Enriquerubio.net El blog del Dr. Enrique Rubio

29 noviembre 2021

ES REALMENTE TAN PELIGROSA LA NUEVA VARIANTE ÓMICRON?

Filed under: General,MICROSBIOS — Enrique Rubio @ 12:51

Que no cunda el pánico por favor

Estamos muy sensibilizados a las malas noticias y nos hacen sufrir sin la menor de las dudas y agregan un componente emocional a los que ya tenemos.

Hace falta estar atento pero no más asustados

La respuesta frente a la nueva variante ha de ser reducir al máximo la exposición al virus y aumentar la población inmunizada en todos los países del planeta, limitando las oportunidades de que aparezcan nuevas mutaciones en el virus.

Los 7 tipos de coronavirus que infectan humanos

istockphoto Fernando González Candelas 29/11/2021

La identificación de una nueva variante del SARS-CoV-2 en Sudáfrica, caracterizada por un gran número de mutaciones (55 en todo el genoma, 32 en la proteína S o espícula) y el aumento vertiginoso de su incidencia relativa en esa población ha disparado una vez más las alertas a escala mundial. Varios países han cerrado el tráfico aéreo con Sudáfrica y hay expertos que indican que es “la variante más preocupante que hemos visto hasta la fecha”. La OMS la ha elevado a la categoría de “variante preocupante” y la ha designado con la letra griega “ ómicron”.

Pero, con los datos disponibles, ¿podemos aceptar la pertinencia de estas afirmaciones?, ¿se basan en demostraciones o son conjeturas?, ¿cuándo podemos definir una nueva variante como de preocupación y qué consecuencias tiene eso sobre nuestra estrategia frente a la pandemia? Intentaré en los siguientes párrafos arrojar un poco de luz sobre estos temas.

La secuencia genómica de la variante ómicron (linaje B.1.1.529 en el sistema PANGO, o linaje 21K de NextStrain) muestra 55 mutaciones respecto al virus original de Wuhan, 32 de ellas situadas en la proteína S o espícula, la más importante por su papel en la infección de las células y la respuesta inmunitaria.

Muchas de esas mutaciones se han detectado previamente en variantes de preocupación (VOCs) o de interés (VOIs) del virus, como las mutaciones N501Y (presente en las VOCs alfa, beta y gamma), las T95I, T478K y G142D (todas en delta), o se ha demostrado su papel en la interacción con el receptor celular ACE2 (S477N, Q498R), o se encuentran en regiones de unión de algunos anticuerpos (G339D, S371L, S373P, S375F).

Esta acumulación de mutaciones con efectos conocidos ya es motivo de interés y preocupación, pero todavía se tienen que realizar los experimentos adecuados para demostrar sus efectos cuando se encuentran simultáneamente.

Los efectos de dos mutaciones no son siempre aditivos y las interacciones (epistasias en lenguaje técnico) pueden ser tanto en sentido positivo (aumentando el efecto de cada una) como negativo (disminuyéndolo).

Hasta que no dispongamos de resultados de laboratorio y de datos epidemiológicos y de vigilancia genómica que nos demuestren una mayor transmisibilidad o mayores posibilidades de escape frente a la respuesta inmunitaria no es razonable pasar de vigilancia a alerta o, menos aún, a alarma.

28 noviembre 2021

Los volcanes que acabaron con las dinastías chinas

Filed under: General,NOTABLES,UNIVERSO — Enrique Rubio @ 20:39

LOS VOLVANES CAMBIARON EL MUNDO

Con la que está cayendo en España con el volcán de la isla de la Palma este artículo es por lo menos estremecedor pero muy curioso de forma pues que me atrevo a copiarlo

Según un estudio de la Universidad de Rutgers (Nueva Jersey, EEUU), las erupciones volcánicas contribuyeron al colapso de las dinastías en China en los últimos 2000 años, al enfriar temporalmente el clima y afectar a la agricultura. La caída de una dinastía se describe a menudo en términos de “colapso”, según el estudio.

Los guerreros de terracota

Está comprobado que las grandes erupciones pueden crear nubes con el potencial de bloquear parte de la luz solar durante uno o dos años. Este tipo de situaciones reducen el calentamiento estival de la tierra en Asia, por lo que habrán monzones más débiles con menos lluvias y, por ende, una reducción en las cosechas. Alan Robock, profesor del Departamento de Ciencias Ambientales en la Escuela de Ciencias ambientales y biológicas afirma: “Hemos confirmado por primera vez que el colapso de las dinastías en China durante los últimos 2000 años son más probables en los años posteriores a las erupciones volcánicas”. Pero existen otras variables que hacen que el estudio sea complejo, “porque si hay guerras y conflictos, las dinastías son más susceptibles al colapso”. Sin embargo nos encontramos con una posible retroalimentación, pues “el impacto de un clima frío en los cultivos puede hacer que los conflictos se den con más probabilidad”.

El equipo de Rutgers ha analizado 156 erupciones volcánicas explosivas desde el año 1 d. C. hasta el año 1915. Ha encontrado niveles elevados de sulfato en los testigos de hielo extraídos de Groenlandia y la Antártida. Pero no se quedaron en el estudio de campo y laboratorio: investigaron la documentación histórica de China sobre 68 dinastías y las guerras ocurridas entre 850 y 1911. Tomaron erupciones volcánicas importantes y vieron en una ventana de aproximación de entre -10 y 2 años si había ocurrido algún colapso. Ocurrió en 62 de los 68 casos. Como bien sabemos, correlación no implica causalidad, sin embargo, tanto datos como causas son, al menos, verosímiles. Mediante el método de Montecarlo generaron erupciones volcánicas aleatorias y, efectivamente, el número promedio de erupciones ocurridas en la realidad en la ventana temporal elegida era superior a la esperada por el azar, con un intervalo de confianza del 99,95 %, mientras que el promedio en ventanas adyacentes era uniformemente menor. 

Es realmente complicado demostrar una correlación directa entre erupciones volcánicas y cambios de regímenes gubernamentales, pues la cantidad de variables es enorme. Más cuando hablamos de personas. Incluso con creencias religiosas o sobrenaturales. El “mandato del cielo” fue un concepto muy usado en la filosofía china tradicional que sirvió para mantener la estabilidad entre tanta ida y venida de gobernantes, contribuyendo a que existiese cierta continuidad entre las dinastías. Tanto las élites como los plebeyos aceptaban mejor una cambio de situación si la orden era de origen extraterrenal que si se producía mediante una toma violenta de poder. Algunos de los colapsos ocurrieron con cierta rapidez, en el contexto de un conflicto intenso, con una disrupción socioeconómica significativa y con pérdida de población. Pero otros se dieron como transiciones menos disruptivas, con una continuidad considerable desde el punto de vista burocrático y económico. Estos periodos se sitúan en los “ciclos dinásticos”, en los que hay una época de esplendor, seguida de un declive y un colapso final, atribuido tradicionalmente a la inmoralidad o corrupción de la familia gobernante. Aunque controvertido, las tensiones climáticas han comenzado a tomar un papel importante en el estudio histórico. Los colapsos de las dinastías Tang (907), Yuan (1368) y Ming (1644) están vinculadas a periodos de sequía y frío. El vulcanismo explosivo se propone como un elemento reforzador asociado a colapsos individuales específicos. Los impactos de fío y sequía producidos por las erupciones volcánicas pueden, a su vez, derivar a la muerte del ganado, la degradación acelerada de la tierra y el daño adicional a los cultivos debido a la supervivencia de las plagas agrícolas.

El beneficio del cambio

Volcán en Ulan Hada, Mongolia Interior (China)

Este original trabajo ha sido recientemente publicado en la revista Communications Earth & Environment, bajo el título Volcanic climate impacts can act as ultimate and proximate causes of Chinese dynastic collapse. El hallazgo histórico-científico presentado hace especial énfasis en la necesidad de que exista una buena preparación para futuras erupciones. Especialmente en regiones con poblaciones económicamente vulnerables, como las dinastías Ming y Tang, o con una mala gestión de recursos. Las erupciones de los siglo XX y XXI han sido menores que las históricas en la China Imperial. Sin embargo, las erupciones moderadas también pueden haber afectado de alguna manera a las sequías de Sahel en las décadas de los 70 y 90 del siglo pasado, contribuyendo a la muerte de 250 000 personas y el desplazamiento de diez millones de refugiados. En bastante posible que el cambio climático unido a erupciones importantes afecten dramáticamente a las regiones más pobladas y marginadas del planeta.

Sin embargo, en el artículo no solo se mencionan los efectos directos de las erupciones volcánicas, sino también los ocurridos sobre los ciudadanos. Las dinastías podrían haber aprovechado cualquier tipo de fenómeno natural para ampararse en el “mandato del cielo”. Y lo cierto es que el cambio de gobierno algunas veces han sido beneficiosos, tal como se discute en el propio artículo:


“De hecho, en lugar de ser un fracaso de la sociedad, el colapso en este contexto podría entenderse más como una adaptación a tensiones ambientales, políticas y de otro tipo de situaciones amenazantes, como consecuencia de una concepción cultural (socioecológica) profundamente arraigada a la naturaleza del gobierno, legitimidad dinástica y cambio”.

Me gustaría saber la opinión de Harari sobre este artículo, que parece más producto de la imaginación qué de circunstancias reales.

Pero dada la evolución con qué estamos contemplando en nuestros días los algoritmos, quién se atreve a decir que quién se atreve a decir que no.

Cabe la pregunta de si esto es casualidad o si está ordenado por los dioses. Cierto es que se presenta así y puede ser interpretado como todo en este universo de formas varias.

Algo así como decía mi tío Alfonso siempre pasa lo mismo sucede igual. Pero también se puede decir lo contrario no siempre pasa lo mismo cuando sucede igual.

Hacerse la pregunta de si todo está escrito hoy producto de una evolución que se ríe de los humanos porque todavía no tienen una inteligencia suficiente como para regular esta evolución.

Hara falta otra civilización o otra especie, que apoyándose en los algoritmos, de mas luz a las casualidades

Este artículo ha sido adaptado de: Volcanic eruptions contributed to collapse of China dynasties y del artículo original.  Eugenio Manuel Fernández Aguilar 22/11/2021

EL FINAL DEL HOMO SAPIENS SAPIENS

Filed under: FUNCIONES PSIQUICAS,INFORMATICA — Enrique Rubio @ 15:50

La idea de Harari, de que se acabó, el homo Sapien Sapiens, y nos sucede el de los algoritmos, no me parecen descabelladas. Es posible que este escritor-historiador, fabule a ratos, pero la llegada a gran escala de la civilización digital, ya no permite, ni siquiera la civilización de la razón.  El hombre tiene lo suficiente, con lo aportado, por los algoritmos que le proporciona la informática, para tener modelos de como puede proceder, usándolos como modelos referenciales.

Bastantes años ha sufrido los mandamientos impuestos por todas las organizaciones, religiosas y políticas, para tener la posibilidad, basadas en sus propias negligencias, para tomar decisiones, desde su persona, sus necesidades y su información.

Tuvo que venir una potente maquina, que tiene todos tus datos, tus querencias, lo que te hace emocionar, que puede saber todo de ti, para dictarte lo que mas te conviene. La idea que tu sistema referencial, no esta en el medio, sino en big data, que los ordenadores guardan sobre ti en todos y cada uno de tus momentos, sobre ti y tu conducta, puedan dictarte lo que mas  te conviene.

Seguro que no va a ser tan fácil, pero lo será mas que los que hemos tenido hasta ahora, donde el medio de los políticos, religiosos y demás mandadores, te hacían la vida no demasiado dulce.

Esto seguro que va a costar su imposición , pero es cuestión de no mucho tiempo.

Lo malo, son siempre lo malvados que se aprovechan de todo para enriquecerse y mandar y enajenarnos. Pero esto no es cuestión de elección, esta ya imponiéndose  y a buen paso

Harari parte enesta charla lo descritos en sus libro. Homo Deux, Sapiens y 21 lecciones para el siglo XXI. Lo que diferencia a los humanos, al homo sapiens de otros homos y en general de otras especies de animales, es que los humanos pueden tener una cooperación flexible en grandes cantidades.

Otros animales pueden cooperar tambien, los chimpancés pueden cooperar, pero no a gran escala, grupos de quizás 15, 20, 30, pero ciertamente no en los cientos de miles que son los humanos.

Las abejas pueden operar a gran escala, pero no de manera flexible. Lo que distingue a los humanos es su capacidad para poder operar en estas grandes escalas y operar de manera cooperativa y flexible. Nuestra capacidad para creer en tales cosas es en realidad parte de lo que nos hace tan especiales.

Eso, en última instancia, es la imaginación de la humanidad y nuestra capacidad para creer en las ficciones, para mantener colectivamente una creencia en las ficciones, que es lo que nos da nuestra notable capacidad.

Por lo tanto, nuestras noticias falsas y nuestros hechos alternativos y nuestra voluntad de creer en esto, aunque pueden tener algunas consecuencias graves, también pueden reflejar lo que nos ha traído aquí en primer lugar.

Existen dos aspectos de la realidad.

La realidad objetiva que compartimos con los animales,

y luego está la realidad ficticia, que es lo que nos hace únicos y especiales.

Y las cosas que él incluye en la realidad ficticia, son la mayoría de las cosas que nos son más cercanas y queridas, cosas como religión, corporaciones, naciones, derechos, leyes, países, incluso dinero. Todas estas son ficciones, pero son ficciones tremendamente poderosas. Ellos son los que nos dan el pegamento que nos mantiene unidos y nos permite operar con un poder tan notable.

Según Harari, el poder de la humanidad está en su capacidad de contar y creer en grandes historias.

Hablar hoy no sobre el pasado, no sobre cómo llegamos aquí, sino sobre el futuro, cómo procedemos desde aquí.

Y de hecho, no parece que al Homo sapiens le quede mucho futuro. Probablemente somos una de las últimas generaciones de Homo sapiens, en un siglo o dos como máximo, supongo que los humanos desaparecerán, y la tierra estará dominada por muy diferentes tipos de seres o entidades.

Seres que serán más diferentes de nosotros que de los neandertales o de los  chimpancés. Y estamos comenzando a ver los signos de esta revolución a nuestro alrededor.

Un signo particularmente importante, es `preguntar”

Que es lo que le está sucediendo a la autoridad ahora que se está alejando de los humanos. Durante siglos, durante miles de años en realidad, hemos estado acumulando poder y autoridad en nuestras propias manos humanas, pero ahora, la autoridad está empezando a desvanecerse, a pasar de nosotros a otras entidades y en particular, a pasar de nosotros a los algoritmos. Los últimos siglos, vieron el apogeo de la autoridad humana, en la forma de la ideología o cosmovisión conocida. como humanismo.

