Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

23 enero 2020

LA PROTEÍNA TAU, SE EXPRESA EN LOS GLIOMAS

Filed under: DEGENERATIVAS,TUMORES — Enrique Rubio @ 21:49

LA PROTEÍNA TAU, , TAMBIÉN SE EXPRESA EN LOS GLIOMAS
Proteína Tau

Proteína tau asociada a microtúbulos

La proteína tau, abundante en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso periférico (SNP), radica a nivel neuronal en los axones. Su función está vinculada a la unión de los microtúbulos que a su vez se asocian a la tubulina para estabilizar el citoesqueleto neuronal.1
Las tau son proteínas microtubulares muy poco frecuentes fuera del sistema nervioso central. Su principal función es la estabilización de los microtúbulos axonales a través de la interacción con la tubulina. Sin embargo, cuando la cinesina se adhiere a las tiras de la proteína tau, el motor tiende a desprenderse completamente del microtúbulo. De esta forma, la proteína tau ayuda a regular el equilibrio del tráfico de células nerviosas, lo que puede explicar que las alteraciones de tau se asocien con las patologías neurodegenerativas.2La modulación diferencial de la motilidad de la dineína y de la cinesina sugieren que las proteínas asociadas al microtúbulo pueden regular espacialmente el equilibrio del transporte axonal dependiente del microtúbulo. Dixit ha indicado que el objetivo de estudio ha sido analizar cómo la proteína tau controla el balance del transporte neuronal. Las tau fueron descubiertas en 1975 en la Universidad de Princeton en el laboratorio de Marc Kirschner.
La tau humana contiene seis isoformas que resultan de un proceso de empalme («splicing») alternativo, esto debido a que se originan diferentes especies de ARNm.3
El gen de la proteína tau se encuentra en el (brazo largo) en la banda q21, su transcrito primario consta de 16 exones y origina diferentes isoformas por procesamiento alternativo. En el SNC existen 6 isoformas de los exones 2,3 y 10.El transcrito primario de tau contiene 16 exones de los 2 son específicos de isoformas de tau en el SNP y los otros generan las seis isoformas humanas en el SNC (los exones 1,4,5,7,9,11,12 y 13 son constitutivos).3
La expresión de las distintas isoformas de tau es característica durante el desarrollo del cerebro. Las isoformas que carecen del exón 10 se encuentran en estadios del desarrollo temprano o en determinados tipos celulares.3
La proteína tau experimenta diferentes modificaciones postraduccionales como: fosforilación, glicosilación, ubicuitinación, oxidación y truncaciones.4
Fosforilación
Tau se ha definido como una fosfoproteína desde 1980, esto debido a estudios en la fosforilación de serina/treonina. Existen 79 sitios de fosforilación en la isoformas más larga de tau, dichos sitios se han dividido en 2 grupos: los que se modifican por cinasas dirigidas por prolina (cinasa glucógeno sintasa 3, GSK3) y los que pueden ser modificados por cinasa no dirigidas por prolina (proteína cinasa A, PKA).4
Glicosilación
Cuando Tau se encuentra hiperfosforilada se presenta una N-Glicosilación, mientras que la O-glicosilación se presenta en una tau no modificada.4
Ubiquitinación
La ubiquitinación de tau ocurre principalmente en los agregados aberrantes como los encontrados en la enfermedad de Parkinson, o los filamentos de pares helicoidales en la Enfermedad de Alzheimer.4
Oxidación
En el exón 10 de tau existe la posibilidad de formar enlaces disulfuro intramoleculares que resultan en la agregados aberrantes, lo cual da lugar a la oxidación de tau.4
Truncación
La truncación en tau, se define como la escisión de la misma, causada por una gran variedad proteasas, entre ellas se pueden mencionar algunas como: capasas, calpaínas, catepsinas. Las truncaciones de tau se han reportado en la enfermedad de alzheimer.5
Referencias[editar]
↑ Micheli, F.; Martín, A.N.; Aconapé, J.J.; Pardal, M.; Biller, J. (2003). Tratado de Neurología Clínica. España: Médica Panamericana.
↑ Sobre su relación con el Alzheimer, véase Meredith Wadman, «Alzheimer’s protein may spread like an infection, human brain scans suggest», sciencemag.org, 5-1-18.
↑ Saltar a:a b c Pérez, S.M.I. (2008). Estudios sobre la fosforilación y agregación de la proteína Tau y su posible relación con la enfermedad de Alzheimer. Madrid: Universidad Autónoma de Madrid.
↑ Saltar a:a b c d e AVILA, J; LUCAS, J.J; PÉREZ, M; HERNÁNDEZ, F. (2004). Role of Tau Protein in Both Physiological and Pathological Conditions 84.
↑ Hanger, D.P.; Wray, S. (2010). Tau cleavage and tau aggregation in neurodegenerative disease 38. doi:10.1042/BST0381016.
La proteína tau, abundante en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso periférico (SNP), radica a nivel neuronal en los axones. Su función está vinculada a la unión de los microtúbulos que a su vez se asocian a la tubulina para estabilizar el citoesqueleto neuronal.1
Las tau son proteínas microtubulares muy poco frecuentes fuera del sistema nervioso central. Su principal función es la estabilización de los microtúbulos axonales a través de la interacción con la tubulina. Sin embargo, cuando la cinesina se adhiere a las tiras de la proteína tau, el motor tiende a desprenderse completamente del microtúbulo. De esta forma, la proteína tau ayuda a regular el equilibrio del tráfico de células nerviosas, lo que puede explicar que las alteraciones de tau se asocien con las patologías neurodegenerativas.2La modulación diferencial de la motilidad de la dineína y de la cinesina sugieren que las proteínas asociadas al microtúbulo pueden regular espacialmente el equilibrio del transporte axonal dependiente del microtúbulo. Dixit ha indicado que el objetivo de estudio ha sido analizar cómo la proteína tau controla el balance del transporte neuronal. Las tau fueron descubiertas en 1975 en la Universidad de Princeton en el laboratorio de Marc Kirschner.
Isoformas de la proteína tau[editar]
La tau humana contiene seis isoformas que resultan de un proceso de empalme («splicing») alternativo, esto debido a que se originan diferentes especies de ARNm.3
El gen de la proteína tau se encuentra en el (brazo largo) en la banda q21, su transcrito primario consta de 16 exones y origina diferentes isoformas por procesamiento alternativo. En el SNC existen 6 isoformas de los exones 2,3 y 10.El transcrito primario de tau contiene 16 exones de los 2 son específicos de isoformas de tau en el SNP y los otros generan las seis isoformas humanas en el SNC (los exones 1,4,5,7,9,11,12 y 13 son constitutivos).3
La expresión de las distintas isoformas de tau es característica durante el desarrollo del cerebro. Las isoformas que carecen del exón 10 se encuentran en estadios del desarrollo temprano o en determinados tipos celulares.3
Modificaciones postraduccionales[editar]
La proteína tau experimenta diferentes modificaciones postraduccionales como: fosforilación, glicosilación, ubicuitinación, oxidación y truncaciones.4
Fosforilación
Tau se ha definido como una fosfoproteína desde 1980, esto debido a estudios en la fosforilación de serina/treonina. Existen 79 sitios de fosforilación en la isoformas más larga de tau, dichos sitios se han dividido en 2 grupos: los que se modifican por cinasas dirigidas por prolina (cinasa glucógeno sintasa 3, GSK3) y los que pueden ser modificados por cinasa no dirigidas por prolina (proteína cinasa A, PKA).4
Glicosilación
Cuando Tau se encuentra hiperfosforilada se presenta una N-Glicosilación, mientras que la O-glicosilación se presenta en una tau no modificada.4
Ubiquitinación
La ubiquitinación de tau ocurre principalmente en los agregados aberrantes como los encontrados en la enfermedad de Parkinson, o los filamentos de pares helicoidales en la Enfermedad de Alzheimer.4
Oxidación
En el exón 10 de tau existe la posibilidad de formar enlaces disulfuro intramoleculares que resultan en la agregados aberrantes, lo cual da lugar a la oxidación de tau.4
Truncación
La truncación en tau, se define como la escisión de la misma, causada por una gran variedad proteasas, entre ellas se pueden mencionar algunas como: capasas, calpaínas, catepsinas. Las truncaciones de tau se han reportado en la enfermedad de alzheimer.5

Un estudio, publicado en Science Translational Medicine, demuestra que la proteína tau, que tradicionalmente se ha relacionado con diversas patologías degenerativas en el cerebro, está presente en las células de los gliomas. La proteína TAU bloquea la capacidad de las células cancerosas para formar nuevos vasos sanguíneos tumorales y dificultar así su progresión.
Investigadores de la Unidad Funcional de Investigación de Enfermedades Crónicas del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), en colaboración con investigadores de la Asociación Española de Lucha contra el Cáncer (AECC), del CiberNED y del Centro de Biología Molecular del CSIC y con médicos del Hospital 12 de Octubre, integrados en el Instituto de Investigación Sanitaria i+12, han descubierto una conexión entre los gliomas y las enfermedades neurodegenerativas. Entre sus conclusiones, los investigadores destacan que el hallazgo supone un punto de partida muy importante para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas en esta patología que, además, es resistente a quimioterapia y radioterapia.
El estudio, publicado en Science Translational Medicine, demuestra que la proteína tau, que tradicionalmente se ha relacionado con diversas patologías degenerativas en el cerebro, está presente en las células de los gliomas. En dichos tumores tau estaría regulando la capacidad que tienen las células tumorales para promover la formación de nuevos vasos sanguíneos, que son fundamentales para el crecimiento de este tipo de cáncer.
La investigación permite conocer mejor los gliomas, que suponen el 2% de los tumores cerebrales primarios y que son los causantes del 7 % de las muertes por cáncer. Estos tumores deben su nombre a su similitud con las células de glía, que están presentes en el sistema nervioso central y que dan soporte a las neuronas. Este tipo de cáncer representa alrededor del 60 % de las neoplasias cerebrales y se clasifican según su grado de malignidad. Los pacientes que son diagnosticados con los gliomas más agresivos tienen un índice de supervivencia muy bajo, de en torno a 15 meses. La investigación abre una nueva vía para la búsqueda de tratamientos que pudieran ser utilizados para controlar esta patología, la más agresiva dentro de los tumores cerebrales.
Marcador de buen pronóstico
La caracterización de muestras tumorales de pacientes con gliomas, así como en el estudio de diversos modelos preclínicos, tanto con cultivo de células tumorales como con modelos animales ha permitido obtener estos resultados en los que se muestra que la proteína tau está presente en los gliomas menos agresivos y que su expresión se pierde a medida que aumenta el grado de malignidad del tumor. Por ello, los datos sugieren que TAU podría servir también como un marcador de buen pronóstico para los pacientes.
TAU también parece regular la capacidad que tienen las células de glioma de promover la formación de nuevos vasos sanguíneos. Estos vasos sanguíneos tumorales son diferentes de los vasos normales en el cerebro y son fundamentales para proveer de nutrientes a las células del glioma, favoreciendo un crecimiento más agresivo de los mismos. De hecho, los resultados demuestran que existe una correlación inversa entre la presencia de TAU en los tumores, y la cantidad de vasos “aberrantes” de los tumores.
Otra conclusión relevante del estudio es que la función de la proteína TAU en los gliomas se puede imitar con compuestos derivados del taxol, que ya se utilizan como agentes antitumorales en otros tumores y que producen un efecto aditivo con la quimioterapia convencional de los gliomas.
Perspectivas de futuro
Este hallazgo podría abrir la puerta a nuevas terapias basadas en el empleo de compuestos que ya estén aprobados para su uso en otros pacientes con cáncer, o incluso en el uso de fármacos que hubieran sido inicialmente diseñados para pacientes con enfermedades neurodegenerativas. En este sentido, el trabajo también podría tener importantes implicaciones para caracterizar nuevas funciones de la proteína TAU en dichas patologías degenerativas, donde ya existen evidencias de la relevancia que podría tener la vasculatura cerebral de los pacientes en la evolución de la enfermedad.

Referencias
↑ Micheli, F.; Martín, A.N
.; Aconapé, J.J.; Pardal, M.; Biller, J. (2003). Tratado de Neurología Clínica. España: Médica Panamericana.
↑ Sobre su relación con el Alzheimer, véase Meredith Wadman, «Alzheimer’s protein may spread like an infection, human brain scans suggest», sciencemag.org, 5-1-18.
Pérez, S.M.I. (2008). Estudios sobre la fosforilación y agregación de la proteína Tau y su posible relación con la enfermedad de Alzheimer. Madrid: Universidad Autónoma de Madrid.
↑ Saltar a:a b c d e AVILA, J; LUCAS, J.J; PÉREZ, M; HERNÁNDEZ, F. (2004). Role of Tau Protein in Both Physiological and Pathological Conditions 84.
↑ Hanger, D.P.; Wray, S. (2010). Tau cleavage and tau aggregation in neurodegenerative disease 38. doi:10.1042/BST0381016.
El proyecto ha contado con financiación del Ministerio de Economía y Competitividad, de la Asociación Española contra el Cáncer y del NIH (National Institutes of Health).

EL MOVIMIENTO Y LA MEZCLA EN LA EVOLUCIÓN DEL HOMO

Filed under: GENES,genetica — Enrique Rubio @ 21:02

EL MOVIMIENTO Y LA MEZCLA EN LA EVOLUCIÓN DEL HOMO

El ‘Homo sapiens’ surgió de cuatro linajes ancestrales

La secuenciación de genomas de cuatro niños que vivieron en África hace 8.000 y 3.000 años ha demostrado la procedencia del ser humano moderno en África. La procedencia del ser humano es muy discutida desde hace muchos siglos.

Cuando el hombre se enfrenta con lo desconocido puede hacerlo de tres formas, y lo hace en virtud de su preparación y su capacidad
1.- Los muy capaces y muy preparados no tienen problemas, todo lo saben y tienen solución para todo
2.- Los incapaces e ignorantes no tienen solución para nada y por tanto tampoco tienen problemas
3.-Los intermedios, que tiene una discreta preparación y una discreta inquietud, estos no solucionan nada y están siempre inquietos.
De forma que un tema tan complejo como es la evolución de los homínidos, tiene todos los números para que tenga múltiples opiniones y posiblemente ninguna de ellas es verdadera. Pero no se puede prescindir del su búsqueda, hay que continuar porque nuestro futuro depende de un hallazgo acertado es de que todo aquello que nos hace dudar.

