TRATAMIENTO CON CÉLULAS MANIPULADAS

TRATAMIENTO CON CÉLULAS MANIPULADAS

El inmunólogo y pionero en la terapia con células CAR-T confía en que este tipo de tratamientos llegue también a otras patologías no oncológicas.

“Todo empezó con la guerra”, afirma el profesor Carl June. La guerra a la que se refiere es la de Vietnam. June iba a estudiar en Stanford Ingeniería química, como su padre, pero le llamaron a filas y para esquivar los arrozales optó por entrar en la Academia Naval. La Marina se hizo cargo de sus estudios de Medicina, necesitaban especialistas en trasplante de médula ósea para tratar potenciales accidentes en los submarinos nucleares. “Pero cuando la Unión Soviética cayó en 1989, ya no había motivos para tener tantos submarinos nucleares, así que el interés y el dinero se concentraron en la investigación en traumatismos y enfermedades infeccciosas”. De esta forma, June irrumpió en el campo de la Malaria y el Sida. Cuando acabó su vinculación con el ejército, tenía experiencia en terapia celular y en enfermedades infecciosas, aunque en realidad lo que él quería era investigar en cáncer. Su mujer había sido diagnosticada de cáncer de ovario que desgraciadamente no superó, un hecho vital que marcó el curso de su trabajo. En 1999, June empezó a aplicar, ya en la Universidad de Pensilvania, sus conocimientos sobre el VIH para intentar estimular al sistema inmune frente a la enfermedad. Así surgió un programa de entrenamiento para que ciertas células inmunitarias, los linfocitos T, atacaran con mayor precisión y potencia a las células tumorales. Mediante ingeniería genética modificaron linfocitos T para que expresaran un marcador, un receptor antigénico quimérico (CAR, en su acrónimo inglés). “Como sabía mucho sobre el VIH, fuimos los únicos que utilizamos este tipo de virus [modificado para que no cause enfermedad] para colocar la molécula CAR en las células T y resulta que era una buena forma. Tuve suerte. Haberme formado en diferentes disciplinas resultó ser una ventaja muy grande y algo que nunca hubiera planeado. Fue un accidente causado por la guerra”, resume con sencillez.

La terapia con células CAR-T de June cosechó resultados sorprendentes en sus primeros ensayos iniciados en 2010 con pacientes afectados por leucemia linfocítica crónica refractaria y recidivante, incluida poco después una niña de seis años que ahora es una adolescente sin rastro de la enfermedad. Hoy, hay varias compañías farmacéuticas que comercializan células CAR-T para diversas indicaciones, todas de cáncer hematológico. En España, un total de 15 hospitales están autorizados para administrarlas a los pacientes, mediante un proceso que implica extraer los linfocitos del paciente, modificarlos genéticamente en un laboratorio e introducirlos de nuevo en el enfermo para que ataquen a las células enfermas.

En la Universidad de Pensilvania, June dirige el Centro de Inmunoterapias Celulares de la Facultad de Medicina Perelman y el Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer, donde un gran equipo busca cómo extender ese tratamiento de ingeniería celular al cáncer sólido, en concreto, a tumores difíciles de tratar, como el de ovario o el de páncreas. También piensa en utilizar la fuerza de la terapia CAR-T en enfermedades distintas al cáncer, como la fibrosis cardiaca o la esclerosis múltiple. El inmunólogo está convencido de que será posible, porque hoy laboratorios en todo el mundo investigan en esa dirección. Lo dice con el aplomo de quien ha participado en carreras de bicicleta Everesting, donde se pedalea sin parar hasta recorrer la altura del Monte Everest. Entrevistamos al profesor June a su paso por Madrid para impartir una conferencia en la Fundación Ramón Areces sobre cómo se están utilizando estas herramientas para diseñar la próxima generación de terapias basadas en células T modificadas.

PREGUNTA. Hace poco se han conocido algunos casos de enfermos con leucemia que gracias a la terapia células CAR-T llevan más de diez años sin rastro de la enfermedad; eso se suma a las largas remisiones mantenidas en otros pacientes con linfoma avanzado que recibieron esta terapia. ¿Se puede decir que las células CAR-T curan el cáncer?
RESPUESTA. El cáncer es una enfermedad muy amplia: tenemos cientos de tipos de células en el organismo y cada uno de ellos puede convertirse en cáncer. La terapia con células CAR-T está aprobada en varios tipos de cáncer de la sangre [leucemia, linfoma, mieloma múltiple]. Puesto que empezamos a tratar a algunos de esos pacientes hace diez años y siguen en remisión podemos decir que están curados, pero el 90% de los cánceres no son hematológicos, así que aún investigamos para llevar la terapia CAR-T a otros tipos de tumores, como ciertos tipos de cáncer cerebral, de páncreas o de mama. Los resultados aún no son tan sorprendentes como en los cánceres hematológicos, pero soy optimista, porque hay miles de laboratorios que ahora trabajan en esto.