Durante siglos antes, los humanos creían que la verdadera fuente de autoridad en el mundo, no eran la imaginación, esta no proporcionaba el  poder colectivo, la mayoría de los humanos pensaba que la autoridad en realidad viene de afuera, la autoridad viene de arriba de las nubes, de los cielos, la autoridad. viene de los dioses. Las fuentes de autoridad más importantes en política, economía y ética eran los grandes dioses y sus libros sagrados y sus representantes en la Tierra. Los sacerdotes, los rabinos, los chamanes, el califa, los papas, etc.

Luego, en los últimos dos, tres siglos, vimos la revolución humanista, una tremenda revolución política, religiosa y ética, que derribó la autoridad de los cielos a la tierra, a los humanos, y dijo que la fuente más importante de autoridad, la fuente suprema de autoridad, en todos los campos de la vida son los seres humanos, y en particular, son los sentimientos  y las elecciones libres de los individuos humanos.

Lo que el humanismo le dijo a los humanos es que cuando tienes algún problema en tu vida, ya sea un problema en tu vida personal, o si es un problema en la vida colectiva de una sociedad entera, o de una nación entera, no necesitas buscar la respuesta en Dios o de la Biblia o de algún hermano mayor. Necesitas buscar la respuesta dentro de ti mismo, en tus sentimientos, en tus elecciones libres.

Y todos hemos escuchado miles de veces estos lemas que nos dicen, escúchate a ti mismo, conéctate contigo mismo y sigue tu corazón, haz lo que te sienta bien. Y estas son realmente las ideas o consejos más importantes sobre la autoridad durante los últimos dos o tres siglos.

En casi todos los campos de la vida, si partimos de la política, es decir , en un mundo humanista, en un mundo que cree que la máxima autoridad son los sentimientos humanos, en la política esto se manifiesta en la idea de que el votante es la autoridad suprema, el votante. sabe mejor. Cuando tienes una decisión política realmente importante, como quién debería gobernar el país, quién debería ser presidente, para que no le preguntes a Dios y no le preguntes al Papa, y no le preguntes al Consejo de Premios Nobel.

En su lugar, vas a todos y cada uno de los Homo sapiens y te preguntas: «¿Qué piensas?

» ¿Qué sientes acerca de esta pregunta? «.

Y la mayoría de las veces, son realmente los sentimientos los que deciden el problema. No es el pensamiento racional , son sentimientos humanos. Y la suposición común en la política humanista es que no hay una autoridad más alta que los sentimientos humanos.

No puedes acercarte a los humanos y decirles: «Sí, piensas así, te sientes así.

«Pero hay alguna autoridad superior » que te dice que estás equivocado «.

Este fue el caso, por ejemplo, en la Edad Media, pero no en la política humanista moderna, ciertamente no en una democracia. Lo mismo ocurre también en el campo económico.

¿Qué es la economía humanista? Es una visión económica que dice que la máxima autoridad son los sentimientos, los deseos, los caprichos de los clientes individuales. El cliente siempre tiene la razón.

¿Cómo saber si una decisión económica es la correcta?

¿Cómo saber si un producto es un buen producto?

En una economía humanista, le preguntas a los clientes, los clientes votan con su tarjeta de crédito, y una vez que han votado, no hay una autoridad superior que pueda decírselo a los clientes «. No, estás equivocado «.

Digamos que quieres producir el mejor automóvil del mundo, ¿cuál es el mejor automóvil del mundo?

Entonces, digamos que Toyota o Ford quieren producir el mejor automóvil del mundo. Reúnen el Nobel Los ganadores del premio de física en química en economía. Ellos reúnen más psicólogos y sociólogos, incluso incluyen a los mejores artistas y los ganadores del Oscar y lo que sea. Y les dan cuatro años para pensar juntos y diseñar y fabricar el coche perfecto.

Y lo hacen. Y producen el Toyota perfecto o el Ford perfecto.

Y luego producen millones de estos automóviles y los envían a agencias de automóviles en todo el país o en todo el mundo.

Y LOS CLIENTES NO COMPRAN LOS COCHES.

Qué significa eso? ¿Significa que los clientes se equivocan? No, el cliente siempre tiene la razón, en una economía humanista. Significa que todas estas personas sabias están equivocadas. No son una autoridad superior al cliente.

En una dictadura comunista, puedes acercarte a la gente y decir: «Este es » el coche para ti  

» , decidió el Politburó con su sabiduría,

» que este es el coche perfecto para el trabajador soviético

«y este es el coche que necesitas». vas a tener «.

Pero no es así como funciona en una economía humanista liberal, no hay una autoridad más alta que el cliente. La misma idea también se encuentra en la base del arte moderno.

¿Qué es el arte humanista?  Es arte que cree que la belleza está en los ojos del espectador. ¿Cómo sabes qué es el arte? ¿Cómo sabes qué es el buen arte? ¿Qué es hermoso y qué es feo?

Durante miles de años, los filósofos , pensadores y artistas tuvieron todo tipo de teorías sobre qué es arte y qué es bello. Y, por lo general, pensaban que había algún criterio objetivo. Probablemente una vara divina que define el arte y la belleza. Dios define qué es arte y qué es bello.

Luego vino la estética humanista en los últimos dos siglos y cambió la fuente de autoridad a los sentimientos humanos. La belleza esta en los ojos del espectador.

En 1917, hace exactamente un siglo,  Que es el bien y que es el mal? ¿Qué es una acción piadosa y qué es un pecado?

Entonces, en épocas anteriores, nuevamente, fue a Dios o fue al Papa, o fue a la  Biblia.

Digamos, con el caso de la homosexualidad.

Entonces, en la Edad Media, la Iglesia Católica vino y dijo que la   homosexualidad es un pecado. ¿Por qué?

Porque Dios lo dijo, porque la Biblia lo dijo, porque el Papa lo dijo. Y esta fue la fuente de autoridad ética. A nadie le importaba mucho lo que la gente realmente sintiera al respecto.

Ahora, en la era de la ética humanista, el dicho es que no nos importa mucho lo que dice Dios, o lo que dice la Biblia o lo que dice el Papa.

Queremos saber cómo se siente realmente la gente.  Si dos hombres están enamorados, y ambos se sienten muy felices con eso, y no hacen daño a nadie, entonces , ¿qué podría estar mal en eso?

Es muy sencillo. La máxima autoridad en el campo de la ética es la autoridad de los sentimientos humanos. Si los humanos se sienten bien por algo y nadie se siente mal por ello, entonces está bien. Por supuesto, también hay algunas cuestiones difíciles en la ética humanista.

¿Qué pasa si me siento bien por algo, digamos una aventura extramarital, pero mi esposo se siente muy mal por eso? Entonces, ¿de quién son los sentimientos más importantes? Entonces tienes un dilema, un dilema ético, tienes una discusión. Pero el punto clave es que la discusión se llevará a cabo en términos de sentimientos humanos, no en términos de mandamientos divinos.

Es interesante que hoy, incluso algunos fundamentalistas religiosos hayan aprendido este truco. Y están usando el lenguaje de los sentimientos humanos y no el lenguaje de los mandamientos divinos.

Vengo de la Universidad Hebrea de Jerusalén, y todos los años, durante los últimos 10 años, tenemos en Jerusalén nuestro propio desfile gay, que es un día muy raro de armonía en Jerusalén, porque esta es una ciudad muy conflictiva. durante la mayor parte del año, pero el desfile gay es un día especial de armonía, porque entonces tienes a todos los judíos ortodoxos, musulmanes y cristianos reunidos para enfurecerse y gritar contra el desfile gay. (audiencia riendo)

Así que tenemos un día de armonía en esta ciudad.

Pero lo realmente interesante son los argumentos que al menos algunos de ellos usan. Van a la televisión o a la radio y dicen que hiere nuestros sentimientos. No dicen que Dios dijo que la homosexualidad es un pecado terrible. Algunos de ellos lo dicen, por supuesto, pero cuando salen a la televisión, generalmente dicen que no deberían realizar el Desfile del Orgullo Gay en Jerusalén, porque hiere nuestros sentimientos.

De la misma manera que los homosexuales quieren que respetemos sus sentimientos,  deben respetar nuestros sentimientos y realizar el desfile en Tel Aviv o en algún otro lugar que no sea Jerusalén.

Ahora, de nuevo, realmente no importa lo que piense sobre el argumento, el punto interesante aquí es que incluso esos fundamentalistas religiosos han aprendido que es más efectivo conducir el debate en términos de sentimientos humanos, y no en términos de los mandamientos divinos.

Y finalmente, dado que estamos en una universidad, digamos algunas palabras también sobre educación. Entonces, ¿qué es la educación humanista?

Durante cientos de años, cuando la gente pensaba que la fuente suprema de autoridad estaba fuera de los humanos, el objetivo principal de la educación era conectar a las personas con esa fuente externa de autoridad.

Si pensaba, por ejemplo, que la Biblia era la fuente más alta de autoridad, o que Dios era la fuente más alta de autoridad, entonces el propósito principal de la educación era enseñarle lo que Dios dijo, y lo que la Biblia dijo, y lo que el han dicho los sabios del pasado.

En la educación humanista, dado que la fuente más alta de autoridad son sus propios sentimientos y sus propios pensamientos, el objetivo principal, el objetivo más importante es permitirle pensar por sí mismo.

Vas con todos, desde el jardín de infancia hasta el profesor de esa universidad, y les preguntas: «¿Qué estás tratando de enseñar a los niños » , a los alumnos, a los estudiantes? «.

Y ellos te dirán:» Oh, tratamos de enseñar matemáticas «y tratamos de enseñar física » , y tratamos de enseñar historia» , pero sobre todo, » trato de enseñar a mis alumnos a pensar por sí mismos «.

Este es el ideal más elevado de la educación humanista, porque es la fuente de autoridad, tienes que poder conectarte con ella.

Ahora, todo esto está ahora bajo la nube, ahora enfrenta una gran amenaza, una amenaza mortal.

Toda esta cosmovisión humanista se enfrenta a una amenaza, no tanto de los fundamentalistas religiosos como de los dictadores en Corea del Norte o Rusia o en cualquier otro lugar.

La gran amenaza para la cosmovisión humanista ahora está emergiendo de los laboratorios, de las universidades, de los departamentos de investigación en lugares como Silicon Valley, porque lo que más y más científicos nos dicen es que esto toda la historia del humanismo se basa en realidad de la  ciencia o una comprensión anticuada del mundo y , en particular, una comprensión anticuada del Homo sapiens, de este simio de África Oriental.

El humanismo se basa en la creencia en el libre albedrío, en la capacidad de los seres humanos para tomar decisiones libres y en una creencia muy fuerte en los sentimientos humanos como la mejor fuente de autoridad en el mundo.

Pero ahora los científicos están diciendo, en

primer lugar, que no existe el libre albedrío.

La ciencia está familiarizada con solo dos tipos

de procesos en la naturaleza.

Tienes procesos deterministas y tienes procesos aleatorios y ,

por supuesto, tienes combinaciones de aleatoriedad

y determinismo, que dan como resultado un resultado probabilístico, pero nada de eso es libertad.

La libertad no tiene absolutamente ningún significado desde una perspectiva física o biológica.

Es solo otro mito, otro término vacío que los humanos han inventado.

Los humanos han inventado a Dios,

y los humanos han inventado el cielo y el infierno,

y los humanos han inventado el libre albedrío,

pero no hay más verdad para el libre albedrío

que el cielo y el infierno.

Y en cuanto a los sentimientos, definitivamente son reales,

no son una ficción de nuestra imaginación,

pero los sentimientos son en realidad solo algoritmos bioquímicos, y no tienen nada de metafísico

o sobrenatural.

No hay ninguna razón obvia para considerarlos

como la máxima autoridad del mundo y, lo que es más importante, lo que los científicos e ingenieros nos dicen cada vez más es que si solo tenemos suficientes datos y suficiente poder de cómputo, podemos crear algoritmos externos. que comprenden a los humanos y sus sentimientos mucho mejor de lo que los humanos pueden comprenderse a sí mismos.

Y una vez que tienes un algoritmo que te comprende

y comprende tus sentimientos mejor de lo que te entiendes a ti mismo, este es el punto en el que la autoridad realmente se desplaza de los humanos a los algoritmos.

Eso suena a la vez aterrador, supongo, y complicado.

Así que intentaré explicar qué significa.

En primer lugar, ¿qué significa que los sentimientos y los organismos son realmente algoritmos?

Se puede decir que, en cierto modo, es posible resumir más de un siglo de investigación en las ciencias de la vida y especialmente en biología y en la evolución, en tan solo tres palabras, los organismos son algoritmos. Esta es ahora cada vez más la visión dominante, no solo en las ciencias de la vida,  sino también en la informática, razón por la cual las dos se están fusionando,

y lo que esta idea de que los organismos son algoritmos,

lo que realmente significa es que los sentimientos humanos

y no sentimientos, sensaciones y emociones sólo humanos, también de chimpancés, elefantes y delfines, son sólo un proceso bioquímico de cálculo, calculando probabilidades para tomar decisiones. Los sentimientos no son una cualidad metafísica

que Dios le dio al Homo sapiens para escribir poesía

y apreciar la música, los sentimientos son procesos de cálculo,

cálculo bioquímico, moldeados por millones de años de selección natural, para permitir a los humanos y otros mamíferos

y otros animales hacer el bien. Decisiones cuando se enfrentan a problemas de supervivencia y reproducción.

Qué significa eso?

Tomemos un ejemplo concreto.

Digamos que eres un babuino en algún lugar de la sabana africana y te enfrentas a un problema típico de supervivencia. Para sobrevivir, tienes que comer, para sobrevivir tienes que tener cuidado de no ser comido por otra persona. Y digamos que mientras caminas por la sabana, de repente ves un árbol con plátanos. Pero también ves un león, no lejos del árbol. Y debe tomar una decisión sobre si arriesgar su vida por los plátanos o no.

Este es el tipo de problema que los animales como los babuinos y los humanos se han enfrentado durante millones y millones de años. Ahora para esto es realmente una cuestión de calcular probabilidades. Yo, el babuino, necesito calcular la probabilidad de que me muera de hambre si no como los plátanos, frente a la probabilidad de que el león me coma si trato de alcanzar estos plátanos. Necesito saber qué probabilidad es mayor para tomar una buena decisión.

Para eso, primero que nada necesito recopilar muchos datos, necesito datos sobre los plátanos. ¿Qué tan lejos están los plátanos? ¿Cuántos plátanos? ¿Son grandes o pequeños? ¿Maduro o verde?

