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26 Junio 2017

NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 Y LEUCEMIA AGUDA EN NIÑOS

Archivado en: TUMORES — Enrique Rubio @ 13:55

ASOCIACIÓN DE NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 Y LEUCEMIA AGUDA EN NIÑOS
Dras. Erica Hammermüller*, María S. Felice**, Patricia Elmeaudy*, Patricia Breyter* y Elisabeth Alfaro**
Comunicación breve Resumen
Cariotipo: 46, XX, del 17 (q11.2). (Figura 2).

Describimos tres pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) que desarrollaron leucemia aguda en un período de 7 años.
Se revisaron las historias clínicas de 662 niños con leucemia aguda desde enero de 1993 hasta marzo de 2000; tres pacientes presentaron NF-1 de acuerdo a criterios diagnósticos (dos de los siguientes o más: manchas café con leche, pecas axilares e inguinales, neurofibromas, diplasias óseas, nódulos de Lisch en el iris, glioma óptico, antecedentes, familiares). Dos de ellos, de 16 y 35 meses de edad, desarrollaron leucemia linfoblástica aguda y el tercero, de 10 años, leucemia mieloide aguda con antecedentes de mielodisplasia. La historia familiar para NF-1 fue positiva en los tres niños, con mala respuesta al tratamiento quimioterápico en el que presentó leucemia mieloide aguda. Se ha descrito una asociación frecuente entre NF-1 y enfermedades malignas; se postulan como mecanismos de proliferación celular descontrolada la ausencia de actividad supresora tumoral (por mutación del gen) de la “neurofibromina” (proteína codificada por el gen de NF-1) y las mutaciones del gen p53, supresor tumoral, el cual tiene un papel importante en la leucemia. Son necesarios más estudios para identificar nuevas mutaciones y proveer información sobre la compleja interacción de genes supresores y estimuladores.
INTRODUCCIÓN La neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) es la enfermedad genética de transmisión autosómica dominante más frecuente en los seres humanos.1-3 Su incidencia se estima en un caso cada 3.500 personas, con una frecuencia muy elevada (50%) de mutaciones nuevas. 3 Los pacientes con NF-1 muestran una gran diversidad de manifestaciones clínicas, incluso dentro de la misma familia, debido a la variable expresión del gen.4 La incidencia global de procesos malignos en pacientes afectados se estima en 4,4% a 5,2%, con mayor riesgo para tumores del sistema nervioso central (SNC), incluidos gliomas, astrocitomas y schwannomas malignos. 5 En los niños, algunos procesos malignos aparentemente no derivados del SNC (cresta neural), como enfermedades hematológicas malignas, rabdomiosarcoma y tumor de Wilms también tienen mayor riesgo.5-7 Se ha descrito un riesgo relativo aumentado para leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y linfoma no Hodgkin.8 Se postula, entre otros mecanismos desencadenantes, el siguiente: el gen de la NF-1, localizado en el brazo largo del cromosoma 17, codifica “neurofibromina”, la proteína reguladora de la actividad ras-guanosín trifosfatasa (ras-PAG), con función supresora tumoral. 9 La ausencia de esta actividad por mutación desencadenaría la proliferación celular descontrolada.4 Nuestro propósito fue revisar la presentación de leucemia aguda y NF-1 en nuestro hospital. Describimos tres pacientes con NF-1 de transmisión familiar que desarrollaron leucemia aguda durante un período de 7 años. Se revisaron las historias clínicas de 662 pacientes con leucemia desde el año 1993 hasta marzo de 2000 que presentaron clínica compatible con NF-1, de acuer- * Hospital de Día Polivalente. ** Servicio de Hemato-oncología. Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. J. P. Garrahan”. Buenos Aires. Argentina. Correspondencia a: Erica Hammermüller Pichincha 1850. (1245) Ciudad de Buenos Aires. Argentina. erihamm@sinectis.com.ar Asociación de neurofibromatosis tipo 1 y leucemia aguda en niños / 157 do a los criterios diagnósticos del National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Neurofibromatosis , a saber: dos de los siguientes hallazgos o más: más de 5 manchas café con leche en piel, –mayores de 5 mm en prepúberes y menores de 5 mm en pospúberes–, pecas axilares o inguinales, dos o más neurofibromas cutá- neos, un neurofibroma plexiforme, nódulos de Lisch en el iris, glioma óptico, displasias óseas (del ala menor del esfenoides, tibial, etc.) y antecedentes familiares. 1 El diagnóstico de leucemia se realizó según los criterios de definición del grupo FAB (FrenchAmerican-British) a través de la observación de la médula ósea (MO). Dos pacientes presentaron LLA y manchas café con leche en la piel sin otras manifestaciones clínicas ni antecedentes familiares de NF-1, por lo cual no se incluyeron en el estudio. 1 0 Paciente 1 Niño de 10 años, con NF-1 diagnosticada a los 3 años, que consultó por dolor abdominal y diarrea. Al examen físico inicial presentó poliadenopatías cervicales, petequias y hematomas en miembros, junto con hepatoesplenomegalia. El hemograma mostró bicitopenia y se diagnosticó mielodisplasia por biopsia de médula ósea. Seis meses después presentó fiebre, decaimiento, pérdida de peso y dolor abdominal. Al examen físico se detectaron poliadenopatías y hepatoesplenomegalia. El frotis periférico mostró leucocitosis con 10% de blastos y la médula ósea (MO), un 45% de blastos de aspecto mieloide. Se diagnosticó LMA secundaria a sindrome mielodisplásico, iniciándose tratamiento según protocolo de LMA. El estudio citogenético de la MO, tanto en la fase mielodisplásica como en la de LMA fue siempre normal. Se descartó monosomía del cromosoma 7. El paciente fue refractario al tratamiento quimioterápico, ocurriendo la muerte por enfermedad evolutiva. Paciente 2 Niña de 16 meses de edad que consultó por fiebre, hiporexia, hematomas en miembros inferiores y vómitos de dos días de evolución. Al examen físico presentó poliadenopatías axilares y cervicales, organomegalia y manchas café con leche en tronco y extremidades, con historia familiar positiva para NF- 1. El hemograma mostró leucocitosis con linfoblastos, anemia y plaquetopenia. El extendido de MO reveló aumento de la celularidad global con reemplazo de la serie hematopoyética por blastos inmunofenotipo L 2 por citogenética. Recibió quimioterapia según protocolo 1 LLA 96 BFM/HPG. A los 31 meses de edad se detectaron pecas axilares e inguinales. Actualmente se encuentra en remisión completa desden hace más de 30 meses. Paciente 3 Niño de 35 meses de edad que consultó por palidez y dolor en miembros inferiores de tres días de evolución. Al examen físico presentó manchas café con leche, pecas, adenopatías cervicales, taquicardia con soplo sistólico y organomegalia. El hemograma mostró pancitopenia con blastos en el frotis periférico; en el medulograma se observó disminución de la celularidad global con infiltración del 90% de blastos, inmunofenotipo linfoide por citogenética. Inició quimioterapia según protocolo 1 LLA 96 BFM/PPG; se encuentra en remisión completa desde hace más de 11 meses. Tiene un hermano fallecido por fibrosarcoma e historia familiar positiva para NF-1 (Tablas 1 y 2). DISCUSIÓN Los tres pacientes descriptos presentan una forma familiar de NF-1 con transmisión materna. Bader y col. describieron el predominio familiar en un 70% de los pacientes (19/27). 5 En la misma serie se observó un predominio de formas no linfocítiTABLA 1. Hallazgos clínicos Paciente Subtipo Sexo Edad al Hallazgos Familiares Enfermedad N° d e diagnóstico clínicos con NF-1 previa leucemia d e de NF-1 leucemia 1 LMA M 10 años MCL, NFB Madre Mielodisplasia 2 LLA F 16 meses MCL, pecas Madre N o 3 LLA M 35 meses MCL, pecas Madre, N o hermano LMA: leucemia mieloide aguda. LLA: leucemia linfoblástica aguda. NFB: neurofibromas. MCL: manchas café con leche. TABLA 2. Resultados de hemograma, inmunofenotipo y estudio citogenético al diagnóstico Paciente N° GB/mm3 Hb Plaquetas/ Fenotipo Citogenética g/dl mm 3 1 24.000 8,6 3.000 —- 46 XY 2 33.800 5,2 9.000 Pre-B Hiperdiploide 3 4.900 5,5 30.000 Común Hiperdiploide 158 Arch.argent.pediatr 2002; 100(2) / Comunicación breve cas de leucemia aguda; la relación informada fue de 9:20 de LLA/formas no linfocíticas, a diferencia de lo que ocurre en la población general, que es de 4:1. En nuestra revisión, dos pacientes tuvieron LLA con buena respuesta al tratamiento quimioterápico, el tercer niño desarrolló LMA y fue refractario al tratamiento. Es sabido que la leucemia mieloide ocurre excesivamente en otras enfermedades gené- ticas distintas de NF-1, como anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia.5-7 En particular, la leucemia mieloide cró- nica juvenil aumenta su incidencia en los pacientes con NF-1 familiar, asociación descripta por Clark y col. 10 y confirmada estadística - mente.12 El 10-14% de los niños con LMMJ tienen diagnóstico clínico de NF-1.1 3 Si bien el mecanismo de acción no está completamente aclarado, se postula lo siguiente: la neurofibromina, proteína producida por el gen de NF-1, regula el crecimiento celular por la acción sobre los genes de la familia ras, con función supresora tumoral. Esta regulación se ha observado sobre el crecimiento de células mieloides.9 En la NF-1 se produce la inactividad de la neurofibromina por mutación del gen. Ras (también llamada ras p21) es una proteína portadora de nucleótidos y, unida a la proteína activadora de guanosín trifosfatasa (ras-PAG), promueve la hidrólisis de guanosín-trifosfato (GTP) a guanosín-difosfato (GDP). Ras-GTP es la forma activa que transmite señales en el citoplasma que activan la cascada de quinasas. La forma inactiva es ras-GDP. La inactivación de ras-PAG, como ocurriría en la NF-1 por la ausencia de neurofibromina, elevaría los niveles de ras-GTP provocando una proliferación celular descontrolada. Este podría ser un paso esencial en la transformación maligna.8,9 La inactivación de ambos alelos del gen NF-1 en células leucémicas obtenidas de pacientes con NF-1 y enfermedades mieloides malignas fue demostrada por Side y col.1 4 La expresión del oncogen ras p21 está asociada con mielodisplasia. 7,15 No se detectaron las alteraciones del cromosoma 7 descriptas como más frecuentes en estos pacientes y no fue posible realizar estudios moleculares para evaluar la mutación del gen p53, el cual podría tener un papel importante como gen supresor, especialmente en leucemias. El gen de la NF-1 es el segundo gen supresor tumoral identificado en el cromosoma 17, después del p53. 9 Son necesarios estudios moleculares para identificar nuevas mutaciones, tanto en las células somá- ticas como en las tumorales de los pacientes con cáncer o sus familias. A partir del estudio del papel del gen p53 y ras podremos obtener información acerca de los tumores relacionados con NF- 1 y de la compleja interacción de los genes supresores con los estimuladores tumorales. También representa un acercamiento a nuevos modelos terapéuticos. Los médicos a cargo de la asistencia de pacientes con NF-1 deberían conocer su riesgo aumentado de padecer enfermedades malignas y detectarlas precozmente.
❚ BIBLIOGRAFÍA
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EL CONECTOMA

Archivado en: ANATOMIA — Enrique Rubio @ 13:25

99eb8d33ca915c748a2d3ee8bfeaf3261EL CONECTOMA
Un conectoma es un mapa de las conexiones entre las neuronas del cerebro. La producción y el estudio de los conectomas se conoce como conectómica.
La necesidad de dar forma al mundo que nos rodean se convierte en un principio vital, sin el cual no podemos partes.
Una forma y una función son condiciones imprescindibles para respuesta. Esto con un pensamiento clásico, no sabemos si en un futuro y a partir de la física cuántica, no será necesario. Lo cierto es que la compleja estructura del sistema nervioso, necesita una disposición para que sea útile. Hasta ahora el concepto de focalidad que describiera broca hace casi un siglo y medio, explicaba con cierta claridad cómo nuestras facultades estaban localizadas en alguna parte de nuestro cerebro. Sin embargo es todo no siempre ha sido así. La cirugía de los gliomas cerebrales, que demuestra que no siempre que se reseca una área expresiva, aparece un déficit. Las áreas expresivas suele estar multiplicada y permiten la persistencia de la función de puede ser mutiladas al menos parcialmente.
Que necesitamos un buen conocimiento anatómico de las neuronas y su comunicaciones no es discutible, pero su gran número imposibilita marcadamente el conocimiento.
En nuestra biología todo es un conjunto de forma, química y función y así con séptimo comprender parcialmente la interpretación de los órganos de los sentidos y elaborar una respuesta, que en principio son groseras. Pero intentar entender lo psíquico, lo espiritual del General lo no contable se hace enormemente complejo. No obstante el conocimiento del mapa cerebral de la neurona y sus conexiones es imprescindible. Pero no solo del punto de vista orgánico sino funcional. Topografíar un cilindro de la corteza cerebral, de 1,5 milímetros de diámetro no solamente supone un esfuerzo enorme aun con los ordenadores que conocemos. Necesitamos ordenadores más potentes que sean capaces de descifrar, por medio de la simulación el ordenamiento del conectoma. Pero la segunda parte es saber cómo funciona esto.
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En 2005, Olaf Sporns, de la Universidad de Indiana, en el artículo The Human Connectome, a structural description of the human brain (El conectoma humano, una descripción funcional del cerebro humano)1 y Patric Hagmann, del Hospital Universitario de Lausana, en la tesis doctoral From diffusion MRI to brain connectomics (De la IRM de difusión a la conectómica cerebral),2 propusieron simultánea e independientemente el término connectome para referirse a un plano de las conexiones neuronales en un cerebro. El vocablo expresa el conjunto de las conexiones, del mismo modo que genoma expresa el conjunto de los genes.
Según Hagmann, “para comprender el funcionamiento de una red se deben conocer sus elementos y sus interconexiones El conectoma aumentará considerablemente nuestra comprensión de los procesos emergentes funcionales a partir de las estructuras cerebrales y proporcionará nuevas ideas sobre los mecanismos que utiliza el cerebro si las estructuras cerebrales están dañadas.”
Gracias al gusano Caenorhabditis elegans , se han podido reconstruir las conexiones neurales. White et al., 1986; Varshney et al., 2011), lnlclaron el Proyecto Conectoma Humano de los Institutos Nacionales de Salud (NHI) de los Estados Unidos, para construir un mapa de las redes neurales del cerebro humano adulto y sano.
Bock y otros han obtenido 12TB de datos que están disponibles públicamente en Open Connectome Project (Proyecto Conectoma Abierto).
Un conectoma óptimo sería la cartografía precisa de las conexiones de cada neurona, lo que resulta técnicamente muy largo y costoso y necesitaría el almacenaje y la utilización de una enorme cantidad de datos. Un cerebro humano contiene al menos 1010 neuronas unidas por 1014 conexiones sinápticas. Para fines de comparación, el número de bases del genoma humano es de 3×109.
A escala microscópica, el conectoma describe la disposición de las neuronas y de las sinapsis entre ellas en el interior de una parte del sistema nervioso.
Mientras que en el siglo XX se buscaba descubrir la secuencia completa del ADN, proyecto denominado “genoma humano”, actualmente se están desarrollando esfuerzos para obtener una descripción completa de la conectividad a gran escala (en cada una de las regiones de interés caben al menos 109 neuronas) de distintas regiones del cerebro, proyecto denominado “conectoma humano” (http://humanconnectome.org; véase la Figura 1). Este proyecto se propone estudiar tanto las redes estructurales del cerebro, construidas a partir de medidas de asociación física (p.ej., número de fibras axonales), como las redes funcionales, derivadas de medidas de dependencia estadística (p.ej., covarianza; Sporns, 2011). Si bien se han realizado importantes hallazgos en cuanto al cerebro humano en estadios prenatales (Miller, Ding y Sunkin, 2014), aún no es posible establecer completamente el conectoma adulto.
Se utilizan diversas técnicas para medir la conectividad cerebral. La conectividad estructural, es decir, el conjunto de conexiones físicas (anatómicas) que unen los elementos neuronales, se mide tanto mediante técnicas invasivas como el trazado de vías (“tract tracing”), que permite rastrear las proyecciones de una parte del sistema nervioso hacia otra (p.ej., mediante microesferas fluorescentes), como técnicas no invasivas, principalmente las imágenes por resonancia magnética (MRI por sus siglas en inglés) y las imágenes de tensor de difusión (DTI). Las MRI proporcionan información sobre la estructura y composición del cerebro, mientras que la técnica de DTI, al ser sensible a la forma tridimensional de la difusión de moléculas de agua, permite trazar las fibras de axones de la materia blanca.
La conectividad funcional, es decir, los patrones de coactivación entre las unidades neuronales distribuidas, se mide mediante técnicas invasivas como los electroencefalogramas intracraneales (iEEG), que registran la actividad eléctrica directamente de la corteza cerebral, y mediante técnicas no invasivas como las imágenes por resonancia magnética funcional (fMRI), la magnetoencefalografía (MEG) y la electroencefalografía (EEG). La fMRI sirve para identificar las regiones cerebrales que se activan mientras se ejecuta una tarea determinada, la MEG para registrar la actividad cerebral mediante la captación de campos magnéticos y la EEG para medir la actividad bioeléctrica cerebral en distintas condiciones basales (Sporns, 2010).
Recientemente, las investigaciones del proyecto conectoma se han extendido al campo de la psiquiatría, teniendo como objeto de estudio no sólo a cerebros “normales”, sino también “patológicos”. Al respecto, se han desarrollado algunas hipótesis que intentan explicar determinados trastornos neuropsiquiátricos, tales como la esquizofrenia, formulándolos en términos de problemas “económicos” de conectividad cerebral (Bulmmore y Sporns, 2012). A estas investigaciones subyacen dos supuestos: (i) el cerebro tiene costos metabólicos, ligados tanto al cableado de redes como a su funcionamiento, los cuales aumentan proporcionalmente a la distancia entre regiones conectadas; (ii) el cerebro realiza elecciones de “costo-beneficio”, dado que la organización de sus redes es el resultado de una “negociación económica” entre el costo físico de la red cerebral y el valor adaptativo de su topología: el cerebro está organizado para producir mayor valor por menor costo.
Al implicar costos metabólicos, el cerebro es altamente vulnerable a cualquier condición que afecte su suministro de energía. Si una red cerebral no puede afrontar los costos metabólicos de su actividad, los nodos centrales (“hubs”) resultarán especialmente susceptibles, y se producirá un problema funcional. Por ello, se predice que en los trastornos cerebrales asociados a alteraciones metabólicas se manifestarán anormalidades en sus componentes de alto costo (nodos centrales y conexiones de larga distancia), los cuales son centrales para la cognición y las conductas adaptativas.
Desde esta perspectiva, las causas funcionales en la esquizofrenia se entienden como un cambio anormal en las propiedades topológicas y los costos metabólicos del cerebro. De hecho, existe evidencia, generada a partir de MRI y fMRI, de un aumento anormal en la distancia de las conexiones neuronales, así como también un mayor número de conexiones de larga distancia (respecto a personas sanas; Bulmmore y Sporns, 2012). Si estas hipótesis resultasen adecuadas, podrían traducirse en nuevos modos de intervención basadas en los principios económicos del cerebro.
Trabajar a partir del concepto de red representa una ventaja respecto a los enfoques actuales de clasificación de trastornos (generalmente reduccionistas) que niegan la naturaleza interconectada de muchos de ellos. Esto tiene el potencial de replantear la forma en que se definen los trastornos, incorporando clasificaciones, definiciones de vulnerabilidad y predicciones e identificación de estrategias terapéuticas individualizadas. Asimismo, resultaría más coherente con los conocimientos actuales que poseemos respecto a los trastornos psiquiátricos, que indican que rara vez poseen una única causa, sino que más bien son producto de una multicausalidad compleja (Kendler, 2012).
Se espera que los estudios futuros sobre el conectoma humano amplíen de manera significativa nuestro conocimiento sobre el cerebro: sus redes funcionales y estructurales, su desarrollo, envejecimiento y sus alteraciones en diversas patologías, tales como la esquizofrenia, el autismo y el Alzheimer. Pero si bien el proyecto es prometedor, es preciso realizar algunas advertencias. Por un lado, existen al menos dos tipos de limitaciones: técnico-instrumentales, como la dificultad para obtener imágenes de alta resolución “in vivo”, y teóricas, dada la enorme complejidad del objeto de estudio y la perspectiva exclusivamente biologicista de este proyecto, la cual asume a priori que la raíz de los trastornos psiquiátricos se encuentra en el cerebro, desestimando aspectos importantes como el medio externo o el cuerpo. Por otro lado, hay que reconocer que la evidencia empírica obtenida hasta el momento, al menos para la esquizofrenia, no resulta concluyente. Por todas estas razones, es posible que transcurra aún un tiempo antes de que este proyecto aporte resultados con aplicaciones clínicas directas.
Referencias
Bullmore, E., y Sporns, O. (2012). The economy of brain network organization. Neuroscience, 13, 336-49.
Kendler, K. S. (2012). The dappled nature of causes of psychiatric illness: Replacing the organic–functional/hardware–software dichotomy with empirically based pluralism. Molecular Psychiatry, 17, 377–388.
Miller, J. A., Ding, S. L., y Sunkin, S. M. (2014) Transcriptional landscape of the prenatal human brain. Nature, 508(7495), 199-206.
Sporns, O. (2011). The human connectome: A complex network. Annals of the NY Academy of Sciences, 1224, 109-125.
Sporns, O. (2010). Networks of Brain. MIT Press.