Desde que el hombre aprendió a escribir, son múltiples los mensajes y opiniones que tenemos sobre la evolución del homínido. Somos capaces de acertar los comienzos,, pero cuando nos adentramos en la búsqueda, añadimos un porcentaje de ficción.
De forma que nadie se llame a engaño, pero queda lleva impresa siempre un marcado contenido de mentiras, pero también tiene un contenido de verdades, que no era remedio hay que seguir buscando las lentejas comestibles y por tanto hay que escuchar todas las opiniones pero no creerlas todas,

iStock
Sarah Romero
23/01/2020
4 minutos de lectura
Nuestras raíces africanas tienen muchas ramas e interacciones.
La morfología los restos humanos con frecuencia es insuficiente para llegar a conclusiones, sin embargo el estudio del ADN a veces muy difícil por sus condiciones y escasez de marcadamente más útil para este estudió y y haremos un intento de descifrar algunos de ellos

Un equipo internacional dirigido por científicos de la Facultad de Medicina de Harvard (EE. UU.) y con participación española (Instituto de Biología Evolutiva y la Universidad Pompeu Fabra), ha producido las primeras secuencias de ADN humano antiguo de todo el genoma de África occidental y central y confirma que el origen del ser humano moderno se produjo a partir de cuatro poblaciones africanas diferentes que vivieron separadas hace entre 300.000 y 200.000 años.

Este hallazgo refuerza el nuevo argumento formulado por arqueólogos y genetistas acerca de que los orígenes humanos en África podían haber involucrado a poblaciones muy divergentes y geográficamente separadas. El argumento de la mezcla, sobre todo cuando el homo fue evolucionando, es de lo más lógico y creíble.
Los análisis del ADN de los niños del centro-oeste de África, cuyos restos proceden de un lugar rocoso llamado Shum Laka, en una zona de pastizales de Camerún, indican que al menos tres linajes humanos principales, ancestros de los cazadores-recolectores de África central de hoy en día, los cazadores-recolectores del sur de África o los humanos actuales, empezaron a diferenciarse genéticamente entre sí hace unos 200.000 años.

“David Reich de la Facultad de Medicina de Harvard comenta que el análisis que ellos hacen.muestra la existencia de al menos cuatro grandes linajes humanos profundos que contribuyeron a las poblaciones actuales, y que divergieron entre sí hace unos 250.000 y 200.000 años”, comenta

Una cuarta población humana, que se le ha llamado linaje fantasma previamente desconocida, también emergió en ese lapso de tiempo y dejó una pequeña marca genética en los africanos occidentales y orientales modernos, según reza en el estudio que recoge la revista Nature. Dicho linaje ancestral poseía una pequeña cantidad de ADN de poblaciones de homínidos que se habían originado antes del surgimiento de la especie humana, lo que indica que eran posiblemente neandertales. Por el momento, indica la existencia de un linaje de humanos arcaicos que aún no se han identificado.

Se trata de un «linaje fantasma», -un grupo para el que no tenemos evidencia física-, que no parece haber persistido hasta el presente como una población distinta.
Los investigadores intentaron obtener ADN de 18 esqueletos diferentes pero solo tuvieron éxito con cuatro: un niño pequeño y un adolescente de una sola tumba de 8.000 años de edad, y las tumbas vecinas de dos niños de hace aproximadamente 3.000 años. La última fecha es más o menos similar a la del inicio de la expansión bantú, lo que sugiere que estos esqueletos podrían revelarnos muchos detalles sobre su origen.
El genoma mitocondrial, que se hereda de la madre de un individuo, no fue especialmente esclarecedor, ya que coincide con las variantes que se encuentran ampliamente en África. Sí lo fue para uno de los cromosomas Y, una versión poco común que solo se encuentra en unas pocas poblaciones modernas en África y parece haber sido introducida en humanos modernos al cruzarse con un humano arcaico.

Este raro haplogrupo (A00) fue descubierto hace siete años cuando un estadounidense afroamericano que descendía de esclavos, acudió a una empresa de análisis genéticos y obteniendo unos resultados que sorprendieron a todos.

Vista general de la excavación de Shum Laka. Crédito Pierre de Maret
Una especie en movimiento
Un estudio genético previo, dirigido por el genetista evolutivo Pontus Skoglund del Instituto Francis Crick en Londres, identificó una población humana que tuvo su origen hace más de 200.000 años y que era ancestral de los grupos de cazadores-recolectores de la selva tropical del África subsahariana occidental y central. El nuevo estudio proporciona más evidencia de esa línea ancestral, demostrando que la historia de la humanidad no quedaría marcada por la inacción y el aislamiento, sino por el movimiento y la mezcla.
¿Quedarán más sorpresas? Posiblemente. Claro que sí es necesario estar en aviso constante y sólo imaginar lo necesario
Referencia: Ancient West African foragers in the context of African population history, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-1929-1 , https://www.nature.com/articles/s41586-020-1929-1

21 enero 2020

UNA SOLA CÉLULA T PUEDE ENCONTRAR Y MATAR A MÚLTIPLES CÉLULAS CANCEROSAS

Filed under: TUMORES — Enrique Rubio @ 21:19

UNA SOLA CÉLULA T PUEDE ENCONTRAR Y MATAR A MÚLTIPLES CÉLULAS CANCEROSAS

Los trabajos recientes sobre inmunidad y cáncer nos están entusiasmando porque se está abriendo un camino que posiblemente tendrá un final feliz
Este nuevo trabajo de inmunoterapia contra el cáncer aunque no está demostrado todavía, pero si tiene características de posible

.
Investigadores de la Universidad de Cardiff en el reino unido, trabaja en un método para tratar con Inmunoterapia todo tipo de cáncer ya que una parte del sistema inmune puede ser aprovechado para eliminar la enfermedad.
Hasta ahora en el laboratorio, el método ha sido exitoso para tratar el cáncer de próstata, de mama, de pulmón y otros tipos.
Los científicos buscan detectar las señales más precoces de la enfermedad antes de que aparezca el cáncer
Aunque los hallazgos, publicados en Nature Immunology, no han sido probados en pacientes, pero los investigadores dicen que tienen un «enorme potencial».
Y además se lanzan qué
Que una simple prueba como un Papanicolau que puede ayudar a más mujeres a saber si tienen cáncer

Es conocido que el sistema inmune nos defiende de las infecciones y también de células cancerosas, y ello le lleva a buscar constantemente nuevas formas de que el sistema inmunitario destruya los tumores, lo cual sería un remedio muy parecido al que utiliza nuestra biología
desarrollada en Reino Unido se enfoca en el combate a células cancerosas con células del sistema inmune.
El linfocito T, puede escanear el cuerpo para evaluar si hay una amenaza que necesita ser eliminada.
Y encontraron que la célula en cuestión podía atacar una amplia gama de cánceres.
“ Esto permite tratar a cada paciente. El tratamiento ha permitido que más de la mitad de pacientes con melanoma avanzado sobreviva al menos 5 años
«Eleva la posibilidad de un tratamiento para el cáncer ‘de talla única’, un solo tipo de células T que podría ser capaz de destruir muchos tipos diferentes de cáncer en la población», añadió.
Las células T tienen «receptores» en su superficie que les permiten «mirar» a nivel químico.
El equipo de Cardiff descubrió una célula T y su receptor que podía encontrar y matar una amplia gama de células cancerosas en el laboratorio, entre ellas las células de cáncer como los de pulmón, piel, sangre, colon, mama, hueso, próstata, ovario, riñón y cuello uterino.
Y lo que es crucial, dejó intactos los tejidos sanos.
nuevo método podría hacer que el mismo cuerpo combata las células enfermas a través de la reprogramación.
. Este receptor particular de células T interactúa con una molécula llamada MR1, que se encuentra en la superficie de cada célula del cuerpo humano.
Se cree que MR1 está señalando el metabolismo distorsionado que ocurre dentro de una célula cancerosa al sistema inmune.
«Somos los primeros en describir una célula T que encuentra MR1 en las células cancerosas; el eso no se había hecho antes, este es el primero de su tipo», dijo investigador Garry Dolton a la BBC.
Ya existen terapias de células T contra el cáncer y el desarrollo de la inmunoterapia contra la enfermedad ha sido uno de los avances más fascinantes en el campo.
Cómo la terapia premiada con el Nobel de Medicina hizo desaparecer el cáncer de Jimmy Carter
El ejemplo más famoso es CAR-T, un medicamento «vivo» creado mediante ingeniería genética de las células T de un paciente para buscar y destruir el cáncer.
CAR-T puede tener resultados drásticos que han llevado a algunos pacientes de una enfermedad terminal a una remisión completa.
Sin embargo, el método es altamente individualizado y funciona solo en un número limitado de cánceres donde hay un objetivo claro para entrenar a las células a detectarlo.
Ha tenido problemas para combatir exitosamente los «cánceres sólidos», aquellos que forman tumores en lugar de cánceres de sangre como la leucemia.
Los investigadores dicen que su receptor de células T podría conducir a un tratamiento «universal» contra el cáncer.
La idea es que se tome una muestra de sangre de un paciente con cáncer.
Sus células T serían extraídas y luego modificadas genéticamente para reprogramarlas para formar el receptor de detección de cáncer.
Tratamiento parece sencillo
Tras tomar una muestra de sangre de un paciente con cáncer, extraer sus células T y modificarlas genéticamente para que se forme el receptor de detección de cáncer. Las células mejoradas se multiplicarían en el laboratorio y se volverían a colocar en el paciente.

Las células mejoradas se cultivarían en grandes cantidades en el laboratorio y luego se volverían a colocar en el paciente. Es el mismo proceso utilizado para hacer terapias CAR-T.
Sin embargo, la investigación se ha probado solo en animales y en células en el laboratorio, y se necesitarían más controles de seguridad antes de que los ensayos en humanos pudieran comenzar.
Lucia Mori y Gennaro de Libero, de la Universidad de Basilea en Suiza, dijeron que la investigación tenía «gran potencial», pero señalaron que está en una etapa demasiado temprana para decir que funcionaría en todos los cánceres.
«Estamos muy entusiasmados con las funciones inmunológicas de esta nueva población de células T y el uso potencial de sus TCR en la terapia con células tumorales», dijeron.
Daniel Davis, profesor de inmunología en la Universidad de Manchester, señaló: «Por el momento, esta es una investigación muy básica y no cercana a los medicamentos reales para los pacientes».
«No hay duda de que es un descubrimiento muy emocionante, tanto para avanzar en nuestro conocimiento básico sobre el sistema inmune como para la posibilidad de futuros medicamentos nuevos».

Andrew Sewell, uno de los investigadores. «Se plantea la perspectiva de un tratamiento oncológico ‘único para todos’, un único tipo de células T que podría ser capaz de destruir muchos tipos diferentes de cánceres en toda la población».
«Un único tipo de células T podría ser capaz de destruir muchos tipos diferentes de cánceres en toda la población»
James GallagherCorresponsal de ciencia y salud de la BBC
21 enero 2020