Es una situación cuando hablamos de 10 plátanos grandes maduros, y es muy diferente si solo tienes dos plátanos verdes pequeños. Del mismo modo, necesito información, necesito datos sobre el león.

¿Qué tan lejos está el león? ¿Qué tan grande es el león? Qué rápido creo que puede correr el león. ¿El león está dormido o despierto? ¿El león parece hambriento o saciado? Necesito todo este tipo de datos sobre el león. Y, por supuesto, necesito muchos datos sobre mí, Como estoy de hambriento tengo, qué tan rápido puedo correr, etc. Entonces necesito tomar todos estos datos y de alguna manera calcularlos muy, muy rápido, las probabilidades. ¿Cómo lo hace el babuino? El babuino no saca un bolígrafo y una hoja de papel o calculadora y comienza a calcular probabilidades. No, todo el cuerpo del babuino es la calculadora. Toma los datos con lo que llamamos nuestros sentidos, nuestras sensaciones, con nuestra vista, con nuestro olfato, con nuestros oídos, tomamos todos los datos también desde dentro del cuerpo, y luego del sistema nervioso y el cerebro, ellos ‘ Si la calculadora, en una fracción de segundo, calcula las probabilidades, y la respuesta no aparecerá como un número, la respuesta aparecerá como un sentimiento o una emoción.

Si hay posibilidades de que vaya a buscar los plátanos, entonces esto aparecerá como la emoción del coraje. Me sentiré muy valiente, siento que puedo hacerlo, o mi cabello se destacará, mi pecho se hinchará y correré por los plátanos. Si el resultado del cálculo es que es demasiado peligroso, entonces esto también aparecerá no como un número, sino como una emoción, esto es miedo. Así es como surge el miedo. Y estaré muy asustado y huiré de allí. Entonces, lo que en el lenguaje cotidiano llamamos sentimientos y emociones y demás, de acuerdo con la teoría estándar actual en las ciencias de la vida, estos son en realidad algoritmos bioquímicos que calculan probabilidades.

Ahora hasta hoy, hasta principios del siglo XXI, esta idea, esta comprensión de que los organismos son algoritmos, que las emociones y los sentimientos son en realidad solo un proceso bioquímico de cálculo de probabilidades, esto no tuvo mucho impacto práctico, porque nadie tenía la capacidad para recopilar suficientes datos, y nadie tenía la capacidad informática necesaria para analizar esos datos y comprender realmente lo que está sucediendo dentro de mí.

Durante miles de años, todo tipo de autoridades intentaron hackear a los humanos, intentaron comprender lo que pasa por nuestra mente, ¿qué pensamos? Que sentimos

Pero nadie pudo hacerlo realmente.

La Iglesia Católica en la Edad Media o la KGB en la Rusia Soviética, estaban muy interesados ​​en entender a los humanos, en piratear humanos, pero no pudieron hacerlo. Incluso si la KGB te seguía por todas partes y registraba cada conversación que tenías y cada actividad que realizabas , la KGB no tenía el conocimiento biológico y no tenía la capacidad de computación necesaria para realmente entender lo que sucede dentro del ser humano. cerebro o dentro del cuerpo humano.

Así que hasta hoy, cuando el humanismo le dijo a la gente, no escuches al Papa, no escuches la Biblia, no escuches a Stalin, no escuches a la KGB, escuches tus sentimientos.

Este fue un buen consejo.

Debido a que sus sentimientos realmente fueron los mejores métodos para tomar decisiones, son el mejor algoritmo del mundo.

Tus sentimientos, los sentimientos humanos, fueron algoritmos moldeados  por millones de años de selección natural, algoritmos que resistieron las pruebas de calidad más duras del mundo, las pruebas de calidad de la selección natural. Entonces, si tuviste que elegir entre escuchar la Biblia y escuchar tus sentimientos, fue un muy buen consejo, lo que te dijo el humanismo, escucha tus sentimientos. La Biblia era solo la sabiduría de algunos sacerdotes en la antigua Jerusalén.

Tus sentimientos fueron el mejor mecanismo para tomar decisiones que ha sido moldeado por millones y millones de años de selección natural. Así que era un buen consejo escuchar tus sentimientos. Pero ahora las cosas están cambiando. Ahora estamos en la intersección o en el punto de colisión entre dos inmensos maremotos científicos. Por un lado, durante más de un siglo, al menos desde Charles Darwin, hemos ido adquiriendo una comprensión cada vez mejor del cuerpo humano, y del cerebro humano, y de la toma de decisiones y las emociones y sensaciones humanas, etc. Y al mismo tiempo, con el auge y el desarrollo de las ciencias de la computación, hemos estado aprendiendo a diseñar cada vez mejores algoritmos electrónicos, con cada vez más potencia de cálculo.

Hasta hoy, estos dos eran desarrollos separados, pero ahora se están uniendo. Creo que lo crucial que está sucediendo ahora mismo en la segunda década del siglo XXI es la fusión de estos dos maremotos. El muro que separa la biotecnología de la infotecnología se está derrumbando, lo que también se puede ver en el mercado, que corporaciones como Apple o Amazon o Google o Facebook, que comenzaron como corporaciones estrictamente infotecnológicas, se están convirtiendo cada vez más en biotecnología. Porque realmente, ya no hay ninguna diferencia esencial entre los dos. Y estamos muy cerca del punto en que, a diferencia de la KGB, y a diferencia de la Iglesia católica, Facebook o Google podrán entenderte mejor que tú mismo.

Porque ellos tendrán los datos, tendrán el conocimiento biológico y tendrán el poder de cómputo necesario para comprender exactamente cómo se siente y por qué se siente de la manera en que se siente. Esto ya está sucediendo en un campo muy importante que es el campo de la medicina.En el campo de la medicina, ya ha ocurrido básicamente.

La autoridad ya ha comenzado a cambiar drásticamente de los humanos a los algoritmos. Creo que es una estimación o predicción muy justa, que las decisiones más importantes sobre su salud, sobre su cuerpo, durante su vida, no las tomará usted sobre la base de sus sentimientos, sino que serán tomadas por   algoritmos sobre la base de lo que ellos saben de ti y tú no te conoces a ti mismo.

Para dar un ejemplo práctico de la vida real, que apareció en muchos titulares. Hace dos, tres años, hubo una historia muy famosa sobre Angelina Jolie. Hizo una prueba genética, una prueba de ADN que reveló que tenía una mutación, creo que estaba en el gen BRCA1. Y según las estadísticas de big data, las mujeres que tienen esta mutación en particular en este gen en particular, tienen un 87% de probabilidades de desarrollar cáncer de mama.

Ahora, en ese momento, Angelina Jolie no tenía cáncer de mama. Por supuesto, hizo todas las pruebas y controles y no tenía cáncer de mama en ese momento. También se sentía perfectamente sana. Sus sentimientos le decían: «Estás perfectamente bien » . No necesitas hacer nada «.

Pero los algoritmos de big data, le estaban contando una historia muy diferente. Le dijeron que tienes una bomba de tiempo en tu ADN. Y aunque no sientes que nada está mal, es mejor que hagas algo al respecto ahora. Y Angelina Jolie, con mucha valentía y sensatez, prefirió escuchar el algoritmo y no sus propios sentimientos. Se sometió a una doble mastectomía,  y también publicó su historia, creo que fue en The New York Times con el fin de alentar a otras mujeres a hacer pruebas similares y tal vez tomar medidas preventivas similares.

Entonces, este tipo de escenario, que tus sentimientos te dicen que estás absolutamente bien, pero algún algoritmo de big data que te conoce, te dice que no, que no estás bien y que prefieres escuchar el algoritmo, creo que esto va a ser cada vez más la forma de la medicina en el siglo XXI.

Pero ganó ‘ permanecer restringido a la medicina.

Es probable que veamos un cambio similar en la autoridad y

en casi todos los campos de la actividad humana.

En el pasado, digamos en la Edad Media, tenías las religiones monoteístas y politeístas, diciéndole a la gente que la autoridad viene de las nubes, de los dioses.

Si tiene un problema en su vida, escuche la Palabra de Dios, escuche la Biblia.

Luego estaba el humanismo, viniendo y diciéndole a la gente

que bajemos la autoridad de las nubes a los sentimientos humanos.

No escuches la Biblia, no escuches a Dios, al Papa,

escuches tus propios sentimientos.

Ahora, estamos viendo el surgimiento de una nueva visión del mundo, o una nueva ideología, que podemos llamar dataismo,

porque cree que la autoridad al final proviene de los datos.

Y el dataismo devuelve las autoridades a las nubes,

a Google Cloud, a Microsoft Cloud.

Y el dataismo le dice a la gente: «No escuche sus sentimientos

» , escuche a Google, escuche a Amazon.

«Ellos saben cómo te sientes » y también saben por qué te sientes de la manera en que te sientes «y, por lo tanto, pueden tomar mejores decisiones » en tu nombre «.

¿Qué significa en la práctica?

Es muy importante para mí como historiador, para siempre bajar no solo la autoridad de las nubes a los humanos, sino también llevar estas ideas muy abstractas a ejemplos concretos de la vida diaria de las personas.

Entonces, ¿qué significa, que la autoridad se aleja

de nuestros sentimientos hacia estos algoritmos externos?

Entonces, como escribo libros, me interesan mucho los libros.

Tomemos un ejemplo del mundo de los libros.

¿ Una decisión mundana de que debes tomar qué libro leer?

Entonces, en la Edad Media, fuiste a la fuente de autoridad, al sacerdote, y le preguntaste al sacerdote qué libro debería leer

y el sacerdote te dirá que leas la Biblia, es el mejor libro del mundo, todas las respuestas están ahí, no necesitas leer ningún otro libro en tu vida, solo la Biblia es suficiente.

Luego vino el humanismo en los últimos dos, tres centurias,

y le dijo a la gente, «Ah, sí, la Biblia » ,hay algunos capítulos agradables allí, «pero tantas partes de ella, » realmente necesitan un buen editor.

«Y realmente, no necesitas escuchar a nadie » , excepto a ti mismo, «solo sigue tus sentimientos».

Hay tantos buenos libros en el mundo.

Vas a una librería, deambulas entre los pasillos,

tomas este libro y ese libro, lo hojeas, sientes un instinto

que te conecta con un libro en particular, tomas este libro, lo

compras, lo lees.

Así que esta era la forma humanista de elegir qué libro comprar.

Ahora, con el comienzo del auge del dataismo, vamos a la librería virtual de Amazon, y en el momento en que entro a la librería de Amazon, aparece un algoritmo que me dice: «Te conozco » .

Te he estado siguiendo, » He estado siguiendo tus gustos y disgustos «y, según lo que sé sobre ti » , y las estadísticas sobre millones de otros lectores y libros, «te recomiendo estos tres libros».

Pero este es solo el primer pequeño paso .

El siguiente paso, que ya se está tomando hoy,

es que Amazon con el fin de mejorar el algoritmo,

necesita más y más datos sobre usted, y tus preferencias y tus sentimientos.

Así que si lees, como yo un libro en Kindle, debes saber que mientras lees el libro, por primera vez en la historia, el libro te está leyendo.

Nunca había sucedido antes.

Te remontas a la antigüedad o te remontas a la revolución de la impresión moderna temprana , así que Gutenberg trajo la impresión a Europa y empezaron a imprimir libros, pero todos estos libros impresos por Gutenberg y sus sucesores, nunca leen a la gente.

Son solo las personas que leen los libros. Ahora los libros leen a la gente. Mientras yo o usted leemos un libro en Kindle, Kindle me está siguiendo. Kindle sabe qué páginas leo rápido, que paginas leo lento, para Kindle es muy fácil saberlo. Y Kindle también se da cuenta cuando dejo de leer el libro, y quizás nunca volver a él.

Basado en ese tipo de información, Amazon tiene una idea mucho mejor de lo que me gusta y lo que no me gusta. Pero esto sigue siendo muy, muy primitivo. Lo crucial es llegar a los datos biométricos, meterse dentro de tu cuerpo, para entrar en tu cerebro en tu mente. Y esto puede empezar a suceder hoy. Si conecta el Kindle al software de reconocimiento facial, que ya existe, entonces Kindle podría saber, cuando me río, cuando lloro, cuando estoy aburrido, cuando estoy enojado, según mi expresión facial. Es de la misma manera que sé cuál es tu estado de ánimo ahora cuál es tu emoción al tratar de leer tus rostros.

Ahora podemos hacer que Kindle lea las caras de los lectores. Y en base a eso, Amazon tendrá una idea mucho mejor de lo que me gusta o no me gusta. Pero esto sigue siendo primitivo porque todavía no entra en el cuerpo. El paso realmente crucial,y estamos muy, muy cerca de ese paso, es cuando conectas el Kindle a sensores biométricos en o dentro de mi cuerpo.  Y una vez que haces eso, Kindle sabrá el impacto emocional exacto de cada frase que leo en el libro. Leo una frase y Kindle sabe lo que significa que Amazon sabe, ¿Qué pasó con mi presión arterial? que paso con mi nivel de adrenalina, qué pasó con mi actividad cerebral mientras leía esta oración. Para cuando termino el libro, digamos que leí «Guerra y paz» de Tolstoi. Cuando termino de leer «Guerra y paz» de Tolstoi, Olvidé la mayor parte. Pero Amazon nunca olvidará nada. Cuando termine «Guerra y paz», Amazon sabe exactamente quién soy cual es mi tipo de personalidad, y cómo presionar mis botones emocionales. Y basado en este tipo de conocimiento, puede hacer mucho más que recomendarme libros. En diferentes situaciones, podría tomarse de diferente es formas. Si vives, digamos en Corea del Norte,  para que todos tengan que usar esta pulser a biométrica, y si entras en una habitación  y ves una foto de Kim Jong-un, y su presión arterial y actividad cerebral indican ira, entonces ese es tu fin.  En una sociedad liberal, como Estados Unidos, puede ir en diferentes direcciones.

Amazon recomienda no solo cosas como libros, pero cosas mucho más importantes como citas o incluso matrimonios. Digamos que estoy en una relación y mi novio me pregunta, bueno, me quiero casar, o nos casamos o nos separamos, tú tienes una opción. Así que una de las opciones más importantes que cualquier animal necesita hacer durante su vida sobre compañeros. Digamos que se le presenta este dilema, o nos casamos, o nos estamos separando, no hay una tercera opción.

Entonces, en la Edad Media, acudirías al cura para pedirle consejo.

En la era humanista, en los siglos XIX y XX, te dirán que sigas a tu corazón.

Intenta conectarte con tu yo auténtico y solo sigue tu corazón.