22 Junio 2017

EL UNIVERSO Y EL CEREBRO

Archivado en: ANATOMIA, General — Enrique Rubio @ 17:23

EL UNIVERSO Y EL CEREBRO

La correspondencia entre las formas del universo, del macrocosmos y del microcosmos, nos hace pensar en una correspondencia de las funciones. Es decir, a diferentes escalas, tal vez a diferentes niíveles evolutivos, todas las cosas parecen operar bajos los mismos principios y manifestar una interconectividad que llena de asombro y refleja una enorme belleza en su arquitectura cósmica. Esto fue la inspiración, observar la naturaleza, que llevó a los primeros filósofos (y místicos) a formular teorías con respecto a la armonía universal, la semejanza de las formas y también sobre la divinidad (coherencia resonante en cada quantum del universo: el hombre como materialización simbólica de la conciencia cósmica, un ente cuyo cuerpo es información).
Entre los grandes filósofos de la naturaleza y de esta en particular que hoy en día la física agrupa bajo la teoría holográfica y fractal, se cuenta, en primer lugar, el mítico semidiós Hermes, a quien las tradiciones místicas le adjudican la fundación de todas las ciencias (incluyendo la escritura) y quien sintetizara toda la ciencia esotérica en su Tabla Esmeralda: “como arriba, es abajo”; Pitágoras, quien construyera una teoría de armonía universal entre las matemáticas, la música y los astros, cada uno una expresión (a diferente nivel) de un mismo código universal: el mundo, según este filósofo griego, es una sinfonía entre el Gran Hombre (el universo) y el Pequeño Hombre (el ser humano); Platón, quien viera en el mundo material la expresión o reflejo de un mundo espiritual (ideas o símbolos materializados).
Actualmente existen una serie de científicos que se han acercado desde la física a ese “arte” de la correspondencia entre las formas para descifrar el sistema operativo del universo (entre los cuales destaca David Bohm). Encontramos una versión interesante que expande estas teorías del autor Jay Alfred, cuyo postulado nos acerca a la posibilidad de que el universo entero sea una especie de inmenso cerebro (o Internet) que transmite información entre cada una de sus partes y el cerebro humano un reflejo de este cerebro cósmico al cual se conecta en perpetua retroalimentación.
«Las galaxias visibles en el universo no están aisladas ni desconectadas, sino están entretejidas por una estructura o red de filamentos que es la materia oscura que sirve como andamiaje del universo. Esta estructura en forma de red es una carcterística tanto de la materia oscura como del plasma magnético. La apariencia de esta red tiene un asombroso parecido con una disección del cerebro (ver imagen al principio de la entrada y hacer zoom).
»Pero no sólo es la morfología (aspectos estructurales) de la estructura del universo a grandes escalas la que es similar al cerebro humano, sino también la fisiología (las funciones). Estos filamentos transportan corrientes de partículas cargadas (iones) a lo largo de grandes distancias que generan campos magnéticos, al igual que una fibra nerviosa. Y forman circuitos, al igual que los circuitos neuronales en el cerebro.
»El alto grado de conectividad es lo que distingue al cerebro de una computadora ordinaria. La conectividad también es notable en la red cósmica. Las galaxias se forman cuando estos filamentos se cruzan entre sí. Un cúmulo (nexus) de filamentos provee la conectividad para transferir no sólo energía sino información de un núcleo galáctico a otro».
El autor también explica, aplicando la teoría de la memoria holográfica de Karl Pribram a toda la materia, cómo es posible que el universo sea también un organismo que graba todo lo que sucede en su “mansión de muchas habitaciones” (no existe el olvido, decía Borges). Algo que podría explicar por qué ciertos lugares parecen proyectar fantasmas o por qué la memoria está ligada al espacio donde un hecho ocurrió. Sugiere también la posibilidad de un intercambio de información entre los diversos tejidos cerebrales del universo, en sus diferentes escalas: galaxia, planeta, hombre, célula, electrón, etcétera:
«La Tierra parece tener un cerebro, ¿pero cómo recibe estímulos sensoriales? Una posibilidad es generando formas de vida. La miríada de formas de vida (incluyendo a los seres humanos) en el planeta son en realidad los muchos ojos y oídos de la Tierra. Las redes de corrientes en el cerebro de las formas de vida son parte integral de la red de corrientes en el cerebro de la Tierra. Es parte del interés del universo generar formas de vida para que pueda ver, oír, tocar, oler , probar y tomar conciencia de sí mismo de formas diversas.
»Si en realidad estamos conectados al cerebro de la Tierra, que está conectado al cerebro del universo, esto significa que compartimos un cerebro universal que puede tener contacto con el cerebro de otros planetas (o sistemas estelares) que generan sus propias memorias. Las formas de vida inteligente pueden mandar información (con o sin intención) vía el cerebro universal directamente a nuestro cerebro».
Tal vez el secreto de la semejanza entre las cosas, de las metáforas y los fractales, sea la obviedad. Que se parecen porque en el fondo son lo mismo. ¿Es posible que por alguna razón o divinidad en el insondable diseño del universo, las estrellas sean ojos y los cerebros galaxias?Es posible y quizás ese sea también el secreto del misterio de la existencia individual: averiguar por sí mismo y fundirse con el tejido neuronírico que llamamos universo, aquello a lo que tanto nos parecemos.
«El mayor hechicero (escribe memorablemente Novalis) sería el que hechizara hasta el punto de tomar sus propias fantasmagorías por apariciones autónomas. ¿No sería ese nuestro caso? Yo conjeturo que así es. Nosotros (la indivisa divinidad que opera en nosotros) hemos soñado el mundo. Lo hemos soñado resistente, misterioso, visible, ubicuo en el espacio y firme en el tiempo; pero hemos consentido en su arquitectura tenues y eternos intersticios de sinrazón para saber que es falso.» Jorge Luis Borges, “Avatares de la tortuga” (Discusión).
Harmonices mundi ( La armonía de los mundos , 1619 ) es un libro escrito por Johannes Kepler en la ciudad de Linz . El libro contiene la primera formulación de la tercera ley del movimiento planetario .
A Harmonices mundi Kepler intenta explicar los movimientos planetarios con base en un modelo geométrico de proporciones entre diferentes poliedros relacionando estos con escalas musicales. En esta obra muestra sus intentos de fijar las órbitas de los planetas en el interior de poliedros perfectos, o sólidos platónicos , tal como había hecho en una obra anterior, misterium Cosmographicum . Para gran decepción suya la teoría nunca funcionó y después de haber expuesto en largas páginas en esta obra la abandona finalmente mostrando que es incompatible con las observaciones y las leyes del movimiento planetario deducidas en Astronomía Nueva . Kepler intentó describir estos movimientos postulando una fuerza similar al magnetismo que él pensaba emanaba del Sol .
Kepler expuso en esta obra su teoría de que cada planeta produce un tono musical durante su movimiento de revolución alrededor del Sol y que la frecuencia del tono varía con la velocidad angular de los planetas. Algunos planetas producen notas musicales constantes: por ejemplo la Tierra sólo varía un semitono con una proporción de 16:15 (o equivalentemente la diferencia entre una nota mi y uno hace entre su afelio y su perihelio ) y Venus varía en un intervalo más reducido de 25:24. Kepler explica su razonamiento para deducir el reducido espacio de tonos propio de cada planeta en términos esotéricos.
« La Tierra canta Mi, Fa, Mi: se puede deducir de estas sílabas que en nuestro hogar podemos esperar mí seria y hace m. »
En momentos muy poco frecuentes todos los planetas podrían tocar juntos en perfecta concordancia. Kepler propuso que esto podría haber pasado una única vez en la historia, quizás en el momento de la creación.
En un libro anterior Astronomía nueva , Kepler había escrito las dos primeras leyes del movimiento planetario . La tercera ley, que indica que el cubo de la distancia media del planeta al Sol es proporcional al cuadrado de su período orbital, aparecía por primera vez en el capítulo 5 de este libro después de una larga discusión en astrología .

MEMORIA Y OLVIDO

Archivado en: Memoria — Enrique Rubio @ 17:02

MEMORIA Y OLVIDO

La memoria es una función del cerebro que permite al organismo codificar, almacenar y recuperar la información del pasado y del presente.
Su principal característica es que da a nuestras vidas sentido de continuidad. Y sirve también para olvidar, para aprender hay que olvidar.
Pero no somos partes de un mecano sino que formamos parte de un sistema que funciona en relación con otros sistemas, no distintos de lo que ocurre en el Universo.
El cerebro órgano gestor del hombre es una máquina predictiva encaminada a reducir la incertidumbre del entorno.
En el momento que empezamos a clasificar, la confusión es la norma. El lenguaje no es suficientemente eficaz para explicar la espiritualidad.
Dice el investigador José María Rodríguez Delgado Los científicos se preocupan por la materia pero no por el espíritu y este, “el espíritu es el primum movens del hombre”, y no solo por la religiosidad que ello entraña, sino porque busca el sentido de las cosas.
De forma que para entendernos groseramente tendremos que utilizar algunos conceptos, eso si los menos posibles y definirlos con cuidado y sin fuertes ataduras semánticas. Tener en cuenta como punto de partida, Que lo que legitima nuestro yo es el conjunto, y no el individuo. Somos un todo y muchas partes unidas, pero cada una no es suficiente y si lo es el todo:
La memoria en el cerebro, esta en parte localizada como todas las funciones, pero es la red neurofibrilar la que condiciona su fuerza. En el cerebro, todo está relacionado con todo. Las localizaciones son partes de un todo.
El cerebro es una máquina predictiva encaminada a reducir la incertidumbre del entorno
No somos partes de un mecano sino que formamos parte de un sistema que funciona en relación con otros sistemas, no distintos de lo que ocurre en el Universo

EL ALMA: Es la parte inmaterial del ser humano que es capaz de sentir y pensar y que con el cuerpo o parte material, constituye la esencia humana. Según algunas religiones también es inmortal. Las clásicas potencias del alma son MEMORIA, ENTENDIMIENTO Y VOLUNTAD
El cerebro es un órgano predictivo encaminado a disminuir la incertidumbre que nos rodea
La MENTE, es el nombre más común del fenómeno psíquico del cerebro que es: La mente integra diversas facultades del cerebro que permite reunir información, razonar y extraer conclusiones y es responsable del entendimiento, la capacidad de crear pensamientos, la creatividad, el aprendizaje, el raciocinio, la percepción, la emoción, la memoria, la imaginación y la voluntad.
Quizas la función de la memoria sea la mas importante de nuestra biología o por lo menos primordial.
Hagamos una sutil clasificación de la memoria para entendernos:
CUANTOS TIPOS DE MEMORIA TENEMOS
Básicamente, tres tipos.
Memoria implícita, que es la que tenemos para hacer las cosas habituales (andar, hablar, comer..), o sea cualquier tipo de actividad motora de la que solemos hacer. Los hábitos son memoria almacenada que cuesta mucho que se forme pero que posteriormente es muy rígida y no se pierde por mucho tiempo que pase.
Memoria explícita, aquella que podemos declarar por escrito o verbalmente. Es la que almacena nuestro conocimiento del mundo. Esta memoria puede ser Semántica (no relacionada con experiencias concretas, sino con conceptos, significados…) o Episódica, que es la que versa sobre las cosas que nos han pasado a lo largo de nuestra vida.
A diferencia de la implícita, la explícita es una memoria consciente y no automática.
Memoria de trabajo, de breve duración. Es la que usamos para razonar, decidir, resolver… En este caso, el recuerdo es uno de los métodos que tenemos para ejercitar esta memoria muy ligada a la inteligencia general. De hecho, se ha comprobado que quienes tienen más memoria de trabajo suelen ser más inteligentes, y viceversa.
La memoria no es patrimonio del hombre, Todos los seres vivientes tienen memoria.
El caso concreto de los linfocitos, células pequeñísimas y de un misión consagrada a mantener la homeostasis, no solo reconocen las partículas nocivas y la destruyen, sino que tienen memoria y en posteriores ataques van a seguir reconociendo los atacantes y destruyéndolos.
En 1888, el investigador Santiago Ramón y Cajal publicaba una obra fundamental para la neurociencia, titulada “Estructura de los centros nerviosos de las aves”. En aquel libro, el científico aragonés demostraba por primera vez que las neuronas eran unidades independientes y autónomas.
Don Santiago por primera vez, localiza unas estructuras que pueden se depósitos de conocimientos. Aquella publicación de 1888 serviría para mostrar por primera vez la existencia de las espinas dendríticas, una parte esencial de nuestras neuronas.
Tienen cada tipo de memoria un alojamiento especifico.
Las implícitas suelen estar en los ganglios basales, estructuras profundas y de gran volumen del cerebro que se sitúan bajo la corteza.
Las explícitas suelen estar inicialmente registradas en el hipocampo, una estructura del lóbulo temporal. Pero estas, una vez almacenadas y con el paso del tiempo, pueden transferirse a diversas partes de la corteza.
Por último la memoria de trabajo suele estar en la corteza prefrontal, que es la parte más evolucionada del cerebro humano. Un daño en alguna de esas áreas puede afectar a cada una de las memorias que aloja.
El hipocampo de los mamiferos contiene las celulas de lugar donde existe una representacion del espacio que nos desenvolvemos. Mediante estas celulas el hipocampo funciona como un GPS que nos dice donde estan las cosas y cual es el camino para llegar a ellas. Antes de tomar una decisión estas neuronas se activan en diferentes secuencias y nos señalan el camino.
Pero la memoria es tan extensa en su utilidad, que sirve para recordar patógenos por los linfocitos o para recordar el suave placer de una caricia.
La vida psíquica es el esfuerzo permanente entre dos cerebros.
Un cerebro emocional inconsciente, preocupado sobre todo por sobrevivir y ante todo conectado al cuerpo.
Un cerebro cognitivo, consciente, racional y volcado en el mundo externo
Estos dos cerebros son independientes entre si, cada uno de ellos contribuye de manera muy distinta a nuestra experiencia de vida y a nuestro comportamiento
Jose Maria Delgado Garcia, Neurofisiologo y poeta, encuentra que: La estimulación de células del HIPOCAMPO en ratones transgénicos les impidió aprender.
El cerebro es una máquina que cambia de estado cuando piensa algo complejo”, comenta Delgado acerca de la importancia de los estudios in vivo. Para él esta es la clave, y pone un ejemplo: “El cerebro de Einstein, cuando no estaba pensando, sería como es de cualquier persona; la gran diferencia estaría cuando pensaba algo complejo. En ese momento es cuando hay que mirar en el cerebro para ver lo que cambia y cómo cambia
Tampoco hay que correr mucho, esto cansa. El aprendizaje debe ser suave y virtuosos.
La sobrecarga en el aprendizaje es nociva, Así lo manifiesta en un reciente trabajo de la Universidad de Lund: En experimentos con animales, se demostró que un estimulo asociado a otros dos provoca confusión, cosa que no ocurre cuando los estímulos son únicos. Los autores creen que es un intento de ahorrar energía por el cerebro. Cuando a un cerebro se le somete a la asociación de estímulos, se activa el freno del aprendizaje para ahorrar energía.
Las alteraciones de la memoria, si que nos enseñan en ocaciones que determinadas localización de la lesión pueden explicar defectos graves de la memorización y almacenamiento de la memoria como ocurre en las lesiones del Uncus del Hipocampo. Sin embargo el síndrome del Savant sabio, se debe o bien a lesiones terribles y difusas o a veces a un estado de normalidad que impide la explicación de esta capacidad de retención e imaginacion
Henry Gustav Molaison, fue un paciente norteamericano con un trastorno de memoria ampliamente estudiado desde finales de 1957 hasta su muerte. Durante mucho tiempo, fue conocido por sus iniciales, H. M., para proteger su privacidad, su leion se loalizaba en el lóbulo temporal,
El Paciente de Scoville, operado de una epilepsia temporal bilateral, extirpándole ambos uncus del hipocampo. El paciente olvidaba lo aprendido en el mismo tiempo que ocurría.
Podía leer cada día o cada hora el mismo periódico creyendolo diferente y asi vivo 30 años con un aceptable estado general.
Padgett, Fue golpeado en el suelo repetidas veces en la cabeza. El diagnóstico fue contusión, pero a los dos días, un hombre que se dice era incapaz de dibujar comenzó a crear intrincados diagramas para los que no tenía ninguna explicación. En sus palabras, está obsesionado con los números y específicamente con la geometría, es una habilidad que no se apaga ni siquiera cuando duerme y tiene sueños al respecto. Las figuras que dibuja Padgett se conocen como Fractales que, le permiten hacer una representación gráfica del numero irracional pi. El scanner mostró el daño que forzó su cerebro a compensar utilizando otras áreas del mismo que la mayoría de nosotros no utiliza.
Orlando Serrell , recibió un duro pelotazo en la cabeza a la edad de 10 años. El niño no contó nada a sus padres y por lo tanto no recibió atención médica adecuada. Durante más de un año sufrió intensos dolores de cabeza. Ahora a sus 44 años de edad, Orlando ha descubierto que tiene “memoria calendárica”, recuerda todo lo que pasó tal o cual día de la semana, y sabe perfectamente en que día caerá tal o cual fecha, o en que día cayó. Por ejemplo, puede decir cuantas veces el 12 de marzo ha caído en jueves. “Era viernes. Estaba lloviendo y pedí una pizza con salchicha y Pepperoni de Domino’s”, recordó Orlando sobre el 11 de febrero de 1983.
Quizas una serie de parámetros se nos escapan a la hora de explicar los desórdenes de la memoria y son los estímulos subliminales, que actúan por debajo del umbral absoluto, su efecto es corto y los percibimos con el inconsciente y son muy utilizados de forma no muy honrada en publicidad .
Pero olvidar es tan necesario como aprender, posible y fundamentalmente por conflicto de espacio.
Mario Benedetti dice:
Ese gran simulacro, “El olvido está tan lleno de memoria
que a veces no caben las remembranzas y hay que tirar rencores por la borda.
Recordar es fácil para quien tiene memoria, olvidar es difícil para quien tienen corazon
Olvidar .Es una acción involuntaria A menudo el olvido se produce por el “aprendizaje interferente”, Es el aprendizaje que sustituye a un recuerdo no consolidado en la memoria, y lo “desaparece” de la conciencia. Uno recuerda que ha olvidado algo, es decir, tener conciencia de haber tenido eso. Así, los recuerdos olvidados no desaparecen, sino que son sepultados en el inconsciente.
Terminar con un poema de mi amigo Angel Garcia Lopez, cuando a la muerte de Emi, dice:
Y es justo ahora la cabeza cana. Cansado y viejo enfermo de desgana. Cuando a golpes se el mundo que habité. Cuando sin fuerzas de vivir la vida . Al borde de entregarla concluida. Nada importa lo mucho que ahora sé

MEMORIA Y OLVIDO

La memoria es una función del cerebro que permite al organismo codificar, almacenar y recuperar la información del pasado y del presente.
Su principal característica es que da a nuestras vidas sentido de continuidad. Y sirve también para olvidar, para aprender hay que olvidar.
Pero no somos partes de un mecano sino que formamos parte de un sistema que funciona en relación con otros sistemas, no distintos de lo que ocurre en el Universo.
El cerebro órgano gestor del hombre es una máquina predictiva encaminada a reducir la incertidumbre del entorno.
En el momento que empezamos a clasificar, la confusión es la norma. El lenguaje no es suficientemente eficaz para explicar la espiritualidad.
Dice el investigador José María Rodríguez Delgado Los científicos se preocupan por la materia pero no por el espíritu y este, “el espíritu es el primum movens del hombre”, y no solo por la religiosidad que ello entraña, sino porque busca el sentido de las cosas.
De forma que para entendernos groseramente tendremos que utilizar algunos conceptos, eso si los menos posibles y definirlos con cuidado y sin fuertes ataduras semánticas. Tener en cuenta como punto de partida, Que lo que legitima nuestro yo es el conjunto, y no el individuo. Somos un todo y muchas partes unidas, pero cada una no es suficiente y si lo es el todo:
La memoria en el cerebro, esta en parte localizada como todas las funciones, pero es la red neurofibrilar la que condiciona su fuerza. En el cerebro, todo está relacionado con todo. Las localizaciones son partes de un todo.
El cerebro es una máquina predictiva encaminada a reducir la incertidumbre del entorno
No somos partes de un mecano sino que formamos parte de un sistema que funciona en relación con otros sistemas, no distintos de lo que ocurre en el Universo

EL ALMA: Es la parte inmaterial del ser humano que es capaz de sentir y pensar y que con el cuerpo o parte material, constituye la esencia humana. Según algunas religiones también es inmortal. Las clásicas potencias del alma son MEMORIA, ENTENDIMIENTO Y VOLUNTAD
El cerebro es un órgano predictivo encaminado a disminuir la incertidumbre que nos rodea
La MENTE, es el nombre más común del fenómeno psíquico del cerebro que es: La mente integra diversas facultades del cerebro que permite reunir información, razonar y extraer conclusiones y es responsable del entendimiento, la capacidad de crear pensamientos, la creatividad, el aprendizaje, el raciocinio, la percepción, la emoción, la memoria, la imaginación y la voluntad.
Quizas la función de la memoria sea la mas importante de nuestra biología o por lo menos primordial.
Hagamos una sutil clasificación de la memoria para entendernos:
CUANTOS TIPOS DE MEMORIA TENEMOS
Básicamente, tres tipos.
Memoria implícita, que es la que tenemos para hacer las cosas habituales (andar, hablar, comer..), o sea cualquier tipo de actividad motora de la que solemos hacer. Los hábitos son memoria almacenada que cuesta mucho que se forme pero que posteriormente es muy rígida y no se pierde por mucho tiempo que pase.
Memoria explícita, aquella que podemos declarar por escrito o verbalmente. Es la que almacena nuestro conocimiento del mundo. Esta memoria puede ser Semántica (no relacionada con experiencias concretas, sino con conceptos, significados…) o Episódica, que es la que versa sobre las cosas que nos han pasado a lo largo de nuestra vida.
A diferencia de la implícita, la explícita es una memoria consciente y no automática.
Memoria de trabajo, de breve duración. Es la que usamos para razonar, decidir, resolver… En este caso, el recuerdo es uno de los métodos que tenemos para ejercitar esta memoria muy ligada a la inteligencia general. De hecho, se ha comprobado que quienes tienen más memoria de trabajo suelen ser más inteligentes, y viceversa.
La memoria no es patrimonio del hombre, Todos los seres vivientes tienen memoria.
El caso concreto de los linfocitos, células pequeñísimas y de un misión consagrada a mantener la homeostasis, no solo reconocen las partículas nocivas y la destruyen, sino que tienen memoria y en posteriores ataques van a seguir reconociendo los atacantes y destruyéndolos.
En 1888, el investigador Santiago Ramón y Cajal publicaba una obra fundamental para la neurociencia, titulada “Estructura de los centros nerviosos de las aves”. En aquel libro, el científico aragonés demostraba por primera vez que las neuronas eran unidades independientes y autónomas.
Don Santiago por primera vez, localiza unas estructuras que pueden se depósitos de conocimientos. Aquella publicación de 1888 serviría para mostrar por primera vez la existencia de las espinas dendríticas, una parte esencial de nuestras neuronas.
Tienen cada tipo de memoria un alojamiento especifico.
Las implícitas suelen estar en los ganglios basales, estructuras profundas y de gran volumen del cerebro que se sitúan bajo la corteza.
Las explícitas suelen estar inicialmente registradas en el hipocampo, una estructura del lóbulo temporal. Pero estas, una vez almacenadas y con el paso del tiempo, pueden transferirse a diversas partes de la corteza.
Por último la memoria de trabajo suele estar en la corteza prefrontal, que es la parte más evolucionada del cerebro humano. Un daño en alguna de esas áreas puede afectar a cada una de las memorias que aloja.
El hipocampo de los mamiferos contiene las celulas de lugar donde existe una representacion del espacio que nos desenvolvemos. Mediante estas celulas el hipocampo funciona como un GPS que nos dice donde estan las cosas y cual es el camino para llegar a ellas. Antes de tomar una decisión estas neuronas se activan en diferentes secuencias y nos señalan el camino.
Pero la memoria es tan extensa en su utilidad, que sirve para recordar patógenos por los linfocitos o para recordar el suave placer de una caricia.
La vida psíquica es el esfuerzo permanente entre dos cerebros.
Un cerebro emocional inconsciente, preocupado sobre todo por sobrevivir y ante todo conectado al cuerpo.
Un cerebro cognitivo, consciente, racional y volcado en el mundo externo
Estos dos cerebros son independientes entre si, cada uno de ellos contribuye de manera muy distinta a nuestra experiencia de vida y a nuestro comportamiento
Jose Maria Delgado Garcia, Neurofisiologo y poeta, encuentra que: La estimulación de células del HIPOCAMPO en ratones transgénicos les impidió aprender.
El cerebro es una máquina que cambia de estado cuando piensa algo complejo”, comenta Delgado acerca de la importancia de los estudios in vivo. Para él esta es la clave, y pone un ejemplo: “El cerebro de Einstein, cuando no estaba pensando, sería como es de cualquier persona; la gran diferencia estaría cuando pensaba algo complejo. En ese momento es cuando hay que mirar en el cerebro para ver lo que cambia y cómo cambia
Tampoco hay que correr mucho, esto cansa. El aprendizaje debe ser suave y virtuosos.
La sobrecarga en el aprendizaje es nociva, Así lo manifiesta en un reciente trabajo de la Universidad de Lund: En experimentos con animales, se demostró que un estimulo asociado a otros dos provoca confusión, cosa que no ocurre cuando los estímulos son únicos. Los autores creen que es un intento de ahorrar energía por el cerebro. Cuando a un cerebro se le somete a la asociación de estímulos, se activa el freno del aprendizaje para ahorrar energía.
Las alteraciones de la memoria, si que nos enseñan en ocaciones que determinadas localización de la lesión pueden explicar defectos graves de la memorización y almacenamiento de la memoria como ocurre en las lesiones del Uncus del Hipocampo. Sin embargo el síndrome del Savant sabio, se debe o bien a lesiones terribles y difusas o a veces a un estado de normalidad que impide la explicación de esta capacidad de retención e imaginacion
Henry Gustav Molaison, fue un paciente norteamericano con un trastorno de memoria ampliamente estudiado desde finales de 1957 hasta su muerte. Durante mucho tiempo, fue conocido por sus iniciales, H. M., para proteger su privacidad, su leion se loalizaba en el lóbulo temporal,
El Paciente de Scoville, operado de una epilepsia temporal bilateral, extirpándole ambos uncus del hipocampo. El paciente olvidaba lo aprendido en el mismo tiempo que ocurría.
Podía leer cada día o cada hora el mismo periódico creyendolo diferente y asi vivo 30 años con un aceptable estado general.
Padgett, Fue golpeado en el suelo repetidas veces en la cabeza. El diagnóstico fue contusión, pero a los dos días, un hombre que se dice era incapaz de dibujar comenzó a crear intrincados diagramas para los que no tenía ninguna explicación. En sus palabras, está obsesionado con los números y específicamente con la geometría, es una habilidad que no se apaga ni siquiera cuando duerme y tiene sueños al respecto. Las figuras que dibuja Padgett se conocen como Fractales que, le permiten hacer una representación gráfica del numero irracional pi. El scanner mostró el daño que forzó su cerebro a compensar utilizando otras áreas del mismo que la mayoría de nosotros no utiliza.
Orlando Serrell , recibió un duro pelotazo en la cabeza a la edad de 10 años. El niño no contó nada a sus padres y por lo tanto no recibió atención médica adecuada. Durante más de un año sufrió intensos dolores de cabeza. Ahora a sus 44 años de edad, Orlando ha descubierto que tiene “memoria calendárica”, recuerda todo lo que pasó tal o cual día de la semana, y sabe perfectamente en que día caerá tal o cual fecha, o en que día cayó. Por ejemplo, puede decir cuantas veces el 12 de marzo ha caído en jueves. “Era viernes. Estaba lloviendo y pedí una pizza con salchicha y Pepperoni de Domino’s”, recordó Orlando sobre el 11 de febrero de 1983.
Quizas una serie de parámetros se nos escapan a la hora de explicar los desórdenes de la memoria y son los estímulos subliminales, que actúan por debajo del umbral absoluto, su efecto es corto y los percibimos con el inconsciente y son muy utilizados de forma no muy honrada en publicidad .
Pero olvidar es tan necesario como aprender, posible y fundamentalmente por conflicto de espacio.
Mario Benedetti dice:
Ese gran simulacro, “El olvido está tan lleno de memoria
que a veces no caben las remembranzas y hay que tirar rencores por la borda.
Recordar es fácil para quien tiene memoria, olvidar es difícil para quien tienen corazon
Olvidar .Es una acción involuntaria A menudo el olvido se produce por el “aprendizaje interferente”, Es el aprendizaje que sustituye a un recuerdo no consolidado en la memoria, y lo “desaparece” de la conciencia. Uno recuerda que ha olvidado algo, es decir, tener conciencia de haber tenido eso. Así, los recuerdos olvidados no desaparecen, sino que son sepultados en el inconsciente.
Terminar con un poema de mi amigo Angel Garcia Lopez, cuando a la muerte de Emi, dice:
Y es justo ahora la cabeza cana. Cansado y viejo enfermo de desgana. Cuando a golpes se el mundo que habité. Cuando sin fuerzas de vivir la vida . Al borde de entregarla concluida. Nada importa lo mucho que ahora sé