1. ¿Qué barreras deben superarse antes de que esta terapia pueda funcionar en otros tumores?
   R. Son muchas, es más difícil que en el cáncer hematológico, porque el cáncer sólido tiene más formas de apagar el sistema inmunológico; cuenta con muros, algunos hechos con tejido cicatricial, para evitar que los invasores entren. En el cáncer de la sangre, las células CAR-T no tienen que atravesar una pared para llegar hasta la célula tumoral. Por esto estamos trabajando en diversos enfoques, como combinar las células CAR-T con un virus capaz de infectar al tumor para ayudar a los linfocitos a entrar. De hecho, esta investigación la llevamos a cabo con un equipo de Barcelona, con Ramón Alemany, quien desarrolló el virus oncolítico, y Sònia Guedan, que estuvo haciendo un posgrado en mi laboratorio de Pensilvania. Tenemos un ensayo clínico abierto en cáncer de ovario. También vamos a ensayar el cáncer de páncreas con esta estrategia combinada. Y creo que habrá muchos más estudios en esta línea. Es una forma de derribar los muros, que parece muy prometedora. Hay muchas investigaciones aquí en España y en todo el mundo para tratar de hacer que funcione en el cáncer sólido. Y está funcionando en ratones y está empezando a funcionar en algunos ensayos en humanos, por ejemplo, se han visto datos emocionantes en un reciente ensayo sobre cáncer cerebral infantil en Stanford. Hay mil ensayos ahora, sin embargo, es importante recordar que estamos en el campo de la investigación. De momento, la terapia CAR-T solo está aprobada para el cáncer de sangre.

«Las CAR-T está empezando a funcionar, en el campo de la investigación, en tumores como el de páncreas, cerebral y de ovario»

1. Sin dejar el campo de la investigación, también se está trabajando en otras enfermedades diferentes al cáncer, como el lupus, por ejemplo. ¿Cómo podrían ayudar este tipo de tratamientos?
   R. Las células CAR-T aplicadas al cáncer activan el sistema inmunitario, pero también puede ser interesante desactivarlo, por ejemplo, en el caso de las enfermedades autoinmunes o para evitar el rechazo en un trasplante de riñón. Si se pudiera diseñar una célula que desactivara específicamente la respuesta contra el órgano trasplantado, tendríamos un tratamiento más seguro para el paciente, que no contraería ni siquiera infecciones. En esa dirección se está investigando mucho con las llamadas células T reguladoras (Tregs). Acabamos de empezar un ensayo en la Universidad de Pensilvania con este tratamiento. En el lupus que menciona, se ha tratado ya a algunos pacientes en un ensayo, en la Universidad de Erlangen, en Alemania, con resultados emocionantes.

También hemos publicado datos en ratones donde hemos tratado la fibrosis cardíaca. Y hay muchas enfermedades en las que se generan cicatrices, por ejemplo, en los pulmones.

El profesor Carl H. June.

Vamos a ver cómo se utilizan las células manipuladas para muchos tipos de enfermedades aparte del cáncer. Todavía es pronto, pero creo que podremos tratar con células modificadas incluso patologías como la esclerosis múltiple o la enfermedad de Alzheimer, donde se acumulan proteínas en el cerebro. Casi todas las enfermedades tienen algún tipo de componente de inflamación, y podemos intentar dirigir células modificadas para que actúen sobre las moléculas que causan el daño.

1. Volviendo a las actuales células CAR-T. Es cierto que están añadiendo vida a un grupo de pacientes, pero no siempre funcionan, ¿cómo mejorarlas?
   R. Hay varias estrategias para aumentar su eficacia. Por un lado, están las combinaciones, como la de los virus oncolíticos que comentaba para alcanzar mejor a los tumores. También está la idea de manipular a la célula T para que sea más potente, convertirla en un especie súper célula T, mediante la modificación de sus genes.

Otra categoría de investigación, en la que nosotros y otros estamos trabajando, es conseguir que la célula CAR-T luche contra el microambiente del tumor, que es lo que lo protege y favorece su crecimiento.

