El hipocampo: neurogénesis y aprendizaje
Rev Med UV, Enero – Junio 2015 21 www.uv.mx/rm
Introducción
La generación de nuevas neuronas en el cerebro de los mamíferos, incluyendo el cerebro humano, es un fenómeno descrito desde hace ya varios años. Dicho fenómeno se conoce como
neurogénesis y ocurre únicamente en dos regiones del cerebro adulto; la pared de los ventrículos laterales y el giro dentado del hipocampo. La presencia de neurogénesis se ha asociado
a múltiples factores entre los que destaca el aprendizaje y su respectiva consolidación denominada memoria. Un número considerable de trabajos realizados en roedores han mostrado
que cuando se aprende una tarea, el número de nuevas neuronas en el giro dentado del hipocampo se incrementa de forma abundante. Lo cual sugiere que el aprendizaje es un factor
que estimula la proliferación de nuevas neuronas, muchas de las cuales no sobreviven y pocas se integran al circuito cerebral para ser funcionales. En este sentido, el objetivo de la presente
revisión es describir los principales hallazgos experimentales que asocian la generación de nuevas neuronas con adquisición de nueva información, así como los mecanismos celulares
implicados en la regulación de dicho fenómeno.
Aprendizaje y memoria
Adaptativamente, el aprendizaje y la memoria son procesos cognitivos vitales para los organismos que forman parte del reino animal. El ambiente es un entorno cambiante, por lo que
animales que viven en ambientes que cambian continuamente necesitan de una plasticidad conductual. La plasticidad es una propiedad de los sistemas biológicos que les permite adaptarse
a los cambios del medio para sobrevivir, la cual depende de los cambios fisiológicos que ocurran al interior. En este sentido, el sistema nervioso posee una plasticidad altamente desarrollada
y evidente en las primeras etapas del desarrollo, sobre todo en los mamíferos. A nivel neuronal los cambios plásticos pueden ser visualizados a través de un incremento del árbol dendrítico
y del número de espinas dendríticas, que mejoran los contactos sinápticos y en consecuencia la comunicación entre las neuronas.
Desde hace tiempo se sabe que el aprendizaje y la memoria son eventos que favorecen la plasticidad, y entre más plástico es el sistema nervioso mayor es la capacidad de aprendizaje de
los organismos. El aprendizaje puede considerarse como una modificación estructural y funcional del sistema nervioso que da como resultado un cambio en la conducta relativamente
permanente. La información aprendida es retenida o almacenada
en los circuitos neuronales que forman el cerebro y constituye
lo que denominamos memoria. La memoria es la consecuencia
usual del aprendizaje y difícilmente nos referimos a alguno de
estos términos de manera independiente.
En los mamíferos se han descrito diferentes tipos de
memoria y cada uno de estos tipos involucra la participación
de áreas cerebrales y neurotransmisores específicos. De
acuerdo a las características conductuales y las estructuras
cerebrales implicadas, se han caracterizado tres tipos de
memoria: la de trabajo, la implícita y la explícita 1. La memoria
de trabajo también llamada cognición ejecutiva, consiste en
la representación consciente y manipulación temporal de la
información necesaria para realizar operaciones cognitivas
complejas, como el aprendizaje, la comprensión del lenguaje
o el razonamiento 2, 3. La corteza prefrontal podría ser el lugar
sede de esta memoria, además se sugiere que esta estructura
cerebral podría funcionar como un lugar “on line” durante
cortos periodos de tiempo de representaciones de estímulos
ausentes 4. Por otra parte, la memoria implícita, procedimental
o no declarativa es la memoria de las cosas que hacemos
rutinariamente. Se le considera automática, inconsciente y difícil
de verbalizar. Su adquisición es gradual y se perfecciona con la
práctica. Este tipo de memoria deriva de tipos de aprendizaje
básico, como la habituación y la sensibilización, el aprendizaje
perceptivo y motor o el condicionamiento clásico e instrumental
- Anatómicamente, la memoria implícita requiere de diferentes estructuras cerebrales que han sido involucradas con el aprendizaje procidemental, por ejemplo, los ganglios basales
con el aprendizaje de hábitos y habilidades 6, el cerebelo con los condicionamientos de respuestas motoras 7 y la amígdala con los condicionamientos emocionales 8. Aunque el sitio principal
de almacenamiento de esta memoria radica en estructuras subcorticales y en algunos casos depende directamente del neocortex 9. Finalmente, el sistema de memoria explícita,
también conocida como memoria declarativa, relacional o cognitiva es el almacenamiento cerebral de hechos (memoria semántica) y eventos (memoria episódica) 10, 11 ,12. Este tipo
de memoria se adquiere en pocos ensayos a diferencia de la memoria implícita y se distingue por expresarse en situaciones y modos diferentes a los del aprendizaje original, por lo que es
considerada como una memoria de expresión flexible. Un tipo de memoria declarativa es la memoria espacial que consiste en múltiples mecanismos especializados en codificar, almacenar
y recuperar información acerca de rutas, configuraciones y localizaciones espaciales 13, 14, 15. El hipocampo parece ser la estructura cerebral que está críticamente relacionado en este
tipo de memoria declarativa 16, 17.