In the 21st century, the advice will be «Oh, escucha a Amazon, «pregúntale a Google qué hacer». Y yo venía a Google o Amazon, y yo decía: «Google, tengo este dilema. «¿Qué me recomiendas que haga? «¿Cuál es el mejor curso de acción para mí?». Y Google dirá: «Oh, te he estado siguiendo. «durante tu vida. «He estado leyendo todos tus correos electrónicos «y todas tus palabras de búsqueda en Internet. «He estado escuchando todas tus llamadas telefónicas, «He estado rastreando cada vez que veías una película o leías un libro, «Vi lo que le estaba sucediendo a tu corazón. «Además, cada vez que ibas a una cita, «Te seguí por ahí «y vi lo que le pasó a tu presión arterial, «o a tu ritmo cardíaco o a tu actividad cerebral. «Y conozco tu escaneo de ADN «y todos sus registros médicos y luego lo que sea. «Y, por supuesto, sé que tengo todos estos datos, «también sobre tu novio o tu novia, «y tengo datos sobre millones y millones de éxitos «y relaciones infructuosas. «Y en base a todos estos datos, «Te lo  recomiendo con una probabilidad del 87%, «que es una buena idea casarse. «Eso es lo mejor para ti, casarte».

Pero Google me dirá: «Te conozco tan bien, «que incluso sé que no te gusta el consejo que te di ahora.   «Y también entiendo por qué, «porque crees que puedes hacerlo mejor, «porque piensas que, oh, no es lo suficientemente guapo».

«Y su algoritmo bioquímico que se formó en: «la sabana africana hace 100.000 años, «le da demasiada importancia «a miradas externas, a la belleza.

«Porque esto es lo que importaba «la sabana africana hace 100.000 años, «Fue un buen indicador de la forma física. «Y todavía estás siguiendo este algoritmo anticuado «de la sabana africana. «Pero mi algoritmo es mucho, mucho mejor.

«Tengo las últimas estadísticas sobre relaciones «en el mundo posmoderno. «Y no ignoro la belleza, «No ignoro la buena apariencia. «Pero a diferencia de tu algoritmo, «que da buen aspecto al 30% en peso, «al evaluar las relaciones, «Sé que el verdadero impacto de la apariencia «en el éxito a largo plazo de una relación es solo del 11%. «Así que tomé esto en consideración, «y todavía te estoy diciendo, «que es mejor que te cases».

Y al final, es una pregunta empírica. Google no tiene que ser perfecto, solo tiene que ser mejor que el humano promedio. Solo tiene que hacer mejores recomendaciones consistentes. que las decisiones que las personas toman por sí mismas. Y la gente a menudo comete errores tan terribles. en las decisiones más importantes de su vida. E ligen qué estudiar o con quién casarse o lo que sea, y después de 10 años, ellos, «Ah, este fue un error tan terrible». Y Google solo tendrá que ser mejor que eso. Y no sucederá de la noche a la mañana, como en alguna revolución inmediata, es un proceso. Le preguntaremos a Google o Amazon o Facebook o lo que sea, por su asesoramiento en más y más decisiones, y si vemos que efectivamente obtenemos buenas recomendaciones mejor

que las decisiones que nosotros mismos solemos tomar,

entonces confiamos cada vez más en ellos, confíe más en ellos con nuestros datos, y también confiar más en ellos con autoridad para tomar decisiones por nosotros. Y realmente está sucediendo a nuestro alrededor en pequeños pasos de bebé..              Como si pensaras en orientarte por la ciudad. Entonces cada vez más personas delegan esta responsabilidad a Google Maps o Waze, o alguna otra aplicación de GPS.  Llegas a una intersección tu instinto te dice que gires a la derecha Google Maps te dice: «No, no, no, gira a la izquierda. «Sé que hay un atasco a la derecha». Y confías en tu intuición y doblas a la derecha y llegas tarde. La próxima vez, dices: «Está bien, probaré Google Maps», y sigues la recomendación de Google y llegas a tiempo, aprendes a no confiar en tu intuición, es mejor confiar en Google. Y muy pronto, la gente llega a un punto, cuando no tienen idea de dónde están, pierden su capacidad espacial para saber dónde están y encontrar su camino por el espacio. Simplemente siguen ciegamente cualquiera que sea la aplicación les está diciendo. Y si pasa algo y el teléfono inteligente se apaga, no tienen ni idea. No saben cómo moverse por el espacio.

Esto ya está sucediendo hoy, y no es porque algún gobierno nos obligó a hacerlo, son decisiones que todos tomamos a diario.

Ahora, dos advertencias antes de que abra la palabra para sus preguntas.

En primer lugar, es muy importante enfatizar que todo esto depende de la idea que estamos en proceso de hackear al ser humano, y en particular, de hackear la mente humana y el cerebro humano.

Pero todavía estamos muy, muy lejos de comprender el cerebro e incluso más lejos de comprender la mente. Y existe la posibilidad de que al final, resultará que, después de todo, los organismos no son algoritmos.

Hay algunas cosas muy profundas que todavía no entendemos sobre el cerebro y la mente, y todo este sueño se convertirá en una fantasía. Entonces, esto es lo primero que debemos tener en cuenta, todavía, todavía no estamos allí, comprender realmente el cerebro humano y la mente humana.

La otra cosa importante a tener en cuenta, es que la tecnología nunca es determinista. Puedes usar la misma tecnología con el fin de crear tipos de sociedades muy diferentes. Ésta es una de las principales lecciones del siglo XX.

Podrías usar la tecnología del siglo XX, de la Revolución Industrial, trenes, electricidad, radio, coches, etc. Podrías usar eso para crear una dictadura comunista o un régimen fascista o una democracia liberal. Los trenes no te  dijeron qué hacer con ellos.

Aquí tienes una imagen muy famosa. Esto es Asia Oriental. Una imagen del este de Asia por la noche tomada desde el espacio ultraterrestre desde un satélite.

Y lo que ves en la esquina inferior derecha es Corea del Sur, un mar de luz. Y en la esquina superior ves China, otro mar de luz. Y en medio de la parte oscura, no es el mar esto es Corea del Norte. Ahora, ¿por qué Corea del Norte es tan oscura? mientras que Corea del Sur está tan llena de luz?  No es porque los norcoreanos no hayan escuchado sobre electricidad o bombillas. Es porque eligieron hacer cosas muy diferentes. con electricidad que la gente de Corea del Sur o China.

Así que esta es una ilustración muy visual de la idea. que la tecnología no es determinista. Y si no le gustan algunos de los escenarios, algunas de las posibilidades que he delineado en esta charla esta noche, debe saber que todavía puede hacer algo al respecto.

Esta es la novedosa y genial charla de Harari

25 noviembre 2021

METALES Y MICROBIOTA

Filed under: INMUNIDAD — Enrique Rubio @ 21:22

La disbiosis está de moda desde hace años y la preocupación por ella es que motiva las enfermedades degenerativas que son el pesar de nuestro tiempo.

La exposición a metales pesados tiene una repercusión directa y provoca una disbiosis aunque se habla mucho de ella, tenemos pocas herramientas para combatirla, porque lo importante no son las bacterias mutadas o alteradas sino la polución que introduce en nuestra biología metales nocivos que altera los gérmenes de nuestras cavidades y pone en marcha la disbiosis.

Es impensable cómo reparar la polución que de una manera universal nos afecta, pero ya tenemos una importante parte del conocimiento.

La contaminación de los suelos y el futuro del planeta – Nuestroclima

Las innumerables variedades de enfermedades degenerativas, pueden hechar causante pueden estar causadas por este desarreglo de nuestra biología como consecuencia de la polución.

Quién convence al mundo industrial para que cambie los parámetros de la obtención de la energía.

Pero por lo menos ya tenemos una idea bastante acertada de este grupo terrible de enfermedades pero mutilan y  sobre los que solo sabemos poner el parches.

No está de más revisar el tema:

La microbiota intestinal tiene un efecto directo en cómo se gestione esa carga corporal total

La microbiota intestinal afecta a la absorción y metabolismo de metales pesados

A su vez los metales pesados alteran la composición de la microbiota intestinal y producen una disbiosis y como consecuencia van a alterar los perfiles metabólicos.

La disbiosis intestinal inducida por metales pesados puede causar enfermedades metabólicas y esto implica a cualquier tipo de patología y por otro lado que los probióticos pueden ser una buena estrategia para proteger la microbiota intestinal de la exposición a metales pesados ya que pueden cambiar la expresión de proteínas transportadoras de metales y mantener la función tan importante de barrera intestinal.

Los metales pesados contribuyen al desarrollo de enfermedades metabólicas y la repercusión de los metales pesados en enfermedades metabólicas es por la alteración que éstos producen en la microbiota intestinal y esta microbiota alterada es la que produce la mayor parte de las alteraciones metabólicas l

La microbiota intestinal es la primera línea de defensa frente a cualquier tóxico y por supuesto frente a los efectos tóxicos de los metales pesados y hay una relación bidireccional entre ambos.

La exposición a metales pesados altera la composición función y perfil metabólico de la microbiota intestinal y a su vez la vitalidad intestinal altera la absorción y el metabolismo de los metales pesados.

Si hay mucha carga por metales pesados  se va a provocar una alteración en la composición de la microbiota intestinal .

Esta alteración de la microbiota intestinal va a hacer perder capacidad

detoxificación y a alterar la absorción de estos metales pesados y  alterar  la barrera intestinal con lo cual vamos a tener una vía libre desde los metales pesados a la sangre es decir en primera instancia los metales pesados pueden provocar una desvíos  una mayor absorción y una peor gestión y degradación de los metales pesados .

Es necesario una detoxificación una descarga de toda esa cantidad de tóxicos para poder revertir la situación intestinal y otras veces si el desorden no es demasiado grande o no se ha sostenido suficiente tiempo trabajando

sobre microbiota intestinal se produce una desintoxicación y una buena gestión

de los metales pesados y de otros tóxicos a los que estemos expuestos

 la microbiota intestinal puede afectar a la integridad de la barrera intestinal.

Los desvíos de la microbiota cursan con un aumento de la permeabilidad intestinal que a su vez va a tener más absorción de metales pesados y más absorción de todo tipo de tóxicos que van a llegar a la sangre y a toda nuestra biología.

Esto marca muy bien la relación bidireccional entre los metales pesados y la microbiota intestinal es decir la exposición a metales pesados va a alterar va a afectar a la composición de la microbiota intestinal y va a alterar todo el perfil metabólico de la microbiota .

La microbiota en buenas condiciones va a poder reducir la absorción de metales pesados y también va a hacer la o permite la posibilidad

de conversión de los metales pesados a  formas menos tóxicas  al hacerlos más solubles.

La alteración de la microbiota intestinal de la desvió sis inducida por metales pesados incrementa todo tipo de alteraciones metabólicas y procesos

alérgicos en general.

 Esto se puede extrapolar a cualquier tipo de patología neurodegenerativas y

El uso de probióticos va a odificar la estructura y la función de la microbiota va a promover la producción de ácidos grasos de cadena corta y va a cuidar la integridad y mantener la integridad de barrera del intestino.

La disbiosis que provocan los metales pesados metales pesados cobran interés en los últimos 50 años cuando estamos expuestos de una

manera acumulativa cada vez más hay más exposición por encima es

acumulable el problema de los metales pesados es que no son biodegradables y entonces persisten en el medio ambiente durante muchísimo tiempo. Los  mentales pesados que pueden tener una vida media de 25 años con lo

cual ya no es la exposición actual sino toda la exposición acumulada.

Los más importantes respecto a la salud aunque todos son relevantes; son

el mercurio el plomo el cadmio el arsénico el níquel sería más correcto decir

metales tóxicos que metales pesados y así incluimos arsénico y aluminio que

tienen una relevancia desde el punto de vista psicológico muy alta

El mercurio está presente en todas las enfermedades crónicas  degenerativas en enfermedades graves en todas aquellas que afectan al sistema nervioso y

La exposición a la que estamos expuestos por todas las vías desde la inhalación la ingestión  a estos metales es enorme.

dependiendo de la forma

El mercurio de una  manera metálica inorgánica o el metilmercurio que es el más tóxico  ( es el que viene en los pescados en los mariscos y que tomamos por ingestión, también tenemos una exposición muy alta mercurio con las amalgamas)

En conclusión la exposición a metales pesados tiene una repercusión directa y provoca una disbiosis

La microbiota intestinal tiene un efecto directo en cómo se gestione esa carga corporal total

La microbiota intestinal afecta a la absorción y metabolismo de metales pesados

24 noviembre 2021

DEPRESION E INFLAMACION.

Filed under: DEGENERATIVAS,depresion demencias,General — Enrique Rubio @ 21:21

The Inflamed

Edward Bullmore on the 'Inflamed Mind' theory of depression - YouTube
MICROBIOTA Y DEPRESION

El psiquiatra Británico Edward Bullmore en su libro The inflamed mind (la mente inflamada) apunta que la depresión es en realidad un problema inflamatorio

Edward Bullmore,  profesor de psiquiatría en la Universidad de Cambridge y director del Wolfson Brain Imaging Center en el Departamento de Neurociencia Clínica. 

Esencialmente, ‘The Inflamed Mind’ de Bullmore  sienta las bases para el argumento de que parte de la depresión es causada por una inflamación corporal que puede penetrar la barrera hematoencefálica para inflamar las células y redes cerebrales y, por lo tanto, causar distimias de las que predomina  la depresión. 

La  inflamación corporal  es el mecanismo universal que utilizan los seres vivos para repararse tras un trauma o tras las erosiones que nuestra biología se produce por vivir. De forma que su origen es múltiple y cada vez que nos ponemos en contacto con mas polución física y psíquica, la inflamación progresa y los desordenes que se sufre como consecuencia de su exceso y persistencia van a hacernos enfermar.

La inflamación es el mecanismo de reparación el estrés es la clínica que produce este mecanismo y la depresión es una de estas manifestación, de absoluta inespecificidad en su aparición.

La inflamación llena la etiología de las enfermedades neurodegenerativas

Por supuesto que interviene el sistema inmunitario, no hay otro, el problema es que en biología todo debe ser ajustado y tanto el defecto como el exceso pueden producir un exceso o un defecto en la inflamación y también un exceso o defecto de sus manifestaciones psíquicas.

Bullmore comienza su argumento presentando la teoría subyacente del libro que incorpora el funcionamiento del sistema inmunológico. Afirma que esta causa de depresión relativamente simple y a simple vista puede haberse pasado por alto a lo largo de los años

Este concepto de unión de lo físico con lo psiquico, lo ha sabido el hombre desde que alboreo.

Uno de sus problemas es de nomenclatura etiológica.