Y también se avanza en conseguir que los linfocitos T tengan el mismo efecto que los anticuerpos que inhiben los llamados puntos de control (checkpoint), la inmunoterapia que se emplea ahora en algunos tipos de cáncer. Esta es un área muy prometedora, pues se obtendrían una célula CAR-T que de forma local, una vez en el tumor, secrete los anticuerpos. Una de mis colaboradoras, Marcela Maus, que ahora está en Harvard, trabaja con células CAR-T que segregan BiTE [del inglés, anticuerpo biespecífico de células T], un anticuerpo que tiene dos especificidades, es muy complejo. Se une a una célula T y a la célula tumoral. De esta forma, la célula CAR-T cuenta con su propio anticuerpo dirigido al tumor y aporta ese anticuerpo biespecífico que puede dirigirse al microambiente del tumor. Como ve, hay mucha investigación y muy esperanzadora en este campo.

1. Además, existe la posibilidad de utilizar otras células diferentes los linfocitos T.
   R. Sí, como las células asesinas naturales (CAR-NK) y también los hay macrófagos, que llamamos CAR-Ms. Tenemos un ensayo en la Universidad de Pensilvania con macrófagos, que literalmente se comen las células tumorales. Mientras que las células T hacen agujeros en la célula tumoral provocando que muera, los macrófagos las eliminan por fagocitosis. Esperamos que, dado que acaban de forma diferente con el tumor, puedan ser dos aproximaciones sinérgicas.

«Podremos tratar con células modificadas enfermedades como la esclerosis múltiple o la de Alzheimer»

1. Un problema de estas terapias es su alto coste, que también dificulta el acceso a todos los pacientes que lo necesiten, ¿podrá superarse?
   R. El problema es que la logística de la fabricación es muy complicada y se necesita a profesionales altamente cualificados, pero hay ejemplos que nos indican que esto no tiene que ser siempre así. El caso de los coches, por ejemplo, con Henry Ford, se fabricaban con trabajadores en una línea de montaje y ahora el 80% o más de un coche está fabricado por robots. Tendrá que llegar la automatización de la fabricación celular, lo que reducirá su coste drásticamente. Y otro forma de abordar el problema también será utilizar en lugar de las propias células T del paciente, células ya listas, cultivadas en grandes lotes y disponibles para cualquier enfermo. Esto también haría más accesible.
2. ¿Veremos pronto esos avances?
   R. Creo que sí, sin lugar a dudas, porque es una cuestión de ingeniería, no hace falta ningún descubrimiento científico. Es como aprender a hacer teléfonos móviles mejores y más baratos. Ahora estamos en esa etapa de conseguir que la fabricación de la terapia celular se abarate y terminará haciéndose directamente en el hospital, sin esperar tantos días para su producción. Ahora ya sabe que extraen la sangre del paciente, la envían a un centro de fabricación, cuando están listas, congelan las células y las envían de vuelta, para que el médico las infunda en el paciente. Todo eso se hará en un futuro en el lugar donde está el paciente, de forma más sencillo y mucho menos costosa.

Células modificadas genéticamente para el tratamiento de enfermedades humanas

PUBLICADO EL JULIO 29, 2015

Amparo Tolosa, Genética Médica News

Localización del mieloma múltiple. Imagen: Blausen Medical Communications, Inc. (Donated via OTRS, see ticket for details) [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)].La combinación de la terapia celular y la terapia génica ha mostrado recientemente su potencial al ser utilizada con resultados prometedores en el tratamiento de diversas enfermedades humanas. La idea es simple, tomar células del paciente, convertirlas en luchadoras contra el cáncer, o en productoras de un factor del que carece el paciente o que podría minimizar los efectos de la enfermedad, y posteriormente, reintroducirlas en el mismo paciente para que puedan ejercer su función mejorada.

Un ejemplo de ello es el ensayo clínico en fase I/II, llevado a cabo por la Universidad de Pensilvania, en colaboración con otras instituciones internacionales, destinado a evaluar la seguridad y actividad del autotrasplante de linfocitos modificados para atacar de forma específica a las células tumorales del mieloma múltiple.

En el ensayo, los investigadores obtuvieron células inmunes de pacientes, las modificaron genéticamente para reconocer las células tumorales que expresan el marcador NY-ESO1 (presente en un 60% de los mielomas múltiples), las cultivaron hasta tener un número suficiente para el tratamiento y las administraron a los pacientes. Una vez dentro de los pacientes, las células modificadas, que fueron toleradas sin desencadenar ninguna respuesta inmune, pudieron expandirse y dirigirse a la médula ósea, lugar donde se acumulan las células plasmáticas, principales afectadas en el mieloma múltiple. En esta localización, las células modificadas, detectarían la presencia de células tumorales con el marcador NY-ESO1 y activarían la respuesta inmune necesaria para su eliminación.