20 enero 2020

tumores fríos y calientes

Filed under: INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 20:09

Nueva investigación arroja luz sobres

El tratamiento contra el cáncer con inmunoterapia es ilusionante y prometedor.
Los pacientes no sólo viven más tiempo sino que algunos de ellos con tumores sólidos como el melanoma y el cáncer de pulmón, , se han curado.
Los altos niveles de linfocitos T~en los tumores confieren una mejor respuesta a la inmunoterapia que fue un pensamiento que se mantuvo durante año y se pensaba que era la defensa natural del organismo contra los invasores, lo que los hace más sensibles a la inmunoterapia. Los investigadores llaman a esos tumores “calientes”. Lamentablemente, el cáncer de páncreas no ha respondido bien a la inmunoterapia. Una posible causa es que esos tumores a menudo son “fríos”, lo que quiere decir que tienen menos linfocitos T.
Diversas investigaciones sobre. los niveles de linfocitos T que contiene un tumor puede no ser la única causa por la que un tumor puede o no ser sensible a la inmunoterapia? ¿O es que ocurre algo más?
El Abramson Cancer Center de la Facultad de Medicina Perelman (Universidad de Pensilvania, Filadelfia) descubrió que la información contenida en las células cancerosas determina si un tumor es frío o caliente y la manera en que responde al tratamiento.
“Hace veinticinco años, todo el campo de la inmunoterapia era un tema atascado en la investigación del cáncer, y actualmente es lo más emocionante que se pueda imaginar, pero toma tiempo descifrar los detalles de cómo hacerla funcionar”, explica el Dr. Ben Z. Stanger, en la revista Immunity y profesor de gastroenterología y biología celular
Este equipo utilizó el cáncer de páncreas para su estudio
Este cáncer es resistente al tratamiento por muchos motivos. Uno de ellos es que estos tumores se consideran “heterogéneos”. La heterogeneidad tumoral en sí significa que el tumor de páncreas de una persona es diferente del tumor de páncreas de otra persona. Si se lleva ese razonamiento al siguiente nivel, los tumores de páncreas, según la persona, pueden de hecho ser “calientes” o “fríos”. Eso también puede influir en la reacción de un tumor a la inmunoterapia, dice Stanger, director del Centro de Investigación del Cáncer de Páncreas de Abramson Cancer Center. “ que intentaron ver la forma en que un tumor de páncreas puede tornarse caliente o frío”.
El primer paso fue observar la heterogeneidad tumoral y las numerosas y distintas formas en que esas células crecen, se propagan, responden al tratamiento y exhiben su naturaleza diversa. Con ese fin, el equipo obtuvo células tumorales de páncreas de varios tumores de ratón. A continuación, crearon lo que se denomina clones celulares de esos tumores individuales implantándolos en ratones sanos con sistemas inmunitarios normales. “ y permitieron, que la heterogeneidad surgiera de forma natural en los ratones, de modo que pudiéramos comprender la manera en que se producen las diferencias y las repercusiones para la terapia.
Lo que se halló fue que algunos de esos tumores eran “calientes”, contenían muchos linfocitos T, pero que la mayoría de ellos eran “fríos”, contenían menos linfocitos T. Además, el hecho de que un tumor fuera caliente o frío determinaba su respuesta a la inmunoterapia. De hecho, más de la mitad de los ratones con tumores calientes presentaban regresiones tumorales después del tratamiento con medicamentos de quimioterapia e inmunoterapia. Esta combinación incluyó inhibidores de puntos de control que es un tipo de medicamento utilizado en la inmunoterapia que a menudo se compone de anticuerpos que desatan un ataque del sistema inmunitario contra las células cancerosas. El efecto del medicamento del punto de control se hizo más potente al agregar un agonista anti-CD40 (un agonista como este activa el sistema inmunitario para iniciar una respuesta inmunitaria).
Los ratones con tumores calientes que recibieron tratamiento con esa combinación de quimioterapia e inmunoterapia tuvieron una respuesta duradera a la terapia y sobrevivieron por más de seis meses. No obstante, ninguno de los ratones con tumores fríos mostró la misma respuesta a este tratamiento.
Los investigadores querían averiguar la razón. En otras palabras, ¿cuál era la base molecular de este hallazgo?
Al parecer, a medida que los tumores crecen, desarrollan dos maneras diferentes de evitar un ataque de los linfocitos T del sistema inmunitario, los cuales reconocen cosas específicas, como proteínas de un virus o proteínas de una célula cancerosa (a menudo denominadas “antígenos”). “Una explicación trivial es que posiblemente los tumores con muchos linfocitos T tengan más antígenos, y ese es uno de los principales conceptos detrás del melanoma, el cual tiene gran cantidad de mutaciones y muchos posibles antígenos que el sistema inmunitario puede reconocer”,. Los tumores de páncreas calientes y fríos parecen tener una cantidad comparable de mutaciones pero Stanger, afirma que el hecho de que el sistema inmunitario sea fuerte y esté preparado para combatir el cáncer no depende de cuántas mutaciones tenga un tumor.
A nombrar El equipo descubrió que el tumor de páncreas “frío” de hecho fabrica una proteína de comunicación denominada CXCL1 que recluta otro tipo de célula inmunitaria denominada célula mieloide. Estas células mieloides son inmunosupresoras, lo cual significa que entran en el tumor e impiden el ataque de los linfocitos T que se encuentran disponibles.
“En esencia, la forma en la cual el tumor (de páncreas) está cableado determina si capta células mieloides o no, y si capta esas células mieloides no será sensible a la inmunoterapia”, asegura Stanger. Agrega que la supresión de CXCL1 en los tumores fríos permitió que los linfocitos T infiltraran el tumor y lo hicieran más sensible a la inmunoterapia.
Aplicación del descubrimiento a los tratamientos con inmunoterapia
Aunque en la actualidad este descubrimiento no se traduce directamente en un tratamiento para pacientes, este tipo de trabajo preclínico es lo que permite los avances en el tratamiento del cáncer de páncreas con inmunoterapia. “Necesitábamos averiguar los detalles —el ‘por qué’—, de uno de los motivos por los cuales la inmunoterapia no es tan eficaz en el cáncer de páncreas”, dice Stanger, y agrega que aun en el caso de los tumores calientes, es necesario agregar tratamiento para evitar que el tumor crezca sin control.
El ensayo multicéntrico del Instituto Parker (consulte el artículo de Ciencia prometedora “Ensayo de inmunoterapia multicéntrico y colaborativo aborda CD40 y PD-1”), dirigido por Abramson Cancer Center, como ejemplo de que el campo está avanzando en una dirección positiva con respecto a la inmunoterapia. En el ensayo del Instituto Parker se está examinando la combinación de quimioterapia convencional con dos agentes de inmunoterapia: un inhibidor del punto de control anti-PD-1 y un novedoso anticuerpo dirigido al CD40, una proteína que, al activarse, puede causar que el sistema inmunitario ataque los tumores; una combinación similar a la utilizada en el estudio de Stanger.
“Hay una gran cantidad de personas sumamente dedicadas a la resolución de los detalles, y cada descubrimiento que hacemos responde algunas preguntas y, en ocasiones, plantea incluso más”, dice Stanger. “Sin embargo, todos tienen el mismo objetivo, que es tratar a más pacientes de forma satisfactoria. Y sin duda alguna, lo lograremos” un
La aparición de este artículo, refuerza la idea de la eficacia de la en la inmunidad en los tumores y quieren demostrar que la vacuna de la gripe estacional potencia la inmunoterapia tumoral
Las vacunas de la gripe estacional parecen ofrecer beneficios en el abordaje inmunoterapico tumoral

Inocular antígenos de las vacunas contra la gripe estacional, sin los adyuvantes sintéticos compuestos usados para mejorar la respuesta inmune, en tumores podría ejercer un doble efecto: reducir el crecimiento tumoral y sensibilizar la tumoración a la inmunoterapia, según una investigación realizada por el equipo de Andrew Zloza, del Centro de Medicina Rush de la Universidad de Chicado, Estados Unidos.
La inmunoterapia que se emplea para enfermedad tumoral es particularmente efectiva en tumores a los que se ha denominado “calientes”; aquellos en los que el estudio celular revela mayores niveles de linfocitos T, frente a los que presentan menores niveles, a pesar de que parecen entrar en juego otros muchos factores. Sin embargo, sólo una minoría de lesiones tumorales se consideran “calientes”, lo que limita el número de personas que pueden beneficiarse de las inmunoterapias.
Ben Stanger, M.D., Ph.D., Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania
author Tumores ‘frios’ y ‘calientes’

Las vacunas de la gripe estacional se inyectó directamente en tumores de ratones. Al monitorear los indicadores de sensibilidad inmune del tumor, los investigadores encontraron que los tumores “fríos” en los que se inyectó la vacuna inyectados con la vacuna experimentaron respuestas inmunes sistémicas y sensibilidad a los tratamientos que bloquean las defensas antiinmunes de los tumores, indica el estudio que se ha publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Según Zloza, “los tumores se habían calentado, con la particularidad añadida de que la inoculación ofrecía el beneficio adicional de conferir protección contra la gripe. Una inyección similar de la vacuna contra la gripe con un adyuvante sintético resultó en una respuesta diferente, en la que los ratones estaban protegidos de la gripe, pero las defensas antiinmunes de los tumores permanecieron en su lugar”.
La eliminación del adyuvante o el agotamiento de las células B tumorales inmunosupresoras restableció el efecto proinmune de la vacuna sobre los tumores. Según los autores, las vacunas antipatógenas deben estudiarse como un potencial beneficio adicional en inmunoterapias contra el cáncer.
Estamos hablando de lo mismo calentar los tumores o lo que es el mismo hacerlo inmunológicamente más competentes, beneficiar el resultado final

19 enero 2020

Neuralgia del pudendo: algoritmo de Manejo

Filed under: ANATOMIA,dolor — Enrique Rubio @ 21:14

Neuralgia del pudendo: algoritmo de Manejo

trayectoria fistulosa desde la pared posterior del ano, caudal al músculo elevador, con extensión cutánea hasta la región interglútea paramedial dcha.

La presentación de casos de neuralgia del nervio pudendo no es frecuente, por ello estos tres casos, bien descritos que muestra la dificultad del manejo de esta patología
Se presentan 3 casos clínicos con etiología y evolución clínica diversa.
Discusión
Análisis de los criterios diagnósticos y tratamientos vigentes. Evaluación de los casos a la luz del algoritmo de diagnóstico y tratamiento propuesto.
Palabras clave:
Neuralgia del pudendo
Dolor perineal
Tratamiento del dolor
Introducción
El dolor perineal constituye uno de los retos diagnósticos y terapéuticos con los que se enfrentan múltiples especialistas como ginecólogos, urólogos y proctólogos. Los casos remitidos a la Unidades del Dolor suelen ser casos con dolor severo e incapacitante y que han recorrido ya múltiples especialistas con las consiguientes pruebas complementarias, tratamientos médicos, rehabilitación y, a veces, intervenciones quirúrgicas.
Su prevalencia no está bien estudiada ya que parte de la dificultad de poder utilizar una terminología exacta y común. La variedad de síntomas: dolor anal, vaginal, clitoriano o peneano, perineal, dolor neuropático/inflamatorio, y la presencia o no de sintomatología miccional, sintomatología simpática, tenesmo vesical o rectal, incontinencia hacen que los términos empleados para catalogarla puedan ser tan amplios como la misma sintomatología: dolor perineal, dolor pelvirrectal, neuralgia del pudendo, vulvodinia, proctalgia, dispareunia, cistitis intersticial, trigonitis…
Dejando a un lado los cuadros que cursan con afectación miccional, como las cistitis intersticiales y vejigas neurógenas, que merecen un capítulo aparte por su complejidad, el manejo del resto de los dolores perineales se encuentra poco sistematizado en la literatura y cuando lo está parece centrado en resaltar las bondades de algún tratamiento muy específico1.
Hace ya casi 50 años2 que se indicó que muchos de los dolores crónicos del periné de causa no filiada podían estar en relación con una neuralgia del pudendo. Los pacientes suelen referir dolor perineal, más frecuentemente unilateral, en el área de inervación del nervio pudendo, casi siempre en el área específica de alguna de sus 3 ramos terminales, que cubren el área perianal, vulvovaginal y clitoriana en la mujer, y perianal escroto-rafe medio y dorsal del pene en el varón.
En nuestra Clínica del Dolor valoramos a unos 130 nuevos pacientes/mes, de los cuales los casos de dolor perineal constituyen algo más del 5%; la gran mayoría son mujeres entre 30 y 60 años, el dolor suele ser severo con EVA basal>7, y acuden remitidas por otros especialistas, como urólogos, neurólogos y ginecólogos.
En este artículo, queremos presentar 3 casos clínicos de dolor perineal severo en mujeres con sospecha de neuralgia del pudendo y evolución clínica muy diversa. Junto a ello presentamos en la discusión un algoritmo de manejo diagnóstico y terapéutico del paciente con dolor perineal crónico severo con sospecha de neuralgia del pudendo, que creemos ayuda a abordar de manera racional estos casos tan complejos.
Breve recuerdo anatómico
El nervio pudendo se forma en el plexo sacro por la fusión de ramas de S2, S3 y S4. Entra en la región glútea acompañado de la arteria pudenda interna y de la vena homónima por debajo del músculo piramidal, y sale de la pelvis por el agujero ciático mayor para volver a entrar tras rodear la espina isquiática cubierto por el ligamento sacrotuberoso, y ya en la región perineal, a través del agujero ciático menor, acceder al canal pudendo o de Alcock. El canal pudendo está formado por la prolongación lateral de la fascia del obturador interno y limitado medial y cranealmente por la fosa isquiorrectal y lateralmente por el obturador interno y el isquion. En el canal se encuentra el nervio rodeado de los vasos y tejido graso. En más del 50% de los casos forma un tronco único, pero puede presentarse como 2 ramos (36%), 3 e incluso 43.
A lo largo del canal el nervio, se divide en sus 3 ramos terminales: 1) nervio rectal inferior que inerva la región perianal, esfínter anal y elevador del ano; 2) nervio perineal que inerva la mayor parte del escroto o labios mayores y la mucosa de la uretra y labios menores, así como inervación motora de los músculos isquiocavernoso, bulboesponjoso, perineal transverso superficial y profundo, y el esfínter de la uretra, y 3) nervio dorsal del pene o del clítoris, que inerva el dorso del pene o del clítoris.
Casos clínicosCaso 1
Mujer de 57 años, que refiere dolor en la región perineal, de predominio derecho, de 2 años y medio de evolución, sin claro antecedente previo. Ha tenido un curso oscilante en este tiempo, sin llegar nunca a desaparecer, y resulta invalidante desde hace 4 meses. No presenta sintomatología urinaria ni rectal. Lo refiere como «un peso» localizado en el periné derecho, acompañado de disestesias en la hemivulva derecha y crisis de proctalgia. Empeora en sedestación sentada pero también la despierta por la noche.
Valorada por varios ginecólogos, urólogos y proctólogos con múltiples pruebas de imagen, solo se objetiva una lesión del fascículo puborrectal del elevador del ano en un estudio ecográfico, por lo que fue remitida a fisioterapia sin referir mejoría.
Seguía tratamiento farmacológico con AINE, tramadol, paracetamol y complejo de vitamina B con alivio parcial.
En la RM de suelo pélvico solicitada en la primera visita se objetivó la existencia de un trayecto fistuloso en cara posterior de ano, con extensión paramedial derecha hasta la grasa subcutánea (fig. 1). La paciente fue remitida a cirugía general e intervenida del seudodivertículo/fístula, con desaparición total de la sintomatología.

Figura 1.
Esta paciente muestra una trayectoria fistulosa desde la pared posterior del ano, caudal al músculo elevador, con extensión cutánea hasta la región interglútea paramedial dcha.
(0,14MB).
Caso 2
Mujer de 34 años con cuadro de dolor perineal muy severo, de predominio izquierdo, de un año de evolución. No refiere ningún desencadenante claro, tan solo historia de candidiasis de repetición. Asocia dispareunia, dolor al defecar y, en ocasiones, disuria, no polaquiuria ni tenesmo vesical o rectal. Empieza a añadir dolor en la cara interna del muslo. A la exploración, marcadas alodinia e hiperalgesia. Anímicamente, muy afectada: dolor severo (EVA 7/10), con marcada repercusión en su vida diaria (Lattinen 17/20).
Ha sido valorada por múltiples especialistas y está en tratamiento con AINE, tramadol, gabapentina, duloxetina y fisioterapia. Aporta EMG de pudendos, con afectación de predominio izquierdo y, en especial, del ramo rectal.
Se solicitó RM de suelo pélvico y valoración por el psicólogo de la Unidad, que objetivó un importante trastorno mixto ansioso-depresivo reactivo, iniciándose tratamiento con psicoterapia.
En la RM de suelo pélvico se objetivó un área seudoespiculada adyacente a la pared posterolateral izquierda de la vagina, superficial al elevador del ano y anterolateral al ano, con intenso realce tras la administración de contraste y alta probabilidad de afectación de los ramos inferiores del pudendo, correspondiente a tejido fibroinflamatorio (fig. 2).