MEMORIA Y OLVIDO

La memoria es una función del cerebro que permite al organismo codificar, almacenar y recuperar la información del pasado y del presente.
Su principal característica es que da a nuestras vidas sentido de continuidad. Y sirve también para olvidar, para aprender hay que olvidar.
Pero no somos partes de un mecano sino que formamos parte de un sistema que funciona en relación con otros sistemas, no distintos de lo que ocurre en el Universo.
El cerebro órgano gestor del hombre es una máquina predictiva encaminada a reducir la incertidumbre del entorno.
En el momento que empezamos a clasificar, la confusión es la norma. El lenguaje no es suficientemente eficaz para explicar la espiritualidad.
Dice el investigador José María Rodríguez Delgado Los científicos se preocupan por la materia pero no por el espíritu y este, “el espíritu es el primum movens del hombre”, y no solo por la religiosidad que ello entraña, sino porque busca el sentido de las cosas.
De forma que para entendernos groseramente tendremos que utilizar algunos conceptos, eso si los menos posibles y definirlos con cuidado y sin fuertes ataduras semánticas. Tener en cuenta como punto de partida, Que lo que legitima nuestro yo es el conjunto, y no el individuo. Somos un todo y muchas partes unidas, pero cada una no es suficiente y si lo es el todo:
La memoria en el cerebro, esta en parte localizada como todas las funciones, pero es la red neurofibrilar la que condiciona su fuerza. En el cerebro, todo está relacionado con todo. Las localizaciones son partes de un todo.
El cerebro es una máquina predictiva encaminada a reducir la incertidumbre del entorno
No somos partes de un mecano sino que formamos parte de un sistema que funciona en relación con otros sistemas, no distintos de lo que ocurre en el Universo

EL ALMA: Es la parte inmaterial del ser humano que es capaz de sentir y pensar y que con el cuerpo o parte material, constituye la esencia humana. Según algunas religiones también es inmortal. Las clásicas potencias del alma son MEMORIA, ENTENDIMIENTO Y VOLUNTAD
El cerebro es un órgano predictivo encaminado a disminuir la incertidumbre que nos rodea
La MENTE, es el nombre más común del fenómeno psíquico del cerebro que es: La mente integra diversas facultades del cerebro que permite reunir información, razonar y extraer conclusiones y es responsable del entendimiento, la capacidad de crear pensamientos, la creatividad, el aprendizaje, el raciocinio, la percepción, la emoción, la memoria, la imaginación y la voluntad.
Quizas la función de la memoria sea la mas importante de nuestra biología o por lo menos primordial.
Hagamos una sutil clasificación de la memoria para entendernos:
CUANTOS TIPOS DE MEMORIA TENEMOS
Básicamente, tres tipos.
Memoria implícita, que es la que tenemos para hacer las cosas habituales (andar, hablar, comer..), o sea cualquier tipo de actividad motora de la que solemos hacer. Los hábitos son memoria almacenada que cuesta mucho que se forme pero que posteriormente es muy rígida y no se pierde por mucho tiempo que pase.
Memoria explícita, aquella que podemos declarar por escrito o verbalmente. Es la que almacena nuestro conocimiento del mundo. Esta memoria puede ser Semántica (no relacionada con experiencias concretas, sino con conceptos, significados…) o Episódica, que es la que versa sobre las cosas que nos han pasado a lo largo de nuestra vida.
A diferencia de la implícita, la explícita es una memoria consciente y no automática.
Memoria de trabajo, de breve duración. Es la que usamos para razonar, decidir, resolver… En este caso, el recuerdo es uno de los métodos que tenemos para ejercitar esta memoria muy ligada a la inteligencia general. De hecho, se ha comprobado que quienes tienen más memoria de trabajo suelen ser más inteligentes, y viceversa.
La memoria no es patrimonio del hombre, Todos los seres vivientes tienen memoria.
El caso concreto de los linfocitos, células pequeñísimas y de un misión consagrada a mantener la homeostasis, no solo reconocen las partículas nocivas y la destruyen, sino que tienen memoria y en posteriores ataques van a seguir reconociendo los atacantes y destruyéndolos.
En 1888, el investigador Santiago Ramón y Cajal publicaba una obra fundamental para la neurociencia, titulada “Estructura de los centros nerviosos de las aves”. En aquel libro, el científico aragonés demostraba por primera vez que las neuronas eran unidades independientes y autónomas.
Don Santiago por primera vez, localiza unas estructuras que pueden se depósitos de conocimientos. Aquella publicación de 1888 serviría para mostrar por primera vez la existencia de las espinas dendríticas, una parte esencial de nuestras neuronas.
Tienen cada tipo de memoria un alojamiento especifico.
Las implícitas suelen estar en los ganglios basales, estructuras profundas y de gran volumen del cerebro que se sitúan bajo la corteza.
Las explícitas suelen estar inicialmente registradas en el hipocampo, una estructura del lóbulo temporal. Pero estas, una vez almacenadas y con el paso del tiempo, pueden transferirse a diversas partes de la corteza.
Por último la memoria de trabajo suele estar en la corteza prefrontal, que es la parte más evolucionada del cerebro humano. Un daño en alguna de esas áreas puede afectar a cada una de las memorias que aloja.
El hipocampo de los mamiferos contiene las celulas de lugar donde existe una representacion del espacio que nos desenvolvemos. Mediante estas celulas el hipocampo funciona como un GPS que nos dice donde estan las cosas y cual es el camino para llegar a ellas. Antes de tomar una decisión estas neuronas se activan en diferentes secuencias y nos señalan el camino.
Pero la memoria es tan extensa en su utilidad, que sirve para recordar patógenos por los linfocitos o para recordar el suave placer de una caricia.
La vida psíquica es el esfuerzo permanente entre dos cerebros.
Un cerebro emocional inconsciente, preocupado sobre todo por sobrevivir y ante todo conectado al cuerpo.
Un cerebro cognitivo, consciente, racional y volcado en el mundo externo
Estos dos cerebros son independientes entre si, cada uno de ellos contribuye de manera muy distinta a nuestra experiencia de vida y a nuestro comportamiento
Jose Maria Delgado Garcia, Neurofisiologo y poeta, encuentra que: La estimulación de células del HIPOCAMPO en ratones transgénicos les impidió aprender.
El cerebro es una máquina que cambia de estado cuando piensa algo complejo”, comenta Delgado acerca de la importancia de los estudios in vivo. Para él esta es la clave, y pone un ejemplo: “El cerebro de Einstein, cuando no estaba pensando, sería como es de cualquier persona; la gran diferencia estaría cuando pensaba algo complejo. En ese momento es cuando hay que mirar en el cerebro para ver lo que cambia y cómo cambia
Tampoco hay que correr mucho, esto cansa. El aprendizaje debe ser suave y virtuosos.
La sobrecarga en el aprendizaje es nociva, Así lo manifiesta en un reciente trabajo de la Universidad de Lund: En experimentos con animales, se demostró que un estimulo asociado a otros dos provoca confusión, cosa que no ocurre cuando los estímulos son únicos. Los autores creen que es un intento de ahorrar energía por el cerebro. Cuando a un cerebro se le somete a la asociación de estímulos, se activa el freno del aprendizaje para ahorrar energía.
Las alteraciones de la memoria, si que nos enseñan en ocaciones que determinadas localización de la lesión pueden explicar defectos graves de la memorización y almacenamiento de la memoria como ocurre en las lesiones del Uncus del Hipocampo. Sin embargo el síndrome del Savant sabio, se debe o bien a lesiones terribles y difusas o a veces a un estado de normalidad que impide la explicación de esta capacidad de retención e imaginacion
Henry Gustav Molaison, fue un paciente norteamericano con un trastorno de memoria ampliamente estudiado desde finales de 1957 hasta su muerte. Durante mucho tiempo, fue conocido por sus iniciales, H. M., para proteger su privacidad, su leion se loalizaba en el lóbulo temporal,
El Paciente de Scoville, operado de una epilepsia temporal bilateral, extirpándole ambos uncus del hipocampo. El paciente olvidaba lo aprendido en el mismo tiempo que ocurría.
Podía leer cada día o cada hora el mismo periódico creyendolo diferente y asi vivo 30 años con un aceptable estado general.
Padgett, Fue golpeado en el suelo repetidas veces en la cabeza. El diagnóstico fue contusión, pero a los dos días, un hombre que se dice era incapaz de dibujar comenzó a crear intrincados diagramas para los que no tenía ninguna explicación. En sus palabras, está obsesionado con los números y específicamente con la geometría, es una habilidad que no se apaga ni siquiera cuando duerme y tiene sueños al respecto. Las figuras que dibuja Padgett se conocen como Fractales que, le permiten hacer una representación gráfica del numero irracional pi. El scanner mostró el daño que forzó su cerebro a compensar utilizando otras áreas del mismo que la mayoría de nosotros no utiliza.
Orlando Serrell , recibió un duro pelotazo en la cabeza a la edad de 10 años. El niño no contó nada a sus padres y por lo tanto no recibió atención médica adecuada. Durante más de un año sufrió intensos dolores de cabeza. Ahora a sus 44 años de edad, Orlando ha descubierto que tiene “memoria calendárica”, recuerda todo lo que pasó tal o cual día de la semana, y sabe perfectamente en que día caerá tal o cual fecha, o en que día cayó. Por ejemplo, puede decir cuantas veces el 12 de marzo ha caído en jueves. “Era viernes. Estaba lloviendo y pedí una pizza con salchicha y Pepperoni de Domino’s”, recordó Orlando sobre el 11 de febrero de 1983.
Quizas una serie de parámetros se nos escapan a la hora de explicar los desórdenes de la memoria y son los estímulos subliminales, que actúan por debajo del umbral absoluto, su efecto es corto y los percibimos con el inconsciente y son muy utilizados de forma no muy honrada en publicidad .
Pero olvidar es tan necesario como aprender, posible y fundamentalmente por conflicto de espacio.
Mario Benedetti dice:
Ese gran simulacro, “El olvido está tan lleno de memoria
que a veces no caben las remembranzas y hay que tirar rencores por la borda.
Recordar es fácil para quien tiene memoria, olvidar es difícil para quien tienen corazon
Olvidar .Es una acción involuntaria A menudo el olvido se produce por el “aprendizaje interferente”, Es el aprendizaje que sustituye a un recuerdo no consolidado en la memoria, y lo “desaparece” de la conciencia. Uno recuerda que ha olvidado algo, es decir, tener conciencia de haber tenido eso. Así, los recuerdos olvidados no desaparecen, sino que son sepultados en el inconsciente.
Terminar con un poema de mi amigo Angel Garcia Lopez, cuando a la muerte de Emi, dice:
Y es justo ahora la cabeza cana. Cansado y viejo enfermo de desgana. Cuando a golpes se el mundo que habité. Cuando sin fuerzas de vivir la vida . Al borde de entregarla concluida. Nada importa lo mucho que ahora sé

MEMORIA Y OLVIDO

La memoria es una función del cerebro que permite al organismo codificar, almacenar y recuperar la información del pasado y del presente.
Su principal característica es que da a nuestras vidas sentido de continuidad. Y sirve también para olvidar, para aprender hay que olvidar.
Pero no somos partes de un mecano sino que formamos parte de un sistema que funciona en relación con otros sistemas, no distintos de lo que ocurre en el Universo.
El cerebro órgano gestor del hombre es una máquina predictiva encaminada a reducir la incertidumbre del entorno.
En el momento que empezamos a clasificar, la confusión es la norma. El lenguaje no es suficientemente eficaz para explicar la espiritualidad.
Dice el investigador José María Rodríguez Delgado Los científicos se preocupan por la materia pero no por el espíritu y este, “el espíritu es el primum movens del hombre”, y no solo por la religiosidad que ello entraña, sino porque busca el sentido de las cosas.
De forma que para entendernos groseramente tendremos que utilizar algunos conceptos, eso si los menos posibles y definirlos con cuidado y sin fuertes ataduras semánticas. Tener en cuenta como punto de partida, Que lo que legitima nuestro yo es el conjunto, y no el individuo. Somos un todo y muchas partes unidas, pero cada una no es suficiente y si lo es el todo:
La memoria en el cerebro, esta en parte localizada como todas las funciones, pero es la red neurofibrilar la que condiciona su fuerza. En el cerebro, todo está relacionado con todo. Las localizaciones son partes de un todo.
El cerebro es una máquina predictiva encaminada a reducir la incertidumbre del entorno
No somos partes de un mecano sino que formamos parte de un sistema que funciona en relación con otros sistemas, no distintos de lo que ocurre en el Universo

EL ALMA: Es la parte inmaterial del ser humano que es capaz de sentir y pensar y que con el cuerpo o parte material, constituye la esencia humana. Según algunas religiones también es inmortal. Las clásicas potencias del alma son MEMORIA, ENTENDIMIENTO Y VOLUNTAD
El cerebro es un órgano predictivo encaminado a disminuir la incertidumbre que nos rodea
La MENTE, es el nombre más común del fenómeno psíquico del cerebro que es: La mente integra diversas facultades del cerebro que permite reunir información, razonar y extraer conclusiones y es responsable del entendimiento, la capacidad de crear pensamientos, la creatividad, el aprendizaje, el raciocinio, la percepción, la emoción, la memoria, la imaginación y la voluntad.
Quizas la función de la memoria sea la mas importante de nuestra biología o por lo menos primordial.
Hagamos una sutil clasificación de la memoria para entendernos:
CUANTOS TIPOS DE MEMORIA TENEMOS
Básicamente, tres tipos.
Memoria implícita, que es la que tenemos para hacer las cosas habituales (andar, hablar, comer..), o sea cualquier tipo de actividad motora de la que solemos hacer. Los hábitos son memoria almacenada que cuesta mucho que se forme pero que posteriormente es muy rígida y no se pierde por mucho tiempo que pase.
Memoria explícita, aquella que podemos declarar por escrito o verbalmente. Es la que almacena nuestro conocimiento del mundo. Esta memoria puede ser Semántica (no relacionada con experiencias concretas, sino con conceptos, significados…) o Episódica, que es la que versa sobre las cosas que nos han pasado a lo largo de nuestra vida.
A diferencia de la implícita, la explícita es una memoria consciente y no automática.
Memoria de trabajo, de breve duración. Es la que usamos para razonar, decidir, resolver… En este caso, el recuerdo es uno de los métodos que tenemos para ejercitar esta memoria muy ligada a la inteligencia general. De hecho, se ha comprobado que quienes tienen más memoria de trabajo suelen ser más inteligentes, y viceversa.
La memoria no es patrimonio del hombre, Todos los seres vivientes tienen memoria.
El caso concreto de los linfocitos, células pequeñísimas y de un misión consagrada a mantener la homeostasis, no solo reconocen las partículas nocivas y la destruyen, sino que tienen memoria y en posteriores ataques van a seguir reconociendo los atacantes y destruyéndolos.
En 1888, el investigador Santiago Ramón y Cajal publicaba una obra fundamental para la neurociencia, titulada “Estructura de los centros nerviosos de las aves”. En aquel libro, el científico aragonés demostraba por primera vez que las neuronas eran unidades independientes y autónomas.
Don Santiago por primera vez, localiza unas estructuras que pueden se depósitos de conocimientos. Aquella publicación de 1888 serviría para mostrar por primera vez la existencia de las espinas dendríticas, una parte esencial de nuestras neuronas.
Tienen cada tipo de memoria un alojamiento especifico.
Las implícitas suelen estar en los ganglios basales, estructuras profundas y de gran volumen del cerebro que se sitúan bajo la corteza.
Las explícitas suelen estar inicialmente registradas en el hipocampo, una estructura del lóbulo temporal. Pero estas, una vez almacenadas y con el paso del tiempo, pueden transferirse a diversas partes de la corteza.
Por último la memoria de trabajo suele estar en la corteza prefrontal, que es la parte más evolucionada del cerebro humano. Un daño en alguna de esas áreas puede afectar a cada una de las memorias que aloja.
El hipocampo de los mamiferos contiene las celulas de lugar donde existe una representacion del espacio que nos desenvolvemos. Mediante estas celulas el hipocampo funciona como un GPS que nos dice donde estan las cosas y cual es el camino para llegar a ellas. Antes de tomar una decisión estas neuronas se activan en diferentes secuencias y nos señalan el camino.
Pero la memoria es tan extensa en su utilidad, que sirve para recordar patógenos por los linfocitos o para recordar el suave placer de una caricia.
La vida psíquica es el esfuerzo permanente entre dos cerebros.
Un cerebro emocional inconsciente, preocupado sobre todo por sobrevivir y ante todo conectado al cuerpo.
Un cerebro cognitivo, consciente, racional y volcado en el mundo externo
Estos dos cerebros son independientes entre si, cada uno de ellos contribuye de manera muy distinta a nuestra experiencia de vida y a nuestro comportamiento
Jose Maria Delgado Garcia, Neurofisiologo y poeta, encuentra que: La estimulación de células del HIPOCAMPO en ratones transgénicos les impidió aprender.
El cerebro es una máquina que cambia de estado cuando piensa algo complejo”, comenta Delgado acerca de la importancia de los estudios in vivo. Para él esta es la clave, y pone un ejemplo: “El cerebro de Einstein, cuando no estaba pensando, sería como es de cualquier persona; la gran diferencia estaría cuando pensaba algo complejo. En ese momento es cuando hay que mirar en el cerebro para ver lo que cambia y cómo cambia
Tampoco hay que correr mucho, esto cansa. El aprendizaje debe ser suave y virtuosos.
La sobrecarga en el aprendizaje es nociva, Así lo manifiesta en un reciente trabajo de la Universidad de Lund: En experimentos con animales, se demostró que un estimulo asociado a otros dos provoca confusión, cosa que no ocurre cuando los estímulos son únicos. Los autores creen que es un intento de ahorrar energía por el cerebro. Cuando a un cerebro se le somete a la asociación de estímulos, se activa el freno del aprendizaje para ahorrar energía.
Las alteraciones de la memoria, si que nos enseñan en ocaciones que determinadas localización de la lesión pueden explicar defectos graves de la memorización y almacenamiento de la memoria como ocurre en las lesiones del Uncus del Hipocampo. Sin embargo el síndrome del Savant sabio, se debe o bien a lesiones terribles y difusas o a veces a un estado de normalidad que impide la explicación de esta capacidad de retención e imaginacion
Henry Gustav Molaison, fue un paciente norteamericano con un trastorno de memoria ampliamente estudiado desde finales de 1957 hasta su muerte. Durante mucho tiempo, fue conocido por sus iniciales, H. M., para proteger su privacidad, su leion se loalizaba en el lóbulo temporal,
El Paciente de Scoville, operado de una epilepsia temporal bilateral, extirpándole ambos uncus del hipocampo. El paciente olvidaba lo aprendido en el mismo tiempo que ocurría.
Podía leer cada día o cada hora el mismo periódico creyendolo diferente y asi vivo 30 años con un aceptable estado general.
Padgett, Fue golpeado en el suelo repetidas veces en la cabeza. El diagnóstico fue contusión, pero a los dos días, un hombre que se dice era incapaz de dibujar comenzó a crear intrincados diagramas para los que no tenía ninguna explicación. En sus palabras, está obsesionado con los números y específicamente con la geometría, es una habilidad que no se apaga ni siquiera cuando duerme y tiene sueños al respecto. Las figuras que dibuja Padgett se conocen como Fractales que, le permiten hacer una representación gráfica del numero irracional pi. El scanner mostró el daño que forzó su cerebro a compensar utilizando otras áreas del mismo que la mayoría de nosotros no utiliza.
Orlando Serrell , recibió un duro pelotazo en la cabeza a la edad de 10 años. El niño no contó nada a sus padres y por lo tanto no recibió atención médica adecuada. Durante más de un año sufrió intensos dolores de cabeza. Ahora a sus 44 años de edad, Orlando ha descubierto que tiene “memoria calendárica”, recuerda todo lo que pasó tal o cual día de la semana, y sabe perfectamente en que día caerá tal o cual fecha, o en que día cayó. Por ejemplo, puede decir cuantas veces el 12 de marzo ha caído en jueves. “Era viernes. Estaba lloviendo y pedí una pizza con salchicha y Pepperoni de Domino’s”, recordó Orlando sobre el 11 de febrero de 1983.
Quizas una serie de parámetros se nos escapan a la hora de explicar los desórdenes de la memoria y son los estímulos subliminales, que actúan por debajo del umbral absoluto, su efecto es corto y los percibimos con el inconsciente y son muy utilizados de forma no muy honrada en publicidad .
Pero olvidar es tan necesario como aprender, posible y fundamentalmente por conflicto de espacio.
Mario Benedetti dice:
Ese gran simulacro, “El olvido está tan lleno de memoria
que a veces no caben las remembranzas y hay que tirar rencores por la borda.
Recordar es fácil para quien tiene memoria, olvidar es difícil para quien tienen corazon
Olvidar .Es una acción involuntaria A menudo el olvido se produce por el “aprendizaje interferente”, Es el aprendizaje que sustituye a un recuerdo no consolidado en la memoria, y lo “desaparece” de la conciencia. Uno recuerda que ha olvidado algo, es decir, tener conciencia de haber tenido eso. Así, los recuerdos olvidados no desaparecen, sino que son sepultados en el inconsciente.
Terminar con un poema de mi amigo Angel Garcia Lopez, cuando a la muerte de Emi, dice:
Y es justo ahora la cabeza cana. Cansado y viejo enfermo de desgana. Cuando a golpes se el mundo que habité. Cuando sin fuerzas de vivir la vida . Al borde de entregarla concluida. Nada importa lo mucho que ahora sé

21 Junio 2017

ENVEJECIMIENTO CON ÉXITO

Archivado en: VEJEZ — Enrique Rubio @ 14:53

UN ENVEJECIMIENTO CON ÉXITO
Entiendo por tal, un envejecimiento activo, productivo, saludable y con un lento declinar de las funciones.
Envejecer es un proceso natural y fisiológico y la mayoría de las patologías que ocurren durante el mismo son por malos estilos de vida y por un ambiente hostil.
El envejecimiento no es una enfermedad y puede cursar con buena salud si se remedian las intercurrencias. Un mal estilo de vida altera la dotación cromosomica facilita la inflamación crónica, la infección y el deterioro en general e incrementa el cáncer y maltrata al anciano. De aquí se deduce que una preparación desde joven podría disminuir la gravedad de las lesiones que aparecen en la mayoría de edad y hacer la vejez más soportable.
EL ENVEJECIMIENTO ES UN PROCESO ESTOCASTICO HAYFLICK
Sucede después de alcanzar la madurez reproductiva y es el resultado de la disminucion de la energia disponible para mantener une fidelidad molecular
M. Kac y E. Nelson, cualquier desarrollo temporal (sea determinístico o esencialmente probabilístico) que pueda ser analizable en términos de probabilidad merece ser denominado como un proceso estocástico.
Esperanza de vida es la media de la cantidad de años que vive una determinada población en un cierto periodo de tiempo. Se suele dividir en masculina y femenina, y se ve influenciada por factores como la calidad de la medicina, la higiene, las guerras, etc, si bien actualmente se suele referir únicamente a las personas que tienen una muerte no violenta.
La edad adulta y con ella la reproduccion, es el limite biologico que la naturaleza marca para la mayoria de las especies . Solo el ser humano y muy pocos animales mas en habitat natural , rompen esa regla y envejecen al amparo de sus congeneres
FORMAS DE ENVEJECER SEGÚN FINCHS 1990
ENVEJECIMIENTO RAPIDO Salmon y Lamprea
ENVEJECIMIENTO INSIGNIFICANTE Turritopsis Nutricula, Trucha Arcoiris. Langosta Americana. Platijas
ENVEJECIMIENTO GRADUAL
La mayoria de los vertebrados y sobre todo los mamiferos
La evolucion de la edad

Como han evolucionado en edad los primates.
Quizas nuestro primer antepasado sea el Australopithecus afarensis llamada Lucy.
Era Omnivoro. Hacia dietas prolongadas. Camina siempre. Viaja y explora.
Tiene vida social. Su cerebro pesa medio kilo, Esto le permite vivir entre 20 y 40 años.
Que pasó despues con la edad
La esperanza de vida
es el indicador más ampliamente utilizado para realizar comparaciones sobre la incidencia de la mortalidad en distintas poblaciones y, en base a ello, sobre las condiciones de salud y nivel de desarrollo de una población. En los países occidentales, la esperanza de vida ha experimentado notables avances en el útlimo siglo, y se ha conseguido con disminuciones en la probabilidad de morir debido a los avances médicos y tecnológicos, reducción en las tasas de mortalidad infantil, cambios en los hábitos nutricionales y estilos de vida, mejora en los niveles de condiciones materiales de vida y en la educación, así como el acceso de la población a los servicios sanitarios.
La diferencia entre hombres y mujeres en años de esperanza de vida al nacer y a los 65 años ha disminuido en los últimos años.
El aspecto clave en la evolución de las últimas décadas ha sido la mejora de las expectativas de vida en las personas de edad madura y avanzada. La reducción sostenida de la tasa de mortalidad en estas edades ha permitido que aumente el número de estas personas en el conjunto de la población, siendo bastante superior el número de mujeres que alcanzan una edad avanzada.
La esperanza de vida forma parte de los Indicadores de Desarrollo Sostenible de la Unión Europea, del Método Abierto de Coordinación para la inclusión y protección social (OMC) en el apartado de Salud y cuidados a largo plazo de la Comisión Europea, y de los Indicadores de Igualdad de Género de Eurostat.
Definiciones
Esperanza de vida
Es el número medio de años que esperaría seguir viviendo una persona de una determinada edad en caso de mantenerse el patrón de mortalidad por edad (tasas de mortalidad a cada edad) actualmente observado.
Brecha de género (mujeres-hombres)
Es la diferencia en años, entre la esperanza de vida a distintas edades de la mujer y la esperanza de vida del hombre.
Ratio de masculinidad a la defunción
Se define como el número de defunciones de hombres residentes en España por cada 100 defunciones de mujeres residentes en España en un año determinado.
Comentarios
La diferencia en años de esperanza de vida al nacimiento a favor de la mujer creció o se mantuvo estable en España hasta mediados de los años noventa, como consecuencia de una mortalidad masculina más elevada debida a factores biológicos, estilos de vida y conductas de riesgo. Pero esta diferencia a favor de la mujer se ha ido reduciendo en las dos últimas décadas, 7,1 años de diferencia a favor de la mujer en el año 1994, 6,6 años en el año 2004 y 5,5 años en el año 2014.
En España entre 1994 y 2014, la esperanza de vida al nacimiento de los hombres ha pasado de 74,4 a 80,1 años y la de las mujeres de 81,6 a 85,6 años, según las Tablas de mortalidad que publica el INE. En este período se ha mantenido una diferencia apreciable en la incidencia de la mortalidad por sexos en España, si bien el ratio de masculinidad a la defunción (número de defunciones de hombres por cada 100 defunciones de mujeres residentes en España) ha descendido significativamente en este periodo. En el año 1994 se producían 113,2 defunciones de hombres por cada 100 defunciones de mujeres, en el año 2014 esta cifra alcanza un valor de 103,4 defunciones de hombres.
Una característica de las últimas décadas ha sido la mejora de las expectativas de vida en las personas de edad madura y avanzada; en el periodo 1994-2014, el horizonte de años de vida a los 65 años de los hombres y de las mujeres ha aumentado en 3,0 años. A los 85 años, el aumento ha sido de 1,1 años en los hombres y 1,4 años en las mujeres.
En UE en el año 2014, la brecha de género a favor de la mujer en la esperanza de vida al nacimiento era de 5,5 años en la UE-28 y de 5,8 años en España. Para el mismo año, la brecha de género a los 65 años era de 3,4 años en la UE-28 y de 4,2 años en España.
Con frecuencia bienal a partir del año 2014, el INE elabora Proyecciones de Población con un horizonte de 50 años (2014-2063) para el total nacional y de 15 años (2014-2028) para las comunidades autónomas y provincias, según las características demográficas básicas (sexo, edad y generación).
Como resumen de la proyección de la mortalidad en España, se obtienen las esperanzas de vida al nacimiento y a los 65 años para hombres y mujeres con un horizonte temporal de 50 años. Una mayor información sobre los valores observados de la esperanza de vida por edad se encuentra disponible en las Tablas de mortalidad del INE y para los valores proyectados en Proyecciones de Población 2014-2064 del INE.
Según estas proyecciones, la esperanza de vida al nacimiento alcanzaría los 84,0 años en los hombres y los 88,7 en las mujeres en el año 2029, lo que supone una ganancia respecto a los valores actuales de 3,9 y de 3,1 años respectivamente.
Estos valores serían de 91,0 años de esperanza de vida al nacimiento para los hombres en el año 2063 y de 94,3 años para las mujeres en el año 2063.
Las mujeres que en el año 2029 tuvieran 65 años vivirían en promedio 25,6 años más y en el caso de los hombres 21,8 años más, frente a los 22,9 años de supervivencia actuales para las mujeres a los 65 años y a los 19,0 años de supervivencia actuales para los hombres a los 65 años de edad.