En la combinación de terapia celular y terapia génica, la sangre puede ser una fuente viable para obtener células de los pacientes. Mediante la técnica de aféresis, se separan las células que serán modificadas y el resto de componentes pasan de nuevo al torrente sanguíneo. En la imagen: sangre humana con eritrocitos, glóbulos blancos y plaquetas. Dennis Kunkel. Microscopy, Inc. (NIH Image and Video Gallery)

Los resultados indican que, en la mayor parte de los pacientes que completaron el seguimiento, la persistencia de las células modificadas se correlacionaba con el descenso de los niveles de NY-ESO1 contra el que habían diseñado, indicando su actividad contra las células tumorales. Además, a nivel clínico, cerca del 70% de los pacientes mostraron una respuesta positiva completa o casi completa.

“Este estudio nos muestra que estos linfocitos con receptores específicos son seguros y factibles para los pacientes que expresan NY-ESO-1,” indica Carl H. June, profesor de Inmunoterapia en la Universidad de Pensilvania y codirector del trabajo. “También revela una actividad antitumoral alentadora y muestra una persistencia duradera de los linfocitos.”

“Este es un importante paso en la investigación de inmunoterapia para el mieloma múltiple, un cáncer duro de combatir que principalmente es incurable, con una tasa de supervivencia a los 5 años del 50%, lo que resalta la necesidad de nuevas aproximaciones para mejorar las opciones terapéuticas tras un trasplante de células madre autólogas,” indica Edward Stadtmauer, profesor de Medicina y codirector del trabajo.

En paralelo al estudio, otro trabajo, dirigido por la Universidad de Otawa, Canadá, muestra una mejora modesta en pacientes con hipertensión pulmonar arterial tratados con células progenitoras endoteliales modificadas. En este caso se trataba de un ensayo en fase I para evaluar la tolerabilidad a diferentes dosis de células modificadas. Al igual que en el caso anterior, se obtuvieron células de la sangre de los 7 pacientes que participaron en el ensayo, se modificaron para que produjeran una enzima relacionada con la producción de óxido nítrico – el cual es necesario para la reparación de los vasos sanguíneos y su regeneración – y se inyectaron en la circulación pulmonar de los mismos pacientes. Tras la terapia, la mayor parte de los pacientes mostraron una mejor circulación en los pulmones, mayor capacidad para realizar ejercicio y en general una mejor calidad de vida. No obstante, debido a la falta de un grupo control o placebo, los resultados, positivos aunque modestos, deberán ser confirmados en estudios posteriores.

“La hipertensión pulmonar arterial es una enfermedad mortal e incurable que a menudo sacude a la persona en la plenitud de la vida,” indica Duncan Stewart, profesor de medicina en la Universidad de Ottawa, y director del trabajo. “Necesitamos desesperadamente nuevas terapias para esta enfermedad y las aproximaciones de la medicina regenerativa han mostrado gran potencial en modelos de laboratorio y en ensayos clínicos para otras condiciones.” Steward afirma que la terapia de células madre mejoradas genéticamente es muy prometedora para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, aunque añade que será necesario realizar estudios más profundos para determinar si esta terapia produce beneficios perceptibles y duraderos en lo pacientes que sufren la enfermedad.

ADN. Imagen: National Human

Genome Research Institute

Lejos todavía de convertirse en una estrategia habitual, la combinación de terapias celulares con terapia génica está comenzando a mostrarse como algo viable y efectivo en el tratamiento de ciertas enfermedades humanas. La localización final o destino de las células modificadas sigue siendo una de las principales limitaciones para su éxito, ya que no es lo mismo desarrollar y administrar al paciente células cuya función es ejercida en sitios de fácil acceso, que células con grandes limitaciones técnicas para acceder a su lugar de acción (como por ejemplo, el cerebro). No obstante, puesto que los métodos para modificar o reintroducir las células están evolucionando continuamente, las aproximaciones basadas en estas terapias han aumentado, por lo que es de esperar que con el tiempo la terapia celular combinada con terapia génica pueda expandirse hacia un número cada vez mayor de enfermedades.

Referencias:

Rapoport AP, et al. NY-ESO-1-specific TCR-engineered T cells mediate sustained antigen-specific antitumor effects in myeloma. Nat Med. 2015 Jul 20. doi: 10.1038/nm.3910.

Granton J, et al. Endothelial NO-Synthase Gene-Enhanced Progenitor Cell Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension: the PHACeT Trial. Circ Res. 2015 Jul 20. pii: CIRCRESAHA.114.305951.

Fuentes:

http://www.uphs.upenn.edu/news/News_Releases/2015/07/june/

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-07/ohri-sct072015.php

Carl H.June es director del Centro de Inmunoterapias Celulares de la Universidad de Pensilvania.

Foto: ÁNGEL NAVARRETE.

Sonia Moreno. Madrid Vie, 09/09/2022 – 17:47