Figura 2.
Paciente con lesión hiperrealzante tras la introducción de CIV en secuencias T1 de RM, con aspecto fibroinflamatorio/cicatricial, en la mitad izquierda de periné, lateral y profunda al límite vulvovaginal, que con alta probabilidad, por su localización y extensión en profundidad, afecta a los ramos rectal y vaginal del pudendo.
(0,23MB).
Ante esos hallazgos, se programó bloqueo del pudendo izquierdo con neuroestimulador para incidir especialmente en el ramo rectal y vaginal, inyectando una mezcla de anestésico (lidocaína con bupivacaína)+hialuronidasa 600 UI+acetónido de triamcinolona 40mg. Se incluyó también un bloqueo del nervio obturador ipsolateral en el mismo acto. La paciente marchó sin dolor, con el área de dolor habitual anestesiada.
A los pocos días, tuvo que volver a la consulta por exacerbación del dolor habitual hasta hacerse insoportable e impedirla trabajar o cualquier otra actividad. Se le había explicado que durante los primeros días podía presentar más dolor del habitual pero que en pocos días iría desapareciendo, pero ante lo exagerado del cuadro y el transcurso de 5 días con la misma sintomatología, se realizó un nuevo estudio analítico y de imagen para descartar complicaciones infecciosas. Se añadió tratamiento con un opioide mayor indicado para dolor neuropático (tapentadol) a dosis bajas.
Valorada 2 semanas después la sintomatología, había ido cediendo y se fue retirando la medicación progresivamente. A los 5 meses, fue reevaluada refiriendo la casi completa desaparición del dolor (EVA 1/10), con la consiguiente recuperación anímica.
Caso 3
Mujer de 35 años que acude en 2001 remitida por su ginecólogo por un cuadro de dolor perineal derecho de 3 años de evolución y que pone en relación con un parto eutócico. El dolor es continuo, de intensidad moderada, pero con episodios de exacerbación con descargas lancinantes, que suele coincidir con la micción o algunos movimientos de la pierna. Sintomatología urinaria ocasional, en posible relación con infecciones del tracto urinario incidentales. No sintomatología rectal. Severa dispareunia. Anímicamente estable. Las crisis la obligan a acudir a urgencias y se acompañan de marcada distensión abdominal. Aporta RM de pelvis normal, RM columna lumbosacra normal, ecografías normales, estudios urológicos normales. Se ha realizado resección quirúrgica del área de fibrosis en torno a la episiotomía, con mejoría transitoria. No es posible realizar EMG del pudendo por intenso dolor. En tratamiento inicial con AINE, tramadol y varios coadyuvantes. Estudiada y tratada por múltiples especialistas y Unidades del Dolor en España y Francia.
La RM de suelo pélvico objetivó un área de fibrosis en periné derecho próximo al isquion compatible con fibrosis o neuroma del nervio pudendo. Se realizó un bloqueo del mismo con anestésico+corticoide depot y radiofrecuencia pulsada, con mejoría de un mes y reaparición de los síntomas. Valorada simultáneamente por otros especialistas, realizaron resección quirúrgica del neuroma con marcada mejoría sintomática de 2 meses de duración para luego recaer con mayor intensidad (fig. 3). También fue intervenida de una enfermedad pélvica inflamatoria derecha, objetivada en una nueva prueba de imagen, realizándose anexectomía derecha, pero sin mejorar la sintomatología de base.

Figura 3.
Corte coronal, secuencia potenciada en T1 de la pelvis, en la que se identifica una extensa lesión lineal con trayectoria entre la apófisis isquiática y el músculo elevador del ano en la hemipelvis derecha, compatible con cirugía previa complicada. Es una lesión que coincide con la distribución teórica de múltiples ramas del nervio pudendo derecho.
(0,08MB).
La frecuencia de los síntomas se fue agravando progresivamente, con muy escasa respuesta al tratamiento farmacológico con altas dosis de opioides mayores y multitud de coadyuvantes. Ha requerido largos períodos de hospitalización para controlar la sintomatología. Las maniobras de Valsalva tan exageradas con las quería contener el dolor lancinante descrito como un «cable de alta tensión metido en la vagina» le provocaron un hematoma subdural diagnosticado durante un ingreso por presentar diplopía por parálisis del VI par izquierdo.
Durante estos años, se han realizado todo tipo de estudios y tratamientos, incluyendo neurólisis con alcohol y radiofrecuencia convencional (80°C) (mejorías de 2 meses como máximo), bloqueos y radiofrecuencia pulsada del ganglio de la raíz dorsal de S2, S3 y S4, bloqueos caudales, bloqueo del nervio pudendo en el canal de Alcock bajo control ecográfico, analgesia epidural mediante catéter DuPen retrógrado (muy buen control del dolor durante 8 meses, hasta que hubo que retirarlo por fibrosis), tratamientos con lidocaína por vía iv (nula respuesta), ketamina iv (nula respuesta), lacosamida iv (respuesta parcial a dosis máximas, pero con marcados secundarismos), estimulador de raíces sacras (ineficaz), estimulación periférica con electrodo subcutáneo (ineficaz)… (fig. 4). Se desestimó intentar la descompresión quirúrgica del canal Alcock por 2 especialistas diferentes.

Figura 4.
Radiografía AP simple de pelvis para mostrar electrodos de estimulación, raíces sacras y catéter intratecal.
(0,07MB).
Tras el implante de una bomba de analgesia intratecal implantada con dosis moderadas de cloruro mórfico, consiguió volver a trabajar y ha estado bien controlada durante año y medio. Recientemente, ha requerido ingreso de 3 semanas por mal control analgésico en posible relación con un cuadro de hiperalgesia inducida por opioides que ha obligado a bajar drásticamente la dosis de cloruro mórfico y modificar la posología de infusión continua a bolus añadiendo altas dosis de neuromoduladores para poder controlar el cuadro.
Discusión
Los dolores perineales crónicos severos catalogados como neuralgias del pudendo constituyen un conjunto de cuadros clínicos abigarrados en los que la sintomatología neuropática puede estar presente en mayor o menor medida en función de la causa desencadenante. De antemano, hemos querido dejar de lado los cuadros con sintomatología miccional o rectal preponderante, como las cistitis intersticiales o los casos de dolor tenesmal rectal secundarios a radioterapia, que constituyen entidades clínicas específicas.
Es fundamental intentar establecer un diagnóstico etiológico antes de empezar un tratamiento que no sea puramente sintomático y, para ello, aparte de la historia clínica cuidadosa y la exploración, desempeñan un papel imprescindible la RM de suelo pélvico y el estudio neurofisiológico (tabla 1).
Tabla 1.
Posibles etiologías de neuralgia del pudendo propuestas
Parto
Cirugía incontinencia
Bartolinitis
Fístula anal/absceso isquiorrectal
Traumatismo (ciclismo)
Cirugía del prolapso (vaginal o rectal)
Neuritis infecciosas (herpes)
Cirugía de cadera
Atrapamiento (síndrome de Alcock)
Endometriosis
La RM de suelo pélvico realizada por un radiólogo informado sobre la patología de la paciente orienta de manera decisiva el diagnóstico y el tratamiento subsiguiente. El hallazgo de tejido fibroinflamatorio en el territorio de distribución del pudendo o sus ramas, la presencia de fístulas o divertículos rectales que han pasado inadvertidos con otras pruebas, o los pequeños desgarros de fibras en la musculatura del suelo pélvico son hallazgos frecuentes, pero requieren el compromiso del radiólogo para realizar un estudio cuidadoso de la zona. Del mismo modo, el estudio electromiográfico del nervio pudendo requiere un neurofisiólogo experimentado en la técnica, la cual a su vez es más costosa por requerir un electrodo especial en cada caso.
Sin embargo, la mayoría de los estudios se fundamentan en criterios clínicos subjetivos. Ya en 2006 un grupo de trabajo multidisciplinar estableció unos criterios clínicos (Criterios de Nantes) que incluyen: 1) dolor en la distribución anatómica del nervio pudendo; 2) agravamiento de los síntomas en sedestación; 3) el dolor no le despierta por la noche; 4) ausencia de déficit sensoriales en la exploración clínica, y 5) mejoría del dolor con un bloqueo diagnóstico del pudendo4. Se consideraban criterios de exclusión la existencia de dolor limitado al área coccígea, glútea o hipogástrica, dolor paroxístico o prurito y el hallazgo de otras causas por técnicas de imagen.
En nuestra práctica clínica, estos criterios resultan de poca utilidad: una paciente puede tener patología hemorroidal asociada y referir también dolor nocturno, y en la exploración la mayoría de las pacientes tienen unas severas alodinia e hiperalgesia que dificultan cualquier exploración, más que los déficits sensoriales descritos. De hecho, en la mayoría de los casos, cuando realizamos un bloqueo del pudendo tenemos que hacerlo bajo sedación iv moderada para que puedan tolerar el procedimiento estimulando correctamente cada ramo nervioso afectado. Tampoco se refieren a un dato clínico que suele ser característico: la mayoría de los casos suelen ser unilaterales o, por lo menos, de distribución asimétrica. Los casos de dolor bilateral y simétrico casi siempre obedecen a patología miofascial secundaria a trastornos de adaptación (estrés, ansiedad, etc.). En este sentido, tenemos que recurrir en muchas ocasiones a la valoración por el psicólogo de la Unidad de los trastornos de ansiedad y depresión encubiertos.

Autores
Pudendal neuralgia: Algorithm for diagnostic and therapeutic management in a pain unit
Martín Avellanala,c,
, Antonio Ferreirob, Gonzalo Diaz-Reganona,c, Alejandro Ortsa,c, Lucio Gonzalez-Monteroa,c
a Clínica del Dolor, Hospital Universitario de Madrid y Hospital Sanitas La Moraleja, Madrid, España
b Servicio de Radiología, Hospital Universitario de Madrid, Madrid, España
c Consultores en Dolor, Madrid, España

NEURALGIA DEL NERVIO PUDENDO

Filed under: ANATOMIA,General — Enrique Rubio @ 21:00


El nervio pudendo se encuentra en la región pélvica inerva los genitales externos de ambos sexos, así como también los esfínteres de la vejiga urinaria y el suelo de la pelvis

Anatomía [
Hace medio siglo que se ha relacionado el dolor del periné con la afectación del pudendo Los pacientes suelen referir dolor perineal, más frecuentemente unilateral, en el área de inervación del nervio pudendo, casi siempre en el área específica de alguna de sus 3 ramos terminales, que cubren el área perianal, vulvovaginal y clitoriana en la mujer, y perianal escroto-rafe medio y dorsal del pene en el varón.
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El nervio pudendo se forma en el plexo sacro por la fusión de ramas de S2, S3 y S4. Entra en la región glútea acompañado de la arteria pudenda interna y de la vena homónima por debajo del músculo piramidal, y sale de la pelvis por el agujero ciático mayor para volver a entrar tras rodear la espina isquiática cubierto por el ligamento sacrotuberoso, y ya en la región perineal, a través del agujero ciático menor, acceder al canal pudendo o de Alcock. El canal pudendo está formado por la prolongación lateral de la fascia del obturador interno y limitado medial y cranealmente por la fosa isquiorrectal y lateralmente por el obturador interno y el isquion. En el canal se encuentra el nervio rodeado de los vasos y tejido graso. En más del 50% de los casos forma un tronco único, pero puede presentarse como 2 ramos (36%), 3 e incluso 43.
A lo largo del canal el nervio, se divide en sus 3 ramos terminales: 1) nervio rectal inferior que inerva la región perianal, esfínter anal y elevador del ano; 2) nervio perineal que inerva la mayor parte del escroto o labios mayores y la mucosa de la uretra y labios menores, así como inervación motora de los músculos isquiocavernoso, bulboesponjoso, perineal transverso superficial y profundo, y el esfínter de la uretra, y 3) nervio dorsal del pene o del clítoris, que inerva el dorso del pene o del clítoris.
Patología
Un parto complicado puede comprimir el nervio pudendo de la parturienta causando una pérdida temporaria de la función, pero una lesión permanente es rara. El pinzamiento del nervio es extremadamente raro, pero puede ocurrir. Un tumor pélvico (especialmente un teratoma sacrococcigeo de gran tamaño), o una cirugía destinada a removerlo, pueden dañar permanentemente el nervio.
la prevalencia en Francia es de 1/6.000.
Etiología
La causa de la NP es incierta. El nervio pudendo puede estar comprimido o atrapado. Existen numerosas zonas potenciales de compresión del nervio: pinzamiento por los ligamentos posteriores de la pelvis (que comprenden los ligamentos sacrotuberosos y sacroespinosos), en el canal de Alcock (debido a la división de la aponeurosis del músculo obturador) y el proceso falciforme del ligamento sacrotuberoso. También existe la posibilidad de un atrapamiento proximal a nivel del canal subpiriforme y un atrapamiento distal del nervio dorsal del clítoris/pene a nivel del canal subpúbico. La NP también se puede producir por montar en bicicleta en exceso, tras el parto y por la formación de cicatrices como consecuencia de cirugía o radiación.

Diagnóstico de la neuralgia del pudendo

El diagnóstico se basa en tres elementos fundamentales:
Datos clínicos que corroboren el cuadro y diagnóstico diferencial con otras patologías del área.
Resonancia Magnética selectiva del suelo pélvico: Es un estudio fundamental y que no suele realizarse de forma habitual.
Requiere una gran implicación del radiólogo para realizar modos y cortes específicos para explorar el área.
Electromiograma del nervio pudendo. Es un estudio neurofisiológico que se realiza en muy pocos centros. Requiere aparataje y entrenamiento especiales. Permite detectar si efectivamente el nervio está dañado y la magnitud del mismo.
Métodos diagnósticos
Los criterios diagnósticos para la NP incluyen la presencia de dolor en la distribución del nervio pudendo que empeora al sentarse, sin afectación sensitiva objetiva, que no produce despertar nocturno y que se alivia con el bloqueo del nervio pudendo. La RMN permite clasificar la NP, basándose en el lugar de compresión: tipo I, en la escotadura ciática; tipo II, la espina isquiática y el ligamento sacrociático; tipo IIIa, el músculo obturador interno; tipo IIIb, el obturador interno y los músculos piriformes, y tipo V, las ramificaciones distales del nervio pudendo. Una imagen normal no excluye el diagnóstico de la NP.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye la compresión por tumores de los nervios (neurofibroma, schwannoma), la compresión extrínseca (endometriosis, metástasis ósea), infecciones o afectación dermatológica local (uretritis crónica, liquen escleroso), otras neuropatías sacras (post-herpética), proctalgia transitoria, neuropatía perineal debido al estiramiento durante el parto, síndromes complejos de dolor regional, neuropatía perineal que afecta al nervio cluneal inferior, bursitis isquiática, síndrome piriforme y vulvodinia provocada.

