB) y de la Universidad de Zaragoza (UniZar) han identificado una molécula que bloquea las formas tóxicas de la proteína que da paso al Parkinson. Se trata de un péptido humano (un tipo de molécula) presente en el cerebro que bloquea los agregados de alfa-sinucleína (una proteína neuronal) implicados en la enfermedad y que evita su neurotoxicidad. 

Este péptido humano se encuentra de forma natural en nuestro organismo.

Imagen que contiene cd, animal

Descripción generada automáticamenteRepresentación esquemática de la unión del péptido humano LL-37 a los oligómeros tóxicos de alfa-sinucleína bloqueando su propagación y evitando su neurotoxicidad.irantzu pallarès (ibb)

Los cuerpos de Lewy y el Parkinson Dibujo de la tierra desde el espacio

Descripción generada automáticamente con confianza baja

Hasta ahora se pensaba que la difusión de los cuerpos de Lewy reflejaba el curso clínico de la enfermedad de Parkinson, pero estudios recientes sugieren que no son la causa principal de la muerte celular.


En el estudio “Disentangling the Relationship between Lewy Bodies and Nigral Neuronal Loss in Parkinson’s Disease” publicado en Journal of Parkinson’s Disease no se encuentran datos que apoyen un papel patogénico principal de los cuerpos de Lewy, ya que ni su distribución ni su densidad se asociaron con la intensidad de la pérdida celular en la sustancia negra.

El estudio analizó la relación entre la pérdida de células dopaminérgicas en la sustancia negra, la distribución y densidad de cuerpos de Lewy inmunorreactivos a alfa-sinucleína, y la duración de síntomas motores en 97 pacientes con parkinson, 63 hombres y 34 mujeres de edades comprendidas entre 40 y 92 años.

(a) imagen transversal del cerebro medio a nivel del nervio craneal tercero muestra cómo los dos niveles de la substantia nigra pars compacta (SNpc) (dorsal, ventral y SNCD, SNCV) fueron representados (adaptado de Halliday 2004). (b y c) Las microfotografías que representan la heterogeneidad en la cantidad de pigmento neuronas nigral entre dos pacientes con EP y duración de la enfermedad similar. (b) paciente con Parkinson durante 27,5 años recuento de células 7.0/mm2, (c) paciente con Parkinson durante 1 año, con un recuento de células 27.0, 21.8/mm2.

Se apreció que no había correlación significativa entre la duración de la enfermedad de Parkinson y la edad de la muerte (r =- 0.07, p = 0,51), pero sí había una correlación negativa significativa entre la edad de inicio y la duración de la enfermedad (r =- 0.68, p <0,001), es decir, cuando el inicio de la enfermedad era más tardío, la supervivencia era más corta.

A pesar de la correlación razonablemente estrecha entre la densidad neuronal en la sustancia negra y la gravedad de la bradicinesia y la rigidez en los pacientes, los resultados sugieren que la pérdida celular es gradual y muy variable, lo que podría explicar la heterogeneidad clínica.

Investigadores de la Universitat Autónoma de Barcelona (UAB) y de la Universidad de Zaragoza (UniZar) han identificado una molécula que bloquea las formas tóxicas de la proteína que da paso al Parkinson. Se trata de un péptido humano (un tipo de molécula) presente en el cerebro que bloquea los agregados de alfa-sinucleína (una proteína neuronal) implicados en la enfermedad y que evita su neurotoxicidad. 

El estudio, publicado en Nature Communications, sugiere que puede ser un mecanismo natural del organismo para combatir la agregación. Según señalan los dos centros universitarios en un comunicado, este hallazgo puede ayudar a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas y de diagnóstico para la enfermedad de Parkinson, así como otros sinucleinopatías.

La muerte de las neuronas especializadas en la síntesis de dopamina, uno de los principales neurotransmisores cerebrales, deteriora las capacidades motoras y cognitivas de las personas afectadas por la enfermedad de Parkinson. En la pérdida de estas neuronas está implicada la agregación de la alfa-sinucleína, de la que estudios recientes indican que los oligómeros, los agregados iniciales de esta proteína, son las verdaderas formas patogénicas y los responsables de la propagación de la enfermedad en el cerebro.

En este sentido, neutralizar estos oligómeros y ralentizar su progresión es una de las maneras de detener la enfermedad. Una colaboración científica entre investigadores del Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB) de la UAB y el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la UniZar ha identificado ahora un péptido endógeno humano que se une fuerte y específicamente a los oligómeros de alfa-sinucleína, evitando su agregación y bloqueando su neurotoxicida, dos procesos íntimamente ligados al declive neurodegenerativo que ocurre en el Parkinson.