Sustrato anatómico de la memoria declarativa: el hipocampo
El hipocampo deriva de la región medial del telencéfalo, forma parte del sistema límbico y tiene un papel importante en la adquisición del aprendizaje espacial y la consolidación de la
memoria a largo y corto plazo. Anatómicamente, está organizado en el cuerno de Amón (hipocampo propio) y el giro dentado (separados por la fisura hipocampal); el complejo subicular,
22 www.uv.mx/rm formado por el presubiculum, el subiculum y el parasubiculum; la corteza entorrinal 18, 19, 20. El cuerno de Amón está dividido en tres áreas: CA1, CA2 y CA3 (figura 1).
La mayor entrada de fibras en el hipocampo proviene de la corteza parahipocampal que es la principal vía de entrada de aferencias neocorticales de procesamiento provenientes de distintas áreas dorsales, como la corteza parietal posterior, la corteza retrosplenial, la corteza prefrontal dorsolateral o de la parte dorsal del surco temporal superior estructuras estrechamente asociadas en la codificación de la localización espacial de los estímulos 21, 22. Estas aferencias son distribuidas hacia la corteza entorrinal. Las células de las capas II y III de esta corteza envían sus axones hasta el giro dentado y el hipocampo a través de la vía perforante, atravesando la capa de células piramidales del subiculum 23, 24. Por otra parte, las neuronas piramidales de la región CA3 proyectan sus axones hacia las dendritas de las neuronas piramidales de las CA1 mediante los colaterales de Schaffer. Así mismo, los axones provenientes de la región CA3 proyectan hacía todo el hipocampo mediante proyecciones comisurales, entre hemisferios y/o asociativas, en el mismo hemisferio 25, 26, 27. Mientras que las neuronas granulares del giro dentado proyectan sus axones o fibras musgosas hacia las dendritas proximales de las neuronas piramidales de la región CA3, atravesando el hilus 28, 29. El circuito del procesamiento de la información de la memoria declarativa es el llamado circuito trisináptico 30. Este circuito inicia en la vía perforante de la corteza entorrinal.
Primeramente, las neuronas de la corteza entorrinal envía sus proyecciones hacía las células granulares del giro dentado. En seguida, estás células proyectan sus axones hacia las neuronas
piramidales de la región CA3, las cuales finalmente envían sus axones hasta las neuronas piramidales de la región CA1 mediante los colaterales de Schaffer (figura 1). La información
procesada mediante este circuito trisináptico permite relacionar diferentes aferencias sensoriales pertenecientes a diversos estímulos gracias a que las células piramidales del hipocampo
tienen un alto grado de interconexión, facilitando las relaciones entre las diferentes entradas de información 31.
Hipocampo y memoria declarativa
Actualmente existe amplia evidencia del papel crítico que juega el hipocampo en la memoria declarativa. Las lesiones en el hipocampo y sus conexiones subcorticales en pacientes con
amnesia producen déficits selectivos en la memoria declarativa, sin embargo la capacidad de distinguir nuevos objetos con base en su familiaridad permanece intacta 32, 33. Además se
observó que en estos pacientes el hipocampo tiene la función de mantener la habilidad de asociar objetos en la memoria y recordar asociaciones contextuales en comparación con el
recuerdo de objetos únicos con base en su familiaridad 34, 35. Otros estudios clínicos han mostrado que la corteza parahipocampal se activa durante la presentación de escenas espaciales o
durante la memorización de objetos relacionados fuertemente con lugares específicos 36, 37. El hipocampo es, por tanto, una estructura crítica para procesar y recordar información espacial
y contextual.