La neurografía por resonancia magnética (RM) se está imponiendo como un cuarto pilar junto con el interrogatorio, la clínica y los estudios electrofisiológicos para el diagnóstico de las mononeuropatías y polineuropatías5, 6. La neurografía por RM confiere muchas ventajas sobre el histórico electromiograma, como estándar de referencia. El uso de cortes de alta resolución, en particular, en equipos 3T, permite visualizar al NP desde la emergencia de las raíces sacras, el recorrido por sus diferentes segmentos y delimitar, en ocasiones, los ramos distales. Además, brinda información acerca del sitio exacto de las lesiones, la posible causa de la neuropatía y, los cambios musculares posdenervación7-10.
El objetivo principal de esta revisión es describir las bases anatómicas, la clínica y causas de atrapamiento del nervio pudendo, con énfasis en el diagnóstico mediante neurografía por RM.
Protocolo de estudio de RM de alta resolución del nervio pudendo
El protocolo de neurografía por RM cuenta con secuencias ponderadas en T1, particularmente útiles para valorar el grosor, curso y continuidad del nervio, así como el plano graso perineural; las secuencias que ponderan T2, detectan cambios en la intensidad de señal, que en caso de tratarse de una mononeuropatía debe compararse con el nervio contralateral. Es conveniente realizar secuencias volumétricas, que superan a las convencionales en su resolución espacial. La inyección de medio de contraste se reserva para cuando hay sospecha de procesos inflamatorios o tumorales11.
La neurografía del NP se planifica desde el nivel de las vértebras lumbares 4-5 hasta la raíz del muslo.
Bases anatómicas con correlación con RM
Segmentos del nervio pudendo
El NP (Fig. 1), la mayor rama del plexo sacro, se origina de las raíces nerviosas ventrales de los nervios sacros tercero a quinto (S3 a S5), la mayoría de las veces solo de la raíz S3. Presenta tres segmentos: el primero, desde el origen y su recorrido por la región presacra. El segundo segmento recorre la región glútea, por debajo o entre las fibras del músculo coccígeo y piriforme, cruza la espina del isquión donde toma contacto con el ligamento sacroespinoso (LSE) y el sacrotuberoso (LST)12. En este nivel el NP presenta variaciones anatómicas, que van desde la presencia de uno, dos o incluso tres troncos13. El tercer segmento del NP, se ubica por debajo del músculo elevador del ano, a lo largo de la tuberosidad isquiática, en una vaina de la aponeurosis del músculo obturador interno que conforma el canal de Alcock o canal pudendo14.
El NP normal tiene un trayecto continuo, es de bordes regulares y presenta un neto plano de clivaje con el tejido graso perineural, desde su origen hasta la entrada en el canal de Alcock, en donde toma contacto directo con el músculo obturador interno; en este segmento, el NP evaluado en ponderación T1 no puede distinguirse del plano muscular y solo puede ser visualizado en ponderación T2, donde presenta una intensidad de señal mayor que la del músculo.
Ramos distales del nervio pudendo
El NP tiene 3 ramos terminales: nervio rectal inferior, nervio perineal y nervio dorsal del clítoris o pene13, 14.
Los tres ramos terminales del NP contienen fibras motoras, sensitivas y autonómicas en diferente proporción. El NP brinda inervación motora a los músculos esfínter externo del ano, elevador del ano, bulbocavernoso, isquiocavernoso, esfínter estriado de la uretra y perineales superficiales y profundos. Es el responsable de la inervación sensitiva de los tegumentos de la región perineal, pene, clítoris, escrotos, labios mayores y menores, membrana perineal, uretra y ano. Es el nervio social, controla la erección y los esfínteres voluntarios; también se le atribuye participación en la sensación durante el coito, en la masturbación y el deseo de orinar.

Manejo y tratamiento
El abordaje incluye el tratamiento del dolor neuropático (con gabapentina, pregabalina, duloxetina, amitriptilina), estimulación percutánea del nervio tibial posterior, fisioterapia, osteopatía y psicoterapia a corto plazo. El efecto de la infiltración anestésica en el nervio pudendo es limitado. En las formas refractarias, la descompresión transglútea del nervio pudendo ha resultado ser efectiva. En aquellos en los que la cirugía ha sido inefectiva, se puede proponer el uso de un neuroestimulador implantable a nivel del cono terminal.
Realizar bloqueos selectivos del nervio y de los músculos afectados con diversas sustancias según los casos: anestésicos, corticoides, toxina botulínica, hialuronidasa (para eliminar zonas de fibrosis). Se realizan con aparatos de neuroestimulación y si es preciso bajo control ecográfico. Los resultados con uno o dos tratamientos suelen ser muy buenos y permanentes.

Cuando existe un síndrome miofascial acompañante es importante completar el tratamiento con rehabilitación y fisioterapia del suelo pélvico.
En casos más rebeldes y especiales se puede recurrir a tratamientos con radiofrecuencia, cirugía para liberar el nervio o implante de sistemas de neuromodulación.

18 enero 2020

HONGOS Y ELA

Filed under: DEGENERATIVAS — Enrique Rubio @ 21:08

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HONGOS Y ELA

La esclerosis lateral amiotrófica o ELA, es una enfermedad de las neuronas en el cerebro, el tronco cerebral y la médula espinal que controlan el movimiento de los músculos voluntarios.
La ELA también es conocida como la enfermedad de Lou Gehrig.

LA ELA ES UNA DE LAS ENFERMEDADES MÁS TERRIBLES QUE CONOCEMOS
La enfermedad suele atacar entre los 40 y los 60 años y es más común entre los hombres que entre las mujeres. No se conoce la causa de la enfermedad. Puede ser parte de una tendencia familiar, pero generalmente se presenta aleatoriamente. No existe una cura. Las medicinas pueden aliviar los síntomas y, algunas veces, prolongar la supervivencia.
Síntomas
Los signos y síntomas de la ELA varían mucho de una persona a otra, según qué neuronas estén afectadas. Algunos signos y síntomas son:
Dificultad para caminar o realizar actividades diarias normales
Tropezones y caídas
Debilidad en las piernas, los pies o los tobillos
Debilidad o torpeza en las manos
Dificultad para hablar o problemas para tragar
Calambres musculares y espasmos en brazos, hombros y lengua
Llanto, risa o bostezos inapropiados
Cambios cognitivos y de comportamiento
La ELA con frecuencia comienza en las manos, los pies o las extremidades y luego se extiende a otras partes del cuerpo. A medida que la enfermedad avanza y las células nerviosas se destruyen, los músculos se debilitan. Esto eventualmente afecta la masticación, la deglución, el habla y la respiración.
Generalmente no hay dolor en los estadios tempranos de la ELA, y el dolor es poco común en los estadios avanzados. La ELA no suele afectar al control de la vejiga ni a los sentidos.
Causas
La ELA afecta las células nerviosas que controlan los movimientos voluntarios de los músculos, como caminar y hablar (neuronas motoras). La ELA hace que las neuronas motoras se deterioren gradualmente y luego mueran. Las neuronas motoras se extienden desde el cerebro hasta la médula espinal y los músculos de todo el cuerpo. Cuando las neuronas motoras están dañadas, dejan de enviar mensajes a los músculos, por lo que los músculos no pueden funcionar.
La ELA se hereda en el 5 % al 10 % de las personas. Se desconoce la causa en el resto de las personas.
Los investigadores continúan estudiando las posibles causas de la ELA. La mayoría de las teorías se centran en una interacción compleja entre los factores genéticos y ambientales.
Factores de riesgo
Estos son algunos de los factores de riesgo establecidos para la esclerosis lateral amiotrófica:
Factor hereditario. Entre el 5 y el 10 % de las personas con esclerosis lateral amiotrófica la heredaron (esclerosis lateral amiotrófica familiar). La mayoría de los hijos de personas con esclerosis lateral amiotrófica familiar tienen un 50 % de probabilidades de desarrollar la enfermedad.
La edad. El riesgo de esclerosis lateral amiotrófica aumenta con la edad, y es más común entre los 40 y mediados de los 60 años.
Sexo. Antes de los 65 años, la esclerosis lateral amiotrófica es un poco más común en hombres que en mujeres. Esta diferencia de sexo desaparece después de los 70 años.
La genética. Algunos estudios que examinan todo el genoma humano encontraron muchas similitudes en las variaciones genéticas de las personas con esclerosis lateral amiotrófica familiar y algunas personas con esclerosis lateral amiotrófica no hereditaria. Estas variaciones genéticas podrían hacer que las personas sean más susceptibles a la esclerosis lateral amiotrófica.
Los siguientes factores ambientales podrían desencadenar la esclerosis lateral amiotrófica.
Tabaquismo. Fumar es el único factor de riesgo ambiental probable de la esclerosis lateral amiotrófica. El riesgo parece ser mayor para las mujeres, particularmente después de la menopausia.
Exposición a toxinas ambientales. Cierta evidencia sugiere que la exposición al plomo u otras sustancias en el lugar de trabajo o el hogar podría estar relacionada con la esclerosis lateral amiotrófica. Se han realizado muchos estudios, pero ningún agente o sustancia química ha sido asociado consistentemente con la esclerosis lateral amiotrófica.
Servicio militar. Los estudios indican que las personas que han servido en las Fuerzas Armadas tienen un mayor riesgo de sufrir de esclerosis lateral amiotrófica. No está claro qué podría desencadenar el desarrollo de esclerosis lateral amiotrófica. Podría incluir la exposición a ciertos metales o productos químicos, lesiones traumáticas, infecciones virales y esfuerzo intenso.
Es una patología neurodegenerativa y progresivo, con una múltiple cantidad de mutaciones en diversos genes, que tienen como resultado su principal manifestación clínica que es la afectación de la neurona motora superior (primera motoneurona), y neurona motora inferior (segunda motoneurona), siendo este el fenotipo de la forma clásica presente en un 80 % de los casos. Existen otras variantes fenotípicas donde predomina específicamente un componente clínico las cuales son: Esclerosis lateral primaria (afectación neurona motora superior), Atrofia muscular progresiva (afectación de neurona motora inferior), y parálisis bulbar progresiva (sintomatología bulbar). Es necesario aclarar que no es una patología puramente motora ya que también existen afecciones extra motoras como alteraciones cognitivas y del comportamiento.
Una media de vida 3 a 5 años
La esclerosis lateral amiotrófica tiene una supervivencia realmente corta de 3 a 5 años en su forma clásica (mayor edad de inicio entre 65 y75 años), y en sus otras variantes llega a alcanzarse 20 años o más, encontrando que es menos letal cuanto más temprano sea la edad de inicio. Predomina con mayor frecuencia en hombres.
Respecto a su etiología, si bien es cierto que puede ser causada por diversas mutaciones genéticas las más comunes son: Mutación del gen C9orf72 en 40 % de las formas familiares y 8 % de las esporádicas; Mutación del gen SOD1(participa en mecanismos de defensa celular contra radicales libres) en 10-20% de las formas familiares y esporádicas. Por otro lado, se investigan aun alguna posible asociación con factores de riesgo ambientales o tóxicos.
Clínicamente se presenta con un déficit motor por paresia y atrofia muscular principalmente en las extremidades de carácter simétrico y que progresa rápidamente teniendo como desenlace el fallo respiratorio. Algunas otras manifestaciones con menor frecuencia, que son características de afección bulbar son disfagia y disartria. Es muy importante decir que no hay afectación motora en la musculatura ocular ni alteraciones de tipo sensitivo lo cual es un gran refuerzo para el diagnóstico diferencial de otras entidades patológicas similares. Recordemos que el predominio de algunas manifestaciones clínicas nos ayudara a definir a alguna variante de la esclerosis lateral amiotrófica.
La fisiopatología del alzhéimer y la ELA, clave para adelantar el diagnóstico
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), el párkinson y el alzhéimer afectan a la capacidad cognitiva y están cada vez más presentes en la sociedad. No tienen cura y, pese a que se han dado pasos importantes, aún no se conocen bien sus causas, por eso estudiar su fisiopatología sigue siendo la clave.
Una serie de personalidades científicas han sufrido esta patología de una manera dramática que pasó a describir
La ELA
El científico británico Stephen Hawking sufrió esclerosis lateral amiotrófica. EFE/TAL COHEN
Jeffrey D. Rothstein, director del Brain Science Institute (Baltimore, EE.UU.), es experto en ELA, una enfermedad con una incidencia anual de tres casos por cada 100.000 habitantes en España.
Afecta a las neuronas motoras de la corteza cerebral, al tronco cerebral y a la médula espinal y produce una debilidad y atrofia muscular progresiva. Sus causas aún no se conocen pero en “los últimos años se han producido descubrimientos clave”, asociando alteraciones en el transporte de proteínas a nivel celular con ésta.
“Los avances en la genética de la ELA suponen para nosotros una revolución”, señaló este investigador, quien insiste en que entender sus mecanismos es lo que abre la puerta a los tratamientos.
En cuanto a si en este tipo de enfermedades se invierten menos recursos, este científico ha remachado que “todo el mundo pide más dinero”, aunque reconoció que es una “ecuación complicada”.
A su juicio, es una cuestión de retorno, pero en el caso de los pacientes con enfermedades neurodegenerativas el gasto para las arcas públicas es altísimo, lo que habría que tener en cuenta.
Para Arthur Konnerth, del Instituto de Neurociencia de la Universidad Técnica de Múnich (Alemania) e investigador en la enfermedad de Alzheimer, no es tanto la inversión, en este caso de la industria, sino que se pueda investigar con primates, que “sería fundamental”.
El alzhéimer
El envejecimiento activo busca la participación social de las personas mayores. Este concepto es cada vez más visible en la sociedad. EFE/Kiyoshi Ota
Kommerth explicó que el alzhéimer es la principal causa del declive intelectual en la población mundial ya que se caracteriza por la pérdida progresiva de memoria, funciones cognitivas y demencia.
En la actualidad se conoce aún muy poco sobre las causas que llevan al deterioro de las funciones cerebrales en la enfermedad, pero una característica esencial es la acumulación de proteína beta-amiloide en el cerebro, ha subrayado este experto.
Koomerth, quien señaló que otra de las cosas implicadas en alzhéimer es el mal funcionamiento de los circuitos cerebrales, detalló que muchos ensayos con fármacos no terminan de funcionar -el 60 % de los ensayos clínicos en fase II se abandonan- porque aún no entienden a fondo las causas tempranas de la enfermedad y porque se trata de patologías de progreso lento: “no sabemos cuándo empiezan”.
Christian Haass, jefe de la división de Bioquímica de la Universidad Ludwig-Maximilians (Múnich), dijo que parte de la esencia de las investigaciones ahora está en tratar de prevenir la producción del péptido beta-amiloide: un “abordaje precoz”.
Hace unos días vuelve a aparecer uno de los varios trabajos del trabajos publicados por el Doctor Carrasco, de la facultad de medicina de Madrid

He visto publicados varios trabajos de este autor en los que afirma de una manera muy da que se etiología está claramente relacionada con los hongos , y lo repite y parece tan lógico que llama la atención que otros autores no corroboren estos hallazgos.
Recientemente he tenido ocasión de leer una publicación

La presencia de hongos en pacientes con ELA nos vuelve a ilusionar con el origen microbiano de la enfermedad. Estas aéreo clínico lleva ya varios años en los medios y de difícil de entender cómo sólo el Dr. Carrasco, habla sólo del tema