Depresion es una manifestación psíquica, su origen plural es la consecuencia de la alteración de alguna región o de varias del sistema nervioso. De manera rutinaria y después de los trabajos de Seyle, se llama estrés a las manifestaciones clínicas de un trauma.

El sufrimiento físico y ese otro mal llamado psíquico se deben al compromiso de estructuras preferentemente del diencéfalo.

Se sufre por cualquier cosa, aunque a veces se presenta como dominante y excepcionalmente de causa concreta 

La parcelacion de las manifestaciones del sistema nerviosas nunca ha sido real y si un intento de entenderlas.

Un dolor de cabeza por una meningitis, nunca se acompaña de alegría y siempre de tristeza

Bullmore postula que la depresión puede haber sido seleccionada para proteger a los antepasados ​​enfermos de las obligaciones sociales y la competencia cuando necesitan descansar o como una forma de cuarentena para las personas infectadas para evitar que la infección acabe con toda una tribu. 

El reciente trabajo de que la estimulación de la amigdala del hipocampo, rescata a una enferma con depresión y múltiples intentos de suicidio, intensifica la unión de lo físico con lo psiquico

Inflamación y depresión están vinculados y lo están siempre, es cuestión de que predomina.

Si un dolor de apendicitis pone triste a un enfermo nadie duda de la simbiosis. Si solo aparece depresión acudimos a lo etéreo, a lo social, y nos apartamos de lo orgánico, lo químico que promueve la disfuncion

Pero la estructura nerviosa que proporciona clínica física y psíquica es la misma, posiblemente el lóbulo limbico, de preferencia, aunque su engarce con el lóbulo frontal, le presta cierta modulación.   

Bullmore ofrece algunas pruebas para respaldar sus afirmaciones, pero después de una emoción inicial, el libro me deja decepcionado. Algunas teorías interesantes que, si se prueban correctas, pueden ayudar a un subgrupo de personas deprimidas.  

Lo importante no es la depresión sino como evitar la inflamación crónica imnecesaria no racional responsable de tantas enfermedades. La polucion es el drama y de difícil solucion

Bibliografia

Depression: the radical theory linking it to inflammation Alison Abbott considers a persuasive case for the link between body and mind

The Inflamed Mind A Radical New Approach to Depression Author: Edward Bullmore

23 noviembre 2021

DR. MARIANO BARBACID:

Filed under: General,GENES,TUMORES — Enrique Rubio @ 12:32

«Después de secuenciar más de 100.000 tumores ya conocemos todos los genes implicados en cáncer»

Mi amigo el Dr Antonio Ballesta es sin duda un líder organizando congresos o similares. Tiene un alto cargo en  “analizA” y he teido la suerte de asistir a alguno.

Antonio, es sencillo, andaluz y catalán y madrileño y de todas partes, buen amigo y un investigador y gestor “DE CHUPA DE DOMINE”.

El articulo sobre Mariano Barbacid, es absolutamente explicativo de los éxitos sobre el Cancer, esa maldita enfermedad que tanto hace sufrir y a la que se le está cogiendo el “tranquillo”, y convirtiéndola por lo menos en una “enfermedad crónica” y esperamos que aumente su conocimienrto y eficacia en su tratamiento

Y la razón es imprecindible siempre “buscar los orígenes”, y el próximo paso será evitar la polucion que seguramente es el principal de sus desencadenantes.

Tiene poco sentido que yo copie la publicación de Mariano Barbacid, pero me gusta hacerlo y creo que el merece que se divulguen sus conocimientos.

..Pablo Malo Segura.
En las dos décadas que llevamos de siglo XXI se ha producido una auténtica revolución en las terapias que hoy día se aplican al cáncer. Hay tres grandes avances: medicina de precisión, inmunoterapia e inmunoterapia celular (CAR-T cells). Los inicios de la medicina de precisión se remontan a 1998, cuando se aprobó Herceptina, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor HER2. «Desde entonces se ha avanzado muchísimo, sobre todo, gracias a la ultrasecuenciación. Hoy en día podemos decir que después de secuenciar más de 100.000 tumores ya conocemos todos los genes implicados en cáncer, tanto oncogenes como genes supresores». Así lo ha señalado el Dr. Mariano Barbacid, profesor AXA-CNIO de oncología molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), durante las IV Jornadas Científicas de Biomedicina, organizadas por Analiza.

Para el bioquímico este es un gran avance, pero a su vez es un reto importante. «Por el momento casi todos los fármacos de los que disponemos son inhibidores de quinasa, inhibidores enzimáticos, y hay un gran porcentaje de genes mutados en cáncer que todavía la ciencia no sabe cómo inhibirlos». Según ha explicado, la medicina de precisión consiste en el desarrollo de fármacos selectivos contra aquellas proteínas producidas por los genes mutados en cada tipo tumoral, independientemente del órgano de origen o las características del tumor.

«Uno de los grandes retos de la medicina personalizada es que conocer el gen no es suficiente para desarrollar un fármaco», ha precisado. Además, ha identificado otros dos grandes retos. «El primero, que la gran mayoría de los genes de cáncer no sabemos cómo inhibirlos sino son enzimas. El segundo, son las resistencias que aparecen antes de un año». Por otro lado, el Dr. Barbacid resaltó la importancia de agilizar los ensayos clínicos y recordó que «el cáncer lo producen nuestras propias proteínas».

Medicina de precisión y estratificación molecular de los tumores
El Dr. Barbacid ha destacado que para que la medicina de precisión sea aplicable y efectiva, además de la clasificación anatomopatológica de los tumores es necesario un diagnóstico molecular que permita identificar los genes mutados y realizar una estratificación de los tumores de acuerdo a este diagnóstico. «Hoy en día es absolutamente esencial que los hospitales implementen análisis moleculares que identifiquen la presencia de genes mutados, siempre y cuando para estos genes ya existan fármacos efectivos». En este sentido, ha indicado que el que te detecten un oncogen de la familia NTRK puede salvarte la vida. «El fármaco que te van a dar va a ser muchísimo más eficaz que si te dan una quimioterapia o algún otro fármaco».

«

El cáncer de pulmón es donde la medicina personalizada ha tenido un impacto mayor». En concreto, donde más se ha avanzado es el adenocarcinoma. En más de la mitad de ellos se conoce el gen iniciador y para la mayoría ya existen inhibidores. «Un inhibidor solo se convierte en fármaco cuando lo aprueba la FDA», ha recordado. KRAS es uno de los oncogenes más frecuentes dentro de los adenocarcinosmas y es uno de los más malignos. El primer inhibidor de KRAS, sotorasib, se ha aprobado en 2021, pero solo es efectivo en la mutación KRASG12C (frecuente en fumadores).

Los tumores agnósticos son aquellos cuyo tratamiento sigue determinado por la presencia de un gen mutado en lugar de por sus características anatomopatológicas o clínicas. «En las últimas dos décadas con la llegada de la ultrasecuenciación masiva se han identificado nuevos oncogenes NTRK, muy frecuentes en tumores raros ya sean pediátricos o de adultos», ha manifestado.

Implementación de la medicina de precisión en la medicina molecular

El Dr. Santiago Ramón y Cajal, jefe del servicio de anatomía patológica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y catedrático de anatomía patológica de la Universidad Autónoma de Barcelona, ha destacado que tras la implementación de la medicina de precisión ha habido un «espectacular cambio en el pronóstico y mortalidad de los pacientes con cáncer». 

El Dr. Ramón y Cajal ha asegurado que la medicina de precisión debe basarse en tres pilares: un diagnóstico anatomopatológico correcto, un estadiaje del tumor y la búsqueda de biomarcadores asociados al mismo con el fin de realizar una terapia dirigida. «En metástasis estamos avanzando lentamente y hacen falta cambios de paradigma». Según ha señalado, los motivos de que el pronóstico de la metástasis sea tan malo son la heterogeneidad intertumoral e intratumoral.

En cuanto al diagnóstico anatomopatológico es indispensable un control de calidad para disminuir el grado de discordancias, que es elevado (20%). Algunas de las razones son la falta de conocimiento y especialización de los patólogos y el déficit de estudios moleculares. «Para mejorar el día a día en diagnóstico molecular es muy importante intentar concentrar el análisis patológico clásico en centros de referencia». En definitiva, el Dr. Ramón y Cajal ha abogado por trabajar en redes y nodos moleculares. «En primer lugar, habría que digitalizar las imágenes patológicas e incrementar la telepatología y los pátologos de referencia. En segundo, implementar una tecnología NGS que permita diagnosticar múltiples alteraciones moleculares, dianas terapéuticas y factores de resistencia».

Existen 17 tipos tumorales diferentes que pueden presentar una mutación en el gen NTRK. Actualmente, hay una serie de fármacos aprobados que pueden ser utilizados para atacarlos. Asimismo, el Dr. Díaz Rubio ha recalcado la importancia de disponer de «biomarcadores que sean de tipo predictivo» para conocer si el tumor puede responder a una diana terapéutica. En este sentido, ha subrayado la importancia de utilizar la tecnología para que todos los pacientes tengan las mismas oportunidades de acceso. «En oncología se financia el fármaco, pero no se financia el biomarcador», ha lamentado. De hecho, para tener biomarcadores tienen que conseguir convenios con la industria farmacéutica al no haber una financiación específica.

La inmunoterapia es un hito que abre una nueva etapa en el tratamiento contra el cáncer. «Tenemos un sistema inmunológico suficientemente potente como para destruir los tumores. No necesitaríamos fármacos si ese sistema inmunológico estuviera activado y reconociera claramente a las células tumorales», ha enfatizado el catedrático. Según ha precisado, la inmunoterapia tiene un beneficio consistente en muchos tumores, pero no responden a ella todos los pacientes. «Tenemos que trabajar con biomarcadores que nos digan cuales son los pacientes que se van a beneficiar».

Finalmente, ha enumerado algunos de los grandes retos que existen en inmunoterapia: estudiar la expresión de PDL-1, la carga mutacional, si hay inestabilidad de microsatélite, si hay alteración en los genes repadores del DNA, firmas genómicas, la infiltración por células TILs, utilizar dos marcadores en lugar de uno, la resistencia, y la posibilidad de hacer marcadores en biopsia líquida. «La medicina multidisciplinaria es el avance más importante que hemos hecho en oncología», ha destacado.

Esto alienta al medico y sobre todo al enfermo y anima a seguir en la línea de que a la pratica de la medicina se una imprescindiblemente la investigación y además buscar el origen.

¿Por qué tantas enfermedades degenerativas incluyendo al cancer.

Porque han crecido tanto estas enfermedades desde la revolución industrial.

Tanta miasma, que nos bombardean tienen que ver con los hechos, pero como combatirlas.

Limitar la polucion es factible, pero dudo de la eficacia necesaria. Hace falta enseñar al organismo utilizar su gran capacidad  * Nuestro sistema inmunológico es suficientemente potente como para destruir los tumores*

Que Dios reparta suerte, dicen los toreros cuando salen a la plaza

22 noviembre 2021

¿QUÉ ES SER INTELIGENTE? PARA EL NEUROCIENTÍFICO ANTONIO DAMASIO

Filed under: Emocion y Sentimientos,FUNCIONES PSIQUICAS,General — Enrique Rubio @ 20:08

El mundo vive un momento en que se enfrenta a importantes desafíos como el cambio climático, sin embargo, el neurocientífico portugués Antonio Damasio considera que no hay que infravalorar la capacidad humana para resolver los problemas.

*Eso Dr Damásio hay que confirmarlo, hasta ahora estamos en manos de nuestras emociones que fabrican los sentimientos y sobre ellos solo podemos actuar con farmacología o cirugía. Si sobrevivimos a la cantidad de fatalidades que estamos sufriendo y las que están por venir, es posible que esto sea cierto. Pero hasta ahora solo es solo una suposicion, nos queda la espera.

*Y como dice Harari, pasemos del Homo Sapiens Sapiens al hombre algoritmo

Damasio (Lisboa, 1944) acaba de publicar “Sentir y saber. El camino de la consciencia” (Destino) porque, según ha indicado en una rueda de prensa virtual, tenía algo nuevo que decir, en este caso, sobre la consciencia, cuyo origen relaciona con el sentir. 
En esta ocasión, uno de los neurocientíficos más reputados, ha escrito practicando el arte del haiku, quedándose sólo con lo esencial, para que fuera “más inteligible y llegara a un grupo más amplio de lectores”.

*Hasta los animales unicelulares necesitan sentir para reaccionar, la cuestión es reaccionar adecuadamente a lo que conocemos y hemos aprendido y a lo que va a venir y tener una conciencia adecuada para hacerlo bien.

El director del Instituto del cerebro y la creatividad en la Universidad del Sur de California (EE.UU) habla del origen y la evolución de la mente consciente, desde las primeras bacterias, hace 4.000 millones de años, hasta la actualidad, y también del sentir y de la inteligencia.

*En mi opinión lo más inteligente que he dicho Damasio es diferenciar la emoción y el sentimiento, y esto lo había ya confirmado la cirugía cuando las lesiones frontales  permiten al paciente olvidarse de su dolor al mismo tiempo que cambia su personalidad.

¿Qué es ser inteligente?

Damasio señala que existe una implícita capacidad de resolver un problema de un modo ventajoso para el propio organismo, la cual se da también en las bacterias o las plantas, que “gestionan su vida pero no saben que lo están haciendo”.

En el caso de los humanos, que somos seres conscientes, que vemos el mundo que nos rodea, ser inteligente es “hacer cosas que puedan ser beneficiosas tanto para ti, como para los otros, o para la humanidad en general”.

A la vista de los problemas que encara el mundo, podría pensarse que nos estamos volviendo menos inteligentes, pero él no está de acuerdo.

“Estamos pasando por muchas dificultades, la crisis climática es un buen ejemplo. Cuando uno abre el periódico por la mañana, en lugar de besos y abrazos, leemos sobre conflictos, sobre choques”, pero cree que “no deberíamos infravalorar la capacidad humana para resolver los problemas”.

Durante la historia ha habido períodos con “muchísimos problemas, pero ahora la gente está siendo más honesta y lo está contando” y, aunque unos días al levantarse piensa: “qué horror de mundo”, otros piensan: “en el pasado resolvimos otras cosas, por qué no ahora (…) espero que resolvamos todos esos problemas”.

*Yo no sé si nos estamos volviendo más torpes pero está claro que la actitud de un número importante de ciudadanos es inadmisible y se parece no ya a los animales sino a los demonios.

Damasio dedica en su libro, de capítulos muy breves, uno a la inteligencia artificial y se pregunta cómo funcionarían los robots si tuvieran un cierto grado de vulnerabilidad, si en eso se parecieran, aunque fuera sólo un poco, a nosotros.