La participación del hipocampo en la memoria explícita ha sido estudiada por medio de la memoria espacial. La memoria espacial consiste en múltiples mecanismos especializados en
codificar, almacenar y recuperar información acerca de rutas, configuraciones y localizaciones espaciales 13, 14, 15. Esta memoria puede ser evaluada en humanos y en modelos animales, en
los cuales la solución de la tarea depende de la información disponible. Experimentos con ratas han mostrado que las lesiones hipocampales afectan negativamente la adquisición
y retención del aprendizaje espacial cuándo las ratas son entrenadas en la búsqueda de una plataforma oculta pocos centímetros por debajo del agua (laberinto acuático de Morris)
38, 39, 40, 41. De manera interesante, pacientes con lesiones en el Figura 1. Esquema de los circuitos en el hipocampo adulto. La tradicional vía excitatoria trisináptica
(Corteza entorrinal (CE)-giro dentado (GD)-CA3-CA1-CE) es descrita por las flechas de colores (flecha azul: vía perforante; flecha naranja: vía de fibras musgosas; flecha verde: colaterales de Schaffer; flecha roja; proyecciones de CA1 ha la CE) . Los axones de las neuronas de la capa II de la corteza entorrinal (CE) proyectan hacía el giro dentado a través de la vía perforante (VP), incluyendo la vía perforante lateral (VPL). El giro dentado envía proyecciones a las células piramidales de CA3 a través de las fibras musgosas. Las neuronas piramidales de CA3 descargan la información a las neuronas piramidales de CA1 a través de los colaterales de Schaffer. A su vez, las neuronas piramidales de CA1 envían las proyecciones dentro
de la capa de neuronas de la corteza entorrinal. CA3 también recibe proyecciones directas de la capa II de la corteza entorrinal a través de la vía perforante, mientras que CA1 recibe entradas directas de la capa III de la corteza entorrinal a través de la vía temporoammonica (VP). Las células del giro dentado también proyectan a las células musgosas del hilus e interneuronas hilares que envían proyecciones excitarías e inhibitorias respectivamente, hacías las neuronas granulares. Abreviaturas: CE: corteza entorrinal; GD: giro dentado; Sub:subiculum.
El hipocampo: neurogénesis y aprendizaje Rev Med UV, Enero – Junio 2015 23 www.uv.mx/rm hipocampo tienen graves dificultades en un test virtual semejante al laberinto acuático de Morris 42,
- Las afectaciones en el aprendizaje espacial son proporcionales con el volumen de tejido dañado y dependen de la región anatómica del hipocampo l esionado, ya que las lesiones en el hipocampo dorsal producen un mayor deterioro en el aprendizaje que las lesiones en el hipocampo ventral 44. Las lesiones hipocampales parecen deteriorar específicamente
el aprendizaje y la memoria espacial, ya que las ratas con el hipocampo dañado muestran dificultades para aprender tareas espaciales como la localización de una plataforma escondida pero no para adquirir una tarea de discriminación no espacial 44, 45.
Entonces, parece claro que el hipocampo juega un papel crítico para procesar y recordar información espacial. Por otro lado, registros de actividad unitaria (registro de potenciales de acción) han
reportado la presencia de neuronas denominadas de “lugar” en el hipocampo de la rata, estás células se denominan así porque disparan sus potenciales de acción cuando la rata reconoce un lugar en el que previamente se le había colocado 46, 47.
En conjunto estás evidencias sugieren que el hipocampo es una estructura cerebral implicada en aspectos cognitivos que involucran el reconocimiento de la ubicación espacial, para lo cual los sujetos se ayudan de la estimación de la distancia entre un objeto y los estímulos relacionados que lo llevaron a encontrarlo Aunque, es claro que el hipocampo juega un papel crítico en el aprendizaje espacial, el mecanismo es complejo y requiere de la acción coordinada del hipocampo con otras estructuras cerebrales.