Crédito de
El grupo de investigación que lidera Luis Carrasco, catedrático de microbiología de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), ha vuelto a detectar hongos en el sistema nervioso central de pacientes fallecidos con esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
El profesor Carrasco y sus colegas sostienen desde hace años que la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer tienen un origen microbiano, específicamente en infecciones fúngicas que, dependiendo de la enfermedad, varía la vía de infección, las regiones infectadas y el tipo de especies.
En una entrevista que realizamos a Carrasco en 2015 en relación a los descubrimientos de hongos en pacientes fallecidos con alzhéimer, opinó que la vía más directa para saber si sus hipótesis —cuestionadas por muchos— son o no acertadas, es hacer un ensayo clínico con fármacos antifúngicos. La ELA podría estar causada por hongos en el cerebro
Hasta diez veces he visto publicadas y siempre por el Dr. Carrasco la relación entre hongos y
ELA, pero no la he vuelto a ver publicada por nadie más parece muy lógica y sobre todo muy apetecible.
Sigo teniendo presente: el algoritmo
La alteración de la microbiota
Desequilibró de los gérmenes que la componen
En migración de los mismos
Alineación en regiones varios de nuestra economía
La invasión de esta región es por macrófagos y la enfermedad neurodegenerativa

Está claro que esto no debe ser así, no hay publicaciones sobre el tema. Recientemente vuelvo a encontrar una publicación sobre el tema
¿Hongos? Una noticia que nos ha cogido a absolutamente todos con el pie cambiado
Un grupo de científicos españoles ha publicado un estudio que apunta que una compleja infección por hongos podría ser clave para desarrollar esclerosis lateral amiotrófica

CARLOS MATALLANAS
Este es el artículo número 32 del presente blog y, sin duda, hasta ahora no he afrontado ninguno tan complejo de escribir. Seguro que toda la comunidad de pacientes de ELA, nuestros seres queridos y los profesionales que nos atienden estarán al corriente de la noticia. Para el resto, la recuerdo rápidamente en este inicio.
Un grupo de científicos españoles publicó el último día de abril un pequeño estudio pero cuyas conclusiones son, en sí mismas, muy sorprendentes. Según sus resultados, una compleja infección por hongos podría ser clave para desarrollar esclerosis lateral amiotrófica.
Estos profesionales del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, sustentado por la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Centro Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), analizaron muestras de tejido cerebral y de líquido cefalorraquídeo de fallecidos por ELA y encontraron varias especies de hongos, en abundancia y de forma diseminada. Elementos no hallados en los cadáveres sin ELA usados para el experimento.
Según Luis Carrasco, catedrático de Microbiología de la UAM y responsable del estudio, el sistema que ellos han elaborado para la detección de estos hongos no deja lugar a dudas, por lo que entiende que los resultados son rotundos y esclarecedores. Si bien, con ellos simplemente han podido elaborar una hipótesis del posible origen de la ELA, instando al resto de la comunidad científica a seguir esa teoría para comprobarla, completarla y darle validez y uso, llegado el caso.
El estudio del doctor Carrasco y su equipo lanza básicamente una hipótesis, que debe ser confirmada primero, y completada a continuación
La rotundidad de esas conclusiones, publicadas en una modesta revista científica (International Journal of Biological Sciences), hizo que la prensa generalista lanzara rápidamente la noticia a la sociedad. El mismo jueves, pasados unos pocos minutos de la una de la tarde, escuché en el boletín informativo de la emisora de radio que tenía puesta un titular espectacular: “Hallan la causa de la esclerosis lateral amiotrófica”. La frase, digna de los mejores dramas de Hollywood, me hizo dar un respingo y subir el volumen para no perder detalle al desarrollo de la información. Ahí todo se atenuó bastante al escuchar al propio Luis Carrasco dando, a grandes rasgos, las nociones que les acabo de explicar líneas más arriba.
De una a dos, a Marta y a mí nos dio tiempo a buscar bien la publicación científica, leerla con detalle, mandársela a la gente que conocemos que saben bien sobre todo esto, calmar a los familiares y amigos que seguro al enterarse podrían estar viviendo o iban a vivir un momento de euforia aún injustificado y, por supuesto, dentro de la mesura, también nos dio tiempo para emocionarnos.
Cuando dieron las dos, la misma emisora seguía incluyendo la noticia en el boletín, si bien (seguro que alertados por lo que significa no ser fieles a la estricta realidad en algo tan delicado), el titular fue reescrito y redactado sin tanta rotundidad. Algo así como “científicos españoles hallan una posible causa de la esclerosis lateral amiotrófica en un estudio preliminar”. Habrá quien piense que ambas afirmaciones son prácticamente la misma, pero tanto por mi condición de periodista como por la de afectado por la noticia, les aseguro que son como la noche y el día. La primera es casi temeraria, la segunda es precisa e informativamente correcta.
Esa misma tarde, a mi hermano Javier le llamaron del programa La Ventana de la Cadena Ser para entrar en directo y hablar acerca del hallazgo. Habló después del doctor Carrasco, que explicó más profundamente su estudio, y mi hermano simplemente dio nuestra visión particular de como una familia afectada por la ELA había reaccionado ante esto.
[‘Cryptococcus spp’. y ‘Malasezzia spp’ y ‘Candida albicans’, los tres hongos que podrían estar relacionados con la ELA. (Creative Commons)]
‘Cryptococcus spp’. y ‘Malasezzia spp’ y ‘Candida albicans’, los tres hongos que podrían estar relacionados con la ELA. (Creative Commons)
Una llamada a la calma
Explicado todo el mapa de la novedad en sí, ahora intentaré ser lo más responsable posible, como me obliga el seguimiento que tiene este blog. Como a los periodistas que se lanzaron a la piscina para luego rebajar sus eufóricas palabras, la publicación del estudio también ha cogido con el pie cambiado a todas las personas implicadas. En las redes sociales, a lo largo del puente, se fueron enviando de aquí para allá las noticias de los distintos medios que recogían el resultado del estudio. Así que supongo que la expectación que sentimos en mi familia será compartida por todas las que están en la misma situación.
Es analizando todo el fenómeno en su conjunto donde toca llamar a la calma y a la prudencia. Es fenomenal que se siga investigando, y cada vez se hace más y con más recursos. Solo así se ganará a la ELA y la humanidad logrará dominar a esta asesina y a otras que se le parecen, aunque no sean tan crueles y devastadoras. Pero el estudio del doctor Carrasco y su equipo lanza básicamente una hipótesis, que debe ser confirmada primero, y completada a continuación. Quizá con demasiada ligereza, el propio investigador pedía a los enfermos en una entrevista publicada este lunes que instasen a los respectivos médicos a buscarles hongos y a tratarlos de inmediato si se encontraban. Y esta iniciativa creo que debe tenerla siempre el facultativo, jamás el enfermo. Si bien, no está de más que cualquier enfermo informe sobre este estudio a su médico, por si no está al corriente de ello. Y será este quien deba tomar cualquier decisión al respecto o recomendarle cualquier línea a seguir si lo ve necesario.
Si los enfermos debemos tener el talante de aguantar y no dejar que la euforia nos embriague, los científicos están obligados a mantenerse expectantes
Esos son los tiempos de la ciencia, y hay que respetarlos. Ya sabemos que la enfermedad avanza a una velocidad mayor y da dolor a quienes la sufren no poder encontrar nunca algo a lo que agarrarse para mejorar. O al menos, algo con lo que dejar de empeorar día a día. Pero aquí no hay elección, cada uno debe permanecer en su trinchera, peleando en su día a día contra todas las bombas que le caen sin cesar y haciendo todo lo posible por mantenerse lo más entero posible. Llegará un momento, seguro, que los enfermos de ELA empezarán a salir de esa trinchera. Y será la gente de ciencia quien encuentre el camino seguro. Lógicamente, hasta que eso llegue, seguirán cayendo muchos dentro de estas crueles trincheras donde estamos confinados. Es imposible saber a día de hoy si cada uno de nosotros será uno de los elegidos o las ayudas llegarán demasiado tarde en nuestro caso concreto.
Eso por el lado de los enfermos. Pero la misma mesura, aunque en sentido contrario, le pido modestamente desde aquí a los científicos y profesionales. Nos consta que hay expertos en la investigación de la ELA que han acogido con demasiado escepticismo los resultados del estudio. Está claro que tiene elementos muy mejorables, empezando por el número de muestras (solo se analizaron tres cadáveres con la enfermedad y cinco sin ella) y pasando por la falta de explicación de algunos pormenores del sistema de análisis que hacen dudar a los más puristas.
Aun así, es totalmente imprudente y nada inteligente rechazar de plano los resultados. Si los enfermos debemos tener el talante de aguantar y no dejar que la euforia nos embriague, los científicos están obligados (por ética profesional y respeto profundo a la condición humana) a mantenerse expectantes ante lo expuesto por este estudio de investigadores españoles. Y por supuesto que los más críticos (que ya los ha habido a nivel internacional) deberían ser los primeros en intentar comprobar si de verdad hubo fallos o si los resultados no son del todo tan rotundos o convincentes.
Para ello, si he entendido bien a los expertos que me han informado, lo primero es repetir el estudio de manera más completa en un ambiente y escenario diferente. Si todo sale igual, habrá motivos firmes para la alegría y lo siguiente será empezar a desarrollar ensayos con pacientes, donde entra la medicina y las farmacéuticas. Según la hipótesis del doctor Carrasco, este paso sería mucho más sencillo que habitualmente, al ser las infecciones fúngicas bastante conocidas y existir tratamientos efectivos desde hace años y de uso común en la sanidad mundial. Lo que no quita que hubiara que averiguar el correcto reajuste de los mismos para tratar algo que se intuye lo suficientemente complejo como para llevar decenas de años escondido del saber médico.
Paralelamente, debería continuar también la búsqueda de respuestas, acerca de cómo se daría esa infección, si los hongos son causa o consecuencia del proceso, como influyen exactamente en el fallo de las motoneuronas, qué tipo de genética tienen las personas a las cuales les apareció la enfermedad, y un largo e indeterminado etcétera. Porque no se trata solo de salvar a los enfermos actuales. Dominar una enfermedad significa que se pueda prever su aparición, tratarla una vez aparecida y, por supuesto, el fin último, curarla. Por eso, y lo recuerdo de nuevo, estos avances nos incumben a todos.
Se pide celeridad, eficiencia y eficacia
En definitiva, la pelota está en el tejado de los expertos, institutos y centros investigadores de la ELA, es ahí donde corresponde demostrar que Carrasco está equivocado o que acierta. Entiendo que les haya cogido a ellos también con el pie cambiado, como a todos, pero se pide celeridad, eficiencia y eficacia científica. Y creo que la espectacularidad de lo hallado merece ser confirmado o descartado lo antes posible. Las creencias, las suposiciones y la suficiencia profesional deben permanecer fuera de los laboratorios. La gente de la calle no necesita ese rigor para subsistir, pero el científico sí, y sin él es inviable que haga bien su trabajo. Yo soy ajeno a ese mundo, pero el propio sentido común me hace pensar de esa manera.
Les he comentado alguna vez que los hallazgos de un pequeño laboratorio de un rincón del planeta donde apenas hay recursos pueden resultar clave para encontrar respuestas importantes que ni en los centros más especializados y con más recursos lograron dar con ellas. Es la grandeza del saber y la ciencia, una suma de trabajos continua que no cesa. Podríamos estar ante uno de esos casos, de esas carambolas inesperadas que marcan un hito. O no, podría resultar que las muestras estaban contaminadas o el sistema fue erróneo o algo desvirtuó los resultados. Profesionales, como son, de nuestras universidades y colaboradores del CSIC sabemos que tienen una preparación de primer orden mundial. Pero como en todo, aquí también hay egos, y este pequeño estudio no está dentro de las líneas generales de investigación mundial de la ELA. De ahí supongo el escepticismo que ha levantado de primeras.
A todos nos gustaría que ese fuera al fin el camino tan ansiado por el que avanzar. Y merecemos saber todos si de verdad es o no es ese
Aunque desde aquí recuerdo una cosa. Nadie, ninguno de los expertos que durante décadas persiguen la explicación de la enfermedad que ahora sufro, ha encontrada nada relevante. Nada relevante es eso, nada relevante. Se van sabiendo detalles de aquí y allá, pero absolutamente nada que de verdad abra siquiera un camino por el que avanzar en la investigación y comprensión de la enfermedad. Eso ha sido muy frustrante tanto para los profesionales como para los millones de muertos por la enfermedad y los que la sufrimos ahora. Simplemente por esa falta de resultados histórica, el hecho de que los hongos (donde nunca jamás nadie miró) puedan ser el camino por el que seguir merece que gran parte de los expertos pongan todos sus ojos en esa dirección hasta ver si es la correcta.
A todos nos gustaría que ese fuera al fin el camino tan ansiado por el que avanzar. Y merecemos saber todos si de verdad es o no es ese. Para andar hay que empezar dando el primer paso, y en la lucha científica contra la ELA no tenemos ni eso.
Para terminar, me gustaría ampliar información sobre Luis Carrasco, porque su biografía lo merece. Catedrático de Microbiología de la UAM, se quedó ciego por una retinopatía hace dos décadas y fue capaz de ser el primer enfermo en hallar la causa de su enfermedad, hasta entonces desconocida y que afecta a 12.000 personas en España al año. Su éxito llegó en 2005, y repasando la hemeroteca encontré estas palabras suyas nada más publicar sus conclusiones tras nueve años investigándose a sí mismo: “Prefiero estar ciego y saber la causa que seguir viendo mientras la ignoro”. Ese es, en resumen, el espíritu del saber y la ciencia, ¿no?
Por cierto, la causa de su enfermedad resultaron ser los hongos, de ahí que se especializara en buscarlos de manera diseminada por el organismo y especialmente en el sistema nervioso, y que siga centrándose en ellos, ahora para intentar explicar el Alzheimer, la esclerosis múltiple o la esclerosis lateral amiotrófica. Y con la ELA puede que, con este estudio recién publicado, haya vuelto a acertar. Les toca a sus colegas seguir el trabajo y ver si hay camino por recorrer en esa dirección. Él y su equipo, seguros de estar en lo correcto, prometen seguir esos pasos.
Si así resultara de forma definitiva, Carrasco lo habría conseguido mirando hacia donde nadie había mirado nunca. Eso se llama talento, no depende de grandes presupuestos y en España lo tenemos y lo formamos de sobra. Aunque luego se le desprecie y no se le dé las oportunidades que merece. Algo que nos convierte en un país más triste y pobre en todos los sentidos. Quizá si eso no pasara, un estudio como este sería mucho más completo, tendría mayor recorrido y no sería mirado con tanto escepticismo en la escena internacional. Pero eso ya es otra historia, que me lío y empiezo a hablarles de temas que no tocaban hoy. Hoy nos tocaba mirar al futuro, no a los erróneos caminos ya recorridos.