El neurocientífico hace hincapié en que no está diciendo que le gustaría que las máquinas sintieran como los humanos, ellas no tienen sentimientos y “es lo último que quisiera”, además, como no tienen vida “nunca van a ser como nosotros”.

El libro trata, sobre todo, de la realidad del ser humano y de otros seres vivos que tienen sentimientos, los cuales “dieron origen a la consciencia y la obsequiaron generosamente al resto de la mente”, escribe Damasio.

Estos pueden ser primarios (hambre y sed, dolor y placer) o provocados por alguna emoción, como el miedo, la ira o la alegría, y su principal función es transmitir información, que proporcionará un comportamiento. A través del sentimiento, uno acaba siendo capaz de saber, explica a los periodistas.

A lo largo de la evolución, llegó un momento en que el sistema nervioso fue capaz de comunicarse, de interactuar con el cuerpo, y es en esa interacción cuando se tiene la posibilidad de sentir.

Hay personas que piensan que la consciencia es algo “muy misterioso” y no se puede explicar, pero es porque se basan sólo en el cerebro para tratar de hacerlo.

*Y creo que lo es , la conciencia es un misterio por lo menos a la altura de nuestros conocimientos y luchamos por entenderlo. Necesitamos unir varias dimensiones, lo orgánico y funcional con lo etéreo como es la mente

El cuerpo no puede tener consciencia sin sistema nervioso, pero este tampoco puede tenerla sin sentimientos, sin el cuerpo.

*Es posible que la conciencia sea un estado evolutivo de la complicidad de un cerebro en evolución. Hasta cierto grado de desarrollo tenemos una conciencia de supervivencia. Cuando el cerebro aumenta de tamaño y se complica ya puede tomar decisiones. Pero esto es una forma de conocer nuestra realidad. Necesitamos insertar sobre esta anatomía compleja un sentimiento de yo soy yo y puedo controlar mi medio y la única aplicación que entendernos es el alma, a la que los científicos llaman mente y hasta ahora, no entendemos su composición y como se aplica a la estructura cerebral

La consciencia “es una habilidad maravillosa que nos permite saber quiénes somos, y no todas las criaturas vivas pueden decir lo mismo”, ha permitido que haya conocimiento y, con ella, hemos podido desarrollar una inteligencia basada en el razonamiento y la creatividad.

*El científico debe admitir que ciertas condiciones no las entiende todavía es posible que los algoritmos del próximo cerebro nos la aclaren.

21 noviembre 2021

Katalin Karikó,

Filed under: General,GENES,genetica — Enrique Rubio @ 14:15
The Lancet Journal

Los descubrimientos de ARNm ganan el Premio Prince Mahidol 2021

Katalin Karikó, Drew Weissman y Pieter Cullis han sido reconocidos por su trabajo que condujo al desarrollo de las vacunas COVID-19. Talha Burki informa.Katalin Karikó, Drew Weissman y Pieter Cullis ganaron el Premio Príncipe Mahidol de medicina 2021 por su trabajo con ARNm, que condujo al desarrollo de las vacunas COVID-19. Karikó, vicepresidente senior de BioNTech RNA Pharmaceuticals (Mainz, Alemania), y Weissman, director de investigación de vacunas en la Universidad de Pennsylvania, (Filadelfia, PA, EE. UU.)

Descubrieron cómo impulsar la maquinaria celular del cuerpo para bombear una proteína deseada. , sin una respuesta inmune indeseada. Cullis, profesor del departamento de bioquímica y biología molecular de la Universidad de British Columbia (Vancouver, BC, Canadá), elaboró ​​un sistema de administración que protege el ARNm de las enzimas del cuerpo y le permite ingresar a las células.El principio detrás de las vacunas es engañosamente simple. 

El ARNm que codifica la proteína espiga característica del SARS-CoV-2 se introduce en el cuerpo. Entra en las células y las induce a comenzar a producir la proteína. En lo que respecta al cuerpo, la proteína de pico es un invasor extraño, contra el cual el cuerpo produce anticuerpos para combatir. Los anticuerpos están entonces listos para un encuentro posterior con el SARS-CoV-2.

Karikó comenzó a estudiar ARNm en la década de 1970. “Me causó una enorme impresión”, le dijo a The Lancet . «Aquí había una forma de enviar información directamente a las células». En 1985, Karikó emigró de Hungría a Estados Unidos, donde terminó en la Universidad de Pensilvania. En unos pocos años, fue posible sintetizar ARNm en el laboratorio. “Fue tan enriquecedor. Podrías poner ARNm en un montón de células y ver cómo se produce la proteína ”, dijo Karikó. «Estaba haciendo una investigación básica, pero la terapia siempre estuvo en mi mente».Weissman se incorporó a la Universidad de Pensilvania en 1997. “En aquel entonces, había que copiar físicamente los artículos de revistas, no estaban disponibles en Internet”, recuerda. «Kati y yo estaríamos peleando por la fotocopiadora». Los dos científicos pronto entablaron una colaboración. “Había estado trabajando en diferentes cosas, mejorando el ARNm y buscando una enfermedad en la que pudiéramos usarlo”, dijo Karikó. Weissman, un inmunólogo, estaba estudiando las células dendríticas, el principal objetivo de las vacunas. “Cuando Drew usó ARNm en las células dendríticas, fue tan inflamatorio. Pensé ‘esto es lo último que necesitan los pacientes’ ”, dijo Karikó.

Se encontró que un nucleósido en el ARNm estaba causando la respuesta inmune. El cambio de pseudouridina por uridina no solo detuvo la inflamación, sino que también aceleró la producción de proteínas. 

Fue un gran avance, pero Karikó y Weissman fueron los únicos que parecieron darse cuenta. “La gente simplemente no estaba interesada en el ARNm; lo habían probado, sin mucho éxito, y pensaron que era un fastidio trabajar con él ”, dijo Weissman. “Fue incluso una lucha conseguir que se publicaran nuestros hallazgos. Pero Kati y yo sabíamos que debíamos seguir adelante. Vimos el potencial de la terapéutica de ARN y los datos nos guiaron en la dirección correcta

«.Quedaba un desafío clave. El ARNm es una molécula grande y delicada. Introdúcelo directamente en el torrente sanguíneo y no durará mucho. Tiene que estar empaquetado de una manera que garantice que pueda sobrevivir y deslizarse dentro de las celdas. Cullis ha estado trabajando con este tipo de sistemas de embalaje durante los últimos 40 años. Comenzó con medicamentos de molécula pequeña para tratar el cáncer.

 “La idea era llevar los medicamentos a donde debían estar, que estaba en el tumor, en lugar de en todo el cuerpo”, dijo Cullis a The Lancet . Envolvió las moléculas en esferas de lípidos conocidas como liposomas.

A mediados de la década de 1990, el equipo de Cullis comenzó a trabajar con macromoléculas. Demostraron que las nanopartículas de lípidos, diminutas bolas de grasa hechas del mismo material que las membranas celulares, podrían usarse para entregar ARNm al hígado y dar como resultado la producción de proteínas. “Drew preguntó si podía probar nuestro sistema de vacunas; no íbamos en esa dirección para nada, pero tenía sentido y empezamos a colaborar ”, dijo Cullis.

Cuatro lípidos forman las nanopartículas lipídicas que envuelven el ARNm utilizado en las vacunas COVID-19. El paquete incluye un lípido catiónico ionizable. Después de que ingresa a las células, los cambios en el pH hacen que el lípido ionizable reviente las membranas circundantes, liberando el ARNm y comenzando el proceso de generación de proteínas. El enfoque es muy prometedor. “Podemos hacer que el cuerpo produzca proteínas que no se están produciendo, o podemos interrumpir la producción de proteínas patógenas”, explicó Cullis.

 “Hay todo tipo de enfermedades que podemos perseguir. COVID-19 es solo el comienzo ”. Se planean ensayos clínicos para probar vacunas de ARNm contra enfermedades como el Zika, el chikungunya y la rabia. Weissman está ayudando a establecer centros de fabricación en África y Tailandia capaces de producir vacunas de ARNm. “Es fundamental tener producción y entrega local para lograr la equidad de la vacuna”, dijo. En 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Aprobó la primera terapia basada en ARN que utiliza nanopartículas de lípidos para administrar las moléculas para la polineuropatía. «La tecnología del ARN va a cambiar la medicina», dijo Weissman.The Lancet

20 noviembre 2021

INMUNO-ONCOLOGIA

Filed under: INMUNIDAD,TUMORES — Enrique Rubio @ 21:33


La inmuno-oncología aprovecha, redirige y aumenta el poder del sistema inmunológico para atacar el cáncer . A diferencia de la quimioterapia tradicional, que ataca a todas las células que se dividen rápidamente, ya sean sanas o malignas, la inmunoterapia es más dirigida y utiliza las defensas naturales del cuerpo para atacar estratégicamente las células cancerosas.
 La inmunoterapia para el cáncer es un resultado directo de los avances en la tecnología para la generación de anticuerpos recombinantes , la ingeniería de la terapia celular y genética y la creciente apreciación del papel del sistema inmunológico en la prevención y el control del cáncer. Se ha implementado con éxito en la clínica para cánceres hematológicos, como la leucemia linfocítica crónica (CLL), el linfoma no Hodgkin (NHL)leucemia linfocítica aguda (ALL) . Si bien los tumores sólidos han demostrado ser más difíciles de atacar, la inmunoterapia está ganando terreno para el tratamiento en algunos casos. 
Una vez considerada un tratamiento de último recurso, la inmunoterapia suele ser la primera línea de tratamiento para el melanoma avanzado y metastásico .
El sistema inmunológico participa en todas las etapas de la supresión tumoral:Las células asesinas naturales (NK) , las células T γδ y las células T CD8 citotóxicas promueven la apoptosis de las células tumorales
Las células dendríticas (DCs) prime CD4 y CD8 células T contra antígenos asociados a tumores (TAA).Los macrófagos fagocitan las células muertas y moribundas y promueven la inflamación .Sin embargo, durante la tumorigénesis y la progresión de la enfermedad, el tumor suprime activamente esta potente respuesta inmunitaria al:Creando un microambiente hipóxico, excluyendo las células T citotóxicas.Secreción de TGF-beta (TGF-β) y adenosina .Promover la formación y el reclutamiento de células inmunosupresoras: células T reguladoras (Tregs) , células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y macrófagos asociados a tumores (TAM).Regulación ascendente de ligandos inhibidores para prevenir la citotoxicidad mediada por células.En resumen, el sistema inmunológico tiene una potente respuesta antitumoral y el tumor tiene una potente respuesta antiinmunitaria. La inmunoterapia es lo que ayuda a inclinar la balanza a favor de la respuesta inmunitaria antitumoral.
Inmunoterapia mediada por anticuerposUna de las principales estrategias para estimular la respuesta inmune a los tumores aprovecha la especificidad de los anticuerpos. Según el Instituto de Investigación del Cáncer, existen tres tipos principales de terapias mediadas por anticuerpos: anticuerpos monoclonales (mAb), anticuerpos biespecíficos y conjugados anticuerpo-fármaco (ADC).Anticuerpos monoclonicosIlustración de cómo se puede formar un anticuerpo biespecífico a partir de dos anticuerpos monoclonales.  La región variable de dos anticuerpos, uno azul y otro verde, se puede unir para formar un anticuerpo biespecífico de fragmento variable monocatenario.Anticuerpos biespecíficosIlustración de un anticuerpo monoclonal biespecífico similar a Ig.DescripciónReconoce un antígenoReconoce dos antígenosObjetivo (antígeno)Marcadores de activaciónMarcadores inhibidores de las células inmunesLigandos inhibidores en células tumoralesAntígenos asociados a tumores (TAA)Receptor activador en células inmunes y TAADos puestos de control inmunesFunciónAgotamiento de células de leucemia y linfoma (ex Rituximab)Iniciar citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC)Bloqueo de puntos de control inmunológicoRedirección citotóxica: acerque las células inmunitarias y las células diana para facilitar la opsonización o la muerte celular.Co-bloqueo de puntos de control inmunológico: bloquea simultáneamente dos objetivos de puntos de control inmunitariosNota: Puede encontrar más información sobre los ADC en el Instituto de Investigación del Cáncer.
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Bloqueo de puntos de control inmunológicoLa respuesta inmune está estrictamente regulada por puntos de control, logrando un cuidadoso equilibrio entre los receptores inhibidores y de activación. Los receptores inhibidores de las células inmunitarias son fundamentales para evitar daños innecesarios al huésped. Las células innatas , como las células NK y las células T γδ, expresan de forma constitutiva receptores inhibidores para evitar la muerte y fagocitosis de las células hospedadoras sanas, mientras que las células T α / β regulan positivamente los receptores inhibidores poco después de la activación para regular la expansión y la función efectora. Las células tumorales, como las del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el cáncer de próstata y el melanoma, regularán al alza los ligandos inhibidores para evitar la destrucción por parte del sistema inmunológico.
Ilustración del bloqueo del punto de control que mejora la capacidad de las células T y las células NK para apuntar a las células tumorales.
En general, la terapia de bloqueo de puntos de control inmunológico busca interrumpir la interacción receptor-ligando entre el receptor inhibidor de las células inmunes y el ligando expresado en las células tumorales. La terapia de bloqueo de puntos de control libera a las células inmunitarias de esta inhibición. La caracterización ex vivo o in vitro de los puntos de control inmunitarios es el primer paso hacia el desarrollo de una inmunoterapia eficaz.Además de la citometría de flujo , la inmunohistoquímica (IHC) y la inmunocitoquímica / inmunofluorescencia (ICC / IF) , Bio-Techne tiene una gran selección de anticuerpos de puntos de control inmunitarios altamente validados para el bloqueo y la neutralización.
Tres gráficos que muestran la dosis-respuesta del bloqueo de anticuerpos anti-receptor para Anti-Human PD-1, Anti-Cynomolgus TIGIT y Anti-Mouse CD47.Datos de ELISA funcional que muestran un bloqueo exitoso de la interacción receptor-ligando con el anticuerpo bloqueador del receptor. La línea naranja muestra que el ligando recombinante se une al receptor de manera dependiente de la dosis, en ausencia del anticuerpo. (Izquierda) A 0.09-0.72 µg / mL, Mouse Anti-Human PD-1 (1015846) (Catálogo # MAB10864 ) bloqueará el 50% de la unión de 5 µg / mL de recombinante humano PD-L1 / B7-H1 Fc Chimera (línea naranja, catálogo nº 156-B7 ) a la proteína recombinante humana PD1 etiquetada con His inmovilizada (nº de catálogo 8986-PD ) recubierta a 1 µg / ml (100 µl / pocillo). A 5 µg / mL, este anticuerpo bloqueará> 90% de la unión. (Medio) A 70-350 ng / mL, conejo Anti-Cynomolgus TIGIT(2629A) (catálogo n.o MAB10532 ) bloqueará el 50% de la unión de TIGIT de mono Cynomolgus recombinante ( n.o de catálogo 9380-TG ) unido a CD155 / PVR humano recombinante inmovilizado ( n.o de catálogo 2530-CD ) recubierto a 2,5 µg / ml (100 µL / pocillo). (derecha) A 0.08-0.8 µg / mL, Rat Anti-Mouse CD47 (974222) (Catálogo # MAB18661 ) bloqueará el 50% de la unión de 0.25 µg / mL de Recombinant Mouse CD47 Fc Chimera (línea naranja, Catálogo # 1866- CD ) al ratón recombinante inmovilizado SIRP alpha / CD172a Fc Chimera ( n.o de catálogo 7154-SA) recubierto a 1 µg / mL (100 µL / pocillo). A 5 µg / mL, este anticuerpo bloqueará> 90% de la unión.
Objetivos actuales y emergentes para el bloqueo de puntos de control inmunológicoLas dos primeras terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios aprobadas para su uso en humanos se dirigen a los ejes CTLA-4 / CD80 – CD86 y PD-1 / PD-L1 , ambos miembros de las familias de puntos de control inmunitarios B7-CD28. Las proteínas de la familia B7 se expresan en la superficie de las células presentadoras de antígenos (APC) y las células tumorales e interactúan con los receptores de la familia de proteínas CD28 en las células inmunitarias. Los miembros de estas familias son necesarios para las funciones coestimuladoras y co-inhibidoras de las células T. Se están investigando muchos otros miembros de las familias de proteínas B7-CD28 como dianas adicionales para la inmunoterapia.Imagen ICC / IF que muestra la expresión de PD-L1 (verde) y contrateñida con DAPI (azul) en la línea celular de glioblastoma U-251.PD-L1 es un objetivo clínico para el bloqueo de puntos de control inmunológico. Anticuerpo anti-PD-L1 altamente validado con reactividad cruzada en tejidos humanos, de ratón y de rata. ICC / IF de la línea celular U-251 de glioblastoma maligno. Las células se fijaron en paraformaldehído al 4% durante 10 minutos y se permeabilizaron en Triton X-100 al 0,05% en PBS durante 5 minutos. Las células se incubaron con Rabbit Anti-Human / Mouse / Rat PD-L1 (Catálogo # NBP1-76769 ) a 1 ug / ml durante la noche a 4C y se detectaron con un anti-conejo DyLight 488 (Green) a una dilución 1: 1000 para 60 minutos. Los núcleos se contratiñeron con DAPI (azul). Se tomaron imágenes de las células usando un objetivo de 100X y se desconvolucionaron digitalmente. NBP1-76769 ha sido validado por tres de los cinco pilares de la validación de anticuerpos , que incluyenEstrategias genéticas, estrategias de anticuerpos independientes y estrategias biológicas .