CORPUS INSCRIPTORUN LATINORUN
Hecho en el siglo I de nuestra era y Recoge los centenarios de la antigua Roma . De entre 4.575 Ciudadanos, eran centenarios el 0,08%
Centenarios en España con 45 millones habitantes 6.000
Centenarios en el Mundo con 7 mil millones de habitantes 500.000
Cuba es el país con más centenarios en el mundo
26 de mayo de 2011 a la(s) 1:36
La Habana, 25 May (Notimex).- Cuba es el país con el mayor porcentaje de personas de más de cien años en relación con su población, señaló el presidente del Congreso Internacional sobre Longevidad Satisfactoria, Eugenio Selman.

Vale la pena vivir mas allá de los 100 años.
Segun Ciceron, la vejez es honorable sino es dependiente de nadie
En EEUU se espera que la población de 100 años o mas crecera entre 2005 y 2050 un 74,6%.
El Profesor Kaares Christense publico en la revista Lancet en 2009, que a los largo del siglo XXI la mitad de los bebes nacidos cumplirán 100 años. En los ultimos 165 años la edad ha subido de forma lineal e ininterrumpida.
No obstante investigadores como Paola Sebastiani de bioestadística de la universidad de Boston afirma que en EEUU en el años 2000 habia un centenario por cada 5500 habitantes y que la proporcion continua siendo la misma 10 años mas tarde.
La longevidad es mayor en las clases sociales altas y en las bajas ha disminuido probablemente porque las mujeres fuman.
La esperanza de vida no obstante dice Hyflick no sera distinta de la de hace cien mil años es decir se situa alrededor de 115 años. Hace falta que se alteren los procesos de envejecimiento para rebasar los 100 años de vida y esto solo se conseguira tras varios milenios.
En general se admite que la progresión de la esperanza de vida es incuestionable y que 120 años de vida es puramente estadistico y la posibilidad de llegar a ella casi 100.
Rita Levi-Montalcini (Turín, 22 de abril de 1909 - Roma, 30 de diciembre de 2012) A los 100 años
Frente a la visión negativa de la vejez existe un antídoto ser conscientes de nuestra intensa capacidad cerebral porque el uso continuo de estas capacidades, a diferencia de lo que sucede con los demás órganos del cuerpo, no las desgasta. Paradójicamente fortalece y saca a relucir unas cualidades que habían permanecido ocultas en el torbellino de las actividades desplegadas durante las fases anteriores del recorrido vital
Jeanne Louise Calment (21 febrero 1875 a 4 agosto 1997) tiene la esperanza de vida humana más larga de la historia, vivíó 122 años y 164 days.
Residido en Arles durante toda su vida, ella sobrevivió a su hija y nieto por decadas.
Fumó siempre dos cigarrillos al dia
Montó en bicicleta hasta los 100 años
No trabajo nunca y siempre hizo deportes
¿PORQUE ENVEJECEMOS O PORQUE VIVIMOS TANTO ?
GENOTIPO interviene en el 25% del proceso
FENOTIPO interviene en el 75%
El límite de Hayflick Es el número de duplicaciones que puede sufrir una célula eucariota antes de entrar en senescencia. A principios de la década de 1960, el Dr. Leonard Hayflick llevó a cabo una investigación en el “Wistar Institute” en Filadelfia, Pensilvania (Estados Unidos), que se tradujo en el descubrimiento del Límite de Hayflick.
Hayflick descubrió que el tejido proveniente de los pulmones parecía morir después de que las células se hubieran dividido cierto número de veces (alrededor de 50). En un segundo experimento dejó a las células dividirse 25 veces, y las congeló por un tiempo. Al restablecer la temperatura, las células continuaban dividiéndose hasta el límite de unas 50 divisiones, y después morían. A medida que las células se aproximaban a este límite de edad, presentaban cada vez más signos de envejecimiento celular.
En 1965, como una explicación de las causas de la vejez, el Dr. Hayflick postuló que la cantidad de veces que las células humanas podían dividirse era limitada. Por primera vez la ciencia enfocaba su atención en el crecimiento celular para explicar la vejez y los cambios que aparecen con la edad, y por primera vez se establecía una distinción entre células mortales y células inmortales. Esta distinción es la base de una cantidad considerable de trabajos de investigación sobre el cáncer.
Ahora se sabe una de las razones por la que la vejez celular es causada es por el acortamiento de los telómeros (los extremos de las cadenas de ADN) durante cada división celular. Cuando los telómeros son demasiado cortos, la célula muere: ha llegado al límite de Hayflick
Los factores genéticos juegan un papel más importante en la longevidad que los ambientales.
El equipo de la Harvard Medichal School de Boston (EEUU) dirigidos por Puca han hallado un grupo de genes -entre cinco y seis- que podrían determinar la duración de la vida humana y su resistencia al envejecimiento.
Han analizado el ADN de 308 personas de 137 familias estadounidenses de origen europeo con componentes longevos, en los que han observado un envejecimiento más lento y la práctica inexistencia de problemas cardiovasculares, cáncer, diabetes y otros males de la vejez como la demencia senil.
Las familias elegidas incluían todas un miembro con edad superior a los 98 años, un hermano de más de 91 y una hermana de más de 95, todos ellos con el denominador común de una “salud de hierro”.
Los ancianos residían en zonas muy diversas del país y tenían hábitos de vida muy diversos, de manera a excluir cualquier tipo de factor ambiental que incidiese en su longevidad.
El estudio, el primero con seres humanos tras los realizados con animales e insectos en la pasada década, ha demostrado que los sujetos tenían en común una determinada región del “cromosoma 4″, recibido de forma hereditaria.
LAS NEURONAS NO MUEREN DURANTE LA VEJEZ

Hace solo unos años se creia que morian 40.000 neuronas diarias
Hoy se cree que las neronas sobre todo fundamentales para
la conciencia, memoria, aprendizaje, no mueren durante el envejecimiento.
Las neuronas son las células mas resistentes del organismo, se producen alrededor de 20.000 neuronas diarias en áreas relacionadas con la memoria

La plasticidad neuronal ha sido estudiada en los taxistas de Londres demostrando que su necesidad de aprender el complejo callejero de Londres, les lleva a aumentar en volumen del hipocampo del lóbulo temporal
QUE PRETENDE ALCANZAR LA BIOMEDICINA CON LA VEJEZ
• Envejecer sin enfermedades, con luz mental y una alegria y querencia continuada por la vida hasta una edad avanzada .
• Que la jubilacion sea eso “un jubilo” y que no represente el final.
• Que la vida activa se mantenga con un proyecto que a ser posible dependa de uno mismo
• Que haya una preparación previa a la jubilación.
• Se pretende que alcancemos los 100 años y que se acepte la muerte con coherencia y conciencia
En busca de una teoría equivalente a los gérmenes en las enfermedades crónicas
Garry Egger, PhD, MPH
A lo largo de la historia, las infecciones han supuesto el mayor reto para la salud humana. Este desafío ha cambiado en los siglos 19 y 20 debido al desarrollo económico y las mejoras iniciadas en gran parte por la revolución industrial - la salud pública y la higiene, el advenimiento de los antibióticos y las vacunas, y, consolidaron la teoría microbiana de la enfermedad . Parecía que el hombre habia ganado la lucha contra la enfermedadlucha contra la enfermedad ha sido prácticamente ganada.
ENFERMEDADES CRONICAS
Mediados del siglo 20, aparece una nueva epidemia que se produce con el desarrollo económico. Son las enfermedades crónicas (por ejemplo, enfermedad del corazón, cáncer, diabetes, problemas respiratorios crónicos) - a menudo llamadas “enfermedades de la civilización” y reemplazan las infecciones como la fuente principal de la enfermedad.
Las enfermedades crónicas se definen como aquellas que son transmisibles, recurrente duraderas, y sin una causa microbiana primaria.
La transición epidemiológica se produjo en la segunda mitad del siglo 20 en muchos países desarrollados. aproximadamente el 70% de las enfermedades en la actualidad son crónicas
Harris , Anderson y otros han trazado las diferencias de pensamiento que estos cambios han traído a la epidemiología moderna, haciendo hincapié en las dificultades en la asignación de causalidad cuando se pasa de un enfoque mono-causal (promovido por la teoría de los gérmenes para hacer frente a las enfermedades infecciosas ) a un enfoque multi-causal para hacer frente a la enfermedad crónica.
¿Es la demencia una enfermedad infecciosa?
Pauline Anderson 28 de marzo 2013 Los nuevos datos del Northern Manhattan Study (NOMAS) ha relacionado la exposición a infecciones virales o bacterianas al deterioro cognitivo. y la demencia, según Mira Katan, MD, investigador en la Universidad de Columbia en Nueva York City.”

CLAVES PARA ENVEJECER MEJOR
1. COMER MENOS
2. HACER EJERCICIOS DE FORMA CONTINUADA
3. HACER EJERCICIO MENTAL CADA DIA
3. VIAJAR TODO LO POSIBLE
4. NO VIVIR SOLO
5. ADAPTARSE A LOS CAMBIOS SOCIALES
6. EVITAR EL ESTRES NEGATIVO
7. NO FUMAR NO DROGARSE
8. DORMIR BIEN
9. EVITAR EL APAGON AFECTIVO
10. DAR AGRADECIMNIENRO A LA VIDA
11. ALCANZAR LA FELICIDAD DE LAS PEQUEÑAS COSAS
COMER MENOS
VIVIMOS UNA SOCIEDAD SOBREALIMENTADA
LA OBESIDAD ES EL MAYOR RESPONSABLE DE LAS ALTERACIONES METABOLICAS Y CARDIOVASCULARES
HACE 60 AÑOS SE EMPIEZAN A VER LOS BENFICIOS DE COMER MENOS
RATAS, RATONES Y MONOS CON UN DIETA RESTRNGIDA EN EL 30%Y EQUILIBRADA EN AZUCARES, GRASAS Y PROTEINAS Y MINERALES Y VITAMINAS ENVEJECE MENOS Y SE ACOMPAÑA DE MENOS ENFEMEDADES
HACER EJERCICIO FISICO DE MODO REGULAR
EL EJERCICIO FISICO AEROBICO MODERADO ES UNA DE LAS CONDUCTAS MAS EFECTVAS PARA MANTENER LA SALUD DE TODO EL ORGANISMO Y PARTICULARMENTE DEL CEREBRO
ATENUA EL DECLIVE NATURAL DE LAS NEURONAS
PARECE ACTUAR PREFERENTEMENTE COMO ANTIOXIDANTE REDUCIENDO LOS RADICALES LIBRES EN LAS MITOCONDRIIAS
¿Irregularidades al Caminar son presagio de deterioro cognitivo?,
15 de julio 2012 (Vancouver, Columbia Británica) - alteraciones de la marcha - incluyendo disminución de la velocidad de paso o su longitud- pueden ser un indicador de deterioro cognitivo, sugieren investigaciónes recientes.
Dr. Stephanie Bridenbaugh señaló que un cambio en la longitud de zancada de sólo 1,7 cm de un paso al siguiente casi puede duplicar el riesgo de una persona mayor de caer en los próximos 6 meses.
El aumento de la variabilidad de andar, también puede aumentar el riesgo de demencia en los próximos 5 años, así que la posibilidad de detectar las irregularidades antes de caminar o caídas ocurren antes que se desarrolle la demencia

18 Junio 2017

Que es el envejecimiento

Archivado en: VEJEZ — Enrique Rubio @ 14:41

El hombre evolucióna cronológicamente; empieza en la niñez se sigue de la adolescencia, de la juventud y llega a la madurez y partir de aquí envejece.
Durante las primeras etapas se aprende se ejercita y por ultimo se vaticina.
En las primeras fases de la evolución la capacidad de reparacion y crecimiento modular es fuerte y eficaz en la reparación de los daños. Ello permite llegar a la fase de procreación y a tener descendencia. Hasta aquí todo en general va bien, aunque en estas etapas las infecciones son muy graves y los traumatismos severos, que se siguen frecuentemente de alta mortalidad y graves lesiones residuales.
Al llegar al final del proceso de la maduración empieza la vejez, que si bien no tiene claros distintivos histológicos y funcionales, si tiene menos eficacia los procesos de reparación de las lesiones sufridas. Los procesos reparativos son mas lentos menos eficaces y con frecuencia se hacen crónicos y dan lugar a la inflamación crónica, muy de moda en nuestros días y causante de las enfermedades de la vejez y de la mutilación ; por parte de los metabolitos que se desencadenan; del mal funcionamiento de nuestras vísceras y del equilibrio de multiplicación celular y de la aparición del cáncer.
De forma que la vejez no es patológica en si, pero si en el final de la evolución de la vida de los homínidos los procesos de reparación son menos eficaces e incluso aparecen noxas que mutilan sus genes y la hacen enfermar.

La vejez no es una enfermedad es un procesos de la vida donde se tiene menos capacidad de reparación y el entonrno nos afecta mas y sobre todo si en las etapas anteriores no se ha vivido con virtud. Somatica y psiquica, La aparición del síndrome metabolico que es la conjuncion de una serie de enfermedades, tales como diabetes tipo II, dislipemia, obesidad y una serie de artropatias y otras enfermedades que terminan lesionando el endotelio de los vasos y dando paso a las enfermedqases cardio y cerebro vasculares que son las mas frecuentes y lesivas. Pero para mas complicación, muchas de estas enfermedades empiezan muy precozmente incluso en la niñez y se van aumentando y agravando en las distintas etapas.
El concepto de “un germen un sistema inmunitario deficiente, una reaccion inflamatoria o reparadora que convierte a un organo en inservible”, termina merced sobre todo a los llamados rádicales libres, lesionando el equilibrio de multiplicación celular y convirtiéndolo en anómalo y dando lugar a la aparicion del cancer

Ciceron dice de una manera bellisima lo que entiende por vejez ” Para mí, Escipión, tú y Lelio, que según me dijiste, solíais hablar sobre de estos asuntos, pienso que la vejez es breve, y no sólo no es molesta, sino que es agradable. Pues si me equivoco en esto, yo creo que el espíritu del hombre es inmortal, yerro conscientemente, y no quiero arrancar de mí este error en el que me deleito mientras vivo. En todo caso, como piensan algunos filósofos epicúreos, una vez muerto, no he de sentir, no he de temer que los filósofos se rían de mi error. Si realmente no vamos a ser inmortales, es deseable que todo hombre muera en su momento oportuno. La naturaleza tiene, como todas las cosas, un límite de existencia. La vejez es el final de una representación teatral de cuya fatiga debemos huir, sobre todo y especialmente una vez asumido el cansancio. Estos son los comentarios que os tenía que exponer sobre la vejez: Quieran los dioses que lleguéis a ella, y que la podáis experimentar y comprobar por vosotros mismos, teniendo en cuenta lo que os he comentado.

COMO ENVEJECE ELCEREBRO

El cerebro de homo sapiens pesa aproximadamente 1.400 gramos y esta compuesto por células especiales llamadas neuronas que se conectan con las demás del sistema nervioso. Las aferencias sensoriales le llegan por las dendritas al cuerpo celular y las emite a través del cilindroeje al cuerpo celular y sus denritas con un filtro de funcionamiento bioquímico llamado sinapsis.
Ramón y Cajal descubrió la morfologia de estas unidades celulares independientes y no formando un ovillo y si conectadas intensamente con las demás. Las llamo células nobles del pensamiento
El cerebro no es un órgano homogéneo ni en su morfología ni en su función. Es un ensamblaje de células formando áreas y circuitos que codifican funciones muy variadas tales como; sensoriales procente de los órganos de los sentidos (vision, audicion, tacto, gusto, olfacion) mentales (atención, aprendizaje, memoria, pensamiento, memoria) o motoras (expresiones faciales, la voz, sonidos articulados y sobre todo el movimiento corporal). Una conclusión de esta fisiología es que el cerebro no envejece homogéneamente, sino que lo hace de forma distintas en su diversas áreas y circuitos dependiendo del uso y entrenamiento al que es sometido. de igual forma el envejecimiento del cerebro es distinto en las diferentes personas, ya que la actitud entre los humanos es muy variada. El envejecimiento de las personas que están expuestas a las inclemencias del tiempo y la rudeza de un esfuerzo es diferente al que tienen un trabajo intelectual y a su vez en las personas que tienen una labor mas tranquila, su envejecimiento es distinto en los investigadores, docentes, músicos, artistas o negocios.
Los cambios morfológicos y funcionales que se producen en las finas comunicaciones interneuronales marcan el envejecimiento y no la muerte de neuronas que es mínima; así como también es escasa la aparición de nuevas neuronas. Recientemente se conoce que en los circuitos relacionados con la memoria aparecen nuevas neuronas. Se puede concretar; que el envejecimiento del cerebro se debe a la perdida de dendritas mas delgadas y de la misma forma el aumento de la capacidad cerebral o plasticidad se debe al desarrollo y aumento de estas dendritas.
Pero lo que verdaderamente envejece al cerebro es el acumulo de ; proteinas glio fibrilares, apoliproteinas, cuerpos de inclusión celular, neoangiogenesis y todo ello conduce a una disminucion del volumen cerebral o atrofia. Posiblemennte sea gran parte debida a una reaccion inflamatoria o de reparacion como intento de rechazar virus y particulas toxicas ambientales .
De la misma forma partes de nuestras funciones cognitivas evolucionan como un total. El ejemplo el Cambio estructural del hipocampo en los taxistas.
Cientificos de la universidad Collegue de Londres, estudiaron a 16 taxistas de Londres al ser una ciudad de complicado callejero y al suponerse que los taxistas tendrian una habilidad especial a conocer las calles. Se encontró que la parte derecha y posterior del hipocampo de los taxistas londinenses era significativamente mayor que la de los conductores escogidos como control. Mediante resonancia magnetica se demostró como la parte posterior del hipocampo derecho era mayor y la parte anterior ea mas reducida con respecto a los sujetos de referencia.
Ademas existía una correlacion positiva entre años de ejercicio en la conduccion de los taxistas y el tamaño de la zona derecha y posterior del hipotalamo y el menor tamaño de la parte anterior . Esto es debido a que en esta parte posterior y derecha del hipotalamo se encuentran las zonnas de lugar que se activan ante la exposición de un lugar determinado del entorno para orientacion la orientacion espacial del taxista. La parte anterior del hipotalamo es de inferior tamaño en los sujetos de control ya que esa se encarga de la codificacion de los nuevos diseños del medio ambiente. Los taxista de Londres mediante una mayor mayor repenticion del callegero de la ciudad, han incrementado la compresion de como las rutas y lugares se relacionan entre si. El cerebro humano adulto se modifica ante la exposición a estímulos del medio ambiente. Los taxistas memorizan los nombres de las calles, cuando se les somete a estimulos intensos y repetidos.
La supervivencia de nustro cerebro dependera de no estar sometido a demasiado estimulos y patogenos nocivos y por el contrario permitir que la homeostasis se desarrolle con normalidad.
CUANTO VIVE EL HOMBRE
Según El ovetense López Otín lidera el grupo de científicos que ha identificado las claves de la longevidad - Algunos mitos se desmoronan: los antioxidantes no permiten rejuvenecer
07.06.2013 | 08:18

Oviedo, Pablo ÁLVAREZ «No podemos aspirar a la inmortalidad, pero sí a la posibilidad de que la vida sea un poco mejor para todos». Un grupo de investigadores españoles ha puesto negro sobre blanco, por vez primera, las nueve claves moleculares del envejecimiento de los mamíferos. El catedrático de Biología Molecular de la Universidad de Oviedo Carlos López Otín es el autor principal de un artículo muy ambicioso publicado ayer en la prestigiosa revista «Cell». Y autor también de la aseveración que encabeza estas líneas.
Además de enumerar y explicar los principales mecanismos biológicos que marcan la evolución de los seres vivos hasta su muerte, los científicos subrayan que entendiendo y combatiendo el envejecimiento se lucha también contra el cáncer y muchas otras enfermedades de gran incidencia, caso del alzhéimer. Asimismo, rebaten mitos, como que los antioxidantes permiten rejuvenecer, y revisan actuaciones que, en cambio, sí pueden ser eficaces. Los investigadores ponen de relieve que incidir sobre uno solo de los nueve indicadores ya posibilita ralentizar el envejecimiento de numerosos órganos y tejidos.
Además de Otín, los autores del artículo son María Blasco y Manuel Serrano, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO); Linda Partridge, del Instituto Max Planck para la Biología del Envejecimiento, y Guido Kroemer, de la Universidad de París Descartes. Sus planteamientos se han inspirado en un trabajo clásico publicado también en «Cell» en el año 2000, «Las claves del cáncer», que marcó un antes y un después en la investigación de esta enfermedad.
Los expertos subrayan que hace tres décadas se descubrió en gusanos que vivir el doble de tiempo, y sano, depende en algunas especies de unos pocos genes. Desde entonces, el estudio del envejecimiento ha proporcionado muchos resultados, pero también confusiones y tópicos. La revisión que ahora publica «Cell» busca ordenar el campo y «servir de marco a los futuros trabajos», precisa el catedrático ovetense. A juicio de Otín, «había llegado el momento de presentar de manera organizada y comprensible las claves moleculares de un proceso todavía muy incomprendido, pese a los miles de artículos científicos publicados cada año sobre él». María Blasco precisa: «Era notorio que había más teorías que evidencias experimentales». Y añade: «Esta revisión no habla de teorías, sino de evidencias moleculares y genéticas».
La repercusión mundial de este trabajo es incuestionable. Baste decir que el envejecimiento es el resultado de la acumulación de daño en el ADN a lo largo de la vida, y ese proceso es también lo que origina el cáncer, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y las neurodegenerativas.
«Identificar los marcadores moleculares del envejecimiento ayuda a encontrar la causa de otras enfermedades, como el cáncer. Esto es muy relevante», enfatiza Blasco. En el artículo se afirma que «el cáncer y el envejecimiento pueden compartir un origen común», y se explica que pueden ser considerados «dos manifestaciones diferentes del mismo proceso subyacente».
Manuel Serrano alerta contra las «frivolidades» con las que, a menudo, se aborda la investigación del envejecimiento: «No se trata de no tener arrugas ni de vivir 100 años a cualquier coste, sino de prolongar la vida sin enfermedad». En «Cell», los investigadores explicitan que su objetivo último consiste en contribuir a «identificar dianas farmacológicas que mejoren la salud humana durante el envejecimiento».
Zygmunt Bauman, en su libro “vida líquida”, dice que la sociedad moderna líquida es aquella en que las condiciones de actuación de sus miembros cambian antes de que las formas de actual se consoliden unos hábitos y en una rutina determinado.
En la vida líquida, los logros individuales no pueden solidificarse en bienes duraderos porque los activos se convierten en pasivos y las capacidades en discapacidades en un abrir y cerrar de ojos.
La velocidad, y no la duración es lo que importa frente a la velocidad correcta, es posible consumir toda la eternidad dentro del presente continuo de la vida terrenal. El truco consiste en comprimir la eternidad para que pueda caber entera en el espacio temporal de una vida individual.
El dilema planteado por una vida mortal en un universo inmortal ha sido finalmente resultó; a lo podemos dejar de preocupar no del término sin renunciar a ninguna de las maravillas de la eternidad .
Las 9 claves del envejecimiento
• 1) Inestabilidad genómica. Debida a los defectos que se van acumulando en los genes con el tiempo, por causas intrínsecas o extrínsecas.
• 2) Acortamiento de los telómeros («capuchones» que protegen los extremos de los cromosomas). Ya se ha probado con éxito en ratones que es posible evitarlo.
• 3) Alteraciones epigenéticas. Resultantes de la exposición al ambiente.
• 4) Pérdida de la proteostasis. Derivada de la no eliminación de proteínas defectuosas que, al acumularse, causan patologías asociadas al envejecimiento (en el alzhéimer, por ejemplo, las neuronas mueren porque se forman placas de una proteína que debía haberse eliminado).
• 5) Senescencia celular. Induce a la célula a dejar de dividirse cuando acumula muchos defectos y así previene el cáncer. Pero si se da en exceso, los tejidos y el organismo envejecen. }
• 6) Alteraciones mitocondriales y daño oxidativo. Relacionados con los «radicales libres» que provocan la oxidación de macromoléculas esenciales para la vida.
• 7) Adaptaciones metabólicas. Tratan de compensar los daños causados por los factores primarios del envejecimiento. Cuando estas adaptaciones se cronifican se vuelven perjudiciales contra el organismo.
8) Agotamiento de las células madre de los tejidos. Dejan de ejercer su función regeneradora fundamental para la vida.
• 9) Errores en la comunicación intercelular. Dan lugar, por ejemplo, a la inflamación, un proceso que cuando ocurre de forma crónica se asocia al cáncer y al envejecimiento.

16 Junio 2017

Sistema inmunitario y cáncer

Archivado en: TUMORES — Enrique Rubio @ 11:45

A lo largo de nuestra vida, las células de nuestro cuerpo crecen y se dividen, pero cuando empiezan a divirdirse de forma descontrolada se convierten en el cáncer
Existen más de 200 tipos distintos de cáncer
Y continuamente se están desarrollando nuevas formas para tratarlos
Muchas terapias utilizan fármacos que eliminan las células que se dividen rápidamente es lo que se llama quimioterapia
Pero existen abordajes distintos llamado inmunoterapia, que utiliza nuestro sistema inmunitario para combatir el cáncer, se usan células inmunitarias activadas, que reconocen los tejidos cancerosos como diferentes al resto de las células normales. Esto no es tarea fácil, pero los últimos tiempos este campo ha visto ciertos éxitos.
La FDA ha probado varios tipos de fármacos y mucho más están en ensayos clínicos, por lo que muchos afirman que estamos entrando en una nueva era de inmunoterapia contra el cáncer.
William Coley cirujano Americano, al final del siglo xix, inyectó bacterias dentro los tumores viendo cómo se reducía el tamaño de estos, las bacteria se estaban provocando una respuesta inmunitaria. Las observaciones de Coley han sido reproducidas por otros científicos, y en la actualidad una gran cantidad de inmunoterapias han logrado encontrar un camino en la clínica
Se pueden dividir en 4 estrategia generales
1) inmunoestimulación no especifica
2) transferencia celular adoptiva
3) bloqueo de los puntos de control inmunitarios
4) búsqueda de vacunas

La inmunoestimulación no especifica se utiliza con la idea de aumentar el sistema inmunitario in vivo, para ello algunas de las muchas células que componen el sistema inmunitario cómo las células presentadoras de antígeno (APC), tienen que activarse. Para ello se inyectan moléculas que se unen a los receptores en las membranas celulares. Las células a activadas seleccionan entonces a otras células inmunitarias, como las células T, que son las principales responsables en la lucha contra el cáncer. Cuando se activan, pueden atacar y matar a las células tumorales.
Para tener una activación total, las pequeñas moléculas señalizadoras, las citoquinas, deben ser activadas.
Dos tipos de citoquinas, él IFN-alfa el IL-2, se han desarrollado y probados con éxito durante mucho tiempo en alguna de la forma de cáncer, como el melanoma
Otra forma de estimular el sistema inmunitario in vivo es inyectando bacterias como hizo William Coley. Esto ocurrió y de forma inesperada con la vacuna BCG, que normalmente se utiliza como preventivo de la tuberculosis, pero los científicos han demostrado que estas vacunas pueden ayudar a los pacientes con cáncer de vejiga induciendo una inflamación que incrementa el número de células inmunitarias alrededor del cáncer que les ayuda a atacar a su diana
La inmunoterapia inespecífica puede conseguirse, bloqueando los llamados puntos de control, lo que reduce la intensidad de la respuesta inmunitaria, para prevenir los daños colaterales en los tejidos vecinos sanos.
Pero para combatir el cáncer hay que combatir los bloqueos, para que la respuesta inmunitaria sea más fuerte. El anticuerpo Ipilimumab, el llamado YERVOY. Tiene como diana las moléculas de bloqueo ctla-4, esto consiguió la aprobación de la FDA, para pacientes con melanomas avanzados , esto ocurrió en el 2011 y también ha sido util y aprovados en otros tipos de cáncer.
Activar las células del sistema inmunitario en el organismo es más complicado.
Consiste esto en tomar la célula del paciente y activarlas fuera de su organismo.
Esto permite a los investigadores llegar específicamente a los tejidos cancerosos. Una forma de extraer directamente las células de los tumores, aunque es difícil extraer suficiente células, tiene la ventaja de que estas células ya están preparadas para reconocer a tumor.
Tomar células de la sangre es más fácil, pero esto requiere de ingeniería genética para asignarles receptores específicos de tumor. Posteriormente estas células son activadas para producir citoquinas y son multiplicadas en placa de Petri y posteriormente se inyectan de nuevo al paciente.
La utilización de vacunas para activar el sistema inmunitario, está diseñada para activar células muy específicas hacia los tejidos cancerosos.
Diferente vacunas virales han mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos. Por ejemplo atenuando los virus del herpes simple, modificados para producir un factor estimulante del sistema inmunitario y ha sido desarrollado contra el melanoma y el cáncer de cabeza y cuello.
También es posible vacunarse con las propias células del sistema inmunitario. Por ejemplo la célula presentadora de antígeno, se les induce la maduración fuera del organismo ya está cargada con antígeno tumorales, cuando las células son reintroducidas en el paciente, el antígeno estimula a otras células inmunitarias y se permite el reconocimiento del tumor
La primera vacuna de este tipo recibió la aprobación de la FDA en 2010, para el tratamiento de algunos tipos de cáncer de próstata, su nombre es PROVENGE o Sipuleucel-T.

15 Junio 2017

La inmunidad, la inflamación y el cáncer

Archivado en: TUMORES — Enrique Rubio @ 19:10

La inflamación puede afectar a todos los aspectos del desarrollo y progresión tumoral, así como la respuesta a la terapia. En los últimos 10 años, hemos aprendido mucho acerca de los diferentes mecanismos por los que el cáncer y la inflamación se cruzan, y es el momento adecuado para traducir gran parte de los conocimientos básicos adquirida hasta la fecha y lo utilizan para agregar nuevos armamentos al arsenal de cáncer terapéutica. Sólo mediante la focalización todos los aspectos de la biología del cáncer, podemos esperar para obtener ganancias reales en la lucha contra estas enfermedades actualmente incurables. Además de una combinación de enfoques anti-inflamatorias que se dirigen al microentorno del tumor con fármacos tumoricidas más sofisticadas y selectivas, las futuras terapias también deben tomar nota de la variación genética natural que afecta a la inflamación y la inmunidad. Tales consideraciones son extremadamente importantes en el diseño de nuevos enfoques preventivos a la reducción del riesgo de cáncer que necesita ser aplicada a grandes poblaciones compuestas por personas relativamente sanas. De hecho, una de las principales lecciones aprendidas de la investigación de las relaciones entre la inflamación y el cáncer, es que la mayoría de los cánceres se pueden prevenir.
La presencia de leucocitos dentro de los tumores, fue observada en el sigro XIX por Rudolf Virchow, la inflamación en la tumorigénesis es ahora generalmente aceptada, y se ha hecho evidente que un microambiente inflamatorio es un componente esencial de todos los tumores, incluyendo algunas en las que una relación causal directa con la inflamación todavía no se ha demostrado ( Mantovani et al., 2008 ) . Sólo una minoría de todos los cánceres son causados por mutaciones de la línea germinal, mientras que la gran mayoría (90%) están vinculados a mutaciones somáticas y factores ambientales. Muchas causas ambientales del cáncer y factores de riesgo están asociados con algún tipo de inflamación crónica. Hasta 20% de los cánceres están relacionados con infecciones crónicas, el 30% se puede atribuir al consumo de tabaco e inhalados contaminantes (tales como sílice y amianto), y 35% a los factores de la dieta (20% de carga del cáncer está vinculada a la obesidad) ( Aggarwal et al., 2009 ).
Ahora esta bien establecido que la inducción de la inflamación por infecciones bacterianas y virales aumenta el riesgo de cáncer ( de Martel y Franceschi, 2009 ), trabajos recientes han demostrado que además de ser un iniciador de tumor en virtud de su alto contenido de carcinógeno, tabaco humo es también un promotor de tumores debido a su capacidad de desencadenar la inflamación crónica ( Takahashi et al., 2010 ). Del mismo modo, la obesidad, cuya prevalencia está creciendo a un ritmo alarmante, promueve la tumorigénesis en el hígado ( Park et al., 2010 ) y el páncreas ( Khasawneh et al., 2009 ). La mayoría de los tumores malignos sólidos aparecen en las personas mayores e incluso la vejez ( Ershler y Keller, 2000 ) y la senescencia celular ( Rodier et al., 2009 ) se postulan para ser promotores tumorales que actúan a través de mecanismos inflamatorios. Además de sus efectos pro-tumorigénicos, inflamación también influye en la respuesta inmunitaria del huésped a los tumores y se puede usar en la inmunoterapia del cáncer ( Dougan y Dranoff, 2009 ) y para aumentar la respuesta a la quimioterapia ( Zitvogel et al., 2008 ). Sin embargo, en algunos casos, la inflamación puede disminuir los efectos beneficiosos de la terapia ( Ammirante et al., 2010 ). Esta opinión se centra principalmente en los efectos pro-tumorigénicas de la inflamación, pero también se refiere a la relación entre la inflamación y la inmunidad anti-tumor,
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Varios tipos de inflamación-difieren en causa, mecanismo, los resultados y de intensidad puede promover el desarrollo y progresión del cáncer
1 ). Persistent Helicobacter pylori infección se asocia con el cáncer gástrico y MALT (tejido linfoide asociado a la mucosa) linfoma. Las infecciones con hepatitis B (VHB) o C (VHC) aumentan el riesgo de carcinoma hepatocelular (HCC) y las infecciones con Schistosoma o Bacteroides especies están vinculados a la vejiga y el cáncer de colon, respectivamente ( Karin, 2006 ; Wu et al., 2009a ) . La respuesta inflamatoria desencadenada por la infección precede al desarrollo tumoral y es una parte de la defensa del huésped normal, cuyo objetivo es la eliminación de patógenos. Sin embargo, los patógenos tumorigénicas subvierten la inmunidad del huésped y establecer infecciones persistentes asociados con el bajo grado, pero la inflamación crónica. Por el contrario, la inflamación aguda inducida por ciertas preparaciones microbianas fue utilizado por Coley con cierto éxito para tratar el cáncer en la década de 1890 y uno de tales preparación se usa actualmente en el tratamiento de cáncer de vejiga ( Rakoff-Nahoum y Medzhitov, 2009 ). Lo que hace que el carcinoma de vejiga especialmente sensibles a la inflamación aguda, a pesar de que es promovido por la inflamación crónica, es actualmente desconocido. Este es un importante problema cuya solución debe revelar cómo implementar con éxito la inflamación en la terapia del cáncer. Otro tipo de inflamación crónica que precede al desarrollo tumoral es causada por la desregulación inmune y autoinmunidad. Un ejemplo es la enfermedad inflamatoria del intestino, lo que aumenta en gran medida el riesgo de cáncer colorrectal ( Waldner y Neurath, 2009 ).
Tipos de inflamación en la tumorigénesis y el cáncer.
Sin embargo, no todas las enfermedades inflamatorias crónicas aumentan el riesgo de cáncer y algunos de ellos, tales como psoriasis, pueden incluso reducirlo ( Nickoloff et al., 2005 ). No está claro qué hace que IBD o tumor hepatitis crónica promover, en comparación con las condiciones tales como la artritis reumatoide o la psoriasis, que no promueven significativamente la tumorigénesis. Una posibilidad podría estar relacionada con la exposición del tracto gastrointestinal y el hígado a carcinógenos dietéticos y ambientales, que nunca se abren paso en las articulaciones o la piel. La inflamación crónica también puede ser inducida por la exposición ambiental. El material en partículas del humo del tabaco y otros irritantes puede precipitar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, una afección asociada con mayor riesgo de cáncer de pulmón ( Punturieri et al., 2009 ). Mecanismos inflamatorios representan el tumor promover el efecto de la exposición al humo del tabaco en el cáncer de pulmón en ratones ( Takahashi et al., 2010 ). Partículas de amianto o de sílice inhalados también dar lugar a cáncer de pulmón, pero no tienen actividad mutagénica obvio. Dichas partículas, sin embargo, pueden desencadenar la inflamación a través de efectos sobre la pro-interluekin-1β (IL-1β) procesamiento por el inflamasoma ( Dostert et al., 2008 ) y esto puede mediar su actividad tumorigénica. Incluso la obesidad, lo que aumenta el riesgo de cáncer en 1,6 veces ( Calle, 2007 ), puede conducir a la inflamación crónica ( Tuncman et al., 2006 ) que promueve el desarrollo del carcinoma hepatocelular ( Park et al., 2010 ). La acumulación de ADN dañado y la senescencia celular también puede dar lugar a tumor promoción de la inflamación crónica ( Rodier et al., 2009 ; Zheng et al., 2007 ).
Un tipo completamente diferente de la inflamación es la que sigue el desarrollo del tumor. La mayoría, si no todos, los tumores malignos sólidos desencadenar una respuesta inflamatoria intrínseca que se acumula un microambiente pro-tumorigénico ( Mantovani et al., 2008 ). Además de la proliferación de células autónoma, ciertos oncogenes, tales como RAS y MYC miembros de la familia, inducen un programa transcripcional que conduce a la remodelación del microambiente del tumor a través del reclutamiento de leucocitos y linfocitos, la expresión de las quimioquinas y citoquinas promotores de tumores, y la inducción de un interruptor angiogénico ( Soucek et al., 2007 ; Sparmann y Bar-Sagi, 2004 ). Todos los tumores malignos sólidos, en algún momento superan su suministro de sangre y se convierten en oxígeno y nutrientes privado. Esto resulta en la muerte celular necrótica en el núcleo del tumor y la liberación de mediadores pro-inflamatorios, tales como IL-1 y HMGB1 ( Vakkila y Lotze, 2004 ). La respuesta inflamatoria subsiguiente promueve la neo-angiogénesis y proporciona células de cáncer que sobreviven con factores de crecimiento adicionales, producidos por las células inflamatorias e inmunes recientemente reclutados ( Karin, 2006 ).
Otros tumores, para el cáncer de pulmón ejemplo, pueden promover la inflamación a través de la secreción activa de moléculas, tales como el extracelular componente versicano matriz que activa los macrófagos a través del receptor Toll-like (TLR) 2 ( Kim et al., 2009 ). Basado en la renovación celular continua y la proliferación inducida por la inflamación asociada al tumor, los tumores se han referido como “heridas, que nunca curan” ( Dvorak, 1986 ). Este tipo de inflamación es en gran medida una cicatrización de heridas subvertido y respuesta regenerativa de tejido. Oncogenes Incluso dominantes tales como v-Src o K-Ras son incapaces de inducir el cáncer en animales adultos sin ir acompañado de lesión y regeneración de tejidos posterior ( Guerra et al., 2007 ; . Sieweke et al, 1990 ).
Por último, una respuesta inflamatoria asociada a tumor fuerte puede ser iniciado por la terapia del cáncer. La radiación y la quimioterapia causan la muerte necrótica masiva de las células cancerosas y los tejidos circundantes, que a su vez desencadenan una reacción inflamatoria análoga a una respuesta de cicatrización de heridas ( Zong y Thompson, 2006 ). El resultado neto de la inflamación inducida por el tratamiento es controvertido, ya que por un lado puede tener funciones promotores de tumores al igual que la necrosis que acompaña el crecimiento rápido del tumor ( Ammirante et al., 2010 ; Vakkila y Lotze, 2004 ), pero por otro mano que puede mejorar la presentación cruzada de antígenos tumorales y la posterior inducción de una respuesta inmune anti-tumor ( Zitvogel et al., 2008 ). Este último y su importancia se tratará más adelante.
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Las células inmunes en la tumorigénesis
Como resultado de estas diferentes formas de inflamación, el microambiente tumoral contiene células inmunitarias innatas (incluyendo macrófagos, neutrófilos, mastocitos, células supresoras mieloides derivados, células dendríticas, y células asesinas naturales) y células inmunes adaptativas (linfocitos T y B) en Además de las células cancerosas y su estroma circundante (que consiste en fibroblastos, células endoteliales, pericitos y células mesenquimales) ( de Visser et al., 2006 ) ( Tabla 1 ). Estas células diversas comunican entre sí por medio de contacto directo o producción de citoquinas y de quimioquinas y actúan de maneras autocrinos y paracrinos para controlar y dar forma a crecimiento del tumor. Es la expresión de diversos mediadores inmunes y moduladores, así como la abundancia y estado de activación de los diferentes tipos de células en el microambiente tumoral que dictan en qué dirección se inclina el equilibrio y si la inflamación-promueve el crecimiento tumoral o la inmunidad anti-tumor se producirán ( Lin y Karin, 2007 ; . Smyth et al, 2006 ). En tumores establecidos este equilibrio está profundamente inclinado hacia la inflamación pro-tumoral, ya que sin la intervención terapéutica tumores avanzados rara vez regresan. Sin embargo, es difícil de evaluar de manera inequívoca el impacto global de la inmunidad y la inflamación en los primeros eventos tumorigénicas, porque directa en modelos in vivo para la evaluación de los efectos de estos fenómenos en el crecimiento inicial del tumor están desaparecidos. Además, nuestro conocimiento actual se basa en la medición de la carga tumoral en un punto donde las células malignas pueden ya han escapado mecanismos de vigilancia temprana. Sin embargo, es seguro suponer que tumor promoción de la inflamación y la inmunidad anti-tumor co-existen en diferentes puntos a lo largo de la ruta de progresión del tumor ( Figura 2 ) y que las condiciones ambientales y microambientales dictan el equilibrio entre los dos ( Bui y Schreiber, 2007 ; Swann et al., 2008 ).
El papel multifacético de la inflamación en el cáncer
Funciones de los diferentes subtipos de células inmunes e inflamatorias en la inmunidad anti-tumor y la inflamación promotor de tumores
Las células inmunes que se encuentran más frecuentemente en el microambiente del tumor son los macrófagos asociados a tumores (TAMs) y las células T. TAM principalmente promover el crecimiento del tumor y puede ser obligatorio para la angiogénesis, la invasión y la metástasis ( Condeelis y Pollard, 2006 ), y alto contenido de TAM en general se correlaciona con mal pronóstico ( Murdoch et al., 2008 ). Células T maduras se dividen en dos grupos principales en base a los receptores de células T (TCR) que expresan: γδ y αβ. células αβT se clasifican además según sus funciones efectoras como CD8 + células T citotóxicas (CTL) y CD4 + células T helper (Th), que incluyen Th1, Th2, Th17 y las células T reguladoras (Treg), así como natural killer T células (NKT). Es importante destacar que, las células T pueden ejercer tanto supresor del tumor y efectos promotores, como se determina por sus funciones efectoras ( DeNardo et al., 2009 ; . Langowski et al, 2007 ; . Smyth et al, 2006 ). El aumento del número de células T, CTL activados específicamente y las células Th, se correlacionan con una mejor supervivencia en algunos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer invasivo de colon, melanoma, mieloma múltiple, y cáncer de páncreas ( Galon et al., 2006 ; Laghi et al., 2009 ; Swann y Smyth, 2007 ). Correspondientemente, la deficiencia de células T o la interrupción de mecanismos citotóxicos específicos pueden hacer que los animales de experimentación más susceptibles a la carcinogénesis espontánea o químicos ( Shankaran et al., 2001 ; Swann y Smyth, 2007 ). Sin embargo, también hay pruebas de que muchos de los subconjuntos de células T que se encuentran en los tumores sólidos están involucrados en la promoción del tumor, la progresión, o metástasis, incluyendo CD8 +células T ( Roberts et al., 2007 ), IFN-producción de células Th1 ( Hanada et al., 2006 ), las células Th2 ( Aspord et al., 2007 ; . DeNardo et al, 2009 ) y las células Th17 ( Langowski et al., 2006 ; . Wang et al, 2009 ). Las únicas células que carecen de un papel pro-tumorigénicos, hasta el momento, son las células NK. Similar a TAM, las funciones de promotores de tumores de linfocitos T están mediadas por citoquinas, mientras que ambas citocinas y mecanismos citotóxicos median las funciones anti-tumorigénicas de linfocitos T ( Lin y Karin, 2007 ; Swann y Smyth, 2007 ).
Curiosamente, las células Treg, que se presume que actúa sobre todo de una manera pro-tumorigénico través de la supresión de las respuestas inmunes anti-tumorales ( Gallimore y Simon, 2008 ), también pueden ejercer una función de anti-tumorigénico en determinadas circunstancias en virtud de su capacidad de suprimir la inflamación promotor de tumores ( Erdman et al., 2005 ). En el cáncer de mama, la presencia de linfocitos infiltrantes de tumor con alta CD4 + / CD8 + y la relación de Th2 / Th1 es indicativo de mal pronóstico ( Kohrt et al., 2005 ). Th2 CD4 + células T estimulan la progresión del cáncer de mama y metástasis mediante la educación de TAMs para producir factores pro-angiogénicos y pro-metastásico ( DeNardo et al., 2009 ). En el cáncer asociado colitis (CAC), las células T que infiltran también parecen desempeñar una función de promotor de tumores ( Waldner y Neurath, 2009 ). Lo que hace el mismo subconjunto de células T anti-tumorigénico en un cáncer y pro-tumorigénicos en otra permanece en gran parte desconocida y puede ser la clave para el desarrollo de la inmunoterapia con éxito.
El perfil de expresión de citoquinas y quimioquinas de la microambiente tumoral puede ser más relevante que su contenido específico de células inmunes. Diferentes citoquinas pueden promover o inhibir el desarrollo y progresión del tumor, independientemente de su fuente ( Lin y Karin, 2007 ). A través de la activación de diversos efectores aguas abajo, tales como NF-kB, AP-1, STAT y de transcripción SMAD factores, así como las caspasas, las citocinas controlan el medio inmune e inflamatoria a cualquiera de favorecer la inmunidad anti-tumor (IL-12, TRAIL, IFN- ) o mejorar la progresión del tumor (IL-6, IL-17, IL-23) y también tienen efectos directos sobre el crecimiento celular del cáncer y la supervivencia (TRAIL, FasL, TNF-α, los ligandos de EGFR, TGF-β, IL-6).
TAM son uno de los jugadores más importantes en el campo de la inflamación y el cáncer y una importante fuente de citoquinas ( Mantovani et al., 2008 ). En analogía con las células Th1 y Th2 T, los macrófagos se pueden clasificar en M1 y M2 tipos ( Sica et al., 2008 ). Macrófagos M1, activados por IFN y productos microbianos, expresan altos niveles de citocinas pro-inflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 o IL-23), complejos moléculas de histocompatibilidad principal (MHC) y nítrico inducible la sintasa de óxido y son capaces de matar agentes patógenos y cebado respuestas inmunes anti-tumorales. Por el contrario, M2 o macrófagos “alternativamente” activados, que son inducidos in vitro por la IL-4, IL-10 e IL-13, regular a la baja de MHC de clase II y la IL-12 expresión y muestran una mayor expresión de la citoquina antiinflamatoria IL- 10, receptor scavenger A, y la arginasa. La mayoría de TAM se considera que tienen un fenotipo M2 mientras que promueve la angiogénesis tumoral y la remodelación de tejidos ( Sica et al., 2008 ). Sin embargo, las citocinas promotoras de tumor más confirmados son “citoquinas M1”, mientras que la IL-10, una citocina M2, puede ser supresor del tumor como se muestra en en el cáncer colorrectal ( Berg et al., 1996 ; Lin y Karin, 2007 ). Además, a diferencia de las células Th1 y Th2, M1 y M2 macrófagos son de plástico y su fenotipo se define por su gen prolife expresión en lugar de por las vías de diferenciación deterministas y opciones de linaje.
Otras células inmunes también afectan a la tumorigénesis ( Tabla 1 ). Los neutrófilos pueden desempeñar ambas funciones de promoción de tumores y tumoricidas, dependiendo de su estado de diferenciación y la presencia de TGF-β ( Fridlender et al., 2009 ). Linfocitos B y mastocitos también son importantes contribuyentes a crecimiento del tumor inmunomediada ( Ammirante et al., 2010 ; de Visser et al., 2006 ; . Soucek et al, 2007 ) y los macrófagos convencionales y las células dendríticas son importantes para la presentación de antígenos y la activación de células T durante la inmunidad anti-tumor, así como para la producción de citoquinas y la inmunosupresión en tumores establecidos.
La iniciación del tumor es un proceso en el que las células normales adquieren el primer golpe mutacional que los envía en la pista tumorigénico proporcionando crecimiento y ventajas de supervivencia sobre sus vecinos. En la mayoría de casos, sin embargo, una única mutación es insuficiente y muchos tipos de cáncer requieren por lo menos 4-5 mutaciones ( Fearon y Vogelstein, 1990 ; Hanahan y Weinberg, 2000 ). También es imprescindible que cada mutación se transmite a la progenie de la célula, y en los cánceres que surgen dentro de los epitelios rápidamente renovados (cánceres intestinales y de la piel), las mutaciones oncogénicas deben ocurrir en cualquiera de las células madre vivió mucho tiempo o células amplificadoras transitorias y no dentro de las células diferenciadas , que se elimina rápidamente antes de la próxima mutación puede atacar. Alternativamente, las mutaciones oncogénicas pueden ocurrir dentro de las células epiteliales diferenciadas, tales como hepatocitos, que son capaces de proliferación y están suficientemente larga vida para permitir accesos mutacionales posteriores.
Se ha sugerido que un microambiente inflamatorio puede aumentar las tasas de mutación, además de mejorar la proliferación de las células mutadas. Células inflamatorias activadas sirven como fuentes de especies reactivas de oxígeno (ROS) y productos intermedios de nitrógeno reactivos (RNI) que son capaces de inducir daño en el ADN y la inestabilidad genómica ( Figura 3A ). Sin embargo, no está claro si ROS y RNI producidos y liberados por los neutrófilos o macrófagos (principalmente durante la inflamación aguda) están suficientemente larga vida a difundirse a través de la matriz extracelular, entrar en las células epiteliales, cruzan su citoplasma, entrar en el núcleo y reaccionan con ADN empaquetado en la cromatina. Alternativamente, las células inflamatorias pueden usar citoquinas, tales como TNF-α para estimular la acumulación de ROS en la vecina células epiteliales ( Figura 3A ). Por ello, ha sido objeto de debate si los mecanismos inmunes en contraposición a los mutágenos dietéticos y ambientales son las fuerzas de conducción críticas detrás de la iniciación del tumor ( Hussain et al., 2003 ). Sin embargo, las mutaciones de p53, presumiblemente causadas por el daño oxidativo, se encontraron tanto en las células cancerosas y en inflamado, pero no displásico, el epitelio en CAC, lo que sugiere que la inflamación crónica provoca cambios genómicos ( Kraus y Arber, 2009 ). La inflamación crónica provocada por el sulfato de colon irritante de dextrano sódico (DSS) puede inducir daño al ADN que da lugar a adenomas de colon ( Meira et al., 2008 ). Sin embargo, en su propia DSS es un carcinógeno pobres ( Okayasu et al., 1996 ).
Papel de la inflamación en la iniciación del tumor y la promoción
Mutagénesis inflamación inducida también puede resultar en la inactivación o la represión de genes de respuesta de reparación de genes y ROS también puede causar la inactivación oxidativa directa de las enzimas de reparación de genes ( Colotta et al., 2009 ; Hussain et al., 2003 ). Una vez que el sistema de reparación de genes se ha desmantelado, mutagénesis inducida por inflamación se mejora y varios supresores importantes tumorales, tales como Tgfbr2 y Bax, que albergan secuencias de microsatélites, se puede inactivar ( Colotta et al., 2009 ).
Otro mecanismo que une la inflamación a mutaciones oncogénicas es la regulación positiva de AID (inducida por activación citidina desaminasa), una enzima que promueve el cambio de clase de genes de inmunoglobulina catalizando desaminación de citosinas en el ADN ( Okazaki et al., 2007 ). Además de las células B, donde se descubrió, AID se sobreexpresa en muchos cánceres de diversos orígenes y su expresión es inducida por citoquinas inflamatorias en un modo de NF-KB dependiente o por TGF- ( Okazaki et al., 2007 ). AID induce la inestabilidad genómica y aumenta la probabilidad de mutación durante propenso a errores unión de roturas de la doble hebra de ADN, un proceso encontró para introducir mutaciones en los genes del cáncer críticos, incluyendo Tp53, c-Myc, y Bcl-6 ( Colotta et al., 2009 ) . AID contribuye a la formación de linfomas, y gástrico y los cánceres de hígado ( Okazaki et al., 2007 ; Takai et al., 2009 ). También se han sugerido otros mecanismos de mutagénesis inflamación inducida, incluyendo los efectos de la inflamación en la recombinación no homóloga y la inactivación mediada por NF-KB de vigilancia genoma dependiente de p53 ( Colotta et al., 2009 ).
En Giα2 ratones knockout, que se desarrollan inflamación colónica espontánea y el cáncer, enterocitos pierden selectivamente la expresión de los componentes implicados en la reparación desajuste, es decir, MLH1 y PMS2, debido a deacetylase- histonas y DEC-1 mediada por la represión epigenética de la Mlh1 promotor ( Edwards et al ., 2009 ). Otros hallazgos implican mecanismos epigenéticos, incluyendo silenciamiento basada en microARN y la metilación del ADN, en la inactivación de supresores de tumores, tales como INK4a y APC, y otros cambios que acompañan a la iniciación del tumor ( Cooper y Foster, 2009 ). Recientemente, la inflamación se ha conectado a la reprogramación epigenética por la proteína JmjC-dominio Jmjd3, que está codificada por un gen diana de NF-? B ( De Santa et al., 2007 ). En el cáncer intestinal asociado con la inflamación en / 2 GPx1 ratones knockout, inflamación induce metiltransferasa de ADN (DNMT) la metilación del ADN dependiente y el silenciamiento de una gran cohorte de genes diana Polycomb grupo, algunos de los cuales también son silenciados por metilación en cáncer de colon humano ( Hahn et al., 2008 ). Sin embargo, queda por demostrar que cualquiera de estos mecanismos epigenéticos inflamación inducida en realidad hace una contribución crítica a la iniciación del tumor, ya sea en un modelo de ratón adecuado o por medio de análisis prospectivo de muestras humanas.
Otro mecanismo por el que la inflamación puede mejorar la iniciación del tumor es la producción de factores de crecimiento y citoquinas que pueden conferir una de las células madre como fenotipo sobre progenitores tumorales o estimular la expansión de células madre, ampliando así la piscina célula que es reconocida por mutágenos ambientales. De hecho, STAT3 está vinculado tanto a la reprogramación de células madre y el vástago de renovación celular ( Chen et al., 2008 ), mientras que NF-KB puede mejorar la señalización de Wnt / β-catenina en criptas del colon ( Umar et al., 2009 ). La citoquina pro-inflamatoria TNF-α promueve la entrada nuclear de β-catenina durante cáncer gástrico asociado con la inflamación en ausencia de cualquier mutación en componentes de la ruta / β-catenina Wnt ( Oguma et al., 2008 ).
La conexión entre la inflamación y la iniciación del tumor no es una calle de una sola vía y también hay evidencia de que el daño del ADN puede conducir a la inflamación y promover así la tumorigénesis. Uno de los mejores ejemplos es proporcionada por el modelo de carcinoma hepatocelular inducida por la dietilnitrosamina carcinógeno (DEN) en la que el daño del ADN contribuye a la muerte celular necrótica, resultando en una reacción inflamatoria que promueve el desarrollo del tumor ( Maeda et al., 2005 ; Sakurai et al., 2008 ). Un número de oncoproteínas (RAS, Myc, RET) se puede activar vías que llevan a la producción de citoquinas pro-inflamatorias y quimiocinas (IL-6, IL-8, IL-1ß, CCL2, CCL20) de señalización ( Mantovani et al., 2008 ) . Estrés genotóxico también puede inducir la expresión de miembros de la familia de NKG2D, que sirven como ligandos para receptores de células NK y γδT ( Strid et al., 2008 ) dando como resultado o bien eliminación de células estresadas o una respuesta inflamatoria local. En la misma línea, la supresión de mosaico de la ATR gen de reparación del ADN y Tp53 en los resultados de la piel en el reclutamiento de CD11b + Gr1 + células mieloides, como parte de una respuesta inmune prototípica de “auto alterado” ( Ruzankina et al., 2009 ) . La reparación del ADN defectuoso causado por una deficiencia de la exonucleasa Fen1 también resulta en un tumor promover la respuesta inflamatoria que es impulsado por el ADN dañado, lo más probable a través de la activación de un receptor de reconocimiento de patrones ( Zheng et al., 2007 ).
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La promoción de tumores es el proceso de crecimiento del tumor de una sola célula iniciados en un tumor primario totalmente desarrollado. El crecimiento del tumor inicial depende de aumento de la proliferación celular y la reducción de la muerte celular, ambos de los cuales son estimulados por los mecanismos de la inflamación impulsada. De hecho, muchos de los efectos potenciadores de la inflamación en el cáncer se ejercen a nivel de la promoción de tumores y promotores tumorales más conocidos, por ejemplo los ésteres de forbol, son potentes inductores de la inflamación ( Karin, 2006 ). La promoción de tumores inducidos por la inflamación puede ocurrir temprano o tarde en el desarrollo del tumor y puede conducir a la activación de las lesiones pre-malignas que estaban en estado latente durante muchos años. Los mecanismos mediante los cuales la inflamación afecta a la promoción de tumores son numerosas y además de aumento de la proliferación y la supervivencia mejorada, también pueden implicar el llamado cambio angiogénico, que permite un pequeño tumor latente para recibir el suministro de sangre necesaria para la siguiente fase de crecimiento ( Lewis y Pollard, 2006 ). Mecanismos de promoción de tumores inflamación impulsada se discuten a continuación.
Producción de tumor promoción de citoquinas por las células inflamatorias / inmunológicas que activan factores de transcripción, como NF-kB, STAT3 y AP-1, en las células pre-malignas para inducir genes que estimulan la proliferación celular y la supervivencia, es una promoción de mecanismo de tumor mayor ( figura 3B ). La evidencia inicial para la promoción de tumores mediada por inflamación vino de modelos de ratón de la piel, colon, y cáncer de hígado. Aunque contrario a la intuición en el momento, se encontró TNF-α que se requiere para la carcinogénesis de la piel de dos etapas ( Moore et al., 1999 ). TNF-α activa tanto de AP-1 y NF-? B factores de transcripción, pero en la piel sus efectos promotores de tumores están mediadas por AP-1 ( Eferl y Wagner, 2003 ), que fue identificado como un factor de transcripción cuya actividad es estimulada por la promotor clásico tumor acetato de tetradecanoilforbol (TPA) ( Ángel et al., 1987 ). Por el contrario, el NF-kappa B inhibe el desarrollo del cáncer de piel ( Zhang et al., 2004 ). Así, aunque una citoquina dada puede activar varios factores de transcripción, su tumor promoción de la actividad puede ser mediada por sólo uno de ellos y antagonizada por otro. Como veremos más adelante, una situación similar se puede aplicar a cáncer de hígado. Entre los diferentes factores de transcripción que son parte de este mecanismo, NF-KB y STAT3 se activan en la mayoría de los cánceres y actúan como oncogenes no clásicos, cuya activación en las células malignas rara vez es el resultado de mutaciones directas, y en su lugar depende de señales producido por células vecinas o más raramente en la activación mutacional de componentes de señalización aguas arriba. NF-kappa B y STAT3 activan genes que controlan la supervivencia celular, la proliferación y el crecimiento, así como la angiogénesis, invasividad, la motilidad, la quimiocina, y la producción de citoquinas ( Grivennikov y Karin, 2009 ; . Yu et al, 2009 ).
Factores de transcripción oncogénicos también pueden ser activadas a través de receptores de reconocimiento de patrones por los componentes de bacterias y virus ( Rakoff-Nahoum y Medzhitov, 2009 ). Sin embargo, la contribución total de los receptores de reconocimiento de patrones en las células epiteliales frente a los expresados por las células inmunes / inflamatorias a la promoción de tumores está lejos de ser clara y requerirá el análisis de ratones knockout específica de tipo celular. Incluso los agonistas específicos que activan estos receptores en el cáncer no se definen. No obstante, el papel de las citoquinas que se producen en respuesta al daño-asociado (DAMP) o asociado a patógenos (PAMP) patrones moleculares en el desarrollo de tumores está más firmemente establecida. Por ejemplo, AP-1 de activación en el cáncer de la piel depende en gran medida de señalización de TNF-TNFR1 ( Balkwill, 2009 ), mientras que la activación de STAT3 en células de cáncer depende en gran medida de una gran cantidad de factores de crecimiento y citoquinas, incluyendo IL-6, IL-11, tirosina quinasas oncogénicas, tales como c-Met y Src IL-22, HGF y EGF, y ( . Bollrath et al, 2009 ; Grivennikov et al., 2009 ; Naugler et al., 2007 ; . Yu et al, 2009 ) .
Se obtuvo el primero evidencia genética crítica para células inflamatorias como fuente de citoquinas promotores de tumores en un modelo de ratón de CAC, en donde la inactivación de NF-KB en células mieloides redujo el crecimiento del tumor y bloqueó la producción de IL-6 y otras citoquinas en respuesta a colitis ( Greten et al., 2004 ). El trabajo posterior demostró que el efecto de las células inmunes (macrófagos, células T) en el crecimiento CAC está mediada por IL-6, IL-11, TNF-α e IL-1β ( Becker et al., 2004 ; . Bollrath et al, 2009 ; . Grivennikov et al, 2009 ; Popivanova et al., 2008 ), así como otras citoquinas, tales como IL-23. IL-11 juega un papel similar en el cáncer gástrico ( Ernst et al., 2008 ), en la que IL-1β es también un promotor tumoral ( Tu et al., 2008 ). TNF-α también promueve HCC en ratones que carecen de la Mdr2 P-glicoproteína, que se desarrollan inflamación colestática seguido por el carcinoma hepatocelular (CHC) ( Pikarsky et al., 2004 ). HCC también puede promoverse por otro miembro de la familia TNF, linfotoxina β ( Haybaeck et al., 2009 ). TNF-α junto con IL-6 contribuye a la promoción de tumores obesidad mediada en HCC ( Park et al., 2010 ). Este último efecto se correlaciona con la capacidad del TNF-α e IL-6 para promover hepatosteatosis y esteatohepatitis ( Park et al., 2010 ). Una de las citoquinas más críticos promotores de tumores en HCC es IL-6. Los ratones deficientes en IL-6 a desarrollar mucho menos HCC en respuesta a la DEN pro-carcinógeno químico y la producción sesgo de género de IL-6 cuentas para la carga HCC mucho mayor en los hombres ( Naugler et al., 2007 ). Los altos niveles circulantes de IL-6, están asociados con factores de riesgo de HCC, incluyendo hepatosteatosis, la obesidad, y la cirrosis hepática, y son los mejores predictores de la progresión rápida de la hepatitis viral a HCC en seres humanos ( Wong et al., 2009 ).
En CAC y HCC, el efecto promotor del tumor de IL-6 se ejerce principalmente a través de STAT3, cuya celda tipo específico inactivación en los hepatocitos y enterocitos inhibe el desarrollo de estos tumores malignos en ratones tratados con DEN o azoximetano (AOM) y DSS, respectivamente ( Bollrath et al., 2009 ; . Grivennikov et al, 2009 ; Park et al., 2010 ). Desarrollo de CAC en ratones depende también mediada por IKK activación de NF-KB en los enterocitos, cuya función importante en este modelo se aumenta la supervivencia de las células pre-malignas ( Greten et al., 2004 ). Se propuso un papel similar para NF-? B en el desarrollo de HCC en ratones deficientes en Mdr2 y en ratones linfotoxina-transgénico ambos de los cuales exhiben inflamación crónica del hígado ( Haybaeck et al., 2009 ). Sin embargo, en el modelo DEN de HCC y Helicobacter cáncer gástrico impulsada, NF-kB promueve hepatocitos y la supervivencia de las células epiteliales y actúa como un inhibidor del desarrollo de tumores ( Maeda et al., 2005 ; . Shibata et al, 2009 ). Lo más probable, los diversos efectos de NF-KB en diferentes modelos se determinan por el mecanismo de inducción de tumor y el tipo de respuesta inflamatoria involucrado en la promoción de tumores. Mdr2 knockout y los ratones linfotoxina-transgénicos exhiben un nivel muy bajo de la muerte de hepatocitos normal, que no se ve reforzada por la ausencia de NF-kappa B ( Haybaeck et al., 2009 ; Pikarsky et al., 2004 ). En estos ratones, NF-kappa B en hepatocitos es principalmente responsable de la propagación de la inflamación a través de la inducción de quimiocinas, que reclutan células inmunes / inflamatorias en el hígado. Por el contrario, los ratones tratados DEN exhiben una respuesta inflamatoria aguda desencadenada por la liberación de IL-1α de hepatocitos necróticos ( Sakurai et al., 2008 ). IL-1α induce la producción de IL-6 por las células de Kupffer y esta respuesta impulsa la proliferación compensatoria de los hepatocitos sobrevivientes (un tipo de una respuesta de curación de heridas); cuanto mayor sea la cantidad de muerte celular - cuanto mayor es la respuesta regenerativa. Al suprimir la acumulación de ROS y prevención de la necrosis de los hepatocitos, NF-kappa B inhibe la inducción de HCC en los ratones tratados DEN ( Maeda et al., 2005 ).
Otra citoquina promotora de tumores es IL-23 ( Langowski et al., 2006 ). IL-23 se expresa en su mayoría por TAMs de una manera dependiente de STAT3 y NF-kappa B ( Kortylewski et al., 2009 ). IL-23 bloqueo con anticuerpos neutralizantes o inactivación genética del gen de IL-23p19 disminuir dramáticamente el número de tumores y el crecimiento en el modelo de dos etapas de la carcinogénesis de piel ( Langowski et al., 2006 ). En parte, los efectos pro-tumorigénicas de IL-23 pueden ser mediados por IL-17 e IL-22 por las células Th17, pero otros efectos de las células mieloides IL-23 en los CTL, células T reguladoras, y no deben ser descontados. Un pariente cercano de IL-23 es IL-12, que comparte con la IL-23 de la subunidad IL-12p40 y está implicado en la diferenciación de Th1, la producción de IFN, y la activación de la inmunidad anti-tumor ( Trinchieri et al., 2003 ). La secreción de IL-23 y IL-12 de secreción son recíprocamente regulado y el interruptor de IL-12 para la producción de IL-23 puede ser un importante evento promotor de tumores. La activación de STAT3, PGE 2 , ATP, y aumentar el ácido láctico producción de IL-23 por TAM ( Kortylewski et al., 2009 ; . Shime et al, 2008 ). Las dos últimas agonistas enlazan necrosis cáncer de células (inducida por la hipoxia o la terapia) y el efecto Warburg (el interruptor de la fosforilación oxidativa de la glucólisis) para la producción de IL-23, desplazando de este modo la inmunidad anti-tumor a la promoción de tumores.
Un circuito similar puede ser ejecutado por células de origen mieloide supresores (MDSC) que produzcan arginase1 y indolamina-2,3-dioxigenasa, que son enzimas que amortiguan la inmunidad anti-tumor a través de la interferencia con la activación de células T ( Gabrilovich y Nagaraj, 2009 ). Tomados en conjunto, la inflamación crecimiento unidades de tumor asociado a un tumor, la angiogénesis y pueden perpetuarse mediante una extensa red de citocinas y quimiocinas, que son producidos por el sistema inmunitario, estromales y células malignas en respuesta a diversas señales ( Figura 3B ).
Teniendo en cuenta que varias citocinas (IL-1, TNF, IL-6, IL-23) y los factores de transcripción (AP-1, NF-kappa B, STAT3) son críticos tanto para la inflamación y el crecimiento tumoral, controlan centros de señalización pro-tumorigénico que pueden ser dirigidos a reducir tanto asociado a tumor inflamación y el crecimiento tumoral (véase abajo). Interferencia farmacológica con la señalización de citoquinas disminuye la tumorigénesis, así como el crecimiento del cáncer ( Becker et al., 2004 ; . Grivennikov et al, 2009 ; Hedvat et al., 2009 y por lo tanto puede servir como base para los enfoques preventivos y terapéuticos). En total, la producción de citoquinas por las células inmunes e inflamatorias es un importante mecanismo de promoción de tumor que proporciona las células malignas con un suministro continuo de las señales de crecimiento y la supervivencia en un microambiente inicialmente hostil. En la mayoría de los casos, las citoquinas promotores de tumores actúan de una manera paracrina, sin embargo, varios tipos de células cancerosas producen sus propias citoquinas, incluyendo IL-6, para lograr el mismo efecto ( Gao et al., 2007 ).
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La inflamación y la angiogénesis
El crecimiento de tumores grandes requiere un mayor suministro de sangre intratumoral. Esto es provocado por la hipoxia del tumor, que promueve la angiogénesis y aumenta la probabilidad de metástasis. Además de la hipoxia, la angiogénesis tumoral depende de reclutamiento de TAM, que detectan señales de hipoxia y a su vez producen quimiocinas y factores pro-angiogénicos. El reclutamiento de precursores de TAM depende en gran medida de los mediadores angiogénicos tales como angiopoyetina 2 y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Importantes genes pro-angiogénicos, tales como IL-8, CXCL1, CXCL8, VEGF y la hipoxia inducible factor 1 alfa (HIF1a), están regulados directamente por NF-KB, STAT3 y AP-1 en TAMs, MDSCs, y otros tipos de células ( . Kujawski et al, 2008 ; Rius et al., 2008 ).
Bajo condiciones de hipoxia, HIF-1α estimula la expresión de CXCL12, que activa y recluta células endoteliales de una manera dependiente de CXCR4 ( Sica et al., 2008 ). La formación de nuevos vasos linfáticos está regulada por VEGF-C y VEGF-D, mientras que VEGF-A facilita el reclutamiento de monocitos, que activan lymphoangiogenesis ( Murdoch et al., 2008 ). VEGF-A producida por células mieloides también inhibe la maduración de pericitos y la cobertura endotelial de los vasos sanguíneos recién formados, y su ablación condicional acelera la tumorigénesis ( Stockmann et al., 2008 ). El reclutamiento de Gr1 + células mieloides (presumiblemente MDSC y TAM precursores) en los tumores, restringe los efectos de la terapia anti-VEGF, presumiblemente sin pasar por el requisito para la producción de VEGF locales por las células cancerosas para el reclutamiento de precursores de TAM ( Shojaei et al., 2007 ) . Como la mayoría de tumores de crecimiento contienen algunas áreas de la hipoxia, no es claro si la hipoxia es el conductor directa de la angiogénesis del tumor o si los estímulos hipóxicos generar señales inflamatorias que conducen a la angiogénesis. La inactivación de NF-kappa B o STAT3, la neutralización de CCL2 o CXCL12, o el agotamiento TAM inequívocamente como resultado en la angiogénesis alterada y disminuyó el crecimiento del tumor, lo que subraya el papel crítico de mediadores inflamatorios en la angiogénesis tumoral ( Joyce y Pollard, 2009 ; . Kujawski et al, 2008 ).
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Los genes diana que median en la promoción de tumores
La mayoría de los genes que median el tumor promover las funciones de NF-KB, STAT3, y AP-1 no han sido plenamente definidos y muy probablemente los efectos pro-tumorigénicas de estos factores de transcripción se ejercen a través de múltiples efectores. Algunos objetivos pueden ser controladas por más de un factor de transcripción y pueden ser más importantes en un tipo de célula que en otro. La expresión de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 y Bcl-X L , por ejemplo, son promovidas por tanto NF-KB y STAT3 como son c-IAP1, c-IAP2, MCL-1, c-FLIP, y survivina ( Karin, 2006 ; . Yu et al, 2007 ). Mientras que Bcl- Lpuede ser el más prominente de genes anti-apoptóticos en los enterocitos ( Greten et al., 2004 ), c-FLIP parece cumplir la misma función en los hepatocitos ( Chang et al., 2006 ). Tanto NF-KB y STAT3 interfieren con la síntesis de p53 y atenúan vigilancia genómica mediada por p53, lo que representa otro potencial mecanismo promotor de tumores ( Colotta et al., 2009 ).
STAT3 controla la expresión de las ciclinas D1, D2 y B, así como el proto-oncogén c-Myc, y a través de ellos que puede estimular la proliferación celular ( Bollrath et al., 2009 ; Yu et al., 2007 ). Aunque la ciclina D y c-Myc también se cree que ser regulada por NF-? B, la inactivación de IKK en los enterocitos no interfiere con la proliferación celular ( Greten et al., 2004 ) y en los queratinocitos Rastransformed ( Zhang et al., 2004 ) o hepatocitos DEN-iniciado ( Maeda et al., 2005 ) la inhibición de NF-? B en realidad aumenta la expresión de la ciclina D y la proliferación celular. La proteína AP-1 c-Jun coopera con STAT3 en la represión de la expresión de Fas por las células tumorales, atenuando de esta manera su sensibilidad a la apoptosis instructivo ( Eferl y Wagner, 2003 ). Adicional de NF-KB y objetivos de STAT3 de control de células y el tejido la resistencia al estrés y lesiones e incluyen proteínas antimicrobianas (RegIIIβ, RegIIIγ, TFF3), proteínas de choque térmico, y antioxidantes, tales como superóxido dismutasa 2 (SOD2) y ferritina pesada cadena (FHC) ( Bollrath et al., 2009 ; Karin, 2006 ).
Por último, otra categoría de genes diana que promueven la tumorigénesis son citocinas y quimiocinas que actúan en modales autocrina o paracrina para asegurar el reclutamiento continuo de células inflamatorias en el microambiente tumoral. La perpetuación de la inflamación crónica se logra en gran medida a través de bucles de retroalimentación positiva, que incluyen células inflamatorias que producen citocinas que inducen la síntesis de quimioquinas en las células malignas y estromales que conducen al reclutamiento prolongada de células inflamatorias en el microambiente del tumor ( Figura 3 ). Células TAMs, MDSCs, Tregs, y Th17 son los subconjuntos de células inmunes más críticos a este respecto. El reclutamiento de células mieloides se rige por múltiples vías, incluyendo CCL2-CCR2, CCL1-CXCR2, S100A proteínas-RAGE, y la IL-1-IL-1R interacciones ( Bonecchi et al., 2009 ). La señalización a través CCR6 es crítica para la infiltración Th17, mientras que las células Treg son atraídos principalmente a través de CCR4 y CCR7 ( Bonecchi et al., 2009 ). En algunos casos, las quimiocinas críticos no son producidas por células cancerosas, pero se inducen en los fibroblastos asociados a tumores tras la interacción con células de carcinoma ( Liao et al., 2009 ; Orimo et al., 2005 ; Orimo y Weinberg, 2006 ).
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Inflamación y malignidades linfoides
Condiciones inflamatorias crónicas también están asociados con neoplasias linfoides. Un ejemplo excelente es proporcionado por el tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) linfomas, que se producen en el contexto de la inflamación crónica causada por agentes infecciosos, tales como Helicobacter pylori (el linfoma gástrico más comúnmente encontrado), Chlamydia psittacii (adnexal ocular linfoma MALT) y Borrelia burgdorferi (linfoma MALT cutánea) ( Ferreri et al., 2009 ). Otro ejemplo es el virus de Epstein-Barr (EBV), que es responsable de gran linfoma de células B en pacientes inmunocomprometidos, el linfoma de Burkitt y el linfoma de Hodgkin ( Ferreri et al., 2009 ).
Se ha propuesto que la estimulación repetida antigénica, la autoinmunidad y la inflamación son factores de riesgo para la leucemia linfocítica crónica (CLL), la malignidad hematopoyética más común que representa el 30% de todas las leucemias ( Chiorazzi et al., 2005 ). Un mecanismo mediante el cual tales estímulos promover el desarrollo CLL es la inducción de factor de células B de activación (BAFF), un miembro de la familia TNF, ha demostrado recientemente para acelerar el desarrollo de la enfermedad CLL-como en ratones ( Enzler et al., 2009 ). Las citocinas (tales como IL-4 y VEGF), quimioquinas (tales como SDF-1), y las interacciones con las células del estroma de la médula ósea apoyar la expansión CLL y suprimir la apoptosis a través de la regulación positiva de Bcl-2, survivina, y MCL-1 ( Granziero et al ., 2001 ; Pedersen et al., 2002 ). Esto ocurre en pseudofollicles de ganglios linfáticos y los racimos de la médula ósea, donde las células leucémicas interactúan con componentes del microambiente inflamatorio que apoyan su supervivencia. Otro ejemplo para el papel de la inflamación en enfermedades malignas linfoides son los linfomas que aparecen en GM-CSF y ratones IFN-deficientes, que son causadas por infecciones y regresión después del tratamiento con antibióticos ( Enzler et al., 2003 ).
Una situación similar puede producirse en el mieloma múltiple. A través de la secreción de IL-6, IGF-1, VEGF, TNF-α, SDF-1 y BAFF, elementos estromales promover la supervivencia y migración de células plasmáticas neoplásicas y también confieren resistencia a los medicamentos ( Kastritis et al., 2009 ). IL-6 es de particular importancia, ya que actúa tanto en paracrino y autocrino modales y IL-6-ratones deficientes son resistentes a la inducción de mieloma múltiple ( Hodge et al., 2005 ). A pesar de la activación de NF-kappa B constitutiva, mieloma múltiple sigue dependiendo de factores extrínsecos, y las drogas dirigidas a IL-6 se están evaluando en combinación con el inhibidor del proteasoma bortezomib para el tratamiento de esta malignidad ( Kastritis et al., 2009 ).
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La inflamación y la metástasis
Desde una perspectiva clínica, la metástasis es el aspecto más crítico de la tumorigénesis, ya que más del 90% de la mortalidad por cáncer es causado por la metástasis. Estudios recientes muestran sin ambigüedad que la metástasis requiere una estrecha colaboración entre las células cancerosas, células inmunes e inflamatorias, y los elementos del estroma. El proceso de la metástasis puede dividirse groseramente en cuatro pasos principales. El primer paso está representada por la transición epitelio-mesenquimal, en la que las células cancerosas adquieren características fibroblastoides que aumentan su motilidad y les permiten invadir revestimientos epiteliales / membranas basales y alcanzan los vasos sanguíneos eferentes o linfáticos ( Kalluri y Weinberg, 2009 ). La pérdida de expresión de E-cadherina se concibe como un acontecimiento clave en la transición epitelio-mesenquimal. En la segunda etapa, las células cancerosas intravasate en los vasos sanguíneos y linfáticos. La inflamación puede promover esto a través de la producción de mediadores que aumentan la permeabilidad vascular. Esto es seguido por la tercera etapa en la que la metástasis de células que inician sobrevivir y viajar a través de la circulación. Se ha estimado que sólo el 0,01% de las células cancerosas que entran en la circulación finalmente sobrevivir y dar lugar a micrometástasis ( Joyce y Pollard, 2009 ). A continuación, la detención mediada por la integrina permite la extravasación de células cancerosas circulantes. Finalmente, progenitores metastásicas individuales interactúan con, y células estromales inmunes, inflamatorias y comienzan a proliferar ( Polyak y Weinberg, 2009 ). Algunas de estas células ya pueden ser dirigidos a la nicho pre-metastásico en respuesta a las señales inflamatorias generado tumorales antes de la llegada de las células de cáncer de metástasis iniciadoras ( Kaplan et al., 2005 ). Una de estas señales inflamatorias es la extracelular versicano componente de la matriz, lo que conduce a la activación de macrófagos y la producción de la citoquina promotora de metástasis TNF-α ( Kim et al., 2009 ). Sin embargo, ha sido difícil determinar si la producción versicano por las condiciones células cancerosas metastásicas el futuro lugar de la metástasis antes de su llegada.
TGF es una citoquina anti-inflamatoria producida por células cancerosas, células mieloides y linfocitos T. La señalización de TGF- es un importante regulador de la transición y la metástasis epitelial-mesenquimal, y elevada TGF- se asocia a menudo con un mal pronóstico ( Yang y Weinberg, 2008 ). TGF activa SMAD factores de transcripción y MAPKs, que controlan la expresión de otros reguladores de la transición epitelial-mesenquimal, tales como Slug ( Yang y Weinberg, 2008 ). TGF sin embargo, también suprime la proliferación de células epiteliales y el crecimiento tumoral temprano, haciendo que algunos tumores de adquirir mutaciones inactivantes en los componentes de señalización de TGFß ( Yang y Weinberg, 2008 ). A pesar de los defectos en la señalización de TGF-, tales tumores todavía pueden hacer metástasis. Estos efectos opuestos de TGF- en diferentes etapas de desarrollo de tumores esperan explicación mecanicista. La interrupción de TGF señalización en células de cáncer también se traduce en la regulación positiva de la SDF1 (CXCL12) -CXCR4 y quimioquinas CXCL5-CXCR2: pares de receptores de quimiocinas e induce el reclutamiento rápido de MDSCs que promueven la metástasis y amortiguan las respuestas inmunes anti-tumorales ( Yang et al,. 2008 ). Se propuso la inactivación de la señalización de TGF para dar lugar a elevadas concentraciones locales TGFß que inhiben las respuestas de células T anti-tumorales e inducir la diferenciación de las células Th17 promotores de tumores ( Langowski et al., 2007 ).
Otro regulador crítico de la transición epitelial-mesenquimal es Snail, un represor de la transcripción E-cadherina en células epiteliales. Recientes hallazgos sugieren que Snail se estabiliza en respuesta a la señalización de TNF-α, un proceso que es crítico para la migración de células de cáncer y la metástasis ( Wu et al., 2009b ). Otros mecanismos mediante los cuales las citoquinas pro-inflamatorias pueden afectar a la transición epitelial-mesenquimal es a través de la inducción de STAT3 mediada por la transcripción de la torcedura y la inducción mediada por NF-KB de ambos Twist and Kiss ( Yu et al., 2009 ), Sin embargo, estos mecanismos permanecen ser confirmado in vivo, y un informe reciente sugiere que STAT3 es un regulador negativo de la transición adenoma-carcinoma en el cáncer de colon ( Musteanu et al., 2009 ).
Invasión de células cancerosas requiere una amplia proteólisis de la matriz extracelular en el frente invasivo. Las células inflamatorias son importantes fuentes de proteasas que degradan la matriz extracelular. En un modelo de cáncer invasivo de colon, CCR1 + células mieloides, cuyo reclutamiento es impulsado por el CCL9 quimiocina producido por las células cancerosas, promover la invasividad través de la secreción de la matriz de las metaloproteinasas de MMP2 y MMP9 ( Kitamura et al., 2007 ). IL-1, TNF-α e IL-6 promueven la expresión de MMP, invasividad y metástasis a través de NF-KB y STAT3 ( Yu et al., 2007 ).
Un mecanismo metastásico diferente dependiente de IKK opera en los cánceres de próstata y de mama. Como estos cánceres progresan, sus células malignas progresivamente acumulan activan IKK en sus núcleos ( Luo et al., 2007 ). En el cáncer de próstata, la acumulación de IKK nuclear activado se correlaciona con una expresión reducida de maspin, un inhibidor de la metástasis ( Luo et al., 2007 ). Activación IKK en la próstata metastásico y células de cáncer de mama está mediado por miembros de la familia TNF, es decir, la linfotoxina y RANKL y sus efectos represivos sobre la transcripción maspin son NF-KB independiente ( Luo et al., 2007 ). ¿Cómo estos linfocitos son reclutados en progresar tumores de mama y próstata sigue siendo desconocido. El reclutamiento de tales células puede ser una consecuencia de la necrosis tumoral, pero como se mencionó anteriormente ciertos carcinomas secretar activamente factores que regulan al alza la fibronectina y causar migración de receptor de VEGF 1 (VEGFR1) progenitores hematopoyéticos positivas con el nicho pre-metastásico ( Kaplan et al., 2005 ). Sin embargo, el nicho concepto premetastásico es algo misterioso, ya que no está claro cómo primaria células tumorales células inflamatorias directos a dichos sitios.
Alternativamente, un pequeño número de células metastásicas puede interactuar con y activar diferentes tipos de células mieloides a través de factores secretados como versicano ( Kim et al., 2009 ). Células de cáncer de pecho utilizan CSF-1 y CXCL12 para inducir el reclutamiento de TAM, que a su vez producir ligandos de EGF receptor (EGFR) ( Joyce y Pollard, 2009 ). Estas citoquinas también pueden mediar una interacción física entre TAM y células de carcinoma ( Condeelis y Pollard, 2006 ). TAM puede ser también “programado” por la infiltración de células T, particularmente células Th17 tumor ( Wang et al., 2009 ) y las células Th2 ( DeNardo et al., 2009 ). IL-13 y IL-4 producida por la infiltración de tumor CD4 + células T estimulan la M1 a M2 transición de TAM y por lo tanto soportan la metástasis pulmonar de las células cancerosas mamarias ( DeNardo et al., 2009 ). El agotamiento de TAM ( Joyce y Pollard, 2009 ) o CD4 +células T ( DeNardo et al., 2009 ) se reduce drásticamente la metástasis del cáncer de mama de ratón.
Una vez que las células metastásicas entren en la circulación, que necesitan para sobrevivir en suspensión y resistir la muerte celular inducida por desprendimiento o anoikis. La supervivencia de las células cancerosas en circulación se ve afectada por los mediadores inflamatorios liberados por las células inmunes en respuesta al cáncer derivado o estímulos derivados de patógenos ( Kim et al., 2009 ; Luo et al., 2004 ). Algunos de estos efectos dependen de la activación de NF-KB en células inflamatorias o en las células cancerosas. Una variedad de citoquinas presentes en el microambiente tumoral, incluyendo TNF-α, IL-6, y epirregulina, puede promover la supervivencia de circulación semillas metastásicos ( Nguyen et al., 2009 ). Además de NF-kB y la activación de STAT3, algunas de estas citoquinas pueden unir físicamente las células del cáncer de TAM, que les permite viajar juntos a través de la circulación ( Condeelis y Pollard, 2006 ). Por otro lado, las células metastásicas individuales, que ya no está presente dentro de un entorno inmunosupresor son, se pueden dirigir de nuevo por la inmunovigilancia. De hecho, en algunos casos, la infiltración de tumores por células T activadas disminuye la tasa de metástasis ( Galon et al., 2006 ; . Pages et al, 2005 ). La interacción de las células cancerosas circulantes con plaquetas o macrófagos pueden protegerlos de NK la destrucción mediada por células, superando de este modo la inmunovigilancia ( Palumbo et al., 2007 ).
Intravasación está regulada por las prostaglandinas (que se producen de una manera COX2 dependiente y actuar sobre el epitelio), por las citoquinas (tales como epirregulina, lo que aumenta la supervivencia de células de cáncer), y por MMPs (que despejar el camino para que este último migrar hacia capilares ( Nguyen et al., 2009 )). La migración de la metástasis de iniciar las células no es al azar y es dirigida por gradientes de quimioquinas detectadas a través de CXCR4, CCR4, CCR7, CCR9 y CCR10 ( Bonecchi et al., 2009 ).
El viaje de la semilla metastásico circulante termina momento de la detención dependiente de integrina en el endotelio, seguido por extravasación. Las moléculas como ANGPTL4, que está regulado por TGF, facilitan la extravasación en los pulmones por la mediación de contacto entre células malignas y endoteliales ( Nguyen et al., 2009 ). La inflamación sistémica mejora la unión de las células cancerosas circulantes a sinusoides hepáticos y este proceso se rige por la regulación positiva de neutrófilos dependiente de moléculas de adhesión ( McDonald et al., 2009 ). Varias citoquinas proinflamatorias que están elevados en la circulación de pacientes con cáncer upregulate expresión de moléculas de adhesión en el endotelio o en los órganos diana y por lo tanto aumentan la probabilidad de la unión celular metastásico ( Mantovani et al., 2008 ).
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La inmunidad y la tumorigénesis
Como se discutió anteriormente, en los tumores que surgen en el contexto de la inflamación subyacente o en tumores avanzados que contienen infiltrados inflamatorios, el efecto neto del sistema inmune (tanto innata y adaptativa) es la estimulación del crecimiento del tumor y la progresión. Sin embargo, las células cancerosas representan un “auto alterado” y expresan antígenos “no propias” en el contexto de señales de estrés y de peligro que pueden promover la presentación de antígenos. Por lo tanto, los tumores incluso en crecimiento pueden estar sujetos a la inmunovigilancia y la destrucción por las células T y NK activadas ( Dunn et al., 2004 ). Es probable que la inmunovigilancia y la inflamación promotor de tumores pueden coexistir incluso en el mismo tumor ( Bui y Schreiber, 2007 )
Según la hipótesis de la inmunovigilancia, células NK y CTLs se involucran en el asesinato tumor (a través de perforina, granzima B, TRAIL o FasL mecanismos dependientes), mientras Th1 (en virtud de la producción de IFN) y en algunos casos las células Th17 (a través de la producción de IL-17A ) proporcionar una ayuda importante que aumenta la inmunidad citotóxica ( Dunn et al., 2006 ; Dunn et al., 2004 ; Martin-Orozco et al., 2009 ). Por otro lado, las células T reguladoras suprimen las respuestas inmunitarias antitumorales y por lo tanto son pro-tumorigénicos ( Dunn et al., 2004 ). Células NKT también pueden estar involucrados en la vigilancia de tumores hematopoyéticos y químicamente inducidos ( Crowe et al., 2005 ; Smyth et al., 2000 ; Swann et al., 2009 ). Otros componentes críticos de este sistema son las células dendríticas y los macrófagos, que antígenos presentes y responden a las señales de peligro y el estrés, así como inmunorreguladores y citotóxicos citoquinas, tales como IFN tipo I, IFN, FasL, TRAIL, GM-CSF e IL-12 ( Palucka et al., 2007 ; Smyth et al., 2006 ; Swann y Smyth, 2007 ).
La primera demostración experimental de la inmunovigilancia tumor llegó a partir del análisis de los ratones RAG2 deficientes, que carecen de linfocitos maduros. Estos ratones muestran una mayor desarrollo de una variedad de cánceres espontáneos por 14-16 meses de edad ( Shankaran et al., 2001 ). Sin embargo, incluso en ratones inmunocomprometidos, el desarrollo de tumores se produce en el período de post-reproductiva, lo que sugiere que el sistema inmune de los mamíferos no se somete a presión evolutiva sustancial para mejorar el reconocimiento del tumor y la eliminación. Sin embargo, en virallyor por bacterias promovido cánceres, el sistema inmune proporciona protección considerable a través de su capacidad para reconocer y eliminar microbios ( Smyth et al., 2006 ). La inactivación de diversos componentes del sistema de inmunovigilancia, tales como perforina, granzima, y la señalización de interferón, hace ratones susceptibles a la tumorigénesis ( Bui y Schreiber, 2007 ; Dunn et al., 2004 ). Los ratones que carecen citoquinas citotóxicas, tales como las formas unidas a la membrana de FasL o TRAIL muestran también una mayor desarrollo de sarcomas y otros tumores ( O’ Reilly et al., 2009 ; . Smyth et al, 2003 ).
Más evidencia de la inmunovigilancia de tumores y inmunoedición proviene de la presencia de linfocitos infiltrantes de tumores (tanto de linfocitos T y B) que reconocen antígenos tumorales y el pronóstico favorable para algunos pacientes cuyos tumores mostrar aumento de la infiltración con células T activadas ( Dunn et al., 2004 ) . Tal infiltración es aún más notable en tumores que se desarrollan inestabilidad de microsatélites o que tienen un fenotipo “mutator” y por lo tanto expresar antígenos tumorales que presentan mayores diferencias de homólogos normales ( Buckowitz et al., 2005 ; Guidoboni et al., 2001 ). La evidencia adicional pero indirecto para la inmunidad anti-tumor incluye varios casos de regresión espontánea de tumores acompañados de aumento de la infiltración de células citotóxicas activadas y presencia de anticuerpos y las células T que reconocen antígenos tumorales ( Swann y Smyth, 2007 ). Este último sugiere que los linfocitos B y T se han activado por antígenos específicos de tumores, pero no significa necesariamente que estas células son responsables de la regresión del tumor. Evidencia adicional es proporcionado por el aumento del riesgo de linfomas (de etiología viral y no viral) y algunos tumores sólidos en pacientes inmunosuprimidos ( Swann y Smyth, 2007 ).
Sin embargo, en la gran mayoría de tumores establecidos la presencia de linfocitos infiltrantes de tumor es insuficiente para restringir el crecimiento tumoral. Tales consideraciones han dado lugar a una versión revisada de la teoría de la vigilancia inmunológica llamada inmunoedición ( Dunn et al., 2004 ; . Smyth et al, 2006 ). Según este concepto, las células cancerosas editar constantemente y modulan la anti-tumor respuesta inmune del huésped y el anfitrión respuesta inmune da forma a la inmunogenicidad del tumor y la selección clonal. Durante este proceso el equilibrio entre anti-tumor y la inmunidad promotor de tumores se puede inclinar en favor del crecimiento tumoral. Antes de que un tumor se somete a escape inmune, que puede mantenerse a un “equilibrio” entre el crecimiento tumoral y la destrucción inmune, y esto puede dar cuenta de décadas de latencia del tumor ( Koebel et al., 2007 ). Para inclinar el equilibrio en su favor, se propone que la célula de cáncer edita su repertorio de antígenos tumorales hacia inmunogenicidad más baja y también re-moldea el microambiente tumoral para convertirse inmunosupresor. Consistente con esta hipótesis, los cánceres que se han desarrollado en ratones alymphocytic son más inmunogénicos que los tipos de cáncer cultivadas en ratones inmunocompetentes ( Shankaran et al., 2001 ).
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La terapia induce la inflamación - amigo o enemigo?
La cirugía, la quimioterapia y la radiación son actualmente las principales opciones para el tratamiento del cáncer. Los tres inducir inflamación local o sistémica provocada por la lesión tisular y la muerte de las células cancerosas. Resultados de la cirugía en la activación de vías de estrés de detección infectionor, mientras que las células de cáncer de kill quimio y radioterapia principalmente a través de necrosis, una forma pro-inflamatoria de la muerte celular ( Vakkila y Lotze, 2004 ). Los mediadores inflamatorios liberados por las células necróticas incluyen patrones de peligro asociado moleculares (amortigua), tales como ATP, ácidos nucleicos, proteínas de choque térmico (Hsp70), HMGB-1, proteínas de unión S100 calcio, y la citoquina IL-1α. Una cuestión clave es si la inflamación inducida por la terapia estimula el nuevo crecimiento de células malignas residuales o si mejora el resultado terapéutico? ( Figura 4B ). En apoyo de la primera posibilidad, la inhibición de la autofagia en tumores apoptosis deficiente estimula el crecimiento del tumor a través de la inducción de la necrosis y la inflamación estéril asociado a tumor ( Degenhardt et al., 2006 ). El crecimiento del tumor también puede ser estimulada en respuesta a la necrosis inducida por hipoxia en el núcleo del tumor ( Figura 4B ). También se ha encontrado que la muerte inducida por la castración de cáncer de próstata dependiente de andrógenos, a pesar de que resulta en regresión del tumor inicial, desencadena una respuesta inflamatoria que acelera la re-crecimiento de cáncer resistente a la castración ( Ammirante et al., 2010 ). Por lo tanto, la inhibición de la inflamación inducida por el tratamiento puede mejorar el tratamiento de cáncer de próstata y proporcionar al paciente con varios años más de supervivencia libre de tumor.
Sin embargo, en el caso de más quimioterapia convencional, la inflamación inducida por el tratamiento ha sido encontrado para estimular la presentación de antígenos por el tumor infiltración de células dendríticas y para inducir la producción de citoquinas que estimulan la inmunidad anti-tumor de adaptación ( Apetoh et al, 2007a. ; Zhang et al ., 2007 ) ( Figura 4B ). Curiosamente, el gatillo inflamatoria para esta respuesta beneficiosa es también la muerte necrótica de las células cancerosas, lo que resulta en la liberación de HMG-B1 y ATP, que junto activar TLR4 y la inflamasoma para estimular la producción de IL-1β, que es fundamental para la lucha contra adaptativa inmunidad -tumor ( Ghiringhelli et al., 2009 ). Curiosamente, los polimorfismos genéticos en el TLR4 y P2X7 (el receptor de ATP) loci afectan el resultado de la quimioterapia ( Apetoh et al, 2007a. ; Apetoh et al, 2007b. ). Lo que hace de necrosis tumoral o bien inmunoestimulante o inmunosupresor ( Vakkila y Lotze, 2004 ) aún no está claro. Además, la inmunidad anti-tumor inducida por el tratamiento sólo se ve con ciertas drogas, incluyendo el etopósido, oxaliplatino, y doxorubicina, pero no con otros ( Apetoh et al, 2007a. ; Ghiringhelli et al., 2009 ). Como estos fármacos también pueden matar a la infiltración de células madre inmunes y hematopoyéticas, que son necesarias para una respuesta inmune funcional, eficaz inmunidad antitumoral inducida por la terapia requiere el uso de pequeñas dosis de quimioterapia para evitar la inmunosupresión. A la inversa, haciendo que la muerte de tumor promoción de las células inmunes / inflamatorias, quimio y radioterapia puede usarse para destruir el microambiente inflamatorio promotor de tumores.
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Los fármacos anti-inflamatorios en la terapia del cáncer
Los hallazgos descritos anteriormente proporcionan una mejor comprensión de la etiología molecular de cáncer y sentar las bases para el uso de medicamentos anti-inflamatorios en la prevención y terapia del cáncer. Una ventaja de la orientación del microambiente inflamatorio es que el genoma normal de las células inflamatorias / inmunes, que a diferencia del genoma de la célula de cáncer, no está sujeto a cambios mutacionales y epigenéticos que resultan en resistencia a los medicamentos. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la terapia anti-inflamatoria no es citocida por sí mismo y necesita combinarse con terapias más convencionales que matan a las células cancerosas.
A pesar de estas limitaciones, se han encontrado varios fármacos anti-inflamatorios para reducir la incidencia de tumores cuando se utiliza como profilaxis, así como ralentizar la progresión y la reducción de la mortalidad cuando se utiliza como agentes terapéuticos, particularmente en el caso de cáncer de colon esporádico ( Gupta y Dubois, 2001 ) . Tales medicamentos incluyen inhibidores de COX2, aspirina, y esteroides anti-inflamatorios, tales como dexametasona. Además de sus efectos preventivos bien documentadas en el cáncer de colon, la aspirina reduce la incidencia de cáncer de mama ( Gierach et al., 2008 ) y reduce el riesgo de cáncer de próstata, pero sólo en los individuos que llevan un alelo polimórfico particular, en la linfotoxina α locus, que especifica la producción de alta linfotoxina ( Liu et al., 2006 ). Tales hallazgos son de importancia general porque las drogas no esteroides anti-inflamatorios (NSAID), tales como aspirina, no son muy específicos y suelen tener efectos secundarios que impiden su administración a largo plazo, excepto en individuos de alto riesgo. Por lo tanto, antes de la detección de individuos con alto riesgo de cáncer que tienen más probabilidades de beneficiarse de este tipo de estrategias preventivas deben mejorar en gran medida la eficacia y la utilidad de la prevención del cáncer.
La promoción del tumor por la inflamación puede ser dirigida de varias maneras diferentes: 1) la inhibición de transductores de señales y factores de transcripción que median la supervivencia y el crecimiento de células malignas en respuesta a citoquinas inflamatorias; 2) el secuestro de las quimioquinas y citoquinas que reclutan y sostienen las células inflamatorias en el microambiente tumoral; 3) reducir (o aumentar) la inflamación que sigue a la terapia anti-cáncer; 4) el agotamiento de las células inmunes e inflamatorias que promueven el desarrollo y progresión del tumor, mientras que ahorra tipos de células y las funciones efectoras que apoyan respuestas inmunes protectoras; 5) la inhibición selectiva de citoquinas promotores de tumores sin un efecto sobre la expresión de citocinas anti-tumorigénicos.
En unos pocos casos, una terapia de orientación inflamación puede ser eficaz como agente único. Por ejemplo, constitutiva de NF-? B o STAT3 activación en ciertos tumores linfoides sugiere que los inhibidores de estos factores de transcripción se pueden utilizar como agentes citocidas en dichos cánceres. Sin embargo en la mayoría de los casos es probable que sea eficaz únicamente en combinación con enfoques más convencionales tal terapia. Además, como terapias genotóxicos a menudo conducen a la activación de NF-kB en las células malignas restante, tiene sentido para combinar fármacos genotóxicos con inhibidores de NF-? B como una manera de superar la resistencia de drogas. Sin embargo, la inhibición prolongada de NF-? B puede resultar en una deficiencia inmune grave y puede incluso conducir a la neutrofilia y mucho mayor inflamación aguda debido a una mayor secreción de IL-1β ( Greten et al., 2007 ). Tales complicaciones así como una mayor propensión a daños en el hígado han obstaculizado el desarrollo clínico de los inhibidores de NF-KB y IKK. Otro objetivo atractivo es el factor de transcripción STAT3 y la vía de señalización que conduce a su activación ( Kortylewski et al., 2005 ; . Yu et al, 2009 ). Varios inhibidores de STAT3 y JAK2 se han descrito y demostrado que inhibe el crecimiento de varios tipos de cáncer que muestran la activación de STAT3 ( Hedvat et al., 2009 ; Lin et al., 2009 ). Hasta el momento, ninguna de las complicaciones asociadas con la inhibición de NF-kB se han reportado para los inhibidores de JAK2 o STAT3.
Incluso menos complicaciones debería esperarse de fármacos que inhiben la unión de citocinas o quimiocinas pro-tumorigénicos receptor. Varios fármacos anti-citoquinas están ya en uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas o están bajo desarrollo clínico para tal uso. Aunque los inhibidores de citoquinas solas son poco probable que cause la muerte celular del cáncer, I / II de ensayos clínicos de fase varios evalúan actualmente la eficacia de los fármacos anti-TNF-alfa como agentes individuales en varios tipos de cáncer (anti-IL-6 y Balkwill, 2009 ). Los efectos obtenidos hasta ahora incluyen estabilización de la enfermedad y respuestas parciales, pero por-y-grande los efectos terapéuticos son modestos y ponen de relieve la necesidad de evaluar estos fármacos en combinación con la terapia convencional. Los fármacos anti-quimioquinas también están siendo evaluados, incluyendo antagonistas de los receptores y anticuerpos de bloqueo, destinados a CCR2, CCR4, y CXCR4 ( Balkwill, 2009 ). IL-1 inhibición en el mieloma múltiple ralentiza el crecimiento tumoral y conduce a un estado de enfermedad crónica, evitando de este modo la progresión a mieloma activo ( Lust et al., 2009 ).
Metástasis presenta otra aplicación importante y un reto para los fármacos que se dirigen a la inflamación asociada al tumor. Recientemente, un anticuerpo anti-RANKL, que fue desarrollado para el tratamiento de osteoporosis, se ha encontrado eficaz en la inhibición de la metástasis ósea en el cáncer de próstata ( Hurst et al., 2009 ). Otros experimentos realizados en ratones han demostrado que la inhibición de NF-? B en células de cáncer metastásico o neutralización de TNF-α puede convertir inflamación promovió el crecimiento metastásico a la regresión del tumor inducida por inflamación, depende de la expresión de TRAIL IFN-inducida ( Luo et al., 2004 ) . Tales resultados ilustran cómo la manipulación de la expresión de citoquinas puede ser usado para convertir la inflamación de tumores y la metástasis de promoción a una fuerte respuesta anti-tumor.
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Cuadro de texto: inflamación y el cáncer-hechos básicos
1. La inflamación crónica aumenta el riesgo de cáncer.
2. Subclínica, a menudo no detectable, la inflamación puede ser tan importante en el aumento del riesgo de cáncer (por ejemplo, la inflamación inducida por la obesidad).
3. Varios tipos de células inmunes e inflamatorias están presentes frecuentemente dentro de los tumores.
4. Las células inmunes afectan a las células malignas a través de la producción de citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, prostaglandinas y especies reactivas de oxígeno y nitrógeno.
5. impactos inflamación cada paso de la tumorigénesis, desde la iniciación a través de la promoción de tumores, todo el camino hasta la progresión metastásica.
6. En los tumores en desarrollo mecanismos inmunes e inflamatorias anti-tumorigénicos y pro-tumorigénicos coexisten, pero si no se rechaza el tumor, el efecto pro-tumorigénico domina.
7. Vías de señalización que median los efectos pro-tumorigénicas de la inflamación son a menudo objeto de un bucle de alimentación hacia adelante (por ejemplo, la activación de NF-kB en las células inmunes induce la producción de citoquinas que activan NF-KB en células de cáncer para inducir quimiocinas que atraen a más células inflamatorias en el tumor).
8. Ciertos componentes inmunes e inflamatorias pueden ser prescindible durante una etapa de la tumorigénesis pero absolutamente crítico en otra etapa.

Esta trabajo esta inspirado en el articulo de:
Immunity, Inflammation, and Cancer
Sergei I. Grivennikov,1 Florian R. Greten,2 and Michael Karin1, * 1Laboratory of Gene Regulation and Signal Transduction, Departments of Pharmacology and Pathology, School of Medicine, University of California, San Diego, 9500 Gilman Drive, La Jolla, CA, 92093, USA 22nd Department of Medicine, Klinikum rechts der Isar, Technical University Munich, 81675 Munich, Germany *Correspondence: karinoffice@ucsd.edu DOI 10.1016/j.cell.2010.01.025 Inflammatory responses play decisi

11 Junio 2017

Neurotransmisores

Archivado en: NEUROTRANSMISORES — Enrique Rubio @ 23:13

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Neurotransmisor

La sinapsis permite a las neuronas comunicarse entre sí, transformando una señal eléctrica en otra química.
Un neurotransmisor (neuromediador o mensajero químico) es una biomolécula que permite la neurotransmisión, es decir, la transmisión de información desde una neurona (un tipo de célula del sistema nervioso) hacia otra neurona, una célula muscular o una glándula, a través de la sinapsis que los separa. El neurotransmisor se libera desde las vesículas sinápticas en la extremidad de la neurona presináptica, hacia la sinapsis, atraviesa el espacio sináptico y actúa sobre los receptores celulares específicos de la célula objetivo.1
Los neurotransmisores son biomoléculas que cumplen con los siguientes tres criterios básicos:1 2
1. La sustancia debe estar presente en el interior de las neuronas. Una sustancia química no puede ser secretada desde una neurona presináptica a menos que esté presente allí.
2. Las enzimas que permiten la síntesis de la sustancia deben estar presentes en la neuronas del área donde dicho neurotransmissor se encuentra. Dado que se necesitan vías bioquímicas complejas para producir neurotransmisores, la demostración de que las enzimas y los precursores necesarios para sintetizar la sustancia están presentes en las neuronas presinápticas brinda pruebas adicionales de que la sustancia es utilizada como neurotransmisor.
3. El efecto del neurotransmisor debe reproducirse si la misma sustancia es aplicada exógenamente. Un neurotransmisor actúa sobre sus célula blanco, mediante la presencia en éstos de receptores específicos para el neurotransmisor. El efecto debe ser idéntico (identidad de acción) al de la estimulación presináptica.
Diferencia entre neurotransmisor y hormona
Un neurotransmisor al ser liberado solo comunica a una neurona inmediata, mediante la sinapsis. En cambio una hormona se comunica con otra célula sin importar lo lejos que esté, viajando a través del torrente sanguíneo.
Aunque algunos neurotransmisores suelen actuar como hormonas, a éstos se les denomina neurohormonas.
En sentido estricto, según una definición de hormona, la de Roger Guillemin, un neurotransmisor sería una “hormona” (de secreción paracrina), liberada por las neuronas. Aunque debido a sus características específicas, el neurotransmisor a menudo es considerado una forma de comunicación celular distinto de las hormonas, la distinción entre uno y otro es difusa.
Una hormona es cualquier sustancia que liberada por una célula actuase sobre otra célula, tanto cercana como lejana, e independientemente de la singularidad o ubicuidad de su origen y sin tener en cuenta la vía utilizada para su transporte, sea circulación sanguínea, flujo axoplasmático o espacio intersticial.
Roger Guillemin, Premio Nobel de Medicina 1977. [1]
Procesos bioquímicos asociados a la neurotransmisión[editar]
• Síntesis del neurotransmisor por las neuronas presinápticas. Participan las células gliales. Según la naturaleza del neurotransmisor, éste se puede sintetizar en el soma neuronal o en las terminaciones nerviosas. Algunos neurotransmisores se sintetizan directamente en las terminaciones nerviosas gracias a enzimas que se han sintetizado en el soma y se han transportado a estas terminaciones. A través del interior del axón fluye una corriente de sustancias libres o encerradas en vesículas, que pueden ser precursores tanto de los neurotransmisores o sus enzimas, llamada flujo axónico.
• Almacenamiento del neurotransmisor en vesículas de la terminación sináptica.
• Liberación del neurotransmisor por exocitosis, que es calciodependiente. Cuando llega un impulso nervioso a la neurona presináptica, ésta abre los canales de calcio, entrando el ion en la neurona y liberándose el neurotransmisor en el espacio sináptico. El calcio además de iniciar la exocitosis, activa el traslado de las vesículas a los lugares de su liberación con la ayuda de proteínas de membrana plasmática y de la membrana vesicular. Cuando entra el calcio en la neurona, se activa una enzima llamada calmodulina que es una proteinquinasa, encargada de fosforilar a la sinapsina I, situada en la membrana de las vesículas y que las une a los filamentos de actina. Cuando la sinapsina I es fosforilada, las vesículas sinápticas se despegan de la actina y se movilizan hacia los sitios donde deban vaciarse. La fusión de la membrana vesicular con la membrana plasmática es un proceso complejo en el que intervienen varias proteínas como la sinaptobrevina, sinaptotagmina, rab-3 (de la membrana vesicular) sintaxina, SNAP-25, n-sec 1 (de la membrana plasmática) y factor sensible a n-etilmaleimida (NSF) con actividad ATP-asa. Este conjunto de proteínas, forman el complejo SNARE que forma un poro en la membrana plasmática y permite la fusión de ambas membranas y la salida de la sustancia como el contenido vesicular al espacio sináptico.
• Activación del receptor del neurotransmisor situado en la membrana plasmática de la neurona postsináptica. El receptor postsináptico es una estructura proteica que desencadena una respuesta. Los neurorreceptores pueden ser:
Receptores ionotrópicos: Producen una respuesta rápida al abrir o cerrar canales iónicos, que producen despolarizaciones, generando potenciales de acción, respuestas excitatorias, producen hiperpolarizaciones o respuestas inhibitorias. En el primer caso, actúan canales de cationes monoiónicos como los de Sodio y Potasio, mientras que en el segundo caso, son los canales de Cloruro los que se activan.
Receptores metabotrópicos: Liberan mensajeros intracelulares, como AMP cíclico, Calcio, y fosfolípidos por el mecanismo de transducción de señales. Estos segundos mensajeros activan proteínas quinasas, las cuales, fosforilan activando o desactivando canales al interior de la célula. En el caso de una despolarización, son los canales de Potasio que se cierran, en caso de hiperpolarización, los mismos canales son abiertos produciendo el aumento de cationes intracelulares.
• Iniciación de las acciones del segundo mensajero.
• Inactivación del neurotransmisor, ya sea por degradación química o por reabsorción en las membranas. En el espacio sináptico, existen enzimas específicas que inactivan al neurotransmisor. Además, las neuronas presinápticas tienen receptores para el neurotransmisor que lo recaptan introduciéndolo y almacenándolo de nuevo en vesículas para su posterior vertido.
Existen superfamilas de receptores para cada uno de los diferentes tipos de neurotransmisores. Las drogas de acción cerebral actúan en alguna o algunas de estas etapa/s.
Clasificación[editar]
Los neurotransmisores se pueden agrupar en neurotrasmisores propiamente dichos, y en neuromoduladores. Estos últimos son sustancias que actúan de forma similar a los neurotransmisores; la diferencia radica en que no están limitados al espacio sináptico, sino que se difunden por el fluido extraneuronal, intervieniendo directamente en la fase postsináptica de la neurotransmisión.
Teniendo en cuenta su composición química se pueden clasificar en:3
• Colinérgicos: acetilcolina
• Adrenérgicos: que se dividen a su vez en catecolaminas, ejemplo adrenalina o epinefrina, noradrenalina o norepinefrina y dopamina; e indolaminas serotonina, melatonina e histamina
• Aminoacidérgicos: GABA, taurina, ergotioneina, glicina, beta alanina, glutamato y aspartato
• Peptidérgicos: endorfina, encefalina, vasopresina, oxitocina, orexina, neuropéptido Y, sustancia P, dinorfina A, somatostatina, colecistoquinina, neurotensina, hormona luteinizante, gastrina y enteroglucagón.
• Radicales libres: óxido nítrico (NO), monóxido de carbono (CO), adenosin trifosfato (ATP) y ácido araquidónico.
Funcionamiento de los neurotransmisores
La neurona que libera el neurotransmisor se le llama neurona presináptica. A la neurona receptora de la señal se le llama neurona postsináptica. Dependiendo del tipo de receptor, las neuronas postsinápticas son estimuladas (excitadas) o desestimuladas (inhibidas). Cada neurona se comunica con muchas otras al mismo tiempo. Puesto que una neurona puede enviar o no un estímulo, su comportamiento siempre se basa en el equilibrio de influencias que la excitan o la inhiben en un momento dado. Las neuronas son capaces de enviar estímulos varias veces por segundo. Cuando llega un impulso nervioso al extremo de los axones, se produce una descarga del neurotransmisor, en la hendidura sináptica, que es captado por los receptores específicos situados en la membrana de la célula postsináptica, lo que provoca en esta la despolarización, y en consecuencia, un impulso nervioso nuevo.
Principales neurotransmisores
Acetilcolina (AC). Se localizan en:
• Neuronas motoras en médula espinal → unión neuromuscular
• Proscencéfalo basal → numerosas áreas de la corteza
• Interneuronas en el cuerpo estriado
• Sistema nervioso autónomo → neuronas preganglionares del SNA simpático y parasimpático, y postganglionares del parasimpático.
• Dopamina. Se localizan en:
• Sustancia negra → vía central del cuerpo estriado, sistema límbico y numerosas áreas de la corteza)
• Núcleo arcuato del hipotálamo → hipófisis anterior a través de las venas portales
• Noradrenalina (NE). Se localizan en:
• Locus Ceruleus de la protuberancia → sistema límbico, hipotálamo, corteza
• Bulbo raquídeo → locus coeruleus, médula espinal
• Neuronas posganglionares del sistema nervioso simpático
• Serotonina. Se localizan en:
• Núcleos del rafe protuberancial → múltiples proyecciones
• Bulbo raquídeo/Protuberancia → asta dorsal o posterior de la médula espinal
• Ácido γ-aminobutírico (GABA). Se localizan en:
• Principal neurotransmisor inhibidor del cerebro; interneuronas corticales muy extendidas y vías de proyecciones largas.
• Glicina. Se localizan en:
• Principal neurotransmisor inhibidor de la médula espinal
• Glutamato. Se localizan en:
• Principal neurotransmisor excitador; localizado por todo el SNC, incluso en células piramidales corticales.
Referencias
Ayano, Getinet (junio de 2016). «Common Neurotransmitters: Criteria for Neurotransmitters, Key Locations, Classifications and Functions» [Neurotransmisores comunes: criterio para neurotransmisores, ubicaciones clave, clasificaciones y funciones]. Advances in Psychology and Neuroscience (en inglés) (Science publishing group) 1 (1): 1-5. doi:10.11648/j.apn.20160101.11. Consultado el 9 de mayo de 2017.
Brailowsky, Simón (1995). «5 Los neurotransmisores». Las sustancias de los sueños: neuropsicofarmacología. México: Instituto latinoamericano de la comunicación educativa. Consultado el 19 de agosto de 2016.
Luis Samper, Neuroquímica cerebral: “Las moléculas y la conducta”. Biosalud, Revista de Ciencias básicas

9 Junio 2017

TRATAMIENTO EN LA ARTRITIS REUMATOIDE

Archivado en: Inflamacion cerebral — Enrique Rubio @ 14:40

unnamed-1ACTUALIZACION SOBRE TRATAMIENTO EN LA ARTRITIS REUMATOIDE
La lanceta Publicado: 10 de junio de 2017 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31577-5
El 14 de Junio de 2017, más de 14 000 reumatólogos y pacientes se reunirán en Madrid, España, dentro de la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) Congreso Anual. 2017 es un año muy especial para la organización como EULAR celebra su 70 aniversario.
Gran parte del reciente conocimiento de los mecanismos subyacentes que impulsan la artritis reumatoide y otras enfermedades se han obtenido de los estudios preclínicos en sistemas celulares y modelos animales. Aunque las herramientas de investigación importantes y esenciales, de estos sistemas experimentales no siempre reflejan fielmente la biología humana. En el primer artículo de una serie sobre tratamientos dirigidos para la artritis reumatoide, B McInnes y Georg Schett toman un enfoque novedoso y refrescante a la comprensión de la patogénesis molecular de la enfermedad en los pacientes. A la revisión de los resultados de los ensayos clínicos de nuevos productos biológicos diseñados para dirigirse a vías inmunológicas específicas y evaluar críticamente las lecciones aprendidas a partir del éxito y el fracaso de estos estudios. Al hacerlo, McInnes y Schett proporcionan una descripción completa de las funciones de los principales citoquinas, incluyendo el factor de necrosis tumoral α, interleuquina 6 y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. Los conocimientos obtenidos del uso de inhibidores de la novela Janus quinasa (JAK), que se dirigen a componentes de la ruta aguas abajo de los receptores de citoquinas, también se discuten en el papel. JAK inhibidores tofacitinib y baricitinib están aprobados para el tratamiento de la artritis y otras enfermedades reumáticas.
Sabiendo que las citoquinas y las vías de señalización de objetivo en individuos específicos es un avance enorme, pero para una enfermedad compleja, progresiva, crónica tal como la artritis reumatoide, el momento de la intervención también es crítica. Hace aproximadamente 25 años, el enfoque de tratamiento recomendado era lento y constante, como “la pirámide”, es decir, una base de la terapia física y no farmacológica, intervenciones, seguido de tratamiento conservador con fármacos no esteroides anti-inflamatorios, a continuación, glucocorticoides esteroides y, por último, la administración de un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad convencional (DMARD). Durante la última década más o menos, este concepto se ha invertido. Se recomienda cada vez más intervención intensiva, iniciada con FAME convencionales y biológicos.
Gerd Burmester y Janet R E Papa, en el segundo artículo de la serie, discuten estas estrategias de tratamiento para la evolución de la artritis reumatoide. Destacan el papel de los productos biológicos e inhibidores de moléculas pequeñas en el arsenal terapéutico, y la revisión acumulando evidencia que apoya una ventana temprana de oportunidades para el diagnóstico, así como los regímenes de gestión, como los enfoques tratar para objetivo que incluyen una intervención rápida, reevaluación, y el ajuste de los medicamentos para los pacientes que no alcanzan la remisión dentro de los 6 meses, con el objetivo de prevenir o retrasar el daño estructural.
La sensibilización de estas nuevas recomendaciones, este año, EULAR puso en marcha una nueva campaña, “No se demore, conecte hoy”, dirigido a pacientes, médicos generales, reumatólogos y especialistas por igual. participación del paciente en la investigación y la toma de decisiones clínicas es una piedra angular de la EULAR, ejemplificado por personas con artritis y reumatismo (TCAP), uno de los pilares de la organización. PARE trabaja con los investigadores para garantizar un enfoque centrado en el paciente para cuidar a todos los niveles, y con grupos de defensa del paciente para ayudar a difundir el conocimiento en toda Europa y para proporcionar educación a los pacientes y sus familias.
La rápida tasa a la que han surgido descubrimientos en las últimas dos décadas ha traído una revolución en paradigmas de tratamiento para la artritis reumatoide. Muchos de estos cambios se han producido en paralelo con o han ayudado a informar a conocimientos sobre la gestión de una serie de enfermedades reumatoides, así como otras condiciones inmunológicamente impulsadas. Pero la cuestión de la viabilidad de la implementación de la intervención temprana e intensiva con nuevos productos biológicos en ambientes distintos de los países de altos ingresos se mantiene. El estudio NOR-SWITCH mostró no inferioridad para cambiar de originador infliximab a una biosimilar en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, y otras condiciones para las que está actualmente aprobado infliximab. Biosimilares podrían proporcionar opciones asequibles para el tratamiento del reumatismo, pero queda por ver la eficacia con las nuevas estrategias de tratamiento se pueden implementar en una escala global.
Una gama sin precedentes de opciones terapéuticas para las enfermedades reumáticas ya está disponible el nuevo reto es hacerlos accesibles.

tratamientos dirigidos para la artritis reumatoide
La lanceta
Publicado: 8 Junio 2017
Los últimos 25 años han visto un enorme aumento de la comprensión de las vías moleculares que conducen a la patogénesis de la artritis reumatoide. La primera de esta serie de dos artículo revisa las lecciones aprendidas de los ensayos clínicos de nuevos productos biológicos y inhibidores de moléculas pequeñas que se dirigen a las vías de señalización de citoquinas específicas y sus efectores aguas abajo en la artritis reumatoide. El segundo documento se centra en las nuevas estrategias de tratamiento para la artritis reumatoide destinadas a prevenir y retardar el daño estructural, incluyendo el aprovechamiento de una ventana temprana de oportunidades para el diagnóstico, estrategias intensivas tratar para objetivo, y el uso de nuevos productos biológicos y dirigido modificador de la enfermedad anti-reumática las drogas.
ideas de patogenia de la tratamiento de la artritis reumatoide
Iain B McInnes Publicado: 10 de junio de 2017 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31472-1

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune crónica que causa daño progresivo articular, pérdida funcional y comorbilidad. El desarrollo de productos biológicos y eficaces inhibidores de la quinasa de molécula pequeña en las últimas dos décadas ha mejorado sustancialmente los resultados clínicos. Del mismo modo que la comprensión de la patogénesis ha llevado en gran parte al desarrollo de fármacos, también lo han hecho los estudios modo de acción de estos agentes inmunes específicas dirigidas reveladas qué vías inmunológicas impulsan la inflamación articular y comorbilidades relacionadas. inhibidores de citoquinas han demostrado definitivamente un papel crítico para el factor de necrosis tumoral α y la interleucina 6 en la patogénesis de la enfermedad y posiblemente también para el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. Más recientemente, los ensayos clínicos con Janus quinasa inhibidores (JAK) han demostrado que los receptores de citoquinas que señalan a través de la vía de señalización de JAK / STAT son importantes para la enfermedad, informando a la función patogénica de citoquinas adicionales (tales como los interferones). Finalmente, el uso exitoso de bloqueo coestimuladora y la depleción de células B en la clínica ha revelado que la respuesta inmune adaptativa y los eventos aguas abajo iniciados por estas células participan directamente en la inflamación sinovial. Tomados en conjunto, se hace evidente que la comprensión de los efectos de intervenciones inmunológicas específicas puede dilucidar nodos moleculares o celulares definitivos que son esenciales para mantener redes inflamatorias complejas que subserve enfermedades como la artritis reumatoide.

Estos artículos copiados de lña revista The Lancet, llaman la atención por dos cosas
1º. La inmunidad y sus efectores se tratan como primarios
2º Ni se mencionan los trabajos de Kevin Tracey en la estimulación del vago.
De forma que existe una evidente confrontación en temas de tanta actualidad como la inmunidad y su inhibición.
Posiblemente la modulación inflamatoria sea primera y la actuación estimulante del vago venga después, pero me parece necesario mencionarlas.
El vago es un evidente modulador de la inflamación y repone tras su estimulación la homeostasis, solo esta afirmación induce a la búsqueda de vago e inmunomodulacion

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