17 enero 2020

CROMOSOMA » Y» EN EL CÁNCER

Filed under: General,TUMORES — Enrique Rubio @ 19:32

En el cromosoma Y, que determina el sexo masculino, hay seis genes cruciales implicados en la regulación del ciclo celular que, cuando dejan de funcionar, pueden dar lugar al desarrollo de tumores. (Rost-9D / Getty Images/iStockphoto)

Cromátida del cromosoma Y.
El cromosoma Y es uno de los cromosomas sexuales (gonosomas o heterocromosomas) de los individuos heterogaméticos. Está presente solo en los individuos machos en el caso de que el animal sea mamífero.
Si el animal es ovíparo el cromosoma X es el propio de las hembras.
El resto de los animales, normalmente, carecen de cromosomas sexuales ya que el sexo no está condicionado por ellos sino por otras cuestiones. En el caso de algunos insectos el sexo está determinado mediante el número de copias del cromosoma X, mediante diploidía (XX) o haploidía (X) de este cromosoma. En esos casos, las hembras son diploides y los machos haploides.
Mediante la filogénesis se puede deducir que el cromosoma Y surge en la evolución con bastante posterioridad al cromosoma X, tratándose de una mutación de dicho cromosoma X. La pérdida de uno de los segmentos de X dio lugar a la forma estructural del cromosoma Y. De esta manera, por lo general, las dimensiones de los cromosomas Y son bastante más reducidas que las de los cromosomas X.[cita requerida] El cromosoma Y, dado su menor tamaño, incluye también menos información genética que el resto de los cromosomas, de lo que podemos deducir una relación entre el tamaño y la cantidad de información contenida.

El sistema de determinación del sexo XY
El cromosoma Y forma, junto al cromosoma X, el sistema de determinación del sexo XY.
En los animales con este tipo de diferenciación asexual cromosómica, la sola presencia de pares cromosómicos XX significa la expresión genética que da por resultado un individuo hembra, mientras que la asociación y combinación XY significa la expresión genética que resulta en un individuo macho. Existe un gen en el cromosoma Y, denominado SRY (del inglés Sex-determining Region Y), que produce una proteína denominada TDF (del inglés, testis-determining factor), o factor determinador de los testículos, que es el responsable de que el embrión desarrolle los testículos y se convierta en masculino. No existe un gen equivalente para la diferenciación de los ovarios, de manera que el embrión será por defecto femenino a no ser que posea el mencionado gen.
Los gametos con cromosomas Y son producidos en las gónadas masculinas (los testículos), lo cual supone una activación a partir de hormonas; más precisamente a partir de un nivel suficiente de testosterona. De este modo se pueden hacer rastreos filogenéticos (muy precisos si se combinan con estudios con el ADN mitocondrial), ya que el cromosoma Y pasa exclusivamente de padre a hijo, a través de toda la progenie masculina. Si el espermatozoide que realiza la fecundación es portador del cromosoma X el bebé será niña (un X del padre y un X de la madre), pero si es Y será un varón.
Razón de sexos 1:1[]
El principio de Fisher resumió por qué casi todas las especies que usan la reproducción sexual tiene un relación de sexo de 1:1, que quiere decir que 50% de descendientes recibirán el cromosoma Y, y 50% no. W.D. Hamilton dio la siguiente explicación en su artículo Extraordinary sex ratios («Relaciones de sexo extraordinarias») de 1967.1 Asume que cuestan iguales cantidades de energía producir machos que hembras.
1. Se parte de la suposición que los nacimientos de machos son menos comunes que los de las hembras.
2. Luego, un macho recién nacido tiene mejoras perspectivas de aparearse que una hembra recién nacida, y por eso es probable que vaya a tener más descendientes.
3. Así, padres genéticamente dispuestos a producir machos tienden a tener más nietos nacidos de ellos que la media.
4. Así se diseminan los genes que facilitan la tendencia a producir machos, y los nacimientos de machos tornan más comunes.
5. A medida que la relación entre sexos se aproxima a 1:1, las ventajas asociadas con la producción de machos desaparecen.
6. El mismo razonamiento ocurre si las hembras se sustituyen por machos en todo el argumento. Así, la relación de equilibrio es 1:1.
1. .
17/01/2020 06:00Actualizado a17/01/2020 10:40
Los hombres no solo tienen más riesgo de desarrollar cáncer que las mujeres, sino también tienen un pronóstico peor. Según un informe de 2018 de la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC) de la Organización Mundial de la Salud, uno de cada cinco hombres tendrá algún tumor a lo largo de su vida, frente a una de cada seis mujeres; y de esos, uno de cada ocho hombres y una de cada 11 mujeres morirán.
Estudios previos habían apuntado a que factores como el tabaco, más consumido por la población masculina, podían influir a la hora de explicar esa diferencia entre sexos, pero se desconocían los motivos subyacentes.
Ahora, un equipo de investigadores, liderados por el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), centro impulsado por ‘la Caixa’, ha arrojado luz sobre los mecanismos biológicos que explican por qué los hombres tienen un riego mayor de padecer la enfermedad. En un estudio con 9000 individuos, han descubierto que la pérdida de ciertos genes en el cromosoma Y, presente solo en hombres, aumenta la probabilidad de desarrollar cáncer.
En concreto, han visto que el riesgo aumenta cuando se pierde la función de seis genes clave. Estos genes están implicados en la regulación del ciclo celular, un proceso que, de fallar, puede dar lugar, precisamente, al desarrollo de tumores.
Los resultados, recogidos en Journal of the National Cancer Institute, abren la puerta a poder diseñar tests de detección precoz de la enfermedad así como mejores tratamientos de medicina personalizada.
“Las personas con pérdida del cromosoma Y tenían tres veces más riesgo de desarrollar un cáncer que la población sana en general”, destaca Juan Ramón González, coordinador del estudio y jefe del grupo de bioinformática en epidemiología genética de ISGlobal.
Algunos estudios habían apuntado a factores como el consumo de tabaco, pero los investigadores de ISGlobal han hallado mecanismos biológicos

En algunos tipos de cáncer, como el de pulmón, “el riesgo atribuible a la pérdida del cromosoma Y era similar al riesgo que tienen los fumadores de padecer esta enfermedad”, añade.
Los hombres tienen más riesgo de cáncer que las mujeres
“Las personas con pérdida del cromosoma Y tenían tres veces más riesgo de desarrollar un cáncer que la población sana en general”
Los investigadores analizaron 25 tumores comparando tejidos sanos y tumorales y hallaron que “el riesgo era enorme, hasta ocho veces mayor de desarrollar cáncer si había pérdida del cromosoma Y. En algunos tumores, como el de pulmón y riñón, el riesgo era hasta 30 veces más alto”, resalta este investigador.
Curiosamente, estos seis genes clave en el cromosoma Y tienen una copia similar en el cromosoma X, que comparten hombres y mujeres. En este sentido, los científicos han constatado que cuando la copia de estos genes en el cromosoma X también muta en las mismas células “la posible protección biológica de estos genes contra el cáncer se pierde por completo”, destaca Alejandro Cáceres, primero autor del trabajo.
Por qué se pierde la función del cromosoma Y
La pérdida del cromosoma Y se asocia al envejecimiento, pero también a factores de riesgo; el tabaco es, por el momento, el único que se ha demostrado que influye, pero los investigadores de ISGlobal sospechan que otros, como la polución medioambiental, podrían tener también un papel clave.
El tabaco es uno de los factores de riesgo que afecta la función del cromosoma Y. (Xavier Cervera)
Comprender las diferencias biológicas entre hombres y mujeres en cáncer es clave para poder desarrollar tratamientos y prevención personalizadas. También para poder desarrollar tests de detección precoces, como por ejemplo para cáncer colorrectal.
“Ahora si hay sospecha de que una persona puede tener cáncer colorrectal se realiza un análisis de heces para buscar sangre oculta, pero puede dar muchos falsos positivos y llevar a realizar pruebas invasivas y caras, que pueden no ser inocuas, como la colonoscopia”, apunta González. “Utilizando la desregulación de estos seis genes en el cromosoma Y como biomarcador, podríamos detectar precozmente por ejemplo un adenocarcinoma”.
No es el único resultado relevante de este estudio. Los investigadores han hallado que la pérdida de funcionalidad estos genes en el cromosoma Y también aumenta la probabilidad de los hombres de sufrir alzheimer.
“Es un hallazgo muy importante, hemos identificado genes que dejan de funcionar en dos enfermedades sumamente prevalentes en la sociedad, como son el cáncer y el alzheimer”, valora González, quien avanza que junto a su grupo están a punto de publicar sus resultados sobre cromosoma Y y esta enfermedad neurodegenerativa
Referencias
↑ Hamilton, W.D. (1967). «Extraordinary sex ratios». Science 156 (3774): 477-488. PMID 6021675. doi:10.1126/science.156.3774.477
Juan Ramón González, la Ilíada peligro porque te epidemiología genética de ISGlobal.
Journal of the National Cancer Institute, “Las personas con pérdida del cromosoma Y tenían tres veces más riesgo de desarrollar un cáncer que la población sana en general”, destaca
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16 enero 2020

Joan Massagué descifra el origen de las metástasis

Filed under: General,TUMORES — Enrique Rubio @ 18:40


¿Qué es la metástasis?
Todo el mundo sabe lo que es una metástasis Generalización del tumor
A la metástasis, también se denomina enfermedad diseminada, enfermedad a distancia o enfermedad secundaria.
. Si no hay metástasis se tiene la opción de eliminar el tumor mediante cirugía y existen claras opciones de curación, complementando en muchos casos este tratamiento con quimioterapia y radioterapia. En caso contrario la cirugía no será una opción de tratamiento y éste se centrará en el uso de quimioterapia y radioterapia: será de carácter paliativo y tenderá a aliviar los posibles síntomas, mejorar la calidad de vida y aumentar el tiempo de supervivencia.

Cuando se genera un tumor en cualquier parte del organismo (tumor primario), éste se vasculariza creando sus propios vasos sanguíneos con el fin de alimentarse y de este modo poder sobrevivir y además seguir creciendo. Es un proceso que se conoce como angiogénesis y que facilita que las células cancerosas más competentes pasen al torrente sanguíneo y viajen a través de la sangre y los vasos linfáticos hacia el resto del cuerpo. Si estas células son capaces de traspasar los capilares que llevan la sangre a otros órganos, entonces se asientan en ellos y, si evolucionan y se adaptan a ese nuevo medio, comienzan a reproducirse y a generar un nuevo tumor (tumor secundario).

Otro aspecto importante cuando no se han detectado metástasis es que las células cancerosas que se desplazan a través de los vasos linfáticos llegan a los ganglios y producen un aumento de su tamaño, lo que se conoce como adenopatías
Tampoco es infrecuente que en ocasiones un cáncer sea diagnosticado como consecuencia de los síntomas producidos por una metástasis, como puede ser el dolor causado por una metástasis ósea.

Cuando las células cancerosas procedentes del tumor primario migran a través de la sangre y se asientan en otro órgano, no tiene por qué desarrollarse la metástasis de forma inmediata. De hecho, el cáncer metastásico puede permanecer latente durante años o décadas a pesar de haberse diseminado y comenzar a crecer sin previo aviso de forma muy agresiva.
Todas estas circunstancias hacen que la existencia de metástasis implique un peor pronóstico. Tal es así, que los expertos consideran que el 90% de los fallecimientos por cáncer se producen a causa de las metástasis.

Las células que inician las metástasis son fundamentalmente distintas de las que originan el cáncer los tumores primarios, los tumores primarios se inician por mutaciones genéticas, las metástasis lo hacen reactivando genes que no están mutados pero estaban inactivos.
El objetivo es prevenir las metástasis eliminando la enfermedad residual que queda después de un tratamiento.
Hay dos momentos en que podemos tener la oportunidad de hacerlo.
¿En qué momentos?
Uno es cuando a una persona se le ha detectado un tumor y se le ha eliminado. Ese tumor ha estado allí durante meses o años, liberando una gran cantidad de células malignas a la sangre, antes de ser diagnosticado. La mayoría de las células liberadas a la sangre muere, pero una minoría sobrevive y llega a infiltrar otros tejidos. Aún no forman una metástasis, y tal vez no lo harán nunca. Sobre este proceso no sabíamos nada. Ahora sabemos quiénes son estas células, cómo el sistema inmunitario las mantiene a raya y cómo algunas veces llegan a formar metástasis. Conociéndolas, podremos explotar sus vulnerabilidades y eliminar de manera más efectiva la enfermedad residual.
¿Cuál es el otro momento?
Cuando una persona ya ha tenido una metástasis y ha recibido tratamientos que la han hecho desaparecer. Desafortunadamente, la desaparición no es completa. Quedan células tumorales residuales y la metástasis puede reaparecer al cabo de un tiempo. Pensamos que las células que quedan después del tratamiento vuelven a utilizar los mismos trucos biológicos que sus predecesoras y que por lo tanto tienen las mismas vulnerabilidades, que podremos atacar con fármacos.
¿El objetivo es prevenir la aparición o reaparición de metástasis, más que tratar las metástasis ya existentes?
Como se produce la metástasis y como se generaliza es un problema aún discontinuo precisamente este trabajo es consecuencia de la publicación del Dr. Massagué, es fundamental el conocimiento de la formación de la metástasis porque de ello ha de depender su tratamiento
Si los tumores primarios se inician por mutaciones y las metástasis no, ¿son adecuados para tratar las metástasis los fármacos actuales que atacan mutaciones?
Tenemos todo un arsenal de terapias moleculares y otros tratamientos que hacen desaparecer metástasis declaradas y que tienen al campo de la oncología esperanzado. El reto es hacer desaparecer también la enfermedad residual.
En estos días se ha publicado en la vanguardia varios trabajos sobre la visión que tiene el Doctor Massagué, que cambia la comprensión de la enfermedad y abre la vía a mejorar los tratamientos
_Joan Massagué, investigador del cáncer, en el Instituto Sloan Kettering de Nueva York (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)
JOSEP CORBELLA, BARCELONA

Las células que inician las metástasis hackean un mecanismo de reparación natural del cuerpo humano y lo utilizan para extender el cáncer a otros órganos, según ha descubierto el científico Joan Massagué en una serie de investigaciones que cambian completamente la comprensión de las metástasis y abren la vía a nuevas estrategias para prevenirlas y curarlas.