B7 Puntos de control de inmunidad familiarReceptor: en células inmunesLigando: en la célula tumoralPD-1PD-L1 , PD-L2CTLA-4CD80 , CD86Receptor desconocidoB7-H3 / CD276Receptor desconocidoB7-H4PSGL-1 , receptor alternativo desconocidoVISTA / B7-H5VISTA / B7-H5VSIG-3KIR3DL3B7-H7 / HHLA2

Gráfico de citometría de flujo de histograma que muestra el bloqueo eficaz de la unión de la proteína con el anticuerpo HHLA2 en una histografía rellena de naranja.  La línea de puntos negra muestra la expresión de proteína sin anticuerpo y la línea azul muestra la expresión de proteína con anticuerpo de control de isotipo.Bloqueo / neutralización de HHLA-2 en un ensayo de citometría de flujo funcional. Brevemente, la línea celular de riñón embrionario humano HEK293 se transfectó con B7-H7 / HHLA-2 humano y se tiñó con TMIGD2 / CD28H humano recombinante biotinilado (10 ng / ml, catálogo n. ° 8316-TR ), seguido de estreptavidina-APC (catálogo n. ° F0050 -NOV ) (negro, línea de puntos). La unión está completamente bloqueada (histograma naranja) por 2,5 μg / mL de Mouse Anti-Human B7-H7 / HHLA2 (907812) (Catálogo # MAB80841 ). Se usó como control el control de isotipo IgG1 de ratón (nº de catálogo MAB002 ) a 2,5 μg / ml (línea azul).
Un estudio de 2018 encontró que solo alrededor del 43% de los pacientes con cáncer son elegibles para la terapia de bloqueo de puntos de control, y la frecuencia de los pacientes que responden es de alrededor del 12%. Debido a que un porcentaje tan pequeño de pacientes responde al bloqueo de puntos de control actual, los puntos de control adicionales, más allá de la familia B7, son de gran interés, incluidos otros inhibidores de la citotoxicidad, como TIM-3 y TIGIT . Las células tumorales también pueden regular al alza los ligandos para inhibir la fagocitosis patrullando los macrófagos y las células mieloides. Estos ligandos, como CD24 y CD47 , se expresan en todas las células de mamíferos y son una señal de «no me comas» para el sistema inmunológico innato.
 Imagen de inmunohistoquímica y tinción de hibridación in situ de ARN del marcador inhibidor
Validación de Estrategias Ortogonales. TIM-3 es un receptor inhibidor expresado en la superficie de las células T y las células NK. El ARNm de TIM-3 se detectó en secciones de tejido de amígdala humana incluidas en parafina fijadas con formalina sondas con ACD RNAScope® Probe HAVCR2 (ACD Catalog # 560681) y teñidas con ACD RNAScope® 2.5 HD Detection Reagents-Red (imagen derecha, ACD Catalog # 32260). La sección de tejido adyacente se procesó para inmunohistoquímica utilizando Anticuerpo TIM-3 antihumano de cabra (R&D Systems Catalog # AF2365 ) seguido de incubación con Anticuerpo de polímero VisUCyte HRP de IgG anti-cabra (R&D Systems, Catálogo # VC004 ) y cromógeno DAB (imagen derecha , amarillo marron). Los tejidos se tiñeron por contraste con hematoxilina (azul).
Receptor: en células inmunesLigando: en la célula tumoralInhibición de la citotoxicidadLAG-3MHC-II , Galectin-3 , LSECtin / CLEC4G , FGL-1TIGITCD155 (PVR) , CD112 (PVRL2)TIM-3Galectina-9 , HMGB-1ILT2HLA-GNKG2AHLA-EInhibición de la fagocitosisSiglec-10CD24SIRP-alfaCD47Obtenga más información sobre objetivos de puntos de control inmunológicos con el libro electrónico de Bio-Techne, Objetivos de puntos de control inmunológicos actuales y emergentes para la investigación de inmuno-oncología .

Gráfico de histograma de citometría de flujo que muestra la expresión de HLA-G en queratinocitos humanos.

La expresión de HLA-G contribuye a la función inmunomoduladora de los queratinocitos humanos. Expresión de superficie de HLA-G determinada por citometría de flujo de queratinocitos humanos teñidos con Alexa Fluor 700 conjugado de ratón anti-HLA-G humano (87G) (número de catálogo NBP1-43123AF700 ) (histograma rojo) o control de isotipo (histograma azul). Imagen adaptada de Mestrallet G, Auvré F, Schenowitz C, Carosella ED, LeMaoult J, Martin MT, Rouas-Freiss N, Fortunel NO. Los queratinocitos humanos inhiben la proliferación de células T CD4 + a través de la secreción de TGFB1 y la expresión superficial de los puntos de control inmunológico HLA-G1 y PD-L1 . Células. 8 de junio de 2021; 10 (6): 1438. doi: 10.3390 / cells10061438. PMID: 34201301; PMCID: PMC8227977. Licencia proporcionada por CC-BY .
La eficacia del bloqueo de los puntos de control inmunitarios está determinada por varios factores: la expresión de receptores inhibidores por parte de los tumores, la penetración de anticuerpos terapéuticos en los tumores sólidos y la accesibilidad del tumor a las células inmunitarias. Debido a la redundancia de la expresión del inhibidor (p. Ej., Tanto LAG-3 como PD-1 expresados ​​en la misma célula) y la complejidad del microambiente tumoral (TME), podría ser necesario un bloqueo de puntos de control inmunitario combinado para lograr una inmunidad antitumoral óptima. El bloqueo combinado de puntos de control podría incluir dos o más receptores co-inhibidores o un enfoque de múltiples frentes dirigido a un receptor inhibidor y un inhibidor de la fagocitosis, como CD47 . El bloqueo combinado se puede lograr con un cóctel de anticuerpos monoclonales o un anticuerpo biespecífico diseñado.

Gráfico de pseudocolor de citometría de flujo que muestra la población de células LAG-3 + en células T activadasReceptor inhibidor de LAG-3 expresado en la superficie de células T estimuladas. Las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) no se trataron (panel inferior) o se trataron con 5 μg / ml de PHA (panel superior). Las PBMC se tiñeron con Mouse Anti-Human LAG-3 (1009611) (Catálogo # MAB23195 ) seguido de Anticuerpo secundario anti-IgG de ratón conjugado con Alophycocyanin (APC) (Catálogo # F0101B ) y Anti-Human CD3 epsilon de ratón conjugado con PE (UCHT1) ) (Catálogo # FAB100P ). Los marcadores de cuadrante se establecieron basándose en la tinción del anticuerpo de control de isotipo (catálogo nº MAB003 ). HCDM utilizó el clon UCHT1 de CD3 en el taller de HLDA para establecer la designación de CD.
Optimice la detección con nuestro paquete de muestra de anticuerpos LAG-3

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Anticuerpos biespecíficosLos avances en la ingeniería de anticuerpos han llevado al desarrollo de anticuerpos biespecíficos. Como lo indica su nombre, las regiones variables de estos anticuerpos reconocen dos antígenos diferentes.Ig-comoIlustración de un anticuerpo monoclonal biespecífico similar a Ig.F (ab) 2Ilustración del anticuerpo monoclonal biespecífico F (ab).ScFvIlustración del anticuerpo monoclonal biespecífico scFv.EstructuraCadena pesada completa (Hc) y cadena ligera (Lc) de dos anticuerpos monoclonalesFragmentos de unión a antígeno de longitud completa (F (ab)) de dos anticuerpos monoclonales, ligados químicamenteFragmentos variables de cadena única (scFv) de la cadena pesada y ligera de dos anticuerpos monoclonalesFunciónSe une a dos antígenos y la región constante (Fc) puede activar receptores Fc (FcR) en DC, macrófagos y células NKBifuncional: une dos antígenos sin dominio Fc funcionalBifuncional: une dos antígenos sin dominio Fc funcionalVentajasPuede activar FcR para una funcionalidad adicional:ADCCFagocitosisTalla pequeñaBaja inmunogenicidadAgregar funcionalidad en las regiones del vinculadorTalla pequeñaBaja inmunogenicidadPuede diseñarse fácilmente para ser tri-específicoAgregar funcionalidad en las regiones del vinculadorEl azul y el verde representan dos especificidades antigénicas diferentes. Sólo se muestra un ejemplo de estructuras de fragmentos F (ab) 2 y ScFv.
Para la terapia del cáncer, los anticuerpos biespecíficos se utilizan de dos formas:Bloqueo simultáneo de dos controles inmunes.Redirección de células citotóxicas para interactuar con la célula tumoral.
Enfoque: redirección de células citotóxicasUn anticuerpo biespecífico acerca una célula T a la célula cancerosa.Los anticuerpos biespecíficos para redirigir las células citotóxicas son de gran interés para la inmunoterapia del cáncer. El objetivo principal de este tipo de inmunoterapia es acercar la célula citotóxica, ya sea célula T o célula NK, a la célula tumoral para facilitar su destrucción. Idealmente, el anticuerpo biespecífico está diseñado para activar la célula citotóxica a través de CD3 para las células T y CD16 para las células NK y unirse a un TAA expresado de forma única.

Antígeno asociado a tumor (TAA)Tipo de cáncerAntígeno carcinoembrionario (CEA)Cáncer colonrectalCD33 / Siglec-3Leucemia mieloide aguda (AML), linfomasEGFRCáncer de mama, cáncer de páncreasHER2 / ERBB2Cáncer de mama, cáncer de próstataEpCAMCáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstataMUC1Cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstataReceptor de prolactina (PRLR)Cáncer de mamaVEGFR1Cáncer de mama