El péptido, llamado LL-37, «se une a los oligómeros tóxicos de alfa-sinucleína de forma selectiva y con una potencia superior a la de cualquier péptido anteriormente descrito, equivalente a la de un anticuerpo. Inhibe la agregación a concentraciones muy bajas y protege totalmente a las células neuronales del daño causado”, señalan los investigadores.

Los péptidos antibióticos de origen eucariótico (PAE) son componentes esenciales de la inmunidad innata. Actúan en secreciones, epitelios y fagocitos profesionales como primera barrera defensiva frente a las invasiones por patógenos. Su interés clínico se debe a dos de sus características generales: amplio rango de patógenos susceptibles y muy baja inducción de resistencias. Ambas se derivan de su mecanismo de acción: la permeabilización de la membrana del patógeno por interacción con los fosfolípidos aniónicos de la cara externa de la membrana

“LL-37 se encuentra de manera natural en nuestro organismo, tanto en el cerebro como en el intestino, órganos donde tiene lugar la agregación de alfa-sinucleína en la enfermedad de Parkinson. Esto sugiere que la actividad de LL-37 puede responder a un mecanismo desarrollado por el propio organismo para luchar de manera natural contra la enfermedad”, añaden.

Por este motivo, los investigadores quieren estudiar ahora cómo se podría regular su expresión y si esta estrategia podría convertirse en una terapia segura con potencial para incidir en el curso de la enfermedad. “Existe la posibilidad de que una terapia para el Parkinson se encuentre ya en nuestro interior y sólo debamos activarla de la manera adecuada”, apunta Salvador Ventura, investigador del IBB y coordinador del estudio.

La identificación de la LL-37 se ha hecho en el marco de una investigación que ha analizado la estructura y características de los oligómeros patogénicos para poder neutralizarlos de manera específica y con alta afinidad. 

Los ensayos han permitido a los investigadores identificar tres moléculas con actividad antiagregante, y además de la molécula humana, se ha encontrado un segundo péptido presente en bacterias y un tercero que han construido artificialmente. Estas moléculas son herramientas que consideran prometedoras para el diagnóstico del Parkinson, en discriminar entre las especies de alfa-sinucleína funcionales y las tóxicas.

“Hasta la fecha, no existían moléculas capaces de identificar de manera selectiva y eficiente los agregados tóxicos de alfa-sinucleína; los péptidos que presentamos en este sentido son únicos y, por tanto, tienen un gran potencial como herramientas de diagnóstico y pronóstico”, señala la co-coordinadora del estudio Nunilo Cremades, investigadora del BIFI-UniZar.

En el estudio se han analizado computacionalmente más de 25.000 péptidos humanos y se han aplicado métodos de espectroscopia de molécula única e ingeniería de proteínas. También se han hecho cultivos celulares in vitro utilizando oligómeros tóxicos.

Es decir después de leer esto, sabemos que los cuerpos de Levy y la alfa-sinucleína, son responsables de las lesiones de la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson,  investigadores del Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB) de la UAB y el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la UniZar ha identificado ahora un péptido endógeno humano que se une fuerte y específicamente a los oligómeros de alfa-sinucleína, evitando su agregación y bloqueando su neurotoxicida, dos procesos íntimamente ligados al declive neurodegenerativo que ocurre en el Parkinson.

El péptido, llamado LL-37, «se une a los oligómeros tóxicos de alfa-sinucleína de forma selectiva y con una potencia superior a la de cualquier péptido anteriormente descrito, equivalente a la de un anticuerpo. Inhibe la agregación a concentraciones muy bajas y protege totalmente a las células neuronales del daño causado.

De forma pues que tenemos los cuerpos de Lewy, que están compuestos por la sinucleina, son los que se depositan sobre las células dopaminérgicas de la sustancia Nigra, y las anula y ahora encontramos que el péptido, llamado LL-37, limita a la alfa, sinucleina.

Y que esto puede ser un futuro para el tratamiento de esta enfermedad.

Cabe preguntarse?,

¿Porque se depositan los cuerpos de Lewy y su compuesto la alfa, sinucleina sobre las neuronas dopaminérgicas de la sustancia Nigra y porque sobre esta se deposita el péptido, llamado LL-37.

Estamos formando una empanada, y si esperamos algo de tiempo, veremos como otro macrófago se depòsita sobre el pectido LL-37, y así sucesivamente HASTA FORMAR UNA AMPANADA

La pregunta obvia, es que hay en la sustancia negra que invita a que sobre ellas se depositen sucesivos macrófagos.