Hipocampo y neurogénesis
El giro dentado del hipocampo junto con la zona subventricular de los ventrículos laterales del cerebro de mamífero son los dos sitios de generación de nuevas neuronas durante la etapa adulta,
y se sabe que dichas neuronas tienen un papel importante en varias funciones del sistema nervioso central 49, 50, 51. El fenómeno de producción de nuevas células es conocido con el
término de neurogénesis y generalmente se refiere al proceso de proliferación, migración, supervivencia y diferenciación de nuevas células 52, 53, 54 (figura 2). La neurogénesis ocurre
continuamente en el giro dentado del hipocampo adulto y comparte algunas características con la neurogénesis que tiene lugar durante el desarrollo embrionario. Durante el proceso
de neurogénesis concurren células troncales y progenitores neurales, en conjunto conocidos como precursores neurales, originados a partir de la división asimétrica de las primeras, las
cuales darán lugar a los tres tipos principales de células en el sistema nervioso central: neuronas, glia y oligodendrocitos 55, 56, 57.
La neurogénesis en el giro dentado del hipocampo
se demostró hace cuarenta años en autoradiografías tomadas
de una zona, la cual en contraste con la zona subventricular,
no se localiza cerca de las paredes de los ventrículos laterales;
sino que se encuentra localizada por debajo del borde medial
del hipocampo y en su profundidad. Actualmente, esta zona
es conocida como zona subgranular 58. En este sitio se localiza
una población de células troncales con características de la glía
radial 59,60, que tienen filamentos intermedios como la nestina
y la proteína acídica fibrilar (GFAP, por sus siglas en inglés).
Los progenitores que se originan a partir de esta población, se
comprometen a un linaje neural particular entre tres y siete días
después de su nacimiento 61. Posteriormente, las nuevas células
que logran diferenciarse se clasifican como tipo celular 2a, 2b
y 3 dependiendo de los marcadores celulares que expresen.
Específicamente, los tipos celulares 2b y 3, expresan la proteína
Figura 2. Representación de las etapas del proceso de la neurogénesis y de los marcadores celulares
que identifican a cada proceso. La neurogénesis inicia con la proliferación de una célula troncal
neural (célula de color azul) localizada en la zona subgranular del giro dentado, que dará origen a
progenitores neurales (células de color verde) de los cuales se originarán las nuevas neuronas. Los
progenitores neuronales inician la migración hacía la capa de células granulares del giro dentado,
sitio dónde alcanzarán su madurez. Una etapa crítica de la neurogénesis es el mantenimiento
de la supervivencia de las nuevas neuronas, ya que esto permitirá su integración a los circuitos
neuronales del hipocampo. Durante la neurogénesis los progenitores neuronales expresan proteínas
específicas a lo largo de su maduración. Estas proteínas pueden ser detectadas por técnicas de
inmunohistoquímica utilizando anticuerpos específicos. Por ejemplo, una célula inmadura puede
identificarse por la detección de la proteína nestina, mientras que una neurona madura por la
presencia de la proteína NeuN (para detalles vea el texto). Abreviaturas: zona subgranular (ZSG),
capa de células granulares (CCG), capa molecular (CM).
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doblecortina, una proteína que se une a los microtúbulos y
que es un marcador de neuronas inmaduras 62, 63, entre uno y
catorce días después de su generación. Estas células muestran
características de células progenitoras ya que algunas de ellas
co-expresan Ki-67 (un marcador de proliferación celular) y
por lo tanto son capaces de dividirse 64,65. El tipo 2b expresa el
marcador neuronal NeuN 72 horas después de su generación.
Por otra parte, este mismo tipo puede dividirse una vez más y
dar origen al tipo celular 3, el cual expresa doblecortina y NeuN.
Los tres tipos celulares expresan la proteína polisializada de
NCAM (PSA-NCAM) 66.
La mayoría de la progenie de las células precursoras neurales dará origen a neuronas granulosas dentadas. Durante su proceso de madurez estas células reciben estímulos
gabaérgicos ocho días después de su nacimiento y estímulos glutamatérgicos por un periodo de 18 días, además tienen un bajo umbral para la inducción de la potenciación a largo plazo
(LTP por sus siglas en inglés) y una mejor plasticidad sináptica 67, 68, 69, 70.