Imagen de inmunohistoquímica de tejido de carcinoma de mama que muestra tinción de VEGFR1 en marrón y contratinción con hematoxilina en azul. La expresión de VEGFR1 / Flt-1 se limita a las células cancerosas y no se expresa en las células del estroma tumoral. Análisis IHC-Parafina (IHC-P) de una sección de tejido de carcinoma de mama humano embebido en parafina (FFPE) fijada con formalina usando una dilución 1: 500 de Anticuerpo Policlonal Anti-VEGFR1 / Flt-1 de Conejo (Catálogo # NB100-527 ). El ensayo implicó 20 minutos de recuperación de antígeno inducida por calor (HIER) con tampón de citrato de sodio 10 mM (pH 6,0) y extinción de peroxidasa endógena usando bloque de peróxido. Se utilizó un sistema de detección refinado con polímero y DAB para la detección de la señal que siguió a la contratinción con hematoxilina. La tinción se realizó con Histowiz .
A menudo, los TAA dirigidos por la terapia con anticuerpos no son exclusivos de las células tumorales y también se expresan en células sanas. Sin embargo, los TAA se sobreexpresan con frecuencia en las células tumorales en comparación con las células sanas, lo que brinda la oportunidad de aprovechar la tecnología avanzada de ingeniería de anticuerpos. Para limitar la redirección de células citotóxicas a células sanas no malignas, los anticuerpos biespecíficos proporcionan una clara ventaja sobre las terapias de anticuerpos tradicionales debido a una técnica de ingeniería a la que a menudo se hace referencia como ajuste de afinidad. El ajuste de afinidad implica la selección de anticuerpos con ciertas propiedades de unión, o afinidad, por un antígeno particular. Durante una respuesta inmune in vivo, los anticuerpos a menudo se someten a un proceso llamado maduración por afinidad en el que se seleccionan anticuerpos de alta afinidad en la reacción del centro germinal.Un enfoque de ajuste de afinidad permite la selección de anticuerpos biespecíficos con unión de anticuerpo débil (baja afinidad) al receptor de activación (CD3 o CD16) y unión fuerte (alta afinidad) a TAA, como EpCAM. Esto aumenta la probabilidad de que el anticuerpo se una a una célula tumoral antes de que active la célula citotóxica, mejorando la eficacia y reduciendo la activación no específica.
Inmunocitoquímica de la expresión de EpCAM en la línea celular de cáncer de ovario.  Expresión de EpCAM en verde, filamentos de actina teñidos de rojo y DAPI en azul.Los anticuerpos Bio-Techne están validados para una variedad de aplicaciones, incluido ICC / IF. Análisis inmunofluorescente confocal de la línea celular de cáncer de ovario SK-OV-3 usando EpCAM antihumano de ratón conjugado con Alexa Fluor 488 (EGP40 / 826) (catálogo nº NBP2-44643 ) (verde). Los filamentos de actina F se marcaron con DyLight 554 Phalloidin (rojo). Se usó DAPI para teñir los núcleos celulares (azul).Como desafío adicional, los anticuerpos dirigidos contra CD3 se dirigirán indiscriminadamente tanto a las células T citotóxicas CD8 + como a las células reguladoras T CD4 +, lo que podría promover una TME inmunosupresora. Aunque las terapias actualmente aprobadas se dirigen a CD3 y TAA, los investigadores también están explorando anticuerpos biespecíficos dirigidos a marcadores de células NK, como CD16A .
Gráfico de citometría de flujo de pseudocolor que muestra la expresión de CD16 y CD14 en PBMC humanas.  CD16 y CD14 generalmente no se expresan en las mismas células.CD16 se expresa en la superficie de las células NK humanas. Se tiñeron células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) con Fc gamma RIII / CD16 antihumano de ratón conjugado con PE (245536) (nº de catálogo FAB2546P ) y CD14 antihumano de ratón conjugado con APC (134620) (nº de catálogo FAB3832A ). Los marcadores de cuadrante se establecieron basándose en la tinción del anticuerpo de control de isotipo (nº de catálogo IC003P ).
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Limitaciones y direcciones futuras de la inmunoterapia basada en anticuerposCon la implementación de terapias basadas en anticuerpos, ha habido avances significativos en el tratamiento del cáncer de neoplasias malignas de alta mortalidad, como NSCLC metastásico y melanoma. Sin embargo, todavía existen limitaciones significativas de la inmunoterapia mediada por anticuerpos, que incluyen:Penetración limitada en tumores sólidos.Los anticuerpos de tipo Ig con dominios Fc pueden ser inmunogénicos.El bloqueo de puntos de control solo es eficaz para tumores «calientes» con actividad inmunitaria y expresión de ligandos inhibidores.Nanoanticuerpos ® con anticuerpos VHH de dominio único, como de Bio-Techne LlaMABodies TM , pueden dirigirse a epítopos de difícil acceso, y pueden tener un papel en inmunoterapias futuras.

Volver a la cimaSeleccionar referenciasMoore GL, Lee SH, Schubbert S, Miranda Y, Rashid R, Pong E, et al. El ajuste de la afinidad de las células T mejora la eficacia y la seguridad de los anticuerpos biespecíficos anti-CD38 × anti-CD3 en monos, una terapia potencial para el mieloma múltiple. Blood 2015; 126 : 1798-1798. https://doi.org/10.1182/BLOOD.V126.23.1798.1798 .Wang W, Guo H, Geng J, Zheng X, Wei H, Sun R, et al. La galectina-3 liberada por el tumor, un ligando inhibidor soluble de la NKp30 humana, desempeña un papel importante en el escape del tumor del ataque de las células NK. J Biol Chem 2014; 289 : 33311. https://doi.org/10.1074/JBC.M114.603464 .Lum LG, Thakur A, Choi M, Deol A, Kondadasula V, Schalk D, et al. Respuestas clínicas e inmunes a células T activadas armadas con anticuerpos biespecíficos anti-CD3 x anti-EGFR (EGFR BAT) en pacientes con cáncer de páncreas. Https: // DoiOrg / 101080 / 2162402X20201773201 2020; 9 :. https://doi.org/10.1080/2162402X.2020.1773201 .Müller P, Rios-Doria J, Harper J, Cao A. Combinación de ADC con agentes de inmuno-oncología. Desarrollo de descubrimiento de fármacos contra el cáncer 2018: 11–44. https://doi.org/10.1007/978-3-319-78154-9_2 .Chauvin JM, Zarour HM. TIGIT en inmunoterapia contra el cáncer. J Immunother Cancer 2020; 8 : e000957. https://doi.org/10.1136/JITC-2020-000957 .Barkal A, Brewer R, Markovic M, Kowarsky M, Barkal S, Zaro B, et al. La señalización de CD24 a través del macrófago Siglec-10 es un objetivo para la inmunoterapia contra el cáncer. Naturaleza 2019; 572 : 392–6. https://doi.org/10.1038/S41586-019-1456-0 .Strome AL, Zhang X, Strome SE. El papel evolutivo de la inmuno-oncología para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. Laringoscopio Investig Otolaryngol 2019; 4 : 62–9. https://doi.org/10.1002/LIO2.235 .Wculek SK, Cueto FJ, Mujal AM, Melero I, Krummel MF, Sancho D. Células dendríticas en inmunología e inmunoterapia del cáncer. Nat Rev Immunol 2019 201 2019; 20 : 7-24. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0210-z .Veglia F, Sanseviero E, Gabrilovich DI. Células supresoras derivadas de mieloides en la era de la creciente diversidad de células mieloides. Nat Rev Immunol 2021 218 2021; 21 : 485–98. https://doi.org/10.1038/s41577-020-00490-y .DeNardo DG, Ruffell B. Los macrófagos como reguladores de la inmunidad e inmunoterapia tumoral. Nat Rev Immunol 2019 196 2019; 19 : 369–82. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0127-6 .Labrijn AF, Janmaat ML, Reichert JM, Parren PWHI. Anticuerpos biespecíficos: una revisión mecanicista de la tubería. Nat Rev Drug Discov 2019188 2019; 18 : 585–608. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0028-1 .Waldman AD, Fritz JM, Lenardo MJ. Una guía para la inmunoterapia del cáncer: de la ciencia básica de las células T a la práctica clínica. Nat Rev Immunol 2020 2011 2020; 20 : 651–68. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0306-5 .Marshall HT, Djamgoz MBA. Inmuno-oncología: objetivos emergentes y terapias combinadas. Front Oncol 2018; 0 : 315. https://doi.org/10.3389/FONC.2018.00315 .Nanobodies es una marca registrada de Ablynx NV

19 noviembre 2021

mTOR Y RAPAMICINA EN LOS TEA

Filed under: FUNCIONES PSIQUICAS,General,MENTALES — Enrique Rubio @ 20:49

El trastorno del espectro autista (TEA) abarca un grupo de trastornos multifactoriales del neurodesarrollo caracterizados por una comunicación e interacción social deteriorada y por comportamientos repetitivos y estereotipados. Múltiples estudios han revelado que en el TEA existen disfunciones sinápticas, en la cual la morfología y función neuronal son sustratos importantes en esta patogenia. En esta revisión comentamos los datos disponibles a nivel de anormalidades neuronales en el TEA, enfatizando la morfología de las dendritas, espinas dendríticas y citoesquelo de actina. Las dendritas y espinas dendríticas, ricas en actina, forman la parte postsináptica de la mayoría de las sinapsis excitadoras. En el TEA, los datos obtenidos apuntan a una desregulación en el crecimiento y desarrollo dendrítico, así como una alteración en la densidad de las espinas dendríticas. Lo anterior, se ve acompañado de alteraciones en la remodelación y composición del citoesqueleto neuronal. Para comprender mejor la fisiopatología del TEA, es necesario mayor información sobre cómo los cambios morfofuncionales de los actores que participan en la sinapsis impactan en los circuitos y el comportamiento.

El trastorno del espectro autista (TEA) se caracteriza por deficiencias en la interacción social, el lenguaje, el comportamiento y las funciones cognitivas (APA, 2013). El fenotipo del autismo no es idéntico en las personas afectadas. La heterogeneidad de la progresión de la enfermedad, la gravedad de sus síntomas y los diversos trastornos asociados comórbidos llevan a creer en sustratos neurológicos variables de la enfermedad. Actualmente, existe un debate en curso acerca de cuán permanentes son las alteraciones neuromorfológicas en el cerebro y si existe una plasticidad reversible de tales cambios. Diversas investigaciones se han dedicado a los períodos críticos en el desarrollo del cerebro en el cual son sensibles a factores ambientales

Los tratornos organicos, explican con mas rotundidez los hallazgos funcionales. El trabajo que sigue, demuestra que una microglía, impide la poda neuronal que caracteriza a los TEA. Los autofagosomas, unas vesículas citoplasmáticas que sirven para capturar y transportar componentes celulares a los lisosomas y allí destruirlos.

Las personas con TEA tienen más sinapsis, por una poda limitada y esa poda se produce por autofagia. La microglía se come las sinapsis no funcionales. Otra evidencia de conexión sería genética ya que en el TEA se han visto mutaciones de variación en el número de copias en genes que codifican proteínas implicadas en las vías autofágicas.

Una teoría sobre el origen del TEA propone que se debe a una alteración de la autofagia por una hiperactivación de mTOR.

La  mTOR es necesaria para la poda de espinas en el desarrollo, y que la activación de la autofagia neuronal corrige la patología sináptica y los déficits de comportamiento social en modelos animales de TEA con mTOR hiperactivo

El déficit en la poda de espinas se correlaciona con la hiperactivación de mTOR y el deterioro de la autofagia.  

mTOR, son las siglas de una proteína que corresponden a «mammalian target of rapamycin» o «diana de rapamicina en células de mamífero». mTOR interviene en importantes procesos celulares, incluyendo el crecimiento, la proliferación, la motilidad, la supervivencia, la síntesis de proteínas, la transcripción y la autofagia.

La autofagia regulada por mTOR es necesaria para la poda de espinas en el desarrollo, y que la activación de la autofagia neuronal corrige la patología sináptica y los déficits de comportamiento social en modelos animales de TEA con mTOR hiperactivo.

La activación de mTOR inhibe la autofagia en un paso temprano de la formación de autofagosomas.

En 1972, Suren Sehgal identificó una pequeña molécula procedente de la bacteria del suelo Streptomyces hygroscopicus, que purificó y vio que poseía una potente actividad antifúngica. La denominó rapamicina y las pruebas posteriores revelaron que también tenía una potente actividad inmunosupresora y citostática contra el cáncer. Se utiliza en la actualidad para los trasplantados de riñón.

Aunque los TEA presentan una gran heterogeneidad genética y clínica, varios síndromes de TEA están causados por mutaciones en genes que codifican proteínas que inhiben mTOR; es decir, esas mutaciones hacen perder la inhibición y generan una hiperactividad de mTOR. Entre estos genes están Tsc1/Tsc2, NF1 y   ptPten. 

La mTOR es un regulador clave de la síntesis de proteínas sinápticas, y las aberraciones en la señalización de la mTOR se han vinculado a las anomalías sinápticas y neuroanatómicas que se observan en los TEA sindrómicos (por ejemplo, la esclerosis tuberosa) e idiopáticos. Entre las proteínas implicadas y que también se han relacionado con el TEA están SHANK3, FMRP y los receptores de glutamato mGluR1/5.

La mTOR está implicada en la formación de autofagosomas, unas vesículas citoplasmáticas que sirven para capturar y transportar componentes celulares a los lisosomas y allí destruirlos. Este proceso, conocido como autofagia o macroautofagia, es importante para eliminar los orgánulos dañados y degradar las proteínas de larga vida o propensas a formar agregados. 

Menos poda implica más espinas y eso es lo que se ve en las personas con autismo.

Otras investigaciones de los mecanismos implicados realizadas por Tang et al. (2014), sugieren que el excedente de espinas excitatorias observado podría ser el resultado de una alteración en la autofagia impulsada por mTOR y una poda de espinas deficiente, estableciendo así un vínculo entre una anomalía de la señalización neuronal en el TEA y las alteraciones sinápticas en estos trastornos.

En los ratones Tsc2 +/- , un modelo animal de TEA, y en los que mTOR está hiperactivo de forma constitutiva, Tang et al. (2014) observaron defectos en la poda postnatal de espinas, bloqueo de la autofagia y comportamientos sociales anómalos similares a los del TEA, lo que encaja con todo lo que hemos visto antes. Un resultado impactante es que la rapamicina, el inhibidor de mTOR, corrigió los comportamientos similares al TEA y los defectos de poda sináptica en estos ratones Tsc2 +/-. 

Los resultados de este artículo sugieren que la autofagia regulada por mTOR es necesaria para la poda de espinas en el desarrollo, y que la activación de la autofagia neuronal corrige la patología sináptica y los déficits de comportamiento social en modelos animales de TEA con mTOR hiperactivo.

Para determinar la presencia de alteraciones sinápticas en los mutantes Tsc2+/-, Pagani et al., (2021) midieron la densidad de espinas dendríticas en el córtex insular, una región relevante para la disfunción social en el autismo, y descubrieron que los ratones Tsc2+/- presentan una mayor densidad de espinas en comparación con sus compañeros de camada que servían de control. A continuación, usaron resonancia magnética funcional para mapear la conectividad de todo el cerebro en mutantes Tsc2+/- juveniles (P28). El uso de ratones prepúberes permite identificar un patrón de conectividad no afectado por la remodelación sináptica y de circuitos que se produce con la pubertad, y por tanto  sería más indicativa de los circuitos neuronales que caracterizan los síntomas tempranos en el TEA.

Pagani et al. (2021) trataron los ratones Tsc2+/- y los ratones control con rapamicina, el inhibidor de mTOR, durante su cuarta semana postnatal.

La cuantificación de la densidad de espinas dendríticas reveló que el tratamiento con rapamicina redujo  la densidad de espinas en los ratones Tsc2+/- hasta retornar a niveles comparables a los de los ratones Tsc2+/+ de control (P < 0,001). Sorprendentemente, la resonancia magnética funcional de los ratones Tsc2+/- tratados con rapamicina también reveló un rescate completo del fenotipo de hiperconectividad, lo que implica una marcada reducción de la conectividad funcional de largo alcance en las mismas regiones de la corteza y el estriado que se caracterizan por la hiperconectividad en los mutantes Tsc2+/- tratados con vehículo. En consonancia con esto, la rapamicina también rescató la conectividad de la red por defecto y la red de saliencia en los ratones Tsc2+/-. Estos resultados corroboran la especificidad del mecanismo, apoyan un vínculo causal entre la patología sináptica dependiente de mTOR y la hiperconectividad en los ratones Tsc2+/- y plantean una posibilidad de terapia farmacológica, el uso de la rapamicina.

Bibliografia

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