La repetida idea de que la rotura de la Microbiota intestinal, hacen que determinados gérmenes invadan el cerebro entre otras estructuras. Invitan a pensar que el causante principal del deposito ulterior de sucesivos macrófagos, son gérmenes, y estos son los responsables de la enfermedad y los causantes de que sobre ellos se depositen macrófagos.

Este esquema seria extrapolable a otras enfermedades neurodegenerativas, como Alzheimer

Es bastante probable que las enfermedades degenerativas y concretamente las neurodegenerativas, tengan un patrón microbiano y desde aquí desarrollen una respuesta inmunitaria que sea responsable de la destrucción cerebral.

Le podríamos llamar a las enfermedades neurodegenerativas en su evolución, que tienen el SÍNDROME DE LA EMPANADA.

Sobre un germen se depositan macrófagos sucesivamenente, como si fuere una empanada

Un germen, la alfa sinucleina y el péptido, llamado LL-37

BIBLIOGRAF??A

[1]

Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 2002;20:197-216.

[2]

Cationic peptides: Effectors in innate immunity and novel antimicrobials. Lancet Infect Dis 2001;1:156-64.

[3]

2002. Disponible en: http://www.bbcm.univ.trieste.it/~tossi/pag1.htm. 650 pantallas. Consultada el 30 de julio de 2002.

[4]

Animal antimicrobial peptides: An overview. Biopolymers 1998;47:415-33.

[5]

Defensins of vertebrate animals. Curr Opin Immunol 2002;14:96-102.

[6]

Human b -defensin 4: A novel inducible peptide with a specific salt-sensitive spectrum of antimicrobial activity. FASEB J 2001;15:1819-21.

[7]

Retrocyclin: A primate peptide that protects cells from infection by T- and M-tropic strains of HIV-1. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:1813-8.

[8]

Cathelicidins: A family of endogenous antimicrobial peptides. Curr Opin Hematol 2002;9:18-22.

[9]

Human salivary histatins: promising anti-fungal therapeutic agents. Crit Rev Oral Biol Med 1998;9:480-97.

[10]

Dermcidin: A novel human antibiotic peptide secreted by sweat glands. Nat Immunol 2001;2:1133-7.

[11]

A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem 2001;276:7811-9.

[12]

Thrombocidins, microbicidal proteins from human blood platelets, are C-terminal deletion products of CXC chemokines. J Biol Chem 2000;275:20374-81.

[13]

Antimicrobial polypeptides in host defense of the respiratory tract. J Clin Invest 2002;109:693-7.

[14]

Antimicrobial proteins and peptides of blood: Templates for novel antimicrobial agents. Blood 2000;96:2664-72.

[15]

From innate immunity to de novo designed antimicrobial peptides. Curr Pharm Des 2002;8:715-25.

[16]

The human salivary peptide histatin 5 exerts its antifungal activity through the formation of reactive oxygen species. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:14637-42.

[17]

Deficiency of antibacterial peptides in patients with morbus Kostmann: An observation study. Lancet 2002;360:1144-9.

[18]

Human b -defensin-1 is a salt-sensitive antibiotic in lung that is inactivated in cystic fibrosis. Cell 1997;88:553-60.

[19]

Innate antimicrobial peptide protects the skin from invasive bacterial infection. Nature 2001;414:454-7.

[20]

How do bacteria resist human antimicrobial peptides? Trends Microbiol 2002;10:179-86.

[21]

Salmonella typhimurium outer membrane remodeling: Role in resistance to host innate immunity. Microbes Infect 2001; 3:1327-34.

[22]

Innate immunity and the normal microflora. Immunol Rev 2000;173:5-16.

[23]

Mammalian defensins in immunity: More than just microbicidal. Trends Immunol 2002;23:291-6.

[24]

Polymyxin B-resistant Acinetobacter baumanii clinical isolate susceptible to recombinant BPI21 and cecropin P1. Antimicrob. Agents Chemother 2001;44:1035-40.

[25]

Activities of polymyxin B and cecropin A-melittin peptide CA(1-8)M(1-18) against a multiresistant strain of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:875-8.

[26]

A component of innate immunity prevents bacterial biofilm development. Nature 2002;417:552-5.

[27]

Synthesis of antibiotic peptides. En: Dutton CJ, Haxell MA, McArthur HIA, Wax RG, editors. Peptide antibiotics: discovery, modes of action and applications. New York: Marcel Dekker, 2002; p. 15-46.

[28]

Augmentation of innate host defense by expression of a cathelicidin antimicrobial peptide. Infect Immun 1999;67:6084-9.

[29]

99Tc-labeled antimicrobial peptides for detection of bacterial and Candida albicans infections. J Nucl Med 2001;42:788-94.

[30]

Discovery of five conserved β-defensin gene clusters using a computational search strategy. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:2129-33.

Powered by WordPress