Estas nuevas células migran, se diferencian y se integran a la capa subgranular del giro dentado del hipocampo entre una y cuatro semanas después de su generación. Posteriormente,
desarrollan un axón y generan procesos neuríticos que les permite integrarse sinápticamente entre dos y cuatro semanas después de su nacimiento 71. Las nuevas neuronas envían sus
proyecciones axonales hacia CA3 y arborizaciones dendríticas hacia la capa granular, lo que sugiere que hacen sinapsis antes de ser completamente maduras 72. De las nuevas células
generadas, un bajo porcentaje se diferencia en astrocitos (positivos a los marcadores GFAP/S100B).
Experimentos en monos, han demostrado que un alto porcentaje de las nuevas células generadas se comprometen a ser neuronas, expresando marcadores neuronales como: TuJ1, TOAD-64, NeuN, y calbindina y raramente marcadores de astrocitos (GFAP) u oligodendrocitos (CNP) 73, 74.
Neurogénesis hipocampal y aprendizaje espacial
Una de las preguntas frecuentes en la investigación de la neurogénesis hipocampal es si la producción de nuevas neuronas en el giro dentado podría ser relevante en el aprendizaje
espacial asociado al hipocampo. La posible implicación de la neurogénesis hipocampal en el aprendizaje espacial, podría explicarse considerando que la neurogénesis es estimulada por
el aprendizaje y este a su vez por la neurogénesis 75, 76. Estudios previos han demostrado que algunas experiencias como el aprendizaje espacial, el ambiente enriquecido y el ejercicio
físico voluntario incrementan las tasas de neurogénesis en el giro dentado 77, 78, 79, 80. De manera interesante, estas experiencias están asociadas con un aumento en el rendimiento cognitivo,
probablemente a través de la incorporación de las nuevas neuronas a las redes neurales del hipocampo. El aprendizaje espacial dependiente de hipocampo es uno de los principales reguladores de la neurogénesis hipocampal. Específicamente, la neurogénesis en el giro dentado se incrementa por el aprendizaje de tareas dependientes de hipocampo como son: el condicionamiento de traza de la
respuesta de parpadeo, aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris y la preferencia de comida condicionada 81, 82. Por el contrario, el aprendizaje no dependiente del hipocampo,
como el condicionamiento demorado de la respuesta de parpadeo y la evitación activa no favorecen la neurogénesis en el giro dentado. Se ha reportado que el aprendizaje per se,
y no el entrenamiento, es el factor que induce la activación y la regulación de la neurogénesis hipocampal 83. Por ejemplo, el aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris produce
efectos diferenciales sobre el desarrollo de los precursores neurales del giro dentado 84, 85. En este sentido, se ha reportado que el aprendizaje induce apoptósis de las nuevas células durante
la fase inicial del aprendizaje, aquellas células nacidas tres días antes de iniciar el entrenamiento, y la supervivencia de aquellas neuronas maduras, nacidas siete días antes de comenzar el
entrenamiento 86, 87, 88, 89, 90. La muerte celular inducida por el aprendizaje es específica para la zona subgranular del giro dentado, ya que no se observó en CA1 y CA3 En contraste, la
inhibición de la apoptosis en ratas que comienzan a aprender una tarea muestra un deterioro del recuerdo de la posición de la plataforma oculta, así como una disminución de la proliferación
celular, característica de la fase inicial del aprendizaje. En conjunto, estas evidencias sugieren que el aprendizaje espacial activa un mecanismo similar al proceso de estabilización
selectiva que se observa durante el desarrollo embrionario del cerebro, donde la neurogénesis se regula por la selección activa de algunas nuevas neuronas y la eliminación de otras 91, 92,93. Por
tanto, es razonable proponer que tanto la supervivencia y la apoptosis de las nuevas células son eventos de selección que dependen directamente del periodo de aprendizaje.