Los resultados muestran que las metástasis:
NO SE INICIAN POR MUTACIONES GENÉTICAS QUE HABILITAN A LAS CÉLULAS DEL TUMOR PRIMARIO PARA MIGRAR A OTROS ÓRGANOS, COMO SE HABÍA ASUMIDO HASTA AHORA. SE PRODUCEN POR UNA REPROGRAMACIÓN DE LAS CÉLULAS, QUE REACTIVAN GENES QUE NO ESTÁN MUTADOS PERO ESTABAN APAGADOS.
Con esta reprogramación, algunas células tumorales adquieren un comportamiento de células madre regenerativas, que es lo que les permite crear las metástasis.
Para Massagué, director del Instituto Sloan Kettering de Nueva York, este descubrimiento supone la culminación de una línea de trabajo que inició hace casi veinte años, cuando decidió investigar la biología de las metástasis, pues son la causa de cerca del 90% de de las muertes por cáncer. Hasta entonces, las investigaciones sobre las bases biológicas del cáncer se habían focalizado en los tumores primarios.
Desde el año 2003, Massagué y otros investigadores que han seguido su estela han descrito multitud de alteraciones genéticas presentes en metástasis causadas por diferentes tipos de tumores. Pero “hay tantos genes especializados en metástasis que uno no sabe por dónde empezar; además, su aplicación clínica es limitada”, explica el científico, para quien mejorar el tratamiento de los pacientes es una prioridad.
“Por eso dirigí las investigaciones a identificar el programa central de las células iniciadoras de metástasis. Ahora lo tenemos”. Este programa central, añade, ofrece “una nueva visión de la metástasis”.
El descubrimiento cambia la comprensión de cómo las células tumorales colonizan órganos distantes
En una investigación presentada esta semana en la revista Nature Cancer , Massagué y su equipo demuestran que las células que inician las metástasis utilizan de manera maliciosa un mecanismo que, en los tejidos sanos, es beneficioso.
SE TRATA DE UN MECANISMO QUE PERMITE REGENERAR LOS TEJIDOS CUANDO SUFREN UNA ROTURA.

Para ello, las células segregan una molécula llamada L1CAM que favorece la adhesión entre células y permite sellar las heridas. Esta misma molécula es utilizada por algunas de las células que escapan de un tumor para adherirse a otros tejidos e iniciar las metástasis.
Trabajos anteriores del laboratorio de Massagué habían detectado que L1CAM está presente en metástasis procedentes de distintos tipos de tumores (mama, pulmón, riñón y colorrectal) que afectan a distintos órganos (cerebro, pulmón, hígado y hueso). El nuevo trabajo, basado en tumores colorrectales, revela el mecanismo por el que L1CAM inicia las metástasis.
Los resultados muestran que las metástasis no se producen por una selección natural de células del tumor primario con mutaciones genéticas que las habilitan para colonizar otros órganos. “Olvidémonos de las mutaciones que causan metástasis. No hay muchas, tal vez ninguna”, declara Massagué.
“Este concepto de que las células que causan metástasis no adquieren mutaciones nuevas es novedoso e importante”, señala Joaquín Arribas, investigador Icrea en el Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO) que se formó en el laboratorio de Massagué en Nueva York en los años 90. “Cambia el campo de juego de la investigación sobre metástasis”.
Una de las implicaciones de este descubrimiento es que las células madre que causan los tumores primarios son distintas de las que causan metástasis. Por lo tanto, los modelos basados en el crecimiento de tumores primarios no son adecuados para comprender las metástasis ni para ensayar fármacos contra ellas.
Olvidémonos de las mutaciones que causan metástasis. No hay muchas, tal vez ninguna”
JOAN MASSAGUÉ Director de la investigación
Una segunda investigación del laboratorio de Massagué presentada la semana pasada en Nature confirma que las metástasis se deben a la reprogramación de células tumorales, que adquieren propiedades de células madre regenerativas. En este caso la investigación se ha centrado en metástasis hepáticas de cáncer de páncreas. Los resultados identifican las moléculas que permiten a las células tumorales atrincherarse en el hígado. Se trata de moléculas implicadas en el desarrollo embrionario y en la fibrosis –la formación de tejido conectivo, como en una cicatriz–, lo que indica que el proceso de metástasis se basa en la reprogramación.
Una tercera investigación dirigida por Massagué que ha explorado las metástasis causadas por tumores pulmonares apunta en la misma línea.
“Partiendo desde diferentes perspectivas y estudiando diferentes tipos de tumor, llegamos al resultado común de que las metástasis están causadas por células tumorales que actúan como células madre regenerativas”, resume Massagué.
El avance clave
Las metástasis se producen por una reprogramación de las células, que reactivan genes que no están mutados pero estaban apagados
Estos trabajos “confirman que las metástasis son un proceso muy complejo”, destaca Joan Seoane, que fue investigador posdoctoral en el laboratorio de Joan Massagué de 1998 al 2003 y actualmente es investigador Icrea en el Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO). “Sólo si comprendemos esta complejidad podremos desarrollar tratamientos eficaces contra las metástasis”, que es uno de los grandes retos pendientes de la investigación del cáncer. “Los nuevos resultados son un avance relevante hacia este objetivo”.
Precisamente con el objetivo de trasladar los resultados de sus investigaciones a los pacientes, el equipo de Massagué ha desarrollado anticuerpos contra la molécula L1CAM –la que permite a las células que escapan de un tumor adherirse a otros tejidos–. En ensayos con cultivos de células tumorales de pacientes, estos anticuerpos han resultado altamente eficaces contra aquellas células que tienen niveles elevados de la molécula.
Sólo si comprendemos la complejidad de las metástasis podremos desarrollar tratamientos eficaces”JOAN SEOANE Investigador del Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO)
El equipo del Instituto Sloan Kettering ha iniciado ensayos de los anticuerpos en ratones para tratar metástasis incipientes. También tiene ensayos en curso en ratones para tratar de eliminar las células metastásicas que puedan quedar después de tratamientos de quimioterapia o inmunoterapia.
“Desarrollar fármacos contra las metástasis es más complicado que hacerlo contra los tumores primarios, porque comprendemos peor la biología de las metástasis y porque los ensayos clínicos serán más largos y costosos”, advierte Eduard Batlle, investigador Icrea en el Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB). “Pero tenemos que aprender a prevenir y tratar las metástasis para seguir reduciendo la mortalidad del cáncer. Los nuevos resultados de Joan Massagué son un avance muy importante en esta dirección”.
Este trabajo puede aclarar cómo se producen las metástasis, pero no como se curan. De forma que estamos donde antes necesitamos ahora que hemos descubierto cómo se producen y tenemos que aprender cómo se curan.
Nuestras ganas de solucionar el problema, no no proporcionan una solución hay que seguir.
Ha sentado las bases para comprender los distintos aspectos del problema en toda su complejidad, incluyendo cómo las células salen del tumor primario, cómo sobreviven en el torrente sanguíneo, cómo se evaden del sistema inmunitario, cómo anidan en un órgano distante, cómo se mantienen durante años en un estado de latencia y cómo después vuelven a proliferar”, destaca Eduard Batlle, del IRB.
Karuna Ganesh y Joan Massagué, investigadores del Instituto Sloan Kettering de Nueva York (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)
Joan Massagué, investigador del cáncer, en el Instituto Sloan

Kettering de Nueva York (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)

JOSEP CORBELLA, BARCELONA
15/01/2020 06:00Actualizado a15/01/2020 22:14

15 enero 2020

Antonio Musa, médico personal del emperador Augusto

Filed under: NOTABLES — Enrique Rubio @ 16:45

Antonio Musa, médico personal del emperador Augusto
07/03/2016 franciscojaviertostado
Augusto Emperador Romano. Museo del Prado (Madrid).
Nunca una dieta de lechuga y unos baños fríos hicieron tanto por un Imperio. Me refiero, claro está, al tratamiento que indicó el médico personal del emperador Augusto para una dolencia que casi le costó la vida.
El colegio de médicos de Barcelona dedica preferentemente a médicos desde hace años una muy bien dirigida agenda cultural que acertadamente llevan los médicos, tocan temas tan variados como ciencias ,letras y artes.
Ayer el día veinte de enero Yo me quede con la duda de que tenia el Emperador y que si había algo mas que la slechugas y el agua frio.
el Dr Jaume Fontanet, hablo del medico del emperador Augusto, muy enfermo el, y con una patología, que en aquellos tiempos y posiblemente en los que vivimos, no era curable, salvo con “lechuga y Baños fríos”, pero el Dr MUSA, debió ser muy espabilado o se guardaba una varita mágica y consiguió curar a su majestad. A cambio este le lleno de honores.
Aunque los asistentes les gusto mucho el tema, que estaba muy bien dictado, yo me quede con la duda de
“que padecia el emperador y que le habia dado el Dr Musa, a mas del agua fría y las lechugas” .
El Dr no lo sabia, pero su admiración por el Dr Musa, para el era vital. Y podía explicar este prodigio.
Mas o menos como las curanderas de mi pueblo. Pero no mas

francisco javier tostadocuenta como sigue:

A nuestros ojos podría parecer una afirmación exagerada pero en aquellos tiempos el futuro de Roma dependió de ello. El médico en cuestión era Antonio Musa (63 a. C. – 14 a.C.), un antiguo esclavo griego, como la gran mayoría de los galenos de entonces. Su hermano, Euforbo, fue médico del rey Juba II de Numidia, y ambos conocían bien los tratamientos con hidroterapia y plantas (de hecho el género Euphorbia se debe a él).
Musa aprendió su arte de Asclepíades de Bitina cuya corriente era la más seguida en la medicina de entonces. Su fama hizo que acabara convirtiéndose en el médico del emperador y, probablemente, también de toda la familia imperial. De hecho, Musa junto con Quinto Stertinius Jenofonte y Cayo Stertinius Jenofonte fueron los galenos que cuidaron de la ilustre dinastía Julio-Claudia.
Antonius Musa.
Trabajo le dio Augusto porque su salud resultó ser muy frágil desde que quedó huérfano de padre al morir Cayo Octavio Turino cuando era pretor y gobernador de Macedonia mientras regresaba de Grecia. No se sabe la causa de la muerte pero la casualidad hizo que la muerte le sorprendiera en Nola (Nápoles) en el mismo lugar que a su hijo (algunos dicen que en la misma habitación).
Muchos le consideran el emperador más grande ya que sus políticas extendieron el poder de Roma iniciando un tiempo de paz (Pax Augusta) que nunca más se repetiría. Y aunque le consideraron hijo de un dios sus enfermedades le recordarían que no era más que un simple mortal. Aunque hábil y sagaz en política, en la batalla pocas veces participaría en el combate argumentando que no se encontraba bien y que prefiría permanecer en la retaguardia. Muestra de ello la encontramos en la campaña militar contra Cneo Pompeyo en Hispania y en la batalla de Filipos. No obstante, sus males no impedirían que fuera el emperador hasta Adriano que más tiempo pasara en las provincias que en Roma e incluso Italia, trabajando duramente atendiendo sus deberes como emperador.
Padecería de artritis, tiña, tifus, resfriados, colitis, bronquitis, eccemas, cálculos biliares… evitando las corrientes de aire y sintiendo verdadero pánico a los truenos y las tormentas. Pero entre todos sus males el más grave que se recuerda es el sucedido en el año 23 a. C., coincidiendo con una grave epidemia que asolaba Roma a consecuencia del desbordamiento del río Tíber. Augusto tenía 40 años de edad y se encontraba en Hispania intentando dar fin a las conocidas como Guerras Cántabras. Comenzaría a sentirse mal como nunca lo estuvo antes y regresó a Tarraco para recuperarse. No se sabe con certeza qué mal tuvo, algunos dicen que una enfermedad hepática o del estómago aunque también presentaba dolores articulares, pero lo cierto es que los tratamientos habituales como la aplicación de compresas calientes no hicieron más que empeorar su estado hasta el punto que, viendo cerca su fin, se planteó nombrar a su sucesor, cosa que no llegaría a hacer.
Fue entonces cuando aparece en escena su médico personal, Antonio Musa, quien modificaría el tratamiento aplicando baños de agua caliente alternando con otros fríos en las zonas doloridas y añadiendo una estricta dieta de lechuga. Milagrosamente, el emperador acabaría sanando y en agradecimiento le recompensaría con una fortuna en dinero, el derecho a llevar el anillo de oro del status de eques, además de erigirle una estatua junto a la de Esculapio en la Isla Tiberina, el hospital de la antigua Roma, en el lugar donde actualmente se encuentra la iglesia de San Bartolomé. El Senado también le otorgaría el derecho de quedar exento del pago de impuestos, beneficio que se extendería a todos los médicos a partir de entonces. Para un antiguo esclavo todos estos honores superaban con creces lo imaginable, pero lo más importante es que a partir de entonces se regularía la profesión médica, y en tiempos de Antonino Pío se obligaría a que en todas las ciudades los médicos fueran elegidos oficialmente y que los pobres pudieran ser atendidos gratuitamente.
Todo esto se debe a Antonio Musa que, aunque salvó la vida del emperador Augusto no podría hacer lo mismo con su nieto Marcello, designado sucesor del Imperio. Y es que ante la enfermedad nadie es infalible.
Como decía al principio Augusto murió en Nola a la edad de 76 años, algo impensable años atrás, encontrándose Tiberio y su esposa Livia en su lecho de muerte. Sus últimas palabras fueron “Acta est fabula, plaudite” (Suet.Aug. 97-99) que se traduciría como “La comedia ha terminado. ¡Aplaudid!”, aunque antes, públicamente, dijo: “Mirad, encontré una Roma hecha de ladrillo, y os la dejo de mármol”. En su entierro le acompañarían numerosas plañideras hasta la Ciudad Eterna, siendo su cuerpo quemado en una pira cerca de su mausoleo.
Augusto, aunque menos reconocido que Julio César, su obra permanecería mucho más en el tiempo. Un dios, pero mortal al fin y al cabo.
Una novela:
Augusto. De revolucionario a emperador, de Adrian Goldsworthy. Ed. La Esfera.
Links fotos:
Manel; Wellcomeimages.org
Información basada en el artículo “La misteriosa enfermedad que torturó al emperador Augusto hasta los 40 años” en ABC Cultura
La misteriosa enfermedad que torturó al emperador Augusto hasta los 40 años”
Todo vale, la escritura todo lo tapa, y la imaginación no tiene limites

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