Otro factor que regula la neurogénesis y que a su vez promueve el aprendizaje espacial es el ambiente enriquecido. Un ambiente enriquecido consiste en colocar un grupo de
roedores (n ≥ 8) en una caja más grande que la caja estándar, esta caja contiene objetos de diferentes formas, texturas y tamaños, lo cual permite una estimulación sensorial y motora
que impacta fuertemente el desarrollo del cerebro 94,96. En este contexto, colocar a roedores por una semana en un ambiente enriquecido favorece la supervivencia de las nuevas células
en el giro dentado, tres semanas posteriores a su nacimiento Adicionalmente, el ambiente enriquecido incrementa la neurogénesis en el hipocampo y favorece el desempeño de
los roedores en pruebas de aprendizaje y memoria espacial El hipocampo: neurogénesis y aprendizaje Rev Med UV, Enero – Junio 2015 25 www.uv.mx/rm dependientes de hipocampo 96. Por otra parte, existe reportes de que el ejercicio aeróbico además de contribuir positivamente a la salud integral de los individuos, también tiene efectos positivos sobre la neurogénesis y el aprendizaje 97, 98, 99,100. En roedores, el ejercicio voluntario (correr en un rueda) incrementa la proliferación de nuevas neuronas en el giro dentado El ejercicio además favorece la eficacia sináptica en neuronas del giro dentado y mejora el aprendizaje espacial de los roedores en el laberinto acuático de Morris 101,102. Estos resultados sugieren que la mejora en el aprendizaje debido al ejercicio se debe en parte a la inducción de neurogénesis en el hipocampo.
El ejercicico favorece la sintesís y liberación de neurotransmisores, hormonas y péptidos que seguramente inducen la proliferación de nuevas neuronas (figura 3). Particularmente, se ha mostrado
que los niveles de RNAm del factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF por su siglas en inglés) se incrementa en el hipocampo del ratón después de ejercicio 103.
En resumen, el ambiente enriquecido y el ejercicio como factores inductores de neurogénesis pueden tener mediadores químicos comunues que facilitan la proliferación de nuevas neuronas y entre
los que se destacan los factores de crecimiento, las hormonas y neurotransmisores (figura 3).
Conclusiones
La relación entre la neurogénesis hipocampal y el aprendizaje y la memoria es evidente, las nuevas neuronas generadas en el hipocampo proporcionan el substrato anatómico que procesa y codifica la nueva información adquirida, sin embargo no se sabe si dichas neuronas remplazan a las viejas por ser estás ya no funcionales o bien si las neuronas viejas se mantienen porque conservan información relevante aprendida enteriormente, ambos esquemas tienen que ser investigados para entender si el recambio de neuronas en el hipocampo es un proceso continuo y si todo aquello que aprendemos es condición para inducir neurogenesis. En este sentido la inducción de neurogénesis asociada al aprendizaje depende de varios factores: i) del tipo de tarea de aprendizaje, ii) de las demandas específicas que requiera la ejecución de la tarea y iii) del momento en que se ejecuta la tarea. En este contexto, la neurogénesis asociada a la adquisición de tareas nuevas, que tiempo después se traducen en memoria, es un proceso complejo, multifactorial y con interrogantes que aún deben ser resultas.
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Figura 3. Mecanismos sugeridos que regulan la neurogénesis y su efecto sobre el aprendizaje y la memoria espacial. El ambiente enriquecido, el ejercicio físico y nuevas experiencias son factores
externos que inducen la liberación de factores de crecimiento como la Neurotrofina-3 (NT3), el factor cerebral derivado del cerebro (BDNF), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento parecido a la insulina 1 (IGF-1) o la hormona de crecimiento (GH), dichas moléculas producen efectos diferenciales sobre las distintas etapas de la neurogénesis. La estimulación en la neurogénesis favorece el aprendizaje y la memoria espacial. De forma paralela los factores de crecimiento regulan la liberación de neurotransmisores y la expresión de sus receptores, los cuales a su vez participan en la regulación de la neurogénesis. Algunos de estos neurotransmisores facilitan la potenciación a largo plazo (LTP), fenómeno involucrado directamente con la adquisición de nueva información. En contraste, el estrés y el envejecimiento tienen un efecto negativo sobre la producción de factores de crecimiento, inhibiendo por lo tanto la respuesta en la neurogénesis y en consecuencia en el aprendizaje y la memoria. Zona subgranular (ZSG), capa de células granulares (CCG), capa molecular (CM), 5-hidroxitriptamina (5-HT), dopamina (DA), glutamato (Glu), ácido gamma-aminobutírico (GABA), N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4- isoxazolpropiónico (AMPA). 26 www.uv.mx/rm emotional and cognitive associative